JPH05194484A - ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸の製造法 - Google Patents
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸の製造法Info
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- JPH05194484A JPH05194484A JP23772192A JP23772192A JPH05194484A JP H05194484 A JPH05194484 A JP H05194484A JP 23772192 A JP23772192 A JP 23772192A JP 23772192 A JP23772192 A JP 23772192A JP H05194484 A JPH05194484 A JP H05194484A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 非プロトン性極性溶媒の存在下、式
【化１】
（式中、Ｘ1はハロゲン原子を、Ｘ2は水素原子又はハロ
ゲン原子をそれぞれ表す。）で表される、少なくとも２
位にハロゲノ置換基を有するベンズアルデヒドと、チオ
グリコール酸のジアルカリ金属塩とを反応させ、更に塩
基の存在下に環化させることを特徴とするベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボン酸の製造法。 【効果】チオグルコール酸のジアルカリ金属塩を用い、
２−ハロゲノベンズアルデヒドと反応させるようにした
ので、従来は収率が非常に悪かった無置換の２−ハロゲ
ノベンズアルデヒドの反応が、工業的にしかも収率良く
進行するようになった。
ゲン原子をそれぞれ表す。）で表される、少なくとも２
位にハロゲノ置換基を有するベンズアルデヒドと、チオ
グリコール酸のジアルカリ金属塩とを反応させ、更に塩
基の存在下に環化させることを特徴とするベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボン酸の製造法。 【効果】チオグルコール酸のジアルカリ金属塩を用い、
２−ハロゲノベンズアルデヒドと反応させるようにした
ので、従来は収率が非常に悪かった無置換の２−ハロゲ
ノベンズアルデヒドの反応が、工業的にしかも収率良く
進行するようになった。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品、例えば特開昭
６３−２６４４５６号公報に記載されている抗炎症作用
又は抗アレルギー作用を示す化合物の中間体として有用
なベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸の製造法に
関する。
６３−２６４４５６号公報に記載されている抗炎症作用
又は抗アレルギー作用を示す化合物の中間体として有用
なベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸の製造法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２
−カルボン酸の製造法としては、例えばベリヒテ デア
オーガニシェンヘミー、４５巻、２０８３頁（１９１
２）において、ｏ−メルカプトベンズアルデヒドとクロ
ロ酢酸ナトリウムより製造する方法が提案されている
が、この方法には、使用するｏ−メルカプトベンズアル
デヒドの合成が困難で、しかも不安定であり、取扱も厄
介であるという難点がある。
−カルボン酸の製造法としては、例えばベリヒテ デア
オーガニシェンヘミー、４５巻、２０８３頁（１９１
２）において、ｏ−メルカプトベンズアルデヒドとクロ
ロ酢酸ナトリウムより製造する方法が提案されている
が、この方法には、使用するｏ−メルカプトベンズアル
デヒドの合成が困難で、しかも不安定であり、取扱も厄
介であるという難点がある。
【０００３】又、ジャーナル オブ ケミカル ソサイ
アティー，３４４７頁（１９７１）において、ベンゾ
〔ｂ〕チオフェンに対し、ナトリウムアミド又はｎ−ブ
チルリチウムなどの強塩基の存在下、二酸化炭素を反応
させる方法が提案されている。しかしながら上記の方法
には、取扱の厄介なナトリウムアミド又はｎ−ブチルリ
チウムなどの強塩基を使用しなければならず、しかも原
料のベンゾ〔ｂ〕チオフェンが高価であるという難点が
ある。
アティー，３４４７頁（１９７１）において、ベンゾ
〔ｂ〕チオフェンに対し、ナトリウムアミド又はｎ−ブ
チルリチウムなどの強塩基の存在下、二酸化炭素を反応
させる方法が提案されている。しかしながら上記の方法
には、取扱の厄介なナトリウムアミド又はｎ−ブチルリ
チウムなどの強塩基を使用しなければならず、しかも原
料のベンゾ〔ｂ〕チオフェンが高価であるという難点が
