JP3259206B2 - ２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法 - Google Patents
２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法Info
- Publication number
- JP3259206B2 JP3259206B2 JP26415093A JP26415093A JP3259206B2 JP 3259206 B2 JP3259206 B2 JP 3259206B2 JP 26415093 A JP26415093 A JP 26415093A JP 26415093 A JP26415093 A JP 26415093A JP 3259206 B2 JP3259206 B2 JP 3259206B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- general formula
- thiophene
- formula
- compound represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品の合成中間体等
として有用な２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの工業的
な製造方法に関する。
として有用な２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの工業的
な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェン
の製造方法としては、ベンゾ［ｂ］チオフェンにブチル
リチウムなどの強塩基を反応させ、アセチルクロリド等
の酸クロリドを反応させ、２−アシルベンゾ［ｂ］チオ
フェンを得る方法が提案されている〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｕｎ．，３４４７（１９７
１）〕。
の製造方法としては、ベンゾ［ｂ］チオフェンにブチル
リチウムなどの強塩基を反応させ、アセチルクロリド等
の酸クロリドを反応させ、２−アシルベンゾ［ｂ］チオ
フェンを得る方法が提案されている〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｕｎ．，３４４７（１９７
１）〕。
【０００３】しかしながら上記の方法では、取り扱いの
難しいブチルリチウムを反応させるため工業的に操作が
困難であり、しかも原料のベンゾ［ｂ］チオフェンおよ
びブチルリチウムが高価であるという難点がある。
難しいブチルリチウムを反応させるため工業的に操作が
困難であり、しかも原料のベンゾ［ｂ］チオフェンおよ
びブチルリチウムが高価であるという難点がある。
【０００４】また、２−メルカプトベンズアルデヒドに
クロロアセトンその他のα−ハロケトンを反応させ２−
アシルベンゾ［ｂ］チオフェンを得る方法が知られてい
る（Ｃｏｍｐｔｅｓ ｒｅｎｄｕｓ，第２３４巻，７３
６）。
クロロアセトンその他のα−ハロケトンを反応させ２−
アシルベンゾ［ｂ］チオフェンを得る方法が知られてい
る（Ｃｏｍｐｔｅｓ ｒｅｎｄｕｓ，第２３４巻，７３
６）。
【０００５】しかしながらこの方法には、使用する２−
メルカプトベンズアルデヒドの合成が工業的に困難で、
しかも不安定であり、取り扱いも厄介であるという難点
がある。
メルカプトベンズアルデヒドの合成が工業的に困難で、
しかも不安定であり、取り扱いも厄介であるという難点
がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、工業的でかつ安価な２−置換ベンゾ［ｂ］
チオフェンの製造方法を提供することである。
する課題は、工業的でかつ安価な２−置換ベンゾ［ｂ］
チオフェンの製造方法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】発明者らは、２−置換ベ
ンゾ［ｂ］チオフェンの工業的な製造方法について鋭意
検討を重ねたところ、意外にも、工業的に入手の容易な
２−ハロゲノベンズアルデヒドと特定の無機硫黄化合物
を用いて反応混合物を得、次いでこの反応混合物に下記
一般式（化７）で表される化合物を反応させ、分子内閉
環させることにより従来の問題点が解決でき、容易に２
−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンを得る事ができることを
認め、この知見に基づき本発明を完成するに至った。
ンゾ［ｂ］チオフェンの工業的な製造方法について鋭意
検討を重ねたところ、意外にも、工業的に入手の容易な
２−ハロゲノベンズアルデヒドと特定の無機硫黄化合物
を用いて反応混合物を得、次いでこの反応混合物に下記
一般式（化７）で表される化合物を反応させ、分子内閉
環させることにより従来の問題点が解決でき、容易に２
−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンを得る事ができることを
認め、この知見に基づき本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち本発明は、非プロトン性極性溶媒
の存在下、一般式
の存在下、一般式
【化５】 （式中、Ｘ １ はハロゲン原子を表し、Ｙは水素原子、ハ
ロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表し、ｎは１〜
４の整数を表す。）で表される、置換基を有していても
良い２−ハロゲノベンズアルデヒドに、一般式
ロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表し、ｎは１〜
４の整数を表す。）で表される、置換基を有していても
良い２−ハロゲノベンズアルデヒドに、一般式
【０００９】
【化６】 （式中、Ｍはアルカリ金属を表し、ｉは０または１の整
数を表し、ｊは１以上の整数を表し、ｋは１〜２の整数
を表す。但し、ｉ＋ｋ＝２である）で表される化合物と
硫黄、又は一般式（化１）で表される化合物のうちｊが
２以上である化合物、とを反応させ、次いで一般式
