CN106083561B - 一种防晒剂中间体对甲氧基肉桂酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种防晒剂中间体对甲氧基肉桂酸的制备方法，包括：在缩合反应釜中加入对甲氧基苯甲醛、乙酸酐、催化剂及溶剂，回流下进行反应；缩合反应结束后调节pH至碱性；过滤除去不溶物，滤液调节至酸性，过滤得对甲氧基肉桂酸粗品；对粗品进行后处理，纯化得到对甲氧基肉桂酸。本发明获得的对甲氧基肉桂酸为白色晶体，HPLC含量≥99.5％；单个杂质≤0.2％，总杂质≤0.5％。

Description

一种防晒剂中间体对甲氧基肉桂酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种有机中间体的制备方法，具体而言涉及防晒剂中间体对甲氧基肉桂酸的制备方法，属于日用化工技术领域。

背景技术

对甲氧基肉桂酸CAS号为830-09-1，它为白色结晶体，熔点173.5℃，相对分子质量为178.18，主要应用于化妆品紫外线吸收剂对甲氧基肉桂酸异辛酯、烯诺沙酯和对甲氧基肉桂酸异戊酯等的合成。该产品也用作有机合成医药中间体，如可用来合成抗肾上腺素药艾司洛尔等。

有较多的方法合成对甲氧基肉桂酸。以对甲氧基苯甲醛和丙二酸酯为原料，在乙酸铵或二级胺催化作用下，以甲苯为带水剂，合成对甲氧基肉桂酸(Appl.Catal.A:Gen.2010，381(1-2):226-232.)。该法具有以下缺点，原料丙二酸酯的利用率不高，使得该法在成本上不会有优势。使用铵或有机胺催化该反应，易生成副产物对甲氧基肉桂酰胺，该物质难以从产品中除去，给分离提纯带来困难，此外，铵或胺类物质易于挥发，给生产环境带来不利影响，且一般的有机胺价格都很昂贵，不利于控制生产成本。后处理需用到大量的无机酸，给环境带来污染。不过，该法的收率可达80％以上。

Knoevenagel反应制备(Bioorg.Med.Chem.2011，19(10):3192-3203；Chin.Chem.Lett.2011，22(6)，667-670；Chin.Chem.Lett.2009，20(3):279-282；J.Agric.Food Chem.，2009，57(8):3261-3265；Med.Chem.2007，3(5):475-479；Tetrahedron Lett.2007，48(26):4505-4508；Eur.J.Pharm.Sci.2004，23(4-5):363-369；农药学学报，2002，(4)：28-32；J.Fluor.Chem.1990，48(2):159-67；Zh.Org.Khim.1989，25(9):1876-81；Eur.J.Med.Chem.1988 23(1):53-62；J.Heterocycl.Chem.1987，24(4):1103-1108)。以对甲氧基苯甲醛和丙二酸为原料，哌啶为催化剂，吡啶为溶剂进行缩合反应，后酸化处理得对甲氧基肉桂酸。该法具有以下不足，需使用吡啶做溶剂，由于吡啶气味十分难闻，且有毒，不利于生产中使用。吡啶回收困难，因酸后处理后吡啶已形成盐，回收时又需碱中和，以游离出吡啶，这些操作无疑将产生大量废水，将严重污染环境。吡啶价格昂贵，不适合本产品在工业化中使用。据文献报道，该法的合成收率在88％。