ある。
【０００４】更に、独国特許公報１９０２０５０号にお
いて、以下に示すような置換ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−カルボン酸エステル類の製造法が提案されている。
いて、以下に示すような置換ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−カルボン酸エステル類の製造法が提案されている。
【化２】 しかしながら、この方法は、上記反応式のようにｏ−ク
ロロベンズアルデヒドにニトロ基等の電子吸引基が結合
しているものを用いた場合は目的化合物を高収率で与え
るものの、無置換のｏ−クロロベンズアルデヒドを使用
した場合は、目的化合物が痕跡程度しか得られないとい
う問題点を有している。
ロロベンズアルデヒドにニトロ基等の電子吸引基が結合
しているものを用いた場合は目的化合物を高収率で与え
るものの、無置換のｏ−クロロベンズアルデヒドを使用
した場合は、目的化合物が痕跡程度しか得られないとい
う問題点を有している。
【０００５】以上のように、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−カルボン酸の工業的な製造法はいまだ確立されてい
なかった。
２−カルボン酸の工業的な製造法はいまだ確立されてい
なかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸の工業的でしかも
安価な製造法を提供することにある。
ゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸の工業的でしかも
安価な製造法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】このような状況におい
て、本発明の発明者らはベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボン酸の工業的な製造法について鋭意研究を重ねた
結果、少なくとも２位にハロゲノ置換基を有するベンズ
アルデヒドとチオグリコール酸のジアルカリ塩とを反応
させところ、意外にも従来の問題点解決し得ることを知
得し、本発明を完成した。
て、本発明の発明者らはベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボン酸の工業的な製造法について鋭意研究を重ねた
結果、少なくとも２位にハロゲノ置換基を有するベンズ
アルデヒドとチオグリコール酸のジアルカリ塩とを反応
させところ、意外にも従来の問題点解決し得ることを知
得し、本発明を完成した。
【０００８】即ち本発明は、非プロトン性極性溶媒の存
在下、式
在下、式
【化３】 （式中、Ｘ1はハロゲン原子を、Ｘ2は水素原子又はハロ
ゲン原子をそれぞれ表す。）で表される、少なくとも２
位にハロゲノ置換基を有するベンズアルデヒドと、チオ
グリコール酸のジアルカリ金属塩とを反応させ、更に塩
基の存在下に環化させることを特徴とするベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボン酸の製造法を提供するもので
ある。
ゲン原子をそれぞれ表す。）で表される、少なくとも２
位にハロゲノ置換基を有するベンズアルデヒドと、チオ
グリコール酸のジアルカリ金属塩とを反応させ、更に塩
基の存在下に環化させることを特徴とするベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボン酸の製造法を提供するもので
ある。
【０００９】本発明を以下に詳細に説明する。
【００１０】本発明の製造法は、例えば以下に示すよう
な反応式により表わすことができる。
な反応式により表わすことができる。
【化４】
【００１１】上記反応式に示すように、本発明の製造方
法においては、中間的に化合物Ａを経て、目的とするベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸へ至るものと考
えられる。
法においては、中間的に化合物Ａを経て、目的とするベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸へ至るものと考
えられる。
【００１２】而して、本発明において原料として用いる
２−ハロゲノベンズアルデヒド（以下、本明細書では便
宜的に２−ハロゲノベンズアルデヒドという）として
は、例えばｏ−クロロベンズアルデヒド、ｏ−フルオロ
ベンズアルデヒド、ｏ−ブロモベンズアルデヒド、２，
６−ジクロロベンゾアルデヒドや２，３−ジクロロベン
ゾアルデヒド等を挙げることができる。
２−ハロゲノベンズアルデヒド（以下、本明細書では便
宜的に２−ハロゲノベンズアルデヒドという）として
は、例えばｏ−クロロベンズアルデヒド、ｏ−フルオロ
ベンズアルデヒド、ｏ−ブロモベンズアルデヒド、２，