数を表し、ｊは１以上の整数を表し、ｋは１〜２の整数
を表す。但し、ｉ＋ｋ＝２である）で表される化合物と
硫黄、又は一般式（化１）で表される化合物のうちｊが
２以上である化合物、とを反応させ、次いで一般式
【００１０】
【化７】 （式中、Ｘ２はハロゲン原子を表し、Ｒはアシル基（但
し、一般式（化５）のＹが水素原子である場合、アセチ
ル基は除く。）、置換していてもよいアルコキシカルボ
ニル基、置換していてもよいアリールカルボニル基また
はシアノ基を表す。）で表される化合物を反応させ、分
子内閉環させることを特徴とする、一般式
し、一般式（化５）のＹが水素原子である場合、アセチ
ル基は除く。）、置換していてもよいアルコキシカルボ
ニル基、置換していてもよいアリールカルボニル基また
はシアノ基を表す。）で表される化合物を反応させ、分
子内閉環させることを特徴とする、一般式
【化８】 （式中、Ｙ、ｎ、Ｒは前記と同じ意味を表す。但し、Ｙ
が水素原子である場合、Ｒからアセチル基は除く。）で
表される２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造方法を
提供するものである。
が水素原子である場合、Ｒからアセチル基は除く。）で
表される２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造方法を
提供するものである。
【００１１】以下に本発明を詳細に説明する。
【００１２】本発明方法は、非プロトン性極性溶媒の存
在下、一般式（化５）で表される置換基を有しても良い
２−ハロゲノベンズアルデヒド（以下、単に「２−ハロ
ゲノベンズアルデヒド類」と略記することがある。）に
一般式（化６）で表される化合物と硫黄、又は一般式
（化６）で表される化合物のうちｊが２以上である化合
物、とを反応させることにより反応混合物を得る第１反
応と、この第１反応によって得られた反応混合物に一般
式（化７）で表される化合物を反応させて分子内閉環さ
せる第２反応を行い、一般式（化８）で表される２−置
換ベンゾ［ｂ］チオフェンを得るものである。
在下、一般式（化５）で表される置換基を有しても良い
２−ハロゲノベンズアルデヒド（以下、単に「２−ハロ
ゲノベンズアルデヒド類」と略記することがある。）に
一般式（化６）で表される化合物と硫黄、又は一般式
（化６）で表される化合物のうちｊが２以上である化合
物、とを反応させることにより反応混合物を得る第１反
応と、この第１反応によって得られた反応混合物に一般
式（化７）で表される化合物を反応させて分子内閉環さ
せる第２反応を行い、一般式（化８）で表される２−置
換ベンゾ［ｂ］チオフェンを得るものである。
【００１３】まず、本発明方法において第１反応、第２
反応を通して使用する非プロトン性極性溶媒について説
明する。
反応を通して使用する非プロトン性極性溶媒について説
明する。
【００１４】本発明方法において第１反応、第２反応を
通して使用する非プロトン性極性溶媒としては、具体的
にはＮ−メチルピロリドン、Ｎ−オクチル−ピロリド
ン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジエチルアセ
トアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、テトラメチル
ウレア、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニルホルムアミド等を例示することがで
き、これらの非プロトン性極性溶媒は任意に２種以上を
混合したものも使用できる。
通して使用する非プロトン性極性溶媒としては、具体的
にはＮ−メチルピロリドン、Ｎ−オクチル−ピロリド
ン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、ジエチルアセ
トアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、テトラメチル
ウレア、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニルホルムアミド等を例示することがで
き、これらの非プロトン性極性溶媒は任意に２種以上を
混合したものも使用できる。
【００１５】さらに、本発明方法においては上記の非プ
ロトン性極性溶媒に、反応に不活性な別の溶媒を混合し
た混合溶媒系も反応溶媒として使用でき、混合し得る溶
媒としては例えば芳香族炭化水素系溶媒、具体的にはベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼン等を例示することができる。
ロトン性極性溶媒に、反応に不活性な別の溶媒を混合し
た混合溶媒系も反応溶媒として使用でき、混合し得る溶
媒としては例えば芳香族炭化水素系溶媒、具体的にはベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼン等を例示することができる。
【００１６】本発明方法において、溶媒の使用量は攪拌
が可能な量以上あれば差し支え無いが、通常は、２−ハ
ロゲノベンズアルデヒド類１モルに対して１００ml〜３
０００mlの範囲で用いられる。
が可能な量以上あれば差し支え無いが、通常は、２−ハ
ロゲノベンズアルデヒド類１モルに対して１００ml〜３
０００mlの範囲で用いられる。
【００１７】次に、本発明方法の第１反応について説明
する。
する。
【００１８】第１反応において使用する２−ハロゲノベ
ンズアルデヒド類としては、一般式（化５）で表される
化合物であれば良く、ベンズアルデヒドの２位にフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原
子（以下、「ハロゲン原子」は同意とする。）が置換し
たベンズアルデヒド類なら使用して差し支えなく、ま
た、そのベンズアルデヒドの３〜６位に例えばハロゲン
原子、ニトロ基、またはシアノ基が１カ所以上導入され
ていてもよい。
ンズアルデヒド類としては、一般式（化５）で表される
化合物であれば良く、ベンズアルデヒドの２位にフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原
子（以下、「ハロゲン原子」は同意とする。）が置換し
たベンズアルデヒド類なら使用して差し支えなく、ま
