CN106748859B - 一种碘佛醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种碘佛醇的制备方法。具体而言，该方法包括(1)5‑氯乙酰氨基‑N,N'‑双‑(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺和氯乙醇在碱性条件下发生烷基化反应，(2)经过醋酸钠水解制得。前述两步反应使用在内壁上涂有耐腐蚀层的容器，使用铁含量为0.05ppm以下的水。该方法能有效的避免难除杂质的产生，适宜于工业化生产。

Description

一种碘佛醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种碘佛醇的制备方法。
背景技术
碘佛醇，化学名N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，结构式如：
由于碘佛醇具有水溶性大，粘度小，渗透压低，不良反应发生率低等优点，是临床上广泛使用的造影剂之一，具体而言，可用作血管造影、静脉数字剪影血管造影、关节造影、尿路造影、胸部及颈脊椎造影及胃肠道检查等。
关于碘佛醇的合成，现有技术已公开多条合成路线，例如：US4396598A报道了以5-胺基-N,N'-双(2,3二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料,以乙酰氧基乙酰氯为酰化试剂，先酰化后水解，再与氯乙醇反应制备碘佛醇的方法。
该方法后处理时采用制备液相获得碘佛醇的纯品，但该方法生产规模较小，溶剂消耗量较大，不适合于工业生产；同时该方法会产生烷氧异构体杂质N,N'-双(2,3-二羟丙基)-5-(2-(2-羟乙酰胺基)-2-氧代乙氧基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，影响产品的收率和质量。
CN1884257A公开了一种改进的合成碘佛醇的方法，用5-羟乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇在氢氧化钠的乙腈水溶液中进行羟乙基化反应，中和后去离子精制纯化得到碘佛醇。在反应溶液中添加适量乙腈，可一定程度上控制上述烷氧异构体杂质的产生，但其总体收率不高。
US5648536报道了以5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为起始原料，先与氯乙酰氯反应得到5-氯乙酰胺基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，后经醋酸钠水解，再与氯乙醇反应制备碘佛醇的方法。
该方法中5-氯乙酰胺基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺不溶于水，路线中醋酸钠参与水解的步骤属于非均相反应，时间长，条件不易控制，同时上述烷氧异构体杂质并没有能得到有效控制。
CN1477093A报道了另外一种碘佛醇的制备方法，以5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇为原料，“一锅两步法”制备碘佛醇的方法。
但是，该方法会产生杂质N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[(2-(2-羟基乙氧基)-N-(2-羟乙基)-乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，影响终产品的质量和收率。
当在工业规模生产碘佛醇时，醋酸钠水解反应会伴随偶联反应的发生。在这种情况下，产物碘佛醇中不可避免的产生N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,3,5,6-四氢-9-碘-3-氧代-[1,4]噁嗪(4,3,2-d)4-苯并噁嗪-8,10-二甲酰胺(杂质I)，即使在此之后纯化过程中也难以除去，需要增加碘佛醇的精制次数。
为此，本发明在考虑上述情况的前提下进行，提供利于工业规模生产高纯度碘佛醇的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种碘佛醇的制备方法，包括(1)5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇在碱性条件下发生烷基化反应，(2)经过醋酸钠水解制得。前述两步反应使用在内壁上涂有耐腐蚀层的容器，使用铁含量为0.05ppm以下的水，可避免杂质I的产生。
发明人研究发现，在醋酸钠水解过程中，反应若未在内壁上涂有耐腐蚀层的容器中或使用含有铁的工业用水会伴随偶联反应的发生，
所述的耐腐蚀层是由选自玻璃、钛和氟树脂中的至少一种材料组成的。当使用玻璃时，如搪玻璃，即在构成该容器的基础材料的表面上烘烤玻璃釉。当使用氟树脂时，可烘烤粉末的涂覆和使用玻璃布的片材衬涂。
本发明所述的碱性条件所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钠/硼酸钠或者氢氧化钠/氯化锂，优选为氢氧化钠/硼酸钠、氢氧化钠/氯化锂。
本发明烷基化反应所用溶剂为四氢呋喃和水的混合溶液，所述四氢呋喃与水的体积百分比为25％～40％，具体可为25、30、35、40％，优选30％～35％；所述烷基化反应的温度为20～60℃，具体可为20、30、40、50、60℃，优选为40～60℃；所述烷基化反应溶液的pH为10～14，具体可为10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14，优选为11.5～13.5。
所述反应中氢氧化钠的用量与氯乙醇的摩尔比为1:3～1:1，优选1:2～1:1。硼酸钠的用量与氢氧化钠的比为1:3～1:1，优选1:2～1:1。
进一步，所述水解反应中醋酸钠的用量与N,N'-双(2,3二羟丙基)-5-[2-氯-乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(中间体I)的摩尔比为2:1～6:1。