６−ジクロロベンゾアルデヒドや２，３−ジクロロベン
ゾアルデヒド等を挙げることができる。
【００１３】又、チオグリコール酸のジアルカリ塩と
は、チオグリコール酸のジアルカリ金属塩を意味する
が、そのアルカリ金属としては、例えばリチウム、ナト
リウム、カリウム、セシウム等を挙げることができ、な
かでもナトリウム、カリウム等の使用が好ましい。尚、
上記チオグリコール酸ジアルカリ塩は、公知の方法によ
り容易に得ることができる。
は、チオグリコール酸のジアルカリ金属塩を意味する
が、そのアルカリ金属としては、例えばリチウム、ナト
リウム、カリウム、セシウム等を挙げることができ、な
かでもナトリウム、カリウム等の使用が好ましい。尚、
上記チオグリコール酸ジアルカリ塩は、公知の方法によ
り容易に得ることができる。
【００１４】又、本発明で用いる非プロトン性極性溶媒
としては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジエチルホルムアミ
ド（ＤＥＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミ
ダゾリジン−２−オン（ＤＭＩ）、スルホラン（ＴＭＳ
Ｏ2）を使用することができるが、なかでもジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭ
Ｐ）の使用が好ましい。
としては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジエチルホルムアミ
ド（ＤＥＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミ
ダゾリジン−２−オン（ＤＭＩ）、スルホラン（ＴＭＳ
Ｏ2）を使用することができるが、なかでもジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭ
Ｐ）の使用が好ましい。
【００１５】上記工程におけるチオグリコール酸ジアル
カリ塩の使用量は、２−ハロゲノベンズアルデヒドを基
準として当モル以上、好ましくは１〜３倍モルであり、
非プロトン性極性溶媒の使用量としては、攪拌可能な量
以上、好ましくは２−ハロゲノベンズアルデヒドを基準
として０．５〜３ｌ／モルという範囲を例示することが
できる。又、反応温度は、前記溶媒の沸点以下、好まし
くは７０〜１５０℃である。尚、反応操作は、不活性ガ
ス雰囲気下で行っても差し支え無く、減圧、加圧、常圧
下のいずれで行っても差し支え無いが、通常は常圧下で
実施される。
カリ塩の使用量は、２−ハロゲノベンズアルデヒドを基
準として当モル以上、好ましくは１〜３倍モルであり、
非プロトン性極性溶媒の使用量としては、攪拌可能な量
以上、好ましくは２−ハロゲノベンズアルデヒドを基準
として０．５〜３ｌ／モルという範囲を例示することが
できる。又、反応温度は、前記溶媒の沸点以下、好まし
くは７０〜１５０℃である。尚、反応操作は、不活性ガ
ス雰囲気下で行っても差し支え無く、減圧、加圧、常圧
下のいずれで行っても差し支え無いが、通常は常圧下で
実施される。
【００１６】一方、環化反応の際に使用する塩基として
は、アルカリ金属アルコラート又は有機塩基等が使用で
き、なかでもアルカリ金属アルコラートの使用が好まし
い。アルカリ金属アルコラートとしては、例えばナトリ
ウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム−
ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等を挙げる
ことができ、又、有機塩基としては、例えばトリエチル
アミン、ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、ジア
ザビシクロウンデセン等を使用することができる。
は、アルカリ金属アルコラート又は有機塩基等が使用で
き、なかでもアルカリ金属アルコラートの使用が好まし
い。アルカリ金属アルコラートとしては、例えばナトリ
ウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム−
ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等を挙げる
ことができ、又、有機塩基としては、例えばトリエチル
アミン、ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、ジア
ザビシクロウンデセン等を使用することができる。
【００１７】又、環化操作の際の塩基の使用量は、２−
ハロゲノベンズアルデヒドを基準として０．１〜１．
０、好ましくは０．３〜０．８当量であり、又、反応温
度は、前記溶媒の沸点以下、好ましくは室温〜１２０℃
で行うことができる。尚、反応操作は、不活性ガス雰囲
気下で行っても差し支え無く、減圧、加圧、常圧下のい