た、そのベンズアルデヒドの３〜６位に例えばハロゲン
原子、ニトロ基、またはシアノ基が１カ所以上導入され
ていてもよい。
【００１９】第１反応において使用する一般式（化６）
で表される化合物のうちｊが１であるモノ硫黄化合物と
しては、具体的には硫化カリウム、硫化ナトリウム、水
硫化カリウム、水硫化ナトリウム等のモノ硫黄化合物
を、また、同じくｊが２以上であるポリ硫黄化合物とし
ては、具体的にはポリ硫化ナトリウム、ポリ硫化カリウ
ム、より具体的には二硫化ナトリウム、三硫化ナトリウ
ム、四硫化ナトリウム、五硫化ナトリウム、二硫化カリ
ウム、三硫化カリウム、四硫化カリウム、又は五硫化カ
リウム等のポリ硫化ナトリウムまたはポリ硫化カリウム
等のポリ硫黄化合物をそれぞれ例示することができ、一
般式（化６）で表される化合物と硫黄との組み合わせと
しては、これらのモノ硫黄化合物またはポリ硫黄化合物
と硫黄との組み合わせを例示することができる。
で表される化合物のうちｊが１であるモノ硫黄化合物と
しては、具体的には硫化カリウム、硫化ナトリウム、水
硫化カリウム、水硫化ナトリウム等のモノ硫黄化合物
を、また、同じくｊが２以上であるポリ硫黄化合物とし
ては、具体的にはポリ硫化ナトリウム、ポリ硫化カリウ
ム、より具体的には二硫化ナトリウム、三硫化ナトリウ
ム、四硫化ナトリウム、五硫化ナトリウム、二硫化カリ
ウム、三硫化カリウム、四硫化カリウム、又は五硫化カ
リウム等のポリ硫化ナトリウムまたはポリ硫化カリウム
等のポリ硫黄化合物をそれぞれ例示することができ、一
般式（化６）で表される化合物と硫黄との組み合わせと
しては、これらのモノ硫黄化合物またはポリ硫黄化合物
と硫黄との組み合わせを例示することができる。
【００２０】所望により、一般式（化６）で表される化
合物は２種以上を混用することもできる。
合物は２種以上を混用することもできる。
【００２１】第１反応において、一般式（化６）で表さ
れる化合物と硫黄とを組み合わせて用いる場合の一般式
（化６）で表される化合物の使用量は２−ハロゲノベン
ズアルデヒド類１モルに対して通常０．５〜１０モル、
好ましくは１〜３．５モルの範囲、硫黄の使用量は２−
ハロゲノベンズアルデヒド類１モルに対して通常１０モ
ル以下、好ましくは３．５モル以下の範囲で反応させれ
ば良く、また、硫黄を用いることなく一般式（化６）で
表される化合物のうちｊが２以上である化合物のみを使
用する際の使用量は２−ハロゲノベンズアルデヒド類１
モルに対して通常０．５〜１０モル、好ましくは１〜
３．５モルの範囲で反応させれば良い。
れる化合物と硫黄とを組み合わせて用いる場合の一般式
（化６）で表される化合物の使用量は２−ハロゲノベン
ズアルデヒド類１モルに対して通常０．５〜１０モル、
好ましくは１〜３．５モルの範囲、硫黄の使用量は２−
ハロゲノベンズアルデヒド類１モルに対して通常１０モ
ル以下、好ましくは３．５モル以下の範囲で反応させれ
ば良く、また、硫黄を用いることなく一般式（化６）で
表される化合物のうちｊが２以上である化合物のみを使
用する際の使用量は２−ハロゲノベンズアルデヒド類１
モルに対して通常０．５〜１０モル、好ましくは１〜
３．５モルの範囲で反応させれば良い。
【００２２】なお、一般式（化６）で表される化合物と
硫黄とを組み合わせて用いる場合は、一般式（化６）で
表される化合物と硫黄とを予め非プロトン性極性溶媒中
で室温から５０℃の範囲で０．５〜３時間撹拌処理する
のが好ましい。
硫黄とを組み合わせて用いる場合は、一般式（化６）で
表される化合物と硫黄とを予め非プロトン性極性溶媒中
で室温から５０℃の範囲で０．５〜３時間撹拌処理する
のが好ましい。
【００２３】なお、第１反応においては、２−ハロゲノ
ベンズアルデヒド類と、一般式（化６）で表される化合
物と硫黄、または一般式（化６）で表される化合物のう
ちｊが２以上である化合物、とはどちらを添加する形態
をとっても良いが、２−ハロゲノベンズアルデヒド類を
添加する形態をとる方が好結果が得られる。
ベンズアルデヒド類と、一般式（化６）で表される化合
物と硫黄、または一般式（化６）で表される化合物のう
ちｊが２以上である化合物、とはどちらを添加する形態
をとっても良いが、２−ハロゲノベンズアルデヒド類を
添加する形態をとる方が好結果が得られる。
【００２４】また、第１反応での反応温度は０℃から用
いた溶媒の沸点までの範囲で任意であるが、好ましくは
０℃〜８０℃の範囲であり、反応の終点はガスクロマト
グラフィーにより２−ハロゲノベンズアルデヒド類の消
失を追うことにより確認できるが、通常は反応時間３〜
２４時間である。
いた溶媒の沸点までの範囲で任意であるが、好ましくは
０℃〜８０℃の範囲であり、反応の終点はガスクロマト
グラフィーにより２−ハロゲノベンズアルデヒド類の消
失を追うことにより確認できるが、通常は反応時間３〜
２４時間である。
【００２５】続いて、本発明方法の第２反応について説
明する。
明する。
【００２６】第２反応において用いる一般式（化７）で
表される化合物としては、α−ハロカルボニル化合物
類、具体的にはハロゲノアルカン酸エステル化合物、よ
り具体的にはモノクロロ酢酸、モノブロモ酢酸、モノヨ
ード酢酸等のモノハロゲノアルカン酸類の、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、アミル、イソアミル、ｔｅ
ｒｔ．−アミル、ｓｅｃ．−イソアミル、ヘキシル、ま
たはイソヘキシルエステル等のハロゲノアルカン酸エス
テル化合物、フェナシルハライド系化合物（アリールカ
ルボニルメチルハライド化合物）、より具体的には２−
クロロアセトフェノン、２−クロロアセトナフトン、２
−クロロ−２’−メチルアセトフェノン、２−ブロモア
セトフェノン、２−ブロモアセトナフトン、２−ブロモ
−２’−メチルアセトフェノン、２−ヨードアセトフェ
ノン、２−ヨードアセトナフトン、または２−ヨード−
２’−メチルアセトフェノン等のフェナシルハライド系
化合物（アリールカルボニルメチルハライド化合物）等
のα−ハロカルボニル化合物類；またはハロゲノニトリ
ル化合物、より具体的にはクロロアセトニトリル、ブロ
モアセトニトリル、ヨードアセトニトリル等のハロゲノ
ニトリル化合物を例示することができる。
表される化合物としては、α−ハロカルボニル化合物