Heck反应制备(CN102010279；分子催化，2010，24(3)：247-253；Ind.Eng.Chem.Res.2010，49(19):8942-8948；分子催化，2010，24(3)：254-261；精细化工，2008，25(11)：1083-1086；CN101781189；Org.Process Res.Dev，2010，14(1):205-214；应用化学，2008，25(8)：926-930；J.Org.Chem.2009，74(5):1923-1931；化学研究，2007，18(4)：37-40；Org.Process Res.Dev，12(6)：1078-1088；Catal.Commun.2007，8(11):1691-1696；化学学报，2005，63(16)：1469-1473；J.Mol.Catal.A:Chem.2005，237(1-2)，120-125；Tetrahedron，2004，60(18):4097-4105；Synlett，2002，(12):2045-2048；Catal.Lett.2003，85(1-2):87-90；De19633917)。Heck反应作为有机合成中常用的C-C偶联反应，被广泛的用于烯烃的芳基化和烷基化、药物的合成等。以烯丙酸和4-甲氧基卤苯为原料进行Heck偶合反应制备对甲氧基肉桂酸，该法的收率在87％以上。该法的不足之处在于需使用贵金属及有机配体做催化剂，催化剂的回收目前业界仍没有较为合理的方法，且催化剂在反应过程中流失严重，不仅污染产品，而且会造成生产成本过高。所用的原料不易获得，且价格昂贵。因此，该法要实现工业化生产仍十分困难。

重氮化-偶联反应制备(EP553668)。先将对甲氧基苯胺反应制得重氮盐，重氮盐再和丙烯酸在铜盐、钯盐及有机膦配体的催化作用下进行偶联反应，可以67％的产率制得对甲氧基肉桂酸。该法在制备重氮盐过程中具有潜在的危险和将产生大量的三废而难以实现工业化生产。

霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应制备(Synthesis，(21)，3654-3660；2006)。以对甲氧基苯甲醛为原料，与膦酸酯试剂在有机强碱DBU及三氟甲烷磺酸锌的催化作用下，以98％的收率制得对甲氧基肉桂酸。该法虽收率极高，但要使用昂贵且不易获得的膦试剂、有机强碱及催化剂，因而不适合工业化生产。

在Perking合成方法(如Rev.Roum.Chim.2005，50(7-8):627-631等)中，以对甲氧基苯甲醛和酸酐为原料，在乙酸盐催化作用下，于高温如180℃缩合，然后用碳酸钠中和反应液，再酸化得对甲氧基肉桂酸。该法有以下缺点：反应温度高，需消耗较多的能量，且在如此高的温度下，对设备的设计也是一个挑战；反应用到大量的乙酸酐，在高温下存在安全隐患，且将严重腐蚀设备；反应用到大量的醋酸盐、碳酸钠和无机酸，将产生大量的高盐、高COD值废水，将给污染治理带来严重的问题。最为重要的是，该法制备的对甲氧基肉桂酸收率较低，不到70％。

Witting反应制备(Synth.Commun.2002，32(2):195-201)。三苯基膦首先与溴乙酸乙酯反应，在强碱作用下制得不太稳定的Witting试剂，在四氯化钛的催化下，与对甲氧基苯甲醛偶合制得对甲氧基肉桂酸乙酯，经皂化反应及酸中和而得到对甲氧基肉桂酸，收率68％。该法反应步骤多，收率较低，成本较高，且三废严重，不适合工业化生产。

醇醛缩合反应制备(CN1218794；CN1170401；CN102627559)。以对甲氧基苯甲醛和乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异辛酯为原料，在醇钠如甲醇钠、甲醇钾等的作用下发生醇醛缩合反应制得相应的对甲氧基肉桂酸酯，再经皂化反应和酸中和而制得对甲氧基肉桂酸。然而，上述工艺从生产实际看来，有如下弊病。反应原料乙酸酯类利用率不高，乙酸酯类在碱性条件下分解造成原料损耗，缩合反应和皂化反应产生较多的副反应，粗品成分复杂，给分离产品带来困难，反应完成后，需大量的水对物料进行洗涤，如此产生的高盐，高COD废水给环保处理带来压力，给周边环境造成污染。

上述的方法都各有优缺点，因此，仍需继续探索新的合成方法，以适应业界对高品质、低价格的对甲氧基肉桂酸的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够制备高品质、低成本防晒剂中间体对甲氧基肉桂酸的方法。本发明人研究发现，通过包括如下步骤的合成工艺，能够获得高品质、低成本的对甲氧基肉桂酸，反应方程式为：