ずれで行っても差し支え無いが、通常は常圧下で行われ
る。
ハロゲノベンズアルデヒドを基準として０．１〜１．
０、好ましくは０．３〜０．８当量であり、又、反応温
度は、前記溶媒の沸点以下、好ましくは室温〜１２０℃
で行うことができる。尚、反応操作は、不活性ガス雰囲
気下で行っても差し支え無く、減圧、加圧、常圧下のい
ずれで行っても差し支え無いが、通常は常圧下で行われ
る。
【００１８】本発明の製造法により得られたベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸からは、以下の反応
式に示されるように特告昭４８−１６９６５号公報に記
載された方法を応用することにより、例えば２−アセチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェンを容易に得ることができ、前
記特開昭６３−２６４４５６号公報記載の抗炎症作用示
す化合物へと導くことができる。
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸からは、以下の反応
式に示されるように特告昭４８−１６９６５号公報に記
載された方法を応用することにより、例えば２−アセチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェンを容易に得ることができ、前
記特開昭６３−２６４４５６号公報記載の抗炎症作用示
す化合物へと導くことができる。
【化５】
【００１９】
【発明の効果】本発明は、非プロトン性極性溶媒の存在
下に２−ハロゲノベンズアルデヒドとチオグリコール酸
ジアルカリ金属塩を反応させ、更に塩基の存在下環化す
ることにより、工業的な方法で、しかも安価にベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸を製造するものであ
り、この化合物から容易に導かれる２−アセチルベンゾ
〔ｂ〕チオフェンの工業的で且つ安価な製造法は従来提
案されていなかったので、本発明は極めて有用なもので
ある。
下に２−ハロゲノベンズアルデヒドとチオグリコール酸
ジアルカリ金属塩を反応させ、更に塩基の存在下環化す
ることにより、工業的な方法で、しかも安価にベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸を製造するものであ
り、この化合物から容易に導かれる２−アセチルベンゾ
〔ｂ〕チオフェンの工業的で且つ安価な製造法は従来提
案されていなかったので、本発明は極めて有用なもので
ある。
【００２０】
【実施例】次に、本発明を実施例により更に詳細に説明
する。
する。
【００２１】
【実施例１】還流冷却管、撹拌機及び温度計を備えた２
００mlの４口フラスコに、エタノ−ル５０ml、チオグリ
コ−ル酸ナトリウム１４．３ｇ（８０％，０．１モル）
及び水酸化カリウム６．５ｇ（８６％，０．１モル）を
入れ、３０分間加熱還流した。次にエタノ−ルを留去
し、更にベンゼン１００ｍｌを加えた後、再び加熱しベ
ンゼンを留出させ、共沸脱水を行った。溶媒を留去した
後、フラスコ内を真空ポンプで減圧にし、約１５分間乾
燥した。その後ｏ−クロロベンズアルデヒド１４．１ｇ
（０．１モル）及びジメチルホルムアミド６０mlを加
え、１００℃で３時間加熱撹拌し、ｏ−クロロベンズア
ルデヒドとチオグリコ−ル酸塩との縮合物を得た。この
ものを反応混合物のまま次の閉環反応に供した。即ち、
反応混合物を８０℃まで冷却し、カリウム-t-ブトキシ
ド７．３ｇ（０．０６６モル）加え、発熱が終わった
後、１００℃で1時間撹拌を続けた。反応液を採取し、
塩酸で処理し、ジアゾメタンでエステル化した後、ガス
クロマトグラフィ−で分析したところ、ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−２−カルボン酸が６３％生成していた。更に
反応液を冷却した後、水１ｌ中に投入し、更にこのもの
に濃塩酸４０mlを加え、エ−テル４００mlで抽出した。
エ−テル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ロ−タ
リ−エバポレ−タ−でエーテルを留去し、１９．２ｇの
粗生成物を得た。粗生成物に少量のエ−テルおよびｎ−
ヘキサンを加え、濾過、乾燥し、７．６ｇの生成物を単
離した。純度は９８．４％、融点は２３９．８℃（文献
値、２３６℃）であった。
００mlの４口フラスコに、エタノ−ル５０ml、チオグリ
コ−ル酸ナトリウム１４．３ｇ（８０％，０．１モル）
及び水酸化カリウム６．５ｇ（８６％，０．１モル）を
入れ、３０分間加熱還流した。次にエタノ−ルを留去
し、更にベンゼン１００ｍｌを加えた後、再び加熱しベ
ンゼンを留出させ、共沸脱水を行った。溶媒を留去した
後、フラスコ内を真空ポンプで減圧にし、約１５分間乾
燥した。その後ｏ−クロロベンズアルデヒド１４．１ｇ