類、具体的にはハロゲノアルカン酸エステル化合物、よ
り具体的にはモノクロロ酢酸、モノブロモ酢酸、モノヨ
ード酢酸等のモノハロゲノアルカン酸類の、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、アミル、イソアミル、ｔｅ
ｒｔ．−アミル、ｓｅｃ．−イソアミル、ヘキシル、ま
たはイソヘキシルエステル等のハロゲノアルカン酸エス
テル化合物、フェナシルハライド系化合物（アリールカ
ルボニルメチルハライド化合物）、より具体的には２−
クロロアセトフェノン、２−クロロアセトナフトン、２
−クロロ−２’−メチルアセトフェノン、２−ブロモア
セトフェノン、２−ブロモアセトナフトン、２−ブロモ
−２’−メチルアセトフェノン、２−ヨードアセトフェ
ノン、２−ヨードアセトナフトン、または２−ヨード−
２’−メチルアセトフェノン等のフェナシルハライド系
化合物（アリールカルボニルメチルハライド化合物）等
のα−ハロカルボニル化合物類；またはハロゲノニトリ
ル化合物、より具体的にはクロロアセトニトリル、ブロ
モアセトニトリル、ヨードアセトニトリル等のハロゲノ
ニトリル化合物を例示することができる。
【００２７】また、第２反応における一般式（化７）で
表される化合物の使用量は、２−ハロゲノベンズアルデ
ヒド類１モルに対して通常０．５〜１０モル、好ましく
は１〜２モルの範囲で反応させれば良い。
表される化合物の使用量は、２−ハロゲノベンズアルデ
ヒド類１モルに対して通常０．５〜１０モル、好ましく
は１〜２モルの範囲で反応させれば良い。
【００２８】なお、第２反応においては一般式（化７）
で表される化合物と第１反応で形成させた反応混合物と
はどちらを添加する形態をとっても反応は進行するが、
操作の利便性等の観点から通常は第１反応で使用し、第
１反応での反応混合物が入ったままの反応容器に一般式
（化７）で表される化合物を加え、第１反応、第２反応
を連続して同一容器で行う。
で表される化合物と第１反応で形成させた反応混合物と
はどちらを添加する形態をとっても反応は進行するが、
操作の利便性等の観点から通常は第１反応で使用し、第
１反応での反応混合物が入ったままの反応容器に一般式
（化７）で表される化合物を加え、第１反応、第２反応
を連続して同一容器で行う。
【００２９】第２反応において、一般式（化７）で表さ
れる化合物を第１反応で形成させた反応混合物に作用さ
せる際の温度は特に限定されないが、発熱反応であるか
ら適宜冷却して０〜８０℃の範囲で行うのが好ましく、
また作用させる時間は使用する原料化合物、溶媒、反応
温度等の条件にもよるが通常は１〜１６時間で目的を達
し得る。
れる化合物を第１反応で形成させた反応混合物に作用さ
せる際の温度は特に限定されないが、発熱反応であるか
ら適宜冷却して０〜８０℃の範囲で行うのが好ましく、
また作用させる時間は使用する原料化合物、溶媒、反応
温度等の条件にもよるが通常は１〜１６時間で目的を達
し得る。
【００３０】なお、第２反応において用いる一般式（化
７）で表される化合物によっては、置換反応に引き続い
て起きる分子内閉環反応の反応速度が遅い場合がある
が、このようなときには例えばナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート、カリウムメチラート等のアルカ
リ金属アルコラートのような強塩基を加えることで反応
速度を高め、目的閉環体である一般式（化８）で表され
る２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンを速やかに得ること
ができる。
７）で表される化合物によっては、置換反応に引き続い
て起きる分子内閉環反応の反応速度が遅い場合がある
が、このようなときには例えばナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート、カリウムメチラート等のアルカ
リ金属アルコラートのような強塩基を加えることで反応
速度を高め、目的閉環体である一般式（化８）で表され
る２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンを速やかに得ること
ができる。
【００３１】従って、本発明方法における第１反応と第
２反応を通しての反応時間は、使用する化合物、反応条
件等により異なるが、通常は４〜４３時間である。
２反応を通しての反応時間は、使用する化合物、反応条
件等により異なるが、通常は４〜４３時間である。
【００３２】なお、本発明方法においては、得られた目
的物を適当な溶媒、例えばシクロヘキサン、またはアル
コールと水の混合物等で再結することにより、あるいは
蒸留することにより、より高純度の２−置換ベンゾ
［ｂ］チオフェンを得ることもできる。
的物を適当な溶媒、例えばシクロヘキサン、またはアル
コールと水の混合物等で再結することにより、あるいは
蒸留することにより、より高純度の２−置換ベンゾ
［ｂ］チオフェンを得ることもできる。
【００３３】また、得られた２−置換ベンゾ［ｂ］チオ
フェンの２位の置換基がアルコキシカルボニル基または
シアノ基である場合は、これを常法により加水分解する
事により容易にベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン
酸を得ることができ、さらに、このベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボン酸は、キノリン溶媒中、銅触媒存在
下、２００〜３００℃程度で加熱、脱炭酸処理すること
により２位に置換基を持たないベンゾ［ｂ］チオフェン
に導くこともできる。また、特に２位の置換基がシアノ
基である場合はこの加水分解条件を適宜変更することに
よってベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド
を製造する事もできる。
フェンの２位の置換基がアルコキシカルボニル基または
シアノ基である場合は、これを常法により加水分解する
事により容易にベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン
酸を得ることができ、さらに、このベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボン酸は、キノリン溶媒中、銅触媒存在
下、２００〜３００℃程度で加熱、脱炭酸処理すること
により２位に置換基を持たないベンゾ［ｂ］チオフェン
に導くこともできる。また、特に２位の置換基がシアノ
基である場合はこの加水分解条件を適宜変更することに
よってベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド
を製造する事もできる。
【００３４】
【発明の効果】本発明は、工業的に入手の容易な２−ハ
ロゲノベンズアルデヒド類と、一般式（化６）で表され
る化合物と硫黄、または一般式（化６）で表される化合
物のうちｊが２以上である化合物、とを反応させ、次い
で一般式（化７）で表される化合物を反応させ、分子内
閉環反応させることを特徴とする、一般式（化８）で表
される２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの新規な製造方
法を提供するものである。
ロゲノベンズアルデヒド類と、一般式（化６）で表され
る化合物と硫黄、または一般式（化６）で表される化合
物のうちｊが２以上である化合物、とを反応させ、次い
で一般式（化７）で表される化合物を反応させ、分子内
閉環反応させることを特徴とする、一般式（化８）で表
される２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの新規な製造方
法を提供するものである。
【００３５】従って本発明方法は、工業的に取り扱いの
困難な不安定な原料および中間体を取り扱うことなく、
入手が容易で安価な原料を用い、簡単な操作で、高収率
で２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンが得られるものであ
り、２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの工業的製造方法
として効果の高いものである。
困難な不安定な原料および中間体を取り扱うことなく、
入手が容易で安価な原料を用い、簡単な操作で、高収率
で２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンが得られるものであ
り、２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの工業的製造方法
として効果の高いものである。
【００３６】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に具体的に説
明する。
明する。
【００３７】（実施例１〜２） 攪拌機、温度計、還流冷却器を付けた２００ml容の４径
フラスコに無水硫化ナトリウムを１１．７ｇ（１５０ミ
リモル）、硫黄を３．２ｇ（１００ミリモル）、Ｎ−メ
チルピロリドンを１００ml仕込み、室温で１時間攪拌し
た。この混合物に下記（表１）に示す２−ハロゲノベン
ズアルデヒド類１００ミリモルを滴下し、室温にて１２
時間攪拌した水冷下、反応混合物に、（表１）に示す一
般式（化４）で表される化合物１２０ミリモルを滴下
し、室温で６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に
ジエチルエーテルを１００ml及び水を１００ml加え、さ
らに水酸化ナトリウム水溶液で水層のｐＨ＞１１とした
のち。ジエチルエーテル抽出した。得られたジエチルエ
ーテル層を２回水洗したのち、減圧下でジエチルエーテ
ルを濃縮して２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。
各々の実施例で使用した２−ハロゲノベンズアルデヒド
類、一般式（化４）で表される化合物、生成物及び収率
を（表１）に示す。
フラスコに無水硫化ナトリウムを１１．７ｇ（１５０ミ
リモル）、硫黄を３．２ｇ（１００ミリモル）、Ｎ−メ
チルピロリドンを１００ml仕込み、室温で１時間攪拌し
た。この混合物に下記（表１）に示す２−ハロゲノベン
ズアルデヒド類１００ミリモルを滴下し、室温にて１２
時間攪拌した水冷下、反応混合物に、（表１）に示す一
般式（化４）で表される化合物１２０ミリモルを滴下
し、室温で６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に
ジエチルエーテルを１００ml及び水を１００ml加え、さ
らに水酸化ナトリウム水溶液で水層のｐＨ＞１１とした
のち。ジエチルエーテル抽出した。得られたジエチルエ
ーテル層を２回水洗したのち、減圧下でジエチルエーテ
ルを濃縮して２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。
各々の実施例で使用した２−ハロゲノベンズアルデヒド
類、一般式（化４）で表される化合物、生成物及び収率
を（表１）に示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】（実施例３） 攪拌機、温度計、還流冷却器を取りつけた２００ml四径
フラスコ内に無水硫化ナトリウム１４．１ｇ、（０．１
８モル）、硫黄５．８ｇ（０．１８モル）、ジメチルホ
ルムアミド４５mlを仕込み、室温で撹拌したところ発熱
し、液温が４５℃まで上昇した。発熱が終了した後、２
−クロロベンズアルデヒド２１．１ｇ（０．１５モル）
を若干加熱しながら７０〜７５℃で１０分間にわたり滴
下した。さらにその後同温度で４時間攪拌した。反応混
合物を室温まで冷却し、攪拌下、クロロ酢酸メチル１
６．３ｇ（０．１５モル）を自然発熱下１０分間で滴下
し、その後５５〜６０℃で１．５時間攪拌した。次にナ
トリウムメトキシド８．１ｇ（０．１５モル）を同温度
で加え３０分間攪拌し、反応液をガスクロマトグラフィ
ーで分析したところ、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボン酸メチルエステルが面積比で８６％生成してい
た。このものをさらに１時間攪拌した後、水４０mlおよ
び４８％水酸化ナトリウム６ｇを加え、９５℃で１．５
時間加熱攪拌して加水分解した。反応終了後、水１００
mlで希釈し、さらにトルエン１００mlを加え７５℃で抽
出操作を行い中性成分を除去した。水層を１ｌのビーカ