进一步地，本发明所述5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与氯乙醇烷基化反应后，所得中间体I反应液无需分离直接与醋酸钠反应，即水解反应。具体来说，本发明采用“一锅多步法”合成中间体I。所述“一锅多步法”即在一个反应体系中，通过控制各步加料和各步骤的反应时间而完成连续的两步反应，期间无需中间体的处理。
所述水解反应温度为回流，反应时间为10～15小时，具体可为10、11、12、13、14、15小时，优选为12～13；反应期间的pH为5.5～6.5，具体可为5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5。
所述碘佛醇的制备方法还包括将水解反应液浓缩后，加入适量甲醇溶解、过滤、浓缩甲醇、脱盐和去离子后，进行精制得到高纯度的碘佛醇的步骤。
具体而言，脱盐和去离子采用732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂，精制溶剂采用甲醇/正丁醇，所述的甲醇与正丁醇的体积比为1:7～1:5。
进一步地，所述5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺由5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与2-氯乙酰氯，反应所用溶剂为N,N-二甲基乙酰胺，
本发明所用HPLC条件为C8色谱柱，流动相为乙腈/水(94:6)，检测波长254nm。
本发明所用有关物质含量是指杂质或碘佛醇的有关物质通过HPLC检测所获得的峰面积比。
本发明中“铁含量”是指铁、铁化合物和铁离子(包括含铁原子的离子)在所用水或类似混合溶剂中的含量。这些铁能促进碘佛醇自身偶联反应的发生，形成杂质I。水溶液中铁含量的检测能够用UV或可见光分光光度计、感应耦合的高频等离子体-原子发射分光镜、原子吸收分析器、光电光度计和色度计之类的测量设备来测量。
本发明所用的纯化水根据感应耦合等离子体-原子发射分光镜测量，金属离子在纯化水中的含量小于0.05ppm。
本发明所用5-氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为市购，其它常规试剂均可通过商业途径获得。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1：碘佛醇的合成(所用水为纯化水，铁含量为0.05ppm或更低)
在装有搅拌器和回流冷凝管的三口瓶中，加入50g(0.06mol)5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、氢氧化钠(4.8g，纯化水100ml，pH＝12.5)，四氢呋喃30ml，搅拌溶解，加入14.5g(0.18mol)氯乙醇，升温至50℃，搅拌反应11.5h。用5mol/L盐酸溶液调节反应液pH为6.0，加入26g(0.317mol)无水醋酸钠，搅拌下滴加浓盐酸或氢氧化钠溶液调节pH为6.5，加热回流13h。HPLC检测纯度93.12％，其中杂质I为2.95％(直接取样进行检测)。
减压浓缩，残余物加入甲醇，过滤，滤液浓缩除去甲醇，加入水100ml加入活性炭2g，回流1h，过滤除去不溶物，滤液分别用732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂处理，减压浓缩，得到白色固体，加入5倍量的甲醇/正丁醇(1:6/v:v)，加热溶清，冷却搅拌析晶，过滤得到白色固体36.3g，收率75％。HPLC检测纯度99.56％，其中杂质I为0.04％。
实施例2：碘佛醇的合成(所用水为工业用水，铁含量为500ppm)
在装有搅拌器和回流冷凝管的三口瓶中，加入20g(0.024mol)5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、氢氧化钠(1.92g，工业用水40ml，pH＝12.5)，四氢呋喃30ml，搅拌溶解，加入5.8g(0.072mol)氯乙醇，升温至50℃，搅拌反应11h。用5mol/L盐酸溶液调节反应液pH为6.0，加入10.4g无水醋酸钠，搅拌下滴加浓盐酸或氢氧化钠溶液调节pH为6.5，加热回流12h。HPLC检测纯度87.21％，其中杂质I为9.72％(直接取样进行检测)。
减压浓缩，残余物加入甲醇，过滤，滤液浓缩除去甲醇，加入水40ml加入活性炭0.8g，回流1h，过滤除去不溶物，滤液分别用732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂处理，减压浓缩，得到白色固体，加入5倍量的甲醇/正丁醇(1:6/v:v)，加热溶清，冷却搅拌析晶，过滤，再用5倍量的甲醇/正丁醇(1:6/v:v)重复析晶一次，得到白色固体12.78g，收率66％。HPLC检测纯度99.06％，其中杂质I为0.25％。
实施例3：碘佛醇的合成(所用水为纯化水，补加0.4g三氯化铁)
在装有搅拌器和回流冷凝管的三口瓶中，加入20g(0.024mol)5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、氢氧化钠(1.92g，纯化水40ml，pH＝12.5)，四氢呋喃30ml，搅拌溶解，加入5.8g(0.072mol)氯乙醇，升温至50℃，搅拌反应11h。用5mol/L盐酸溶液调节反应液pH为6.0，加入10.4g无水醋酸钠和0.4g三氯化铁，搅拌下滴加浓盐酸或氢氧化钠溶液调节pH为6.5，加热回流12h。HPLC检测纯度83.21％，其中杂质I为12.67％(直接取样进行检测)。
工艺条件摸索——筛选反应条件
参照实施例1中制备碘佛醇的方法，筛选不同的反应体系以便获得最优条件，具体数据如表1：
表1
实验例 碱类别 溶剂 pH值 温度 杂质I％
1 NaOAc THF/H2O(3:1) 7.5 70℃ 6.12
2 NaOAc THF/H2O(3:1) 7.5 60℃ 5.12
3 NaOAc THF/H2O(3:1) 6.5 60℃ 3.12
4 NaOAc THF/H2O(3:1) 6.5 50℃ 2.81
5a NaOAc THF/H2O(3:1) 5.0 50℃ 2.53
6a NaOAc THF/H2O(3:1) 5.5 45℃ 2.32
7 NaOAc THF/H2O(3:1) 5.5 50℃ 2.41
8b NaOAc THF/H2O(3:1) 6.5 50℃ 11.32
9 乙醇钠 THF/H2O(3:1) 13 50℃ 18.7
备注：a：HPLC中控时，水解反应不能完全，需要延长反应时间4～5h，同时
其他杂质含量会增大；b：反应放大50倍，所用反应器为100L不锈钢反应釜。
结论：在水解过程中，杂质I的生成量与体系的pH值和温度存在联系，pH值越大，杂质I越易于生成；水解温度高也易于生成杂质I；同时，水解反应过程中需要避免接触铁制器具，尤其是所用的反应器。
对上述获得碘佛醇进行脱盐、除杂以及精制析晶等标准操作，发现当杂质I含量限度大于3％以上时，精制一次所获得碘佛醇成品的杂质I不符合美国或中国药典的标准，且增加精制次数所得成品收率降低(通常增加一次精制操作，成品收率下降12％～20％)，详细数据如表2：
表2
实施例4：5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺
在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入5-氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(84.6g，0.12mol)，N,N-二甲基乙酰胺172ml，搅拌，升温至50℃溶解，冷却至10℃，滴加氯乙酰氯62ml(88.09g，0.78mol)，约30min滴毕，升温至50℃搅拌3h，冷却至0～10℃，于10℃下，滴加10mol/L的氢氧化钠溶液156ml，室温搅拌1h。加入100ml水，滴加1N盐酸59ml，静置过夜，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到83.2g，收率90.0％。
实施例5：N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,3,5,6-四氢-9-碘-3-氧代-[1,4]噁嗪(4,3,2-d)4-苯并噁嗪-8,10-二甲酰胺
在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，加入碘佛醇(10g，0.0124mmol)，0.05g醋酸钯，1.0g乙醇钠和N,N-二甲基乙酰胺25ml，升温至50～60℃搅拌反应4-5h，过滤，柱层析纯化得杂质I，得量2.72g，收率40％。
ESI(+)MS m/z 574(M+Na+)；13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：37.4,42.5,63.7,64.5,67.1,70.2,85.9,114.4,125.2,127.1,140.5,141.1,161.3,165.9,166.3。
实施例6：
在50L搪瓷反应釜中，加入10kg(12mol)5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、氢氧化钠-硼酸钠缓冲液(氢氧化钠0.96kg，水20L，加入十二水硼酸钠调节pH至12.5)，四氢呋喃6L，搅拌溶解，加入2.9kg(0.36mol)氯乙醇，升温至50℃，搅拌反应11h。用5mol/L盐酸溶液调节反应液pH为6.0，加入5.2kg(63.4mol)无水醋酸钠，搅拌下滴加浓盐酸调节pH为6.5。加热回流13h，期间加入5mol/L的盐酸或2N氢氧化钠溶液调节pH维持在5.5～6.5。HPLC检测纯度96.8％，其中杂质I为2.32％(直接取样进行检测)。
反应结束，减压浓缩，残余物加入甲醇，过滤，滤液浓缩除去甲醇，转至另外100L搪瓷反应釜中，加入水50L，加入活性炭4kg，回流1h，过滤除去不溶物，滤液分别用732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂处理，减压浓缩，得到白色固体，加入5倍量的甲醇/正丁醇(1:6/v:v)，加热溶清，冷却搅拌析晶，过滤得到白色固体7.26kg，收率75.2％。HPLC检测纯度99.56％，其中杂质I为0.02％。

Claims (3)

1.一种公斤级别的碘佛醇的制备方法，包括步骤(1)5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇在碱性条件下发生烷基化反应，步骤(2)经过醋酸钠水解制得，其特征在于步骤(1)和(2)使用在内壁上涂有耐腐蚀层的容器，且步骤(1)和(2)所使用的水为铁含量为0.05ppm以下的水，所述耐腐蚀层是由选自玻璃、钛和氟树脂中的至少一种材料组成的，所述的碱性条件使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钠/硼酸钠或者氢氧化钠/氯化锂，所述烷基化反应所用溶剂为四氢呋喃与水的混合溶液，所述四氢呋喃与水的体积百分比为30％～35％，所述烷基化反应温度为40～60℃，烷基化反应溶液pH为11.5～13.5，所述水解反应温度为回流，反应时间为10～15小时，反应期间的pH为5.5～6.5，烷基化反应所得中间体反应液无需分离直接与醋酸钠发生水解反应。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的碱性条件使用的碱为氢氧化钠/硼酸钠或者氢氧化钠/氯化锂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述5-氯乙酰氨基-N,N'-双-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺由5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与2-氯乙酰氯反应，所用溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
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