（０．１モル）及びジメチルホルムアミド６０mlを加
え、１００℃で３時間加熱撹拌し、ｏ−クロロベンズア
ルデヒドとチオグリコ−ル酸塩との縮合物を得た。この
ものを反応混合物のまま次の閉環反応に供した。即ち、
反応混合物を８０℃まで冷却し、カリウム-t-ブトキシ
ド７．３ｇ（０．０６６モル）加え、発熱が終わった
後、１００℃で1時間撹拌を続けた。反応液を採取し、
塩酸で処理し、ジアゾメタンでエステル化した後、ガス
クロマトグラフィ−で分析したところ、ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−２−カルボン酸が６３％生成していた。更に
反応液を冷却した後、水１ｌ中に投入し、更にこのもの
に濃塩酸４０mlを加え、エ−テル４００mlで抽出した。
エ−テル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ロ−タ
リ−エバポレ−タ−でエーテルを留去し、１９．２ｇの
粗生成物を得た。粗生成物に少量のエ−テルおよびｎ−
ヘキサンを加え、濾過、乾燥し、７．６ｇの生成物を単
離した。純度は９８．４％、融点は２３９．８℃（文献
値、２３６℃）であった。
【００２２】
【実施例２〜７】同様の方法で溶媒、反応温度、チオグ
リコ−ル酸塩の対イオン、縮合反応時の塩基の種類など
を変化させて反応を行った。反応の内容及びその結果を
表１に示す。尚、表１中のＭＳＣＨ2ＣＯＯＭ’はチオ
グリコール酸のジアルカリ金属塩を表す（以下、同様と
する）。
リコ−ル酸塩の対イオン、縮合反応時の塩基の種類など
を変化させて反応を行った。反応の内容及びその結果を
表１に示す。尚、表１中のＭＳＣＨ2ＣＯＯＭ’はチオ
グリコール酸のジアルカリ金属塩を表す（以下、同様と
する）。
【表１】
【００２３】
【実施例８】攪拌機、温度計及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
水分離器を取り付けた３００ｍｌの四ツ口フラスコにト
ルエン１５０ｍｌおよび８６％水酸化カリウム３９．１
ｇ（０．６モル）を仕込み、水で冷却しながら６０℃以
下で９５％チオグリコール酸２９．１ｇ（０．３モル）
および無水スルホラン５．０ｇの混合物を滴下した。発
熱が終了した後、オイルバスを用いて３時間加熱還流を
続け、共沸脱水を行なった。脱水終了後、トルエンを流
出させた。トルエンの回収量は１３５ｍｌであった。そ
の後、ジメチルホルムアミド１８０ｍｌを仕込み、減圧
下、２６〜２７ｍｍＨｇで蒸留を行い、沸点４９〜５９
℃の範囲で４５ｍｌを回収した。減圧蒸留が終了した
後、１００℃まで昇温し、ｏ−クロロベンズアルデヒド
４２．２ｇ（０．３モル）を滴下した。その後さらに昇
温し、１１０℃で６．５時間加熱攪拌した。次に５０℃
の温度に冷却後、ナトリウムメチラート９．７ｇ（０．
１８モル）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応終了
後、反応混合物を水５００ｍｌ中に入れ、トルエン２０
０ｍｌで抽出し、中性成分を除去した。次に、水層に３
５％塩酸６０ｍｌを加えると結晶が析出したので、これ
を濾別し、さらに水で数回洗浄した。得られた粗結晶を
乾燥後トルエンで洗浄して再び乾燥し、３０．７ｇのベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸を得た。（収率
５７．４％、純度９８．６％）
水分離器を取り付けた３００ｍｌの四ツ口フラスコにト
ルエン１５０ｍｌおよび８６％水酸化カリウム３９．１
ｇ（０．６モル）を仕込み、水で冷却しながら６０℃以
下で９５％チオグリコール酸２９．１ｇ（０．３モル）
および無水スルホラン５．０ｇの混合物を滴下した。発
熱が終了した後、オイルバスを用いて３時間加熱還流を
続け、共沸脱水を行なった。脱水終了後、トルエンを流
出させた。トルエンの回収量は１３５ｍｌであった。そ
の後、ジメチルホルムアミド１８０ｍｌを仕込み、減圧
下、２６〜２７ｍｍＨｇで蒸留を行い、沸点４９〜５９
℃の範囲で４５ｍｌを回収した。減圧蒸留が終了した
後、１００℃まで昇温し、ｏ−クロロベンズアルデヒド
４２．２ｇ（０．３モル）を滴下した。その後さらに昇
温し、１１０℃で６．５時間加熱攪拌した。次に５０℃
の温度に冷却後、ナトリウムメチラート９．７ｇ（０．
１８モル）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応終了
後、反応混合物を水５００ｍｌ中に入れ、トルエン２０
０ｍｌで抽出し、中性成分を除去した。次に、水層に３
５％塩酸６０ｍｌを加えると結晶が析出したので、これ
を濾別し、さらに水で数回洗浄した。得られた粗結晶を
乾燥後トルエンで洗浄して再び乾燥し、３０．７ｇのベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸を得た。（収率