ー内に移し、攪拌しながら９５％硫酸２２．１ｇ（０．
２１モル）を滴下した。析出した結晶を濾過、乾燥し、
１７．６ｇの粗ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン
酸を得た。このものをトルエンで洗浄後、再乾燥し１
７．１ｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を
得た。収率６４．０％、純度９９．７％であった。
フラスコ内に無水硫化ナトリウム１４．１ｇ、（０．１
８モル）、硫黄５．８ｇ（０．１８モル）、ジメチルホ
ルムアミド４５mlを仕込み、室温で撹拌したところ発熱
し、液温が４５℃まで上昇した。発熱が終了した後、２
−クロロベンズアルデヒド２１．１ｇ（０．１５モル）
を若干加熱しながら７０〜７５℃で１０分間にわたり滴
下した。さらにその後同温度で４時間攪拌した。反応混
合物を室温まで冷却し、攪拌下、クロロ酢酸メチル１
６．３ｇ（０．１５モル）を自然発熱下１０分間で滴下
し、その後５５〜６０℃で１．５時間攪拌した。次にナ
トリウムメトキシド８．１ｇ（０．１５モル）を同温度
で加え３０分間攪拌し、反応液をガスクロマトグラフィ
ーで分析したところ、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボン酸メチルエステルが面積比で８６％生成してい
た。このものをさらに１時間攪拌した後、水４０mlおよ
び４８％水酸化ナトリウム６ｇを加え、９５℃で１．５
時間加熱攪拌して加水分解した。反応終了後、水１００
mlで希釈し、さらにトルエン１００mlを加え７５℃で抽
出操作を行い中性成分を除去した。水層を１ｌのビーカ
ー内に移し、攪拌しながら９５％硫酸２２．１ｇ（０．
２１モル）を滴下した。析出した結晶を濾過、乾燥し、
１７．６ｇの粗ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン
酸を得た。このものをトルエンで洗浄後、再乾燥し１
７．１ｇのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を
得た。収率６４．０％、純度９９．７％であった。
【００４０】（実施例４） クロロ酢酸メチルの代わりにクロロアセトニトリル１
１．３ｇ（０．１５モル）を使用し、また、ナトリウム
メトキシドの使用量を４．１ｇに変更し、ナトリウムメ
トキシド添加後７０℃で３時間加熱攪拌し反応を終了し
た以外は実施例１９と同様にして閉環体生成までの反応
を行った。反応混合物を水４００ml中に投入し、トルエ
ン３００mlで抽出した後トルエン層を水４００mlで２回
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
し、１３．２ｇの２−シアノベンゾ［ｂ］チオフェンを
得た。（収率５５．３％）
１．３ｇ（０．１５モル）を使用し、また、ナトリウム
メトキシドの使用量を４．１ｇに変更し、ナトリウムメ
トキシド添加後７０℃で３時間加熱攪拌し反応を終了し
た以外は実施例１９と同様にして閉環体生成までの反応
を行った。反応混合物を水４００ml中に投入し、トルエ
ン３００mlで抽出した後トルエン層を水４００mlで２回
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
し、１３．２ｇの２−シアノベンゾ［ｂ］チオフェンを
得た。（収率５５．３％）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平５−155881（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−157513（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 333/56 C07C 319/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】非プロトン性極性溶媒の存在下、一般式 【化１】 （式中、Ｘ １ はハロゲン原子を表し、Ｙは水素原子、ハ
ロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を表し、ｎは１以
上の整数を表す。）で表される、置換基を有していても
良い２−ハロゲノベンズアルデヒドに、一般式 【化２】 （式中、Ｍはアルカリ金属を表し、ｉは０または１の整
数を表し、ｊは１以上の整数を表し、ｋは１〜２の整数
を表す。但し、ｉ＋ｋ＝２である）で表される化合物と
硫黄、又は一般式（化１）で表される化合物のうちｊが
２以上である化合物、とを反応させ、次いで一般式 【化３】 （式中、Ｘ２はハロゲン原子を表し、Ｒはアシル基（但
し、一般式（化１）のＹが水素原子である場合、アセチ
ル基は除く。）、置換していてもよいアルコキシカルボ
ニル基、置換していてもよいアリールカルボニル基また
はシアノ基を表す。）で表される化合物を反応させ、分
子内閉環させることを特徴とする、一般式 【化４】 （式中、Ｙ、ｎ、Ｒは前記と同じ意味を表す。但し、Ｙ
が水素原子である場合、Ｒからアセチル基は除
く。）。）で表される２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェン
の製造方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26415093A JP3259206B2 (ja) | 1993-09-27 | 1993-09-27 | ２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法 |
| PCT/JP1994/001578 WO1995009165A1 (fr) | 1993-09-27 | 1994-09-26 | PROCEDE POUR PRODUIRE DU BENZO[b]THIOPHENE SUBSTITUE EN POSITION 2 |
| EP94927101A EP0671396B1 (en) | 1993-09-27 | 1994-09-26 | PROCESS FOR PRODUCING 2-SUBSTITUTED BENZO[b]THIOPHENE |