步骤1)，在缩合反应釜中加入对甲氧基苯甲醛、乙酐、催化剂及溶剂，回流下进行反应；

步骤2)，缩合反应结束后，调节pH至碱性；

步骤3)，过滤除去不溶物，滤液调节至酸性pH＝1-2，过滤得对甲氧基肉桂酸粗品；

步骤4)，对粗品进行后处理，纯化得到对甲氧基肉桂酸。

以下具体描述本发明。

步骤1，在缩合反应釜中加入对甲氧基苯甲醛、乙酐、催化剂及溶剂，回流下进行反应。

所述催化剂为催化剂I和II的混合催化剂，其中，催化剂I为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾、乙酸钠、乙酸铯，优选为乙酸钠、乙酸钾，特别优选为乙酸钾；

催化剂II为乙酸铅、乙酸钙、乙酸锌、乙酸钡、乙酸汞，特别优选乙酸锌。

其中，催化剂II和催化剂I摩尔量用量比为0.2～0.77，优选为0.5～0.75。

其中，催化剂I与对甲氧基苯甲醛摩尔用量比为0.1～1.0，优选0.4～1.0。

通过比较发现，上述组合催化剂的用量远低于经典Perking反应催化剂用量，一方面降低了对甲氧基肉桂酸的制造成本，另一方面也减少了三废的产生。

乙酐与对甲氧基苯甲醛的摩尔用量比0.5～1.3，优选0.8～1.0。

本发明中，乙酐用量远低于经典Perking反应的乙酐用量，这得益于组合催化剂的协同催化作用，从而大大降低了对甲氧基肉桂酸的制造成本。

溶剂为芳烃类如苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、对异丙基甲苯、对叔丁基甲苯等，优选二甲苯；溶剂与对甲氧基苯甲醛的摩尔用量比为3.5～7.6，优选4.0～4.5。

本发明中，通过利用组合催化剂协同催化经典的Perking反应，使得反应温度降远低于经典的Perking反应温度180℃。

例如，根据本发明，回流反应至釜温达到135-155℃，优选140-152℃，然后结束反应。

步骤2，缩合反应结束后，调节pH至碱性。

根据本发明，缩合反应结束后，冷至室温，加入适量的水，并调节pH＝8-12，优选pH＝9-10，可以采用碱金属氢氧化物作为碱，优选采用氢氧化钠、氢氧化钾或其水溶液，更优选采用氢氧化钠水溶液，例如氢氧化钠浓度为5～50％，优选20～40％；水与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1～20，优选5～10。

步骤3，过滤，以除去不溶物；滤液调节pH至酸性，过滤得对甲氧基肉桂酸粗品。

其中，将滤液调节pH＝0.5-3，优选调节pH＝1-2，可以采用盐酸调节，优选盐酸浓度为3～31％，更优选采用15～25％的稀盐酸水溶液。

过滤得对甲氧基肉桂酸粗品，过滤温度0～30℃，优选0～10℃。

步骤4，对粗品进行后处理，纯化得到对甲氧基肉桂酸。

根据本发明，所述后处理包括：将对甲氧基肉桂酸粗品溶解在适量有机溶剂，优选甲苯中，升温回流，例如为了除去少量的水，然后冷却，例如冷却至90-100℃，过滤，除去其中少量的盐，然后将滤液降温，优选降温至5-15℃，更优选降温至10℃，过滤得到对甲氧基肉桂酸。

其中，甲苯与对甲氧基肉桂酸粗品的质量比为2～10，优选4～8；过滤得到对甲氧基肉桂酸后，将滤液用于套用。

通过上述步骤，特别是综合采用了碱溶、过滤、酸中和析晶、溶剂如甲苯溶解、除水、过滤、结晶等手段，最终可低成本地制得高品质的防晒剂中间体对甲氧基肉桂酸，其为白色晶体，HPLC含量(面积归一法)：≥99.5％；单个杂质(GC)≤0.2％，总杂质(GC)≤0.5％。