５７．４％、純度９８．６％）
【００２４】
【実施例９】攪拌機、温度計及び還流冷却管を取り付け
た１００ｍｌの四ツ口フラスコに、純度９３．８％のチ
オグリコール酸ジカリウム塩９．１ｇ（５０．７ミリモ
ル）およびジメチルホルムアミド３０ｍｌを入れ、攪拌
しながらｏ−フルオロベンズアルデヒド６．２ｇ（５０
ミリモル）を滴下した。その後９０℃に昇温し、１時間
加熱攪拌し、さらに１１０℃で１時間攪拌した。その後
５０℃に冷却し、ナトリウムメチラート１．０ｇ（１
８．５ミリモル）を加え、７０℃で２．５時間攪拌後、
先の実施例１と同様の処理をした。得られたベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸の収量は６．２ｇで
あり、収率は６９．６％、純度は９８．６％であった。
た１００ｍｌの四ツ口フラスコに、純度９３．８％のチ
オグリコール酸ジカリウム塩９．１ｇ（５０．７ミリモ
ル）およびジメチルホルムアミド３０ｍｌを入れ、攪拌
しながらｏ−フルオロベンズアルデヒド６．２ｇ（５０
ミリモル）を滴下した。その後９０℃に昇温し、１時間
加熱攪拌し、さらに１１０℃で１時間攪拌した。その後
５０℃に冷却し、ナトリウムメチラート１．０ｇ（１
８．５ミリモル）を加え、７０℃で２．５時間攪拌後、
先の実施例１と同様の処理をした。得られたベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸の収量は６．２ｇで
あり、収率は６９．６％、純度は９８．６％であった。
【００２５】
【実施例１０、１１】実施例９のｏ−フルオロベンズア
ルデヒドに代え、２，６−ジクロロベンズアルデヒドお
よび２，３−ジクロロベンズアルデヒドを用い、各々反
応を行なった。反応の内容および結果を表２に示す。
ルデヒドに代え、２，６−ジクロロベンズアルデヒドお
よび２，３−ジクロロベンズアルデヒドを用い、各々反
応を行なった。反応の内容および結果を表２に示す。
【表２】 尚、実施例１０で得られる化合物は
【化６】 であり、実施例１１で得られる化合物は
【化７】 である。
【００２６】
【比較例１】還流冷却管、撹拌機及び温度計を備えた２
００mlの４口フラスコに、エタノ−ル２０ml、チオグリ
コ−ル酸エチル６．０１ｇ（５０ミリモル）、ｏ−クロ
ロベンズアルデヒド７．０３ｇ（５０ミリモル）及びト
リエチルアミン５．５７ｇ（５５ミリモル）を入れ、４
時間加熱還流した。反応液をガスクロマトグラフィ−で
分析したところ、目的とするベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−カルボン酸エステルは痕跡程度しか生成していなか
った。
００mlの４口フラスコに、エタノ−ル２０ml、チオグリ
コ−ル酸エチル６．０１ｇ（５０ミリモル）、ｏ−クロ
ロベンズアルデヒド７．０３ｇ（５０ミリモル）及びト
リエチルアミン５．５７ｇ（５５ミリモル）を入れ、４
時間加熱還流した。反応液をガスクロマトグラフィ−で
分析したところ、目的とするベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−カルボン酸エステルは痕跡程度しか生成していなか
った。
【００２７】
【比較例２】比較例１の反応におけるトリエチルアミン
の代わりに金属ナトリウム１．１５ｇ（５０ミリモル）
をエタノ−ル中に溶解し塩基として使用し、５〜１５℃
で１時間撹拌し、更に４．５時間加熱還流した以外は全
く同様としたが、目的とするベンゾ〔ｂ〕チオフェン-
２-カルボン酸エステルはほとんど生成していなかっ
た。
の代わりに金属ナトリウム１．１５ｇ（５０ミリモル）
をエタノ−ル中に溶解し塩基として使用し、５〜１５℃
で１時間撹拌し、更に４．５時間加熱還流した以外は全
く同様としたが、目的とするベンゾ〔ｂ〕チオフェン-
２-カルボン酸エステルはほとんど生成していなかっ
た。
【００２８】
【参考例１】還流冷却管、撹拌機及び温度計を備えた１
００mlの４口フラスコに、塩化チオニル５０ml及び先の
実施例で得られたベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボ
ン酸７．６３ｇ（４２．８ミリモル）を入れ、２時間加
熱還流した。塩化チオニルを留去した後、トルエン５０
mlを加えて残渣を溶解し、析出した少量の不溶部を濾別
した。トルエンを留去し、さらに残渣を減圧乾燥すると
８．５２ｇのベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸
クロリドを得た。収率はほぼ定量的であった。純度は、
９８．０％であった。
００mlの４口フラスコに、塩化チオニル５０ml及び先の
実施例で得られたベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボ
ン酸７．６３ｇ（４２．８ミリモル）を入れ、２時間加
