JPS60204790A - Ｄ―（＋）―ビオチンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＤ−（ト）−ビオチンを製造する際の中間体と
して適する複素環式化合物の新規な製造方法並びにＤ−
（ト）−ビオチンそれ自体の製造方法に関する。ｉ！、
た、本発明は本方法における新規な中間体に関する。

Ｄ−（ト）−ビオチンは従来公知の物質であり、従って
、またその中間体に対する多くの製法がすでに公知であ
る。ある段階でカルボキシブチル側鎖の還系への結合が
一般に工業的に興味ある方法に対して必要である。例え
ばカップリング弐〇４十Ｃ１→Ｃ６或いはまたＣａ　＋
ＣＣｒ（’１　＝０２）→Ｃ３による側鎖の合成に対し
て種々の溶液が公知である。また、ビツテイヒ（ＩＪ７
ｉｔｔｉｇ）反応を用いて、側鎖を環系に一工程で結合
させることも公知である。しかしながら、これらの全て
の方法は、これらの方法が比較的多数の反応工程を経て
進行するか、或いは所望の目的生成物の単離に対して比
較的多くの経費を必要とする欠点を有している。

従って、側鎖を良好な収率及び可能な限シー反応工程に
おいて環系に結合させ得る工業的に簡単な方法に対する
要求がある。これは今回本発明による方法を用いて可能
になる。

本方法は式 式中、Ｒはベンジル基を表わす、 のチオラクトンを式 Ｘ　−Ｍ　ｇ　−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ（Ｒ’　ｎ
式中、Ｘはハロゲンを表わし、そしてＲ１は式 の残基を表わす、 のグリニアール化合物と反応させ、必要に応じて、かく
して得られる式 式中、Ｒ及びＲ１は上記の意味を有する、の化合物を脱
水し、必要に応じて、かくして得られる式 式中、Ｒ及びＲ１は上記の意味を有する、の化合物の側
鎖におけるカルボキシル基をシス−１，３，５−シクロ
ヘキサントリオールの開裂によって遊離させ、そして必
要に応じて、かくして得られる式 式中、Ｒは上記の意味を有する、 の化合物をＤ−（ト）−ビオチンに転化することからな
る。

本発明の範囲において、「ハロゲン」なる用語は塩素、
臭素及びヨウ素を表わし、臭素が好ましい。

出発物質として用いる弐１及び璽の化合物並びに本発明
に従って製造される式Ｖの化合物は公知の化合物である
。しかしながら、式■及びＷの化合物は新規なものであ
り、同様に本発明の一目的である。

式Ｉのチオラクトンと式真のグリニアール化合物との反
応は、それ自体公知の方法において、即ち、グリニアー
ル反応に対する普通の条件下で行うことができる。、こ
の反応は反応条件下で不活性である有機溶媒、例えば低
級アルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、或いは
環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン
等中にて約−２０℃乃至用いる溶媒の沸点間の温度、好
ましくは約り℃〜約５０℃、特に室温で有利に行われる
。

式■の化合物の脱水はそれ自体公知の方法において行う
ことができる。この脱水は酸、例えば硫酸、塩酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等で処理することによって有利に行
われる。溶媒として、生ずる水と共沸混合物を生ずる溶
媒、例えば芳香族炭化水素、例エバベンゼン、トルエン
、キシレン等が有利に用いられる。また脱水は昇温下で
、好ましくは反応混合物の還流温度で有利に行われる。

弐■の化合物からのシス−１，３，５−シクロヘキサン
トリオールの開裂、即ち、側鎖のＣ４一原子でのカルボ
キシル基の遊離はそれ自体公知の方法に・おいて行うこ
とができる。この開裂は水性無機酸、例えば硫酸、塩酸
、臭化水素酸等で処理して有利に行うことができ、この
反応は触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の添加によって
促進され渇。

反応を完了させるために、続いて反応混合物をアルカリ
水酸化物水溶液と共に還流下で加熱する。

アルカリ水酸化物として、水酸化リチウム、水酸化カリ
ウム及び水酸化ナトリウムを挙げることができる。

弐麗の化合物の式Ｗの化合物への脱水、続いてのシス−
１，３，５−シクロヘキサントリオールの開裂は、ワン
−ボット・プロセス（ｏｎｅ−ｐｏｔｐｒｏｃｅｓｓ）
のみならず、また弐■の化合物の中間単離を含む別個の
二工程において行うことができる。