本发明人研究发现，步骤3中回收的溶剂如二甲苯可直接用于下批次的缩合反应。步骤4后处理中过滤后的滤液中含有大量有机溶剂如甲苯，回收后可直接用于下批次的结晶。

本发明的有益效果主要体现在以下几个方面：

(1)、缩合反应阶段，利用组合催化剂协同催化经典的Perking反应，使得反应温度降低至140-152℃，远低于经典的Perking反应温度180℃，由此本发明也降低了工业化生产对设备的要求，减少了对设备的腐蚀强度和能源消耗。

(2)、缩合反应阶段，乙酐与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为0.8～1.0，远低于经典Perking反应乙酐用量，这得益于组合催化剂的协同催化作用，降低了对甲氧基肉桂酸的制造成本。

(3)、缩合反应阶段，组合催化剂的用量远低于经典Perking反应催化剂用量，降低了对甲氧基肉桂酸的制造成本和减少了三废的产生。

(4)、采用碱溶、过滤、酸中和析晶、甲苯溶解、除水、过滤、结晶等手段，获得了高品质的对甲氧基肉桂酸。

(5)、本发明从根本上改变了防晒剂中间体对甲氧基肉桂酸合成工艺复杂、产率低的现状，解决了其面临的品质不高难题，另外，本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1

在反应釜中加入68kg对甲氧基苯甲醛、220kg二甲苯、45.9kg乙酐、24.5kg乙酸钾和27.5kg乙酸锌，升温至回流，随着反应的进行，釜内反应温度逐渐升高，至反应温度达到147℃时结束反应。

冷至室温，加入55kg水，并用30％的氢氧化钠水溶液调节pH＝9-10。

过滤除去不溶物，滤液用20％的稀盐酸调节pH＝1-2。冰浴冷至0-10℃，过滤得粗品对甲氧基肉桂酸90.6kg。

将所得的对甲氧肉桂酸粗品90.6kg和340kg甲苯投入到结晶釜中，升温至105～110℃，回流分水，之后降温至90-100℃，过滤，以除去少量的盐。滤液冷至10℃，过滤，滤饼在80℃烘干得白色针状晶体对甲氧基肉桂酸81.5kg，收率91.5％，HPLC含量99.89％。LC-MS分析分子量为178，经¹H-NMR检测确认为对甲氧基肉桂酸。

实施例2

在反应釜中加入68kg对甲氧基苯甲醛、220kg二甲苯、45.9kg乙酐、20.5kg乙酸钠和27.5kg乙酸锌，升温至回流，随着反应的进行，釜内反应温度逐渐升高，至反应温度达到146℃时结束反应。

冷至室温，加入55kg水，并用30％的氢氧化钠水溶液调节pH＝9-10。

过滤除去不溶物，滤液用20％的稀盐酸调节pH＝1-2。冰浴冷至0-10℃，过滤得粗品对甲氧基肉桂酸70.0kg。

将所得的对甲氧肉桂酸粗品70.0kg和340kg甲苯投入到结晶釜中，升温至105～110℃，回流分水，之后降温至90-100℃，过滤，以除去少量的盐。滤液冷至10℃，过滤，滤饼在80℃烘干得白色针状晶体对甲氧基肉桂酸64.4kg，收率72.3％，HPLC含量99.54％。LC-MS分析分子量为178，经¹H-NMR检测确认为对甲氧基肉桂酸。

实施例3

在反应釜中加入68kg对甲氧基苯甲醛、220kg二甲苯、45.9kg乙酐、34.5kg碳酸钾和27.5kg乙酸锌，升温至回流，随着反应的进行，釜内反应温度逐渐升高，至反应温度达到152℃时结束反应。