熱還流した。塩化チオニルを留去した後、トルエン５０
mlを加えて残渣を溶解し、析出した少量の不溶部を濾別
した。トルエンを留去し、さらに残渣を減圧乾燥すると
８．５２ｇのベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸
クロリドを得た。収率はほぼ定量的であった。純度は、
９８．０％であった。
【００２９】
【参考例２】還流冷却管、撹拌機及び温度計を備えた１
００mlの４口フラスコに、金属マグネシウム１．１３ｇ
（４６．５ミリモル）、エタノ−ル１．１ml及び無水エ
−テル５mlを入れ、窒素気流下で撹拌しながら四塩化炭
素０．１mlを添加すると発熱し、還流が始まった。次に
エタノ−ル１mlを追加した後、マロン酸ジエチル７．４
５ｇ（４６．５ミリモル）をエタノ−ル３ml及び無水エ
−テル１５mlに溶解して滴下し、３時間加熱還流した。
生成した反応溶液を３００mlの四口フラスコに移した
後、参考例１で得られたベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボン酸クロリド８．５２ｇ（４２．８ミリモル）を
無水エ−テル９０ｍｌに溶解したものを３０分間で滴下
し、次いで２時間加熱還流した。反応液を冷却した後、
６％硫酸１００mlを氷冷下で滴下した。反応混合物を分
液後、水層をエ−テル１００ｍｌで抽出し、有機層を合
わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ロ−タリ−エ
バポレ−タ−で留去し、１３．８ｇの褐色油状物を得
た。このものに酢酸１５ml、硫酸２ml及び水１０mlを加
え、１００℃で５．５時間加熱還流した。反応終了後冷
却し、エ−テル１００ml及び水１００mlを加えて抽出
し、エ−テル層を１０％水酸化ナトリウム１００mlで洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後留去し、
６．８８ｇの２−アセチルベンゾ〔ｂ〕チオフェンを得
た。収率は９１％、純度は９７．５％であった。このも
のを水−メタノ−ルより再結晶し純度９９％の白色結晶
を得た。融点は８６〜８７℃（文献値、８６〜８７℃）
であった。
００mlの４口フラスコに、金属マグネシウム１．１３ｇ
（４６．５ミリモル）、エタノ−ル１．１ml及び無水エ
−テル５mlを入れ、窒素気流下で撹拌しながら四塩化炭
素０．１mlを添加すると発熱し、還流が始まった。次に
エタノ−ル１mlを追加した後、マロン酸ジエチル７．４
５ｇ（４６．５ミリモル）をエタノ−ル３ml及び無水エ
−テル１５mlに溶解して滴下し、３時間加熱還流した。
生成した反応溶液を３００mlの四口フラスコに移した
後、参考例１で得られたベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボン酸クロリド８．５２ｇ（４２．８ミリモル）を
無水エ−テル９０ｍｌに溶解したものを３０分間で滴下
し、次いで２時間加熱還流した。反応液を冷却した後、
６％硫酸１００mlを氷冷下で滴下した。反応混合物を分
液後、水層をエ−テル１００ｍｌで抽出し、有機層を合
わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ロ−タリ−エ
バポレ−タ−で留去し、１３．８ｇの褐色油状物を得
た。このものに酢酸１５ml、硫酸２ml及び水１０mlを加
え、１００℃で５．５時間加熱還流した。反応終了後冷
却し、エ−テル１００ml及び水１００mlを加えて抽出
し、エ−テル層を１０％水酸化ナトリウム１００mlで洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後留去し、
６．８８ｇの２−アセチルベンゾ〔ｂ〕チオフェンを得
た。収率は９１％、純度は９７．５％であった。このも
のを水−メタノ−ルより再結晶し純度９９％の白色結晶
を得た。融点は８６〜８７℃（文献値、８６〜８７℃）
であった。
Claims (1)
- 【請求項１】非プロトン性極性溶媒の存在下、式 【化１】 （式中、Ｘ1はハロゲン原子を、Ｘ2は水素原子又はハロ
ゲン原子をそれぞれ表す。）で表される、少なくとも２
位にハロゲノ置換基を有するベンズアルデヒドと、チオ
グリコール酸のジアルカリ金属塩とを反応させ、更に塩
基の存在下に環化させることを特徴とするベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボン酸の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23772192A JP3213822B2 (ja) | 1991-08-12 | 1992-08-12 | ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22657391 | 1991-08-12 | ||
| JP3-226573 | 1991-08-12 | ||
| JP23772192A JP3213822B2 (ja) | 1991-08-12 | 1992-08-12 | ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194484A true JPH05194484A (ja) | 1993-08-03 |
| JP3213822B2 JP3213822B2 (ja) | 2001-10-02 |
Family
ID=26527239
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23772192A Expired - Fee Related JP3213822B2 (ja) | 1991-08-12 | 1992-08-12 | ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3213822B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995009165A1 (fr) * | 1993-09-27 | 1995-04-06 | Ihara Chemical Industry Co., Ltd. | PROCEDE POUR PRODUIRE DU BENZO[b]THIOPHENE SUBSTITUE EN POSITION 2 |
| WO1999047510A2 (en) * | 1998-03-16 | 1999-09-23 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | PROCESS FOR SYNTHESIZING SUBSTITUTED 2-BENZO[b] THIOPHENE CARBOXYLIC ACIDS AND SALTS THEREOF |
| CN105254605A (zh) * | 2015-11-03 | 2016-01-20 | 江西仁明医药化工有限公司 | 3-巯基香豆素的制备方法 |
-
1992
- 1992-08-12 JP JP23772192A patent/JP3213822B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995009165A1 (fr) * | 1993-09-27 | 1995-04-06 | Ihara Chemical Industry Co., Ltd. | PROCEDE POUR PRODUIRE DU BENZO[b]THIOPHENE SUBSTITUE EN POSITION 2 |
| WO1999047510A2 (en) * | 1998-03-16 | 1999-09-23 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | PROCESS FOR SYNTHESIZING SUBSTITUTED 2-BENZO[b] THIOPHENE CARBOXYLIC ACIDS AND SALTS THEREOF |
| US5965749A (en) * | 1998-03-16 | 1999-10-12 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Process for synthesizing substituted 2-benzo [b]thiophenecarboxylic acids and salts thereof |
| WO1999047510A3 (en) * | 1998-03-16 | 1999-11-25 | Uniroyal Chem Co Inc | PROCESS FOR SYNTHESIZING SUBSTITUTED 2-BENZO[b] THIOPHENE CARBOXYLIC ACIDS AND SALTS THEREOF |
| KR100648791B1 (ko) * | 1998-03-16 | 2006-11-23 | 유니로얄 캐미칼 캄파니, 인크. | 치환된 2-벤조[비]티오펜카르복실산 및 그의 염의 제조방법 |
| CN105254605A (zh) * | 2015-11-03 | 2016-01-20 | 江西仁明医药化工有限公司 | 3-巯基香豆素的制备方法 |
| CN105254605B (zh) * | 2015-11-03 | 2017-03-15 | 江西仁明医药化工有限公司 | 3‑巯基香豆素的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3213822B2 (ja) | 2001-10-02 |
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