すでに述べた如く、シス−１，３，５−シクロヘキサン
トリオールの開裂後に得られる式■の化合物は公知の化
合物であり、公知の方法において・、即ち、二重結合の
水素添加及び窒素原子における保護基の開裂によって、
容易にＤ−（イ）−ピオチンに転化することができる。

以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。

テトラヒドロフラン４５ｄ中の４−（２，４゜ｌＯ−ト
リオキサアダマンチル）−ブチル−マグネシウムブロマ
イド１．３５　ＩＩ（４，５ミリモル）を、テトラヒド
ロフラン２５ｍ１中の（ト）−シス−１，３−ジベンジ
ル−へキサヒドロ−ＩＢ−チェノ〔３゜４−ｄ〕イミダ
ゾール−２，４−ジオン１．５２　Ｎ（４，５ミリモル
）の溶液にアルゴン下にて室温で徐々に滴下した。この
混合物を室温で更に１５時間攪拌し、次に酢酸エチル３
００−で希釈し、ＩＮ塩酸１００＊／で処理した。有機
相を分離し、１０重景チ重炭酸ナトリウム溶液、水及び
飽和塩化す゛トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒の除去後に残った残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけた。トルエン、トルエン／
酢酸エチル（２：１）及び）ルエン／酢酸エチル（１：
２）で溶離し、まず白色のロウ状固体０．５　ｌＩを得
た。続いて、白色粉末状において、シス−１，ｓ−ジベ
ンジル−４−ヒドロキシ−４−（４−（２，４，１０−
）リオキサアダマンチル）−ブチル）−へキサヒドロ−
ＩＢ−チェノ（３，４−ｄ）イミダゾルー２−オン１．
７５　ＩＩ（理論量の７３チ）が溶離された。融点１８
６〜１９２℃。

実施例２ シスーｉ、ａ−ジベンジルー４−ヒドロキシ−４−（４
−（２，４，１０−）リオキサアダマンチル）−ブチル
）−へキサヒドロ−ＩＨ−チェノ［ａ、４−ｄ］イミダ
ゾルー２−オン（実施例１に従って製造したもの）１．
６１１Ｉ（３ミリモル）をトルエン５０ｉ／に溶解し、
この溶液をｐ−トルエンスルホン酸５ｗＩＩで処理し、
加熱沸騰させた。

トルエン２０１を３０分以内罠留去した。この時点で、
出発物質は薄層クロマトグラフィーにおいてもはや検出
できなかった。との溶液を蒸発乾固させた。残渣をジオ
キサン８．５　ｄに採り入れ、この溶液を０．０２Ｎ硫
酸８．５罰で処理し、還流下で２時間沸騰させた。その
後、混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１８５ｍ／でア
ルカリ性にし、更に３０分間、還流下で沸騰させた。次
に混合物を室温に冷却し、希塩酸で酸性にした。この溶
液を酢酸エチル合計２００　ｍｌで抽出した。合液した
抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そし
て硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液の除去後に残った
残渣をシリカゲル上でクロマトグラフイ−ニカケタ。ト
ルエン、トルエン／酢酸エチル（ｅ：ｖ）、（８：２）
、（１：１）及び純粋な酢酸エチルで溶離し、乾燥した
際に固化する淡褐色油として、シス−２−オキソ−１，
３−ジベンジル−へキサヒドロ−ＩＢ−チェノ（３，４
−ｄ）イミダゾルー４−イリデンペンタン酸９５５η（
理論量の７６１ｇ）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ１，）　：　１
．４−１．９１３ｐｒｎ（？７Ｌ）及びｘ、９−ｚ５ｐ
ｐｍ（ｍ）、ａｎ、ｚ９ａｐｐｍ−（ｄ）２Ｈ，３，８
−４，４１ｐｒｎ（ｍ）４Ｂ、４．８２ｐＴｍ（ｄ）及
び４．９５ｐｐ仇（ｄ）２Ｈ，５，４３ｐＴ）惧（ｔ）
ＩＢ＋　７．３ｐｐｍ（ｍ）１０Ｈｔ　８．５ｐｐｍ（
巾広）ＩＢ０Ｉ７？ニア０３，７５４．１１８１１１２
３４１１４９５．１５８３，１６５７，１６９６゜１７
３２ｃｔｆ’　０ ＭＳ”、Ｍ＝４２２゜ 実施例３ シス−１，３−ジベンジル−４−ヒドロキシ−４−（４
−（２，４，１０−１−リオキサアダマンチル）−ブチ
ル）−へキサヒドロ−ＩＢ−チェノ［３，４−ｄ］イミ
ダゾルー２−オン（実施例１に従って製造したもの）９
１０１１ｖ（１，６８ミリモル）をトルエン５９ｄに溶
解し、この溶液をｐ−トルエンスルホン酸２０ｗ９で処
理した。この溶液を加熱沸騰させ、トルエン２０−を１
時間以内に留去した。その後、溶液を蒸発乾固させた。