冷至室温，加入55kg水，并用30％的氢氧化钠水溶液调节pH＝9-10。

过滤除去不溶物，滤液用20％的稀盐酸调节pH＝1-2。冰浴冷至0-10℃，过滤得粗品对甲氧基肉桂酸80.2kg。

将所得的对甲氧肉桂酸粗品80.2kg和340kg甲苯投入到结晶釜中，升温至105～110℃，回流分水，之后降温至90-100℃，过滤，以除去少量的盐。滤液冷至10℃，过滤，滤饼在80℃烘干得白色针状晶体对甲氧基肉桂酸73.0kg，收率82.0％，HPLC含量99.85％。LC-MS分析分子量为178，经¹H-NMR检测确认为对甲氧基肉桂酸。

实施例4

在反应釜中加入68kg对甲氧基苯甲醛、220kg二甲苯、45.9kg乙酐、24.5kg乙酸钾和48.7kg乙酸铅，升温至回流，随着反应的进行，釜内反应温度逐渐升高，至反应温度达到140℃时结束反应。

冷至室温，加入55kg水，并用30％的氢氧化钠水溶液调节pH＝9-10。

过滤除去不溶物，滤液用20％的稀盐酸调节pH＝1-2。冰浴冷至0-10℃，过滤得粗品对甲氧基肉桂酸61.7kg。

将所得的对甲氧肉桂酸粗品61.7kg和340kg甲苯投入到结晶釜中，升温至105～110℃，回流分水，之后降温至90-100℃，过滤，以除去少量的盐。滤液冷至10℃，过滤，滤饼在80℃烘干得白色针状晶体对甲氧基肉桂酸38.9kg，收率43.7％，HPLC含量99.62％。LC-MS分析分子量为178，经¹H-NMR检测确认为对甲氧基肉桂酸。

实施例5

在反应釜中加入68kg对甲氧基苯甲醛、220kg二甲苯、43.3kg乙酐、24.5kg乙酸钾和27.5kg乙酸锌，升温至回流，随着反应的进行，釜内反应温度逐渐升高，至反应温度达到150℃时结束反应。

冷至室温，加入55kg水，并用30％的氢氧化钠水溶液调节pH＝9-10。

过滤除去不溶物，滤液用20％的稀盐酸调节pH＝1-2。冰浴冷至0-10℃，过滤得粗品对甲氧基肉桂酸91.1kg。

将所得的对甲氧肉桂酸粗品91.1kg和340kg甲苯投入到结晶釜中，升温至105～110℃，回流分水，之后降温至90-100℃，过滤，以除去少量的盐。滤液冷至10℃，过滤，滤饼在80℃烘干得白色针状晶体对甲氧基肉桂酸82.0kg，收率92.1％，HPLC含量99.90％。LC-MS分析分子量为178，经¹H-NMR检测确认为对甲氧基肉桂酸。

实施例6

在反应釜中加入68kg对甲氧基苯甲醛、220kg二甲苯、51.0kg乙酐、24.5kg乙酸钾和27.5kg乙酸锌，升温至回流，随着反应的进行，釜内反应温度逐渐升高，至反应温度达到145℃时结束反应。

冷至室温，加入55kg水，并用30％的氢氧化钠水溶液调节pH＝9-10。

过滤除去不溶物，滤液用20％的稀盐酸调节pH＝1-2。冰浴冷至0-10℃，过滤得粗品对甲氧基肉桂酸89.6kg。

将所得的对甲氧肉桂酸粗品89.6kg和340kg甲苯投入到结晶釜中，升温至105～110℃，回流分水，之后降温至90-100℃，过滤，以除去少量的盐。滤液冷至10℃，过滤，滤饼在80℃烘干得白色针状晶体对甲氧基肉桂酸82.4kg，收率92.5％，HPLC含量99.93％。LC-MS分析分子量为178，经¹H-NMR检测确认为对甲氧基肉桂酸。

对比例1

在反应釜中加入68kg对甲氧基苯甲醛、220kg二甲苯、45.9kg乙酐、24.5kg乙酸钾，升温至回流，随着反应的进行，釜内反应温度逐渐升高，至反应温度达到148℃时结束反应。