| US08/424,504 US5608080A (en) | 1993-09-27 | 1994-09-26 | Process for production of 2-substituted benzo[b]thiophene |
| DE69424646T DE69424646T2 (de) | 1993-09-27 | 1994-09-26 | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2-SUBSTITUIERTEN BENZO[b]THIOPHENEN |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26415093A JP3259206B2 (ja) | 1993-09-27 | 1993-09-27 | ２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0789955A JPH0789955A (ja) | 1995-04-04 |
| JP3259206B2 true JP3259206B2 (ja) | 2002-02-25 |
Family
ID=17399164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26415093A Expired - Lifetime JP3259206B2 (ja) | 1993-09-27 | 1993-09-27 | ２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5608080A (ja) |
| EP (1) | EP0671396B1 (ja) |
| JP (1) | JP3259206B2 (ja) |
| DE (1) | DE69424646T2 (ja) |
| WO (1) | WO1995009165A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4420923A1 (de) * | 1994-06-16 | 1995-12-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzothiophenderivaten |
| US5908859A (en) * | 1997-08-11 | 1999-06-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia |
| JP4590049B2 (ja) * | 1999-10-18 | 2010-12-01 | 住友精化株式会社 | ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法 |
| CN102093334B (zh) * | 2011-02-22 | 2013-05-08 | 郑州大学 | 一组稠环噻吩类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2761873A (en) * | 1953-11-04 | 1956-09-04 | Du Pont | Preparation of 4-substituted mercaptophenyl aldehydes and ketones |
| FR2375227A1 (fr) * | 1976-12-23 | 1978-07-21 | Elf Aquitaine | Procede de preparation de thiophenes |
| EP0433233B1 (de) * | 1989-12-14 | 1995-01-25 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclische Verbindungen |
| JP3213822B2 (ja) * | 1991-08-12 | 2001-10-02 | イハラケミカル工業株式会社 | ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸の製造法 |
| US5169961A (en) * | 1991-11-22 | 1992-12-08 | Abbott Laboratories | Process for the production of 2-acetylbenzo [β]thiophenes |
| JP2609966B2 (ja) * | 1991-12-11 | 1997-05-14 | 住友精化株式会社 | ２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンおよびその中間体の製造方法 |
| DE4204969A1 (de) * | 1992-02-19 | 1993-08-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von benzo(b)thiophenen |
| US5298630A (en) * | 1992-06-03 | 1994-03-29 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | Processes for producing 2-substituted benzo[B]thiophene |
| JP3337728B2 (ja) * | 1992-11-20 | 2002-10-21 | イハラケミカル工業株式会社 | ２‐アセチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造方法 |
-
1993
- 1993-09-27 JP JP26415093A patent/JP3259206B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-26 EP EP94927101A patent/EP0671396B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 US US08/424,504 patent/US5608080A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-26 DE DE69424646T patent/DE69424646T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-26 WO PCT/JP1994/001578 patent/WO1995009165A1/ja active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995009165A1 (fr) | 1995-04-06 |