残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。

トルエン、トルエン／酢酸エチル（９：１１び（９：２
）で溶離し、乾燥した際に固化する淡褐色油状において
、シス−１，３−ジベンジル−４−（４−（２，４，１
０−）リオキサアダマンチル）−フチリチン）−へキサ
ヒドロ−ＩＢ−チェノＩ：３．４−ｄ）イミダゾルー２
−オン８３９Ｗ１ｇ（理論量の９６チ）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、　ＣＤＣＩＨ）　：　１
．２−１３ｐＴｍ（ｗ）及び２．３−１８　ｐ　ｐｍ　
（ｍ）　１２Ｂ　、　２．９５ｐｐｍ（ｄ）　２Ｂ、　
３．ｓ−４，５ｐｐｍ（Ｑ）　７Ｈ，４，７９ｐｐ、ｍ
＜ｄ）及び４．９６ｐＴｍ（ｄ）２１１，５．４５ｐｐ
ｒｎ（ｔ）ｌＨ，７，３８ｐＴｍ（ｍ）ｔｏＨ０実施例
４ シス−１，３−ジベンジル−４−（４−（２ｅ４、ｔｏ
−）リオキサアダマンチル）−ブチリデン）−へキサヒ
ドロ−ＩＢ−チェノ（３，４−ｄ）イミダゾルー２−オ
ン（実施例３に従って製造したもの）８３９ｗＩｆ（１
６２ミリモル）をジオキサン４６Ｍ、０．２＃硫酸４．
６ｄ並びにｐ−トルエンスルホン酸２０■で処理し、こ
の混合物をアルゴン雰囲気下で２５時間加熱沸騰させた
。次に混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．５４＋＋
Ｊでアルカリ性にし、還流下で更に４５分間沸騰させた
。室温に冷却後、溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液は
すてた。水相を希塩酸で酸性にし、合計２００−の酢酸
エチルで再抽出した。合液した抽出液を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。

溶媒を除去した後、シス−２−オキソ−１，３−ジベン
ジル−へキサヒドロ−ＩＨ−チェノ（３，４−ｄ’）イ
ミダゾルー４−イリデンベンタン酸ｅ　２２ｗｇ（理論
量の８９１）が得られた。

ゲゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式中、Ｒはベンジル基を表わす、 のチオラクトンを式 ％式％ 式中、Ｘは］・ロゲンを表わし、そしてＲ１はの残基な
   表わす、 のグリニアール化合物と反応させ、必要に応じてかくし
   て得られる式 式中、Ｒ及びＲ１は上記の意味を有する、の化合物を脱
   水し、必要に応じて、かくして得られる式 式中、Ｒ及びＲ１は上記の意味を有する、の化合物の側
   鎖におけるカルボキシル基をシス−１，３，５−シクロ
   ヘキサントリオールの開裂によって遊離させ、そして必
   要に応じて、かくして得られる式 式中、Ｒは上記の意味を有する、 の化合物をＤ−（ト）−ビオチンに転化することを特徴
   とする複素環式化合物及びＤ−（ト）−ビオチンの製造
   方法。 ２、　シス−１，３，５−シクロヘキサントリオールの
   開裂を水性無機酸及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
   の組合せを用いて、次に水性アルカリ水酸化物溶液で処
   理することによって行う特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ３、無機酸として硫酸、塩酸捷たは臭化水素酸を用いる
   特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、式 式中、Ｒはベンジル基を表わし、そしてＲ１は式 の残基を表わす、 の化合物。 ５、式 式中、Ｒはベンジル基を表わし、そしてＲ１は式 の残基を表わす、 の化合物。