冷至室温，加入55kg水，并用30％的氢氧化钠水溶液调节pH＝9-10。

过滤除去不溶物，滤液用20％的稀盐酸调节pH＝1-2。冰浴冷至0-10℃，过滤得粗品对甲氧基肉桂酸27.8kg。

将所得的对甲氧肉桂酸粗品27.8kg和207kg甲苯投入到结晶釜中，升温至105～110℃，回流分水，之后降温至90-100℃，过滤，以除去少量的盐。滤液冷至10℃，过滤，滤饼在80℃烘干得白色针状晶体对甲氧基肉桂酸19.2kg，收率21.5％，HPLC含量93.72％。LC-MS分析分子量为178，经¹H-NMR检测确认为对甲氧基肉桂酸。

对比例2

在反应釜中加入68kg对甲氧基苯甲醛、220kg二甲苯、26.0kg乙酸、24.5kg乙酸钾，升温至回流(138℃)，随着反应的进行，釜内反应温度未见升高，反应4h后HPLC检测未见对甲氧基肉桂酸生成。

应该理解，虽然本发明结合实例进行了详细的说明，但上述说明旨在举例说明，而不以任何方式限制其发明内容。对本领域技术人来说，基于本文的说明可以最大程度地利用本发明，并可在没有脱离本发明的权利要求范围或精神内进行多种修改或修饰。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims (11)

1.一种防晒剂中间体对甲氧基肉桂酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤1)，在缩合反应釜中加入对甲氧基苯甲醛、乙酐、催化剂及溶剂，回流下进行反应；

乙酐与对甲氧基苯甲醛的摩尔用量比0.8～1.0；

所述催化剂为催化剂I和II的混合催化剂，催化剂I为乙酸钾，催化剂II为乙酸锌，催化剂II和催化剂I摩尔量用量比为0.2～0.77；

溶剂为芳烃类苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、对异丙基甲苯或对叔丁基甲苯；溶剂与对甲氧基苯甲醛的摩尔用量比为3.5～7.6；

回流反应至釜温达到140-152℃，然后结束反应；

步骤2)，缩合反应结束后，调节pH至碱性；

步骤3)，过滤除去不溶物，滤液调节pH至酸性，过滤得对甲氧基肉桂酸粗品；

步骤4)，对粗品进行后处理，纯化得到对甲氧基肉桂酸；所述后处理包括：将对甲氧基肉桂酸粗品溶解在适量甲苯中，升温回流除去少量的水，然后冷却，冷至90-100℃，过滤除去其中少量的盐，然后将滤液降温，降温至5-15℃，过滤得到对甲氧基肉桂酸，所得对甲氧基肉桂酸为白色晶体，HPLC含量：≥99.5％；单个杂质≤0.2％，总杂质≤0.5％。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，催化剂II和催化剂I摩尔量用量比为为0.5～0.75，

催化剂I与对甲氧基苯甲醛摩尔用量比为0.1～1.0。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，催化剂I与对甲氧基苯甲醛摩尔用量比为0.4～1.0。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，溶剂为二甲苯；溶剂与对甲氧基苯甲醛的摩尔用量比为4.0～4.5。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，缩合反应结束后，冷至室温，加入适量的水，并调节pH＝8-12，采用碱金属氢氧化物作为碱。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，调节pH＝9-10，采用氢氧化钠、氢氧化钾或其水溶液作为碱。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，采用氢氧化钠水溶液作为碱，氢氧化钠水溶液浓度为5～50％。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，将滤液调节pH＝0.5-3，采用盐酸调节，盐酸浓度为3～31％；

过滤得对甲氧基肉桂酸粗品，过滤温度0～30℃，过滤后回收的溶剂能够直接用于下批次的缩合反应。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，将滤液调节pH＝1-2，采用15～25％的稀盐酸水溶液；过滤得对甲氧基肉桂酸粗品，过滤温度0～10℃。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，甲苯与对甲氧基肉桂酸粗品的质量比为2～10；

过滤得到对甲氧基肉桂酸后，将滤液用于套用，回收的有机溶剂能够直接用于下批次的结晶。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，甲苯与对甲氧基肉桂酸粗品的质量比为4～8。