| EP0671396A1 (en) | 1995-09-13 |
| DE69424646T2 (de) | 2001-02-08 |
| JPH0789955A (ja) | 1995-04-04 |
| EP0671396B1 (en) | 2000-05-24 |
| DE69424646D1 (de) | 2000-06-29 |
| EP0671396A4 (en) | 1996-02-28 |
| US5608080A (en) | 1997-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3259206B2 (ja) | ２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法 | |
| JP3337728B2 (ja) | ２‐アセチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造方法 | |
| JP4272271B2 (ja) | ハロゲノ−ｏ−ヒドロキシジフェニル化合物の製造方法 | |
| KR830001967B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| US3577427A (en) | Bromination of 2,1,3,-benzothiadiazoles and benzofurazans | |
| JP4026233B2 (ja) | ４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製法 | |
| JP3101721B2 (ja) | 芳香族弗素化合物の製造法 | |
| JPH0770037A (ja) | シアノアシルシクロプロパン化合物の製造方法とそれに用いる２−シアノアシル−４−ブタノリド化合物 | |
| JP2022517643A (ja) | ３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成 | |
| JPS60204790A (ja) | Ｄ―（＋）―ビオチンの製造方法 | |
| JPS5821626B2 (ja) | チカンサクサンユウドウタイ ノ セイゾウホウ | |
| US4266067A (en) | Process for preparing thiophene derivatives | |
| SU1192623A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров | |
| JPH0522709B2 (ja) | ||
| JP3516658B2 (ja) | Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用な３−アリールオキシ，４−アリールフラン−２−オンの製造方法 | |
| JPH0140832B2 (ja) | ||
| JPH08231537A (ja) | ２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法 | |
| JP2711435B2 (ja) | 新規な２，３−ジヒドロ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩 | |
| KR0139260B1 (ko) | 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체 | |
| JP2660330B2 (ja) | チオフェン誘導体及びその製造方法 | |
| KR910002282B1 (ko) | 인덴 아세틱산 유도체의 제조방법 | |
| US6545163B1 (en) | Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers | |
| JPH0359065B2 (ja) | ||
| JPS6256862B2 (ja) | ||
| KR19990030187A (ko) | 헥사하이드로티에노[3,4-ｄ]이미다졸-2,4-디온의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081214 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081214 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091214 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091214 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101214 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111214 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111214 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121214 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121214 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131214 Year of fee payment: 12 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |