JPS60181070A - カルバゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は公知の抗炎症剤６−クロロ−α−メチルカルバ
ゾール−２−酢酸の新規な製造方法及びその製造におけ
る新規な中間体に関する。

本方法は α）式 式中１．Ｒ１は水素、アセチルまたはプロピオニルであ
る、 の化合物を塩素化し、そして ｂ）　生ずる式 式中、Ｒ１は上記の通シである、 の化合物を還元剤で処理し、 Ｃ）　生ずる化合物２−（１−ヒドロキシエチル＞−６
−クロロカルバゾールをアシル化し、ソして ｄ）　生ずる式 ％式％ 式中、Ｒ２は水素、Ｃ酉、。−アルキル、ＣＦ’ｌ／Ｉ
。−アルケニル、Ｃ４，Ｍ−シクロアルキル、アリール
または５−もしくは６−員の複素環式基である、 の化合物を置換剤（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ａｇｅ
ｎｔ　）で処理するか、或いは ｅ）Ｒ’が水素である弐麗の化合物２−アセチル−６−
クロロカルバゾールをカリウムｔ−ブトキシドの存在下
においてトシルメチルイソシアニドと反応させるか、ま
たは ｆ）　２−アセチル−６−クロロカルバゾールをトリ（
直鎖状Ｃｎ４−アルキル）−シリルシアニドと反応させ
、そして ｇ）　生ずる式 ％式％ 式中、Ｒ”　、　Ｒ’　及（Ｊ　Ｒ”　ハ直ｌＡ状Ｃｓ
〜ａ−アルキル基である、 の化合物を塩化第一スズで処理し、そしてｈ）　製造工
程ｄ）、ε）またはｇ）の生成物２−（１−シアノエチ
ル）−６−クロロカルバゾールを加水分解する ことからなる。

本明細書において用いる「アルキル」及び「アルケニル
」なる用暉は、直鎖状または分枝鎖状の基、例えばイソ
プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ペンチ
ルまたはヘプチル、及びエチニル、プロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル、インプロペニルまたはイ
ソブテニルを表わす。シクロアルキルはシクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘゲチルを
表わす。「アリール」は環自体にヘテロ原子をもたぬ芳
香族基、例えばフェニルまたはナフチルを表わすが、し
かし、鉄基は随時ニトロ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
、アルコキシまたはアルキルで置換されていてもよく、
例えば４−エチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−
クロロフェニル、４−メトキシフェニルまたは１−（３
−メチルナフチル）である。「５−もしくは６−員の複
素環式基」はへテロ原子３個まで、好ましくは１個また
は２個の芳香族または非芳香族基、例えばピリジル、ピ
リミジニル、イミダゾイル、フリル、チアゾリル、オキ
サシリル、インキサゾリル、ピラジニル、ピペリジル、
テトラヒドロフラニル、キノリニル、インキノリニル、
キナゾリニル、１゜２．４−）リアジニル、ベンズイミ
ダゾリルまたはピリダジニルを表わし、該アリール基は
上記の如く随時置換されていてもよく、例えば２−クロ
ロ−１２−ニトロ−もしくは２−メトキシピリジルまた
は２−メチルテトラヒドロフラニルである。

「アシルオキシ」はアルカノイルオキシまたはアロイル
オキシ基或いは複素環式カルボン酸の残基、例えばホル
ミルオキシ、アセトキシ、グロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、バレリルオキシ、ヘキサノイルオキシ、オク
タノイルオキシ、デカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ
、４−メチルベンゾイルオキシまたは２−チェノイルオ
キシを表わす。

式Ｉの化合物は公知のものであるか、或いは公知の化合
物と同様の方法において製造することがでｌる。例えば
カルバゾールをピリジンまたはルチジンの如き塩基の存
在下において、還流下でプロピオニル無水物またはクロ
ライドと反応させる。

生ずる９−プロビオニルカルノくゾールをフリーデル−
クラ７　ツ（Ｆｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ　）試薬、
例えば無水ＡＩＣＬ３の存在下においてアセチルクロラ
イドと反応させ、９−プロピオニル−２−アセチルカル
バゾールを生成させる。

上記の塩素化工程α）の好ましい具体化例においては、
２−アセチル−９−プロビオニルカルノくゾールまたは
２，９−ジメチルホルムくゾールを有極性溶媒、例えば
酢酸、トリエチルホスフェート、１．２−ジクロロエタ
ンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でスルフリ
ルクロライド、次亜塩素酸ナトリウムまたはトリクロロ
イソシアヌール酸と反応させる。最も好ましくは、この
反応を約４０〜６０℃、有利には約５０℃で約２〜１０
時間、ＤＭＦ中のトリクロロインシアヌール酸を用いて
行う。これらの条件下では、副生成物として３，６−ジ
クロロ化合物が少量生成するか、または生成しない。

更に工程α）の好ましい具体化例においては、２−アセ
チルカルバゾールをほぼ室温で約１〜１８時間、有極性
溶媒、例えば塩化メチレンまたは１．２−ジクロロエタ
ン中にて１−クロロベンゾトリアゾールで塩素化し、２
−アセチル−６−クロロカルバゾールが得られる。更に
好ましくは、２−アセチルカルバゾールをルイス酸、例
えば塩化アルミニウムまたは、有利には三フッ化ホウ素
エーテラートもしくはフッ化ホウ素酸の存在下において
、約−１０〜２５℃で１〜７時間にわたっテ、トリエチ
ルホスフェート中のトリクロロイソシアヌール酸と反応
させる。２−アセチル−６−クロロカルバゾールは、溶
媒を蒸発させ、反応混合物を水酸化ナトリウムで処理し
てシアヌール酸を除去し、生成物をＤＭＦ及びアセトニ
トリルの熱混合物から再結晶させることによって回収さ
れる。

別法として、２−アセチル−６−クロロカルバゾールは
、６−クロロ−２，９−ジアセチルカルバゾールをエタ
ノールまたはグロパノールの如きアルコール中にて還流
下で、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの
如き塩基で加水分解して製造することができる。

還元工程ｂ）は好ましくは水素化ボウ素ナトリウム単独
でまたは濃水酸化ナトリウムによって行われる。他の使
用可能な還元剤は水素化リチウムアルミニウム、水素化
ホウ素リチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム
である。この還元は溶媒、例えば低級アルカノール、例
えばメタノール、エタノールまだはゾロパノール中で行
うことができる。反応混合物の温度は臨界的ではない。

好ましくは、この還元は還流しているエタノール中にて
、成型の化合物の重量に基づき１０％水素化ホウ素ナト
リウムを用いて行われる。生ずる２−（ｌ−ヒドロキシ
エチル）−６−クロロカルバゾールは、溶媒を蒸発させ
、生ずる生成物を水と共に砕解し、そして乾燥すること
によって回収することができる。

アシル化工程Ｃ）を行うために、酸Ｒ”Ｃ（０）ＯＲ〔
ここで、Ｒ１は上記の通りである〕が゛ら銹導される酸
塩化物または酸無水物、例えば無水酢酸、ベンジルクロ
ライドまたはギ酸及び酢酸の混成無水物を用いることが
できる。このアシル化は非ヒドロキシル性溶媒、例えば
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサ
ン、トルエンまたは塩化メチレンの存在下において有利
に行われる。アシル化触媒を例えば反応体の重量を基準
にして約０，０５〜５％の量で用いることができるが、
アシル化剤が酸塩化物である場合には、触媒を必要とし
ない。第三アミン触媒、例えば４−ジメチルアミノピリ
ジンが適当に用いられる。アシル化反応の温度は臨界的
ではない。生ずる弐■の化合物は反応混合物から普通の
方法、例えば溶媒を蒸発させ、残渣を水と共に砕解する
ことによって回収することができる。

式ｍの好ましい化合物は、Ｒ２がアルキル、フェニルま
たは置換されたフェニルでおる化合物である。弐■の化
合物の例は２−（ｌ−アセトキシエチル）−１２−（１
−ペンソイルオキシエチル）−及び２−　（１−ホルム
オキシエチル）−６−１０ロカルバゾール−ｔ’６ル。

反応工程ｄ）は有極性の非プロトン性溶媒、例えばジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ。

Ｎ−メチルピロリドン、スルホランまたはへキサメチル
ホスホルアミド中にて約１００〜２００℃、好ましくは
約１２５〜１５５℃の温度範囲で、置換剤、例えばアル
カリ金属シアン化物、例えばシアン化カリウム、シアン
化リチウムまたはシアン化ナトリウムによって行うこと
ができ、ただし、温度は溶媒の分解温度を越えないもの
とする（ＤＭＳＯに対しては約１３５°Ｃ）。ＤＭＳＯ
中での最も好ましい反応温度は１２５〜１３５℃、ＤＭ
Ｆ中では還流温度である。シアン化ナトリウムを用いる
場合には、ＤＭＳＯが好ましく、シアン化リチウムを用
いる場合には、ＤＭＦが好ましい。

この反応は、対応するアルコール、即ち２−（１−ヒド
ロキシエチル）−６−カルバゾールの望マしくない生成
を防止するために、本質的に無水の条件下で行われる。

無水条件は、反応前に溶媒及びアルカリ金属シアン化物
を乾燥し、そして反応を不活性算囲気下、例えば金素ま
たはアルゴン下で行うことによって有利に達成される。

反応工程ｅ）はＤＭＳＯ中にて室温で有利に行われる。

生ずる２−（１−シアノエチル）−６−クロロカルバゾ
ールは普通の方法、例えば濾過及び再結晶化によって有
利に回収することができる。

しかしながら、溶媒をストリッピングによって除去し、
そして加水分解に適する溶媒、即ち、有極性溶媒、例え
ば水、エチレングリコール、水及びエチレングリコール
または水及びメタノールと入れ換えるならば、この化合
物を６−クロロ−α−メチルカルバゾール−２−酢酸に
転化する前に単離する必要はない。

加水分解工程ｈ）は、例えば硫酸または塩酸による酸加
水分解、或いはアルコール例えばメタノール、またはエ
チレングリコール中の水性水酸化ナトリウムによる塩基
加水分解であることができる。温度は臨界的ではなく、
この反応は約５０〜８０℃で十分に進行する。

加水分解後、６−クロロ−α−メチルカルバゾール−２
−酢酸を普通の方法、例えば真空蒸留によって溶媒を除
去し、水で希釈し、塩基加水分解の場合には酸性にし、
濾過し、洗浄し、そして乾燥することによって、回収す
ることができる。かくして得られる生成物を有機塩基、
例えばトリアルキルアミン、例えばトリメチルアミン、
トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリイソブチ
ルアミンまたは、好ましくはトリエチルアミンによる塩
型として有機溶媒、好ましくはアセトンから沈殿させ、
その後、生成物を洗浄し、乾燥し、そして塩酸で酸性に
して酸にもどすことによって、精製することができる。

また、生成物を塩または酸として有機溶媒から、例えば
塩の場合にはメタノール／酢酸エチル、或いは酸の場合
には酢酸エチル／トルエンから再結晶させることができ
る。

反応工程ｆ）はクロロホルム中で触媒量のルイス酸、例
えばハロダン化亜鉛、即ちフッ化亜鉛、塩化亜鉛、臭化
亜鉛、または好ましくはヨウ化亜鉛の存在下において、
有利には反応混合物の還流温度及び不活性雰囲気下、例
えば窒素またはアルゴン下で有利に行われる。

生ずる式■の６−クロロ−α−メチル−α−トリ（直鎖
状Ｃ１〜、−アルキル）−シリルオキシ−９Ｈ−カルバ
ゾール−２−アセトニトリル、例工ば６−クロロ−α−
メチル−α−トリメチルシリルオキシ−９Ｈ−カルバゾ
ール−２−アセトニトリルは不安定でアリ、出発ケトン
にもどる顕著な傾向を有する。従って、該ニトリルをそ
の場で２−（ｌ−シアンエチル）−６−クロロカルバゾ
ールに転化することが有利でアシ、このものをまたその
場で６−クロロ−α−メチルカルバゾール−２−酢酸に
転化する。この転化は塩酸及び酢酸の混合物中で塩化第
一スズを用いて行うことができる。

別法として、６−クロロ−α−メチル−α−トリ（Ｃ１
〜４−アルキル）−シリルオキシ−９Ｈ−カルバゾール
−２−アセトニトリルを、塩化第一スズとの反応中に加
水分解条件を避けることによって、例えば反応混合物を
重炭酸ナトリウムで反応を止め、処理するために有機層
を分離することによって、２−（１−シアノエチル）−
６−クロロカルバゾールに転化することができる。次に
生ずる化合物を上記の如くして、６−クロロ−α−メチ
ルカルバゾール−２−酢酸に転化することができる。

本発明は上記の如き弐１、厘及び■の化合物、即ち式 式中、Ｒは水素、アセチルまたはプロぎオニルであり、
そしてＱはアセチルでおるか；或いはＲは水素であり、
そしてＱはＣ（Ｈ。

ＣＨｓ）　ＱＣ（０）　Ｒ２またはＣ（ＣＮ、ＣＨ，）
Ｏ５ｉ（Ｒ３，Ｒ４、Ｒ１１）であり、ここで、Ｒ２は
水素、Ｃ１６，。−アルキル、Ｃシ、Ｏ−アルケニル、
Ｃ４”Ｒ７−シクロアルキル、アリールまたは５−もし
くは６−員の複素環式基であり、そしてＲ８，ｐ４及び
Ｒ５は直鎖状ＣＩＡ、４−アルキ〃基である、 の化合物に関する。

実施例１ ２−アセチＡ／−６−クロロカルノくゾール１００．０
０１１粉末にした水素化ホウ素ナトリウム１０．００１
及びエタノール１０００−を加熱し、そして攪拌を開始
した。１時間後、この間にエタノール６５０ｄを蒸留に
よって除去し、この熱スラリに温水２０００−を徐々に
加え、攪拌を１０分間続けた。冷却後、生成物を濾過に
よって捕集し、水で洗浄し、そして乾燥した。はぼ１０
０％収率で得られた２−（１−ヒドロキシエチル）−６
−クロロカルバゾールは融点１９０〜１９８℃の無色の
結晶性固体１０１．３ｇであった。

実施例２ 実施例１の生成物１０１．３　＆、酢酸エチル１０００
ｄ１無水酢酸（ａｃｅｔａｎｈｙｄｒｉｄｅ　）　１０
０−及び４−ジメチルアミノピリジンｏ、　ｓ　ＯＪｉ
’を蒸気浴上で、透明な溶液を生じるまで、断続的にう
すを巻くようにして加熱した。蒸気を止め、溶液を３時
間放置した。溶媒を減圧下で除去し、粗製のアセテート
の固体残液が残シ、不純物として酢酸及び無水酢酸を含
む酢酸エチル９３６−を回収した。

生成物を水５００ゴと共に砕解し、捕集し、フィルター
上で洗浄し、そして乾燥した。９８．５４収率で得られ
た２−（１−アセトキシエチル）−６−クロロカルバゾ
ールは８点１４０〜１４５℃の無色の結晶性固体１１ａ
３ｓＮであった。

実施例３ 実施例２による生成物１１６．３５ＩＩ、乾燥シアン化
ナトリウム１１６．３５１１及び乾燥ＤＭＳＯ’（５０
−を油浴中にてアルゴン下で攪拌し且つカロ熱した。浴
温９７℃及び圧力２２−５ｆｉＢで、ＤｉｓＯ約７５１
ｎｌを留去した。アルコ゛ンを装置中に導入した。浴温
を１３０〜１３２℃に上昇させ、反応を攪拌しながら９
％時間続けた。ＤＭＳＯ’！１０ゴを真空蒸留した。油
浴を除去し、氷５００ｇ及び冷水５００ｔｎｔの添加に
よって反応を止めた。生じた混合物を一夜攪拌した。生
成物を濾過によって捕集し、水で洗浄し、次に３時間乾
燥し、融点１１７〜１３０℃の湿った淡黄色固体として
、２−（１−シアノエチル）−６−クロロカルノ（ソー
ル１２１１を得た。

実施例４ 無水ＤＭＦ７４０ｍｌ及び水素化リチウム６．３６ｇの
アルゴン下で攪拌された懸濁液にアセトンシアノヒドリ
ン６８．　ＯＪｉｌを注意して加えた。混合物−を５０
℃で２時間攪拌し、２−（１−アセトキシエチル）−６
−クロロカルノ（ゾール１１ｓ、０８Ｎで処理し、還流
下で５時間沸騰させた。次に溶媒を真空下にて９０℃で
除去し、残渣に温水１．Ｏｌを加え、生じた塊を攪拌に
よって砕いた。生成物を濾過によって捕集し、水２Ｊで
洗浄し、ｒ！！Ｌ弓１乾燥し、純度８８％の黄褐色の固
体として、２−（１−シアノエチル）−６−クロロカル
ノ（ソール１１１．８．９を得た。

実施例５ 実施例３による生成物１２１＆、水酸化す）　１７ウム
ｔｏｏＩＩ及びエチレング１λコールｉ　ｏ　ｏ　ｏ−
を油浴中にて１８０〜１８５℃で、アルゴン下にて２イ
時間加熱し且つ攪拌した。次にエチレングリコール５３
０−を真空下で留去した・。残った混合物に氷５００ｇ
及び水５００−を加えた。生じた溶液を濃塩酸３００ｆ
ｒ１１で酸性にした。攪拌後、生成物、６−クロロ−α
−メチルカルバゾール−２−酢酸を濾過によって捕集し
、水５００ｔｎｌで洗浄した。乾燥後、この酸８７重ｉ
％を含む灰色の粉末１３０．３．９が得られた（水分及
び無機塩を含まず）。

実施例６ 濃塩酸５ｍ、氷酢酸１０−１水５ｆｆ１７！及び２−（
１−シアンエチル）−６−クロロカルバゾールｉ、　ｏ
　ｏ　ｙの混合物を一夜還流させた。生じた溶液を室温
に冷却し、そして２４時間攪拌した。濾過し、次に水で
洗浄し、真空下で乾燥し、収率８２％テロ−クロロ−α
−メチルカルバゾール−２−酢酸（９５チ）ｏ、ｇｓｇ
を得た。

実施例７ 実施例５の生成物をアセトン７５０ｍに溶解し、この溶
液を無水硫酸ナトリウム２０．９の添加によって乾燥し
た。この溶液を濾過し、フィルターケーキをアセトン５
０ゴで洗浄した。次にＦ液にトリエチルアミン？５ｍを
加えた。塩の結晶化が始まった際、混合物を冷所に一夜
保存した。塩を濾過によって捕集し、アセトンで洗浄し
、数時間乾燥し、無色の結晶として、６−クロロ−α−
メチルカルバゾール−２−酢酸のトリエチルアミン塩ｘ
ｔｓ、７ａｌ（収率７７チ）を得た。この塩をメタノー
ル４００−に溶解し、この溶液を３Ｎ塩酸１１０−で酸
性にした。生じた溶液を熱水１８ｏ。

−で希釈し、冷却し、そして濾過しだ。生じた生成物を
捕集し、水で洗浄し、乾燥し、所望の生成物９９．０　
％を含有する無色の固体８９．２　ＩＩを得た。

この物質を、エーテル７００７！及びトルエン３００ゴ
に溶解し、木炭１０Ｉで脱色し、沸騰させて約２５０１
ｎｌに濃縮して再結晶させた。冷所に保存した後、結晶
を捕集し、トルエン２００ゴで洗浄した。生成物を真空
下で乾燥し、少量のトリエチルアミン塩酸塩で汚染され
た無色の結晶性６−クロロ−α−メチルカルバソール−
２−酢酸？７．４．１７を得た。汚染物を除去するため
に、この物質を熱メタノール２２５−に−解し、水１４
００ゴを徐々に加えて沈殿させた。生成物を捕集し、水
で洗浄し、乾燥し、融点１８５〜１８８℃及び純度９９
．４チを有する無色の粉末として、６−クロロ−α−メ
チルカルバゾール−２−酢酸７５．９　ｇを得た。

実施例８ 粗製の６−クロロ−α−メチルカルバゾール−２−酢酸
５．０　ｇ、アセトン２５−及びトリブチルアミン５．
０　ｍを混合し、５分間攪拌し、次に室温で放置した。

この混合物を０℃で冷凍した。生じた塩を渥過し、アセ
トンで洗浄し、乾燥し、６−クロロ−α−メチルカルバ
ゾール−２−酢酸のトリブチルアミン塩７．３８．９を
得た。この塩をメタノール及び塩酸で、処理して酸に逆
転化し、実施例７の方法に従って再結晶させた。

実施例９ ２−（１−アセトキシエチル）−６−１０ロカルバゾー
ル１５７．０ｇ、乾燥シアン化ナトリウム７８、５　ｇ
及び乾燥ＤＭＳＯ’１９０−を攪拌しながら２ｇｍＨｇ
の真空下で１００℃に加熱した。ＤＮＳＯ８０−を蒸留
し、そして捕集した後、混合物を攪拌しながらアルゴン
１気圧下にて１３０℃に１０時間保持した。ＤＭＳＯの
残シを真空蒸留によって回収した。残渣を放冷した。水
酸化ナトリウムベレット１２１’、メタノール１０００
ｍ及　。

び水２００ｔｎ！加えた。温度を１１５℃に上昇させ、
混合物を還流させた。アルゴン雰囲気下にて攪拌しなが
ら還流を２４時間続けた。次にメタノール９３０−を蒸
留によって回収した。残渣を室温に冷却し、水１５００
ｍ／で希釈した。この混合物を濃塩酸３８０ｔｄの添加
によって酸性にした。生じたスラリに酢酸エチル５００
１Ｒ１を加え、２相溶液を生じるまで、攪拌を続けた。

浴温を３５℃に上昇させた。酢酸エチル４４０−を攪拌
しながら真空蒸留によって回収した。生成物、６−クロ
ロ−α−メチルカルバゾール−２−酢酸が粒状で分離し
た。室温で１時間攪拌した後、生成物を濾過によって捕
集し、水で洗浄し、そして乾燥した。淡い緑色粒状で得
られた生成物の収量は１７＆８１１であった。

実施例１０ ２−（１−ヒドロキシエチル）−６−クロロカルバソー
ル１０．０ｐ、ピリジン５０−、ベンゾイルクロライド
＆２５ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン３０ηの混合
物を２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣
を冷水８〇−中で砕解し、生成物を濾過した。水で洗浄
した後、フィルターケーキを一夜乾燥し、ピリジンでい
くぶん湿った灰色がかった白色粉末１５．７５ｇを得た
。エーテル／ヘキサンから再結晶させ、無色の結晶性固
体として、２−（ｌ−ベンゾイルオキシエチル）−６−
クロロカルバゾール１．Ｚ５５．９（８８チ）を得た。

実施例１１ ２−　（１−ベンゾイルオキシエチル）−６−１０ロカ
ルバゾール１０．０．９％乾燥シアン化ナトリウム１０
．　ＯＩＩ及び乾燥ＤＭＳＯＴ５−の混合物を攪拌しな
から油浴中で加熱した。この系内の圧力を５ｍＨｇに減
じた。９０℃で、ＤＮＳ０２０ｍｔを蒸留し、そして捕
集した。アルゴン下（１気圧）で浴温を１２８〜１３０
℃に上昇させ、混合物を２時間攪拌した。油浴を１００
℃に冷却し、そして圧力が１．、Ｈｇになるまで減圧に
した。ＤＭＳＯを留去した。このフラスコを室温に冷却
した。

残渣に熱水１００ｍ１！を加え、混合物を数時間攪拌し
た。生成物を濾過によって捕集し、熱水で洗浄し、乾燥
し、黄色粉末として、２−（１−シアノエチル）　−６
−クロロカルバゾール７、０１１　ヲ得ｋ。

実施例１２ ２−　（ｔ−ヒドロキシエチル）−６−クロロカルバシ
ーｋ　５．０　、？　、酢酸エチル５０ｒｄ、無水酢酸
−ギ酸６ｄ及び４−ジメチルアミノピリジン５０■の混
合物を攪拌しながら蒸気浴上で加熱した。

次にこの溶液を放置して室温にした。溶媒を蒸発させ、
粗製のホルメートの固体残渣を得た。このものを水中で
砕解し、セして濾過した。フィルターケーキを水で洗浄
し、そして乾燥した。灰褐色の粉末として、２−（１−
ホルミルオキシエチル）−６−クロロカルバゾールが９
８５チの収率で得られた。

実施例１３ ２−（１−ホルミルオキシエチル）−６−１０ロカルバ
ゾール５．（１，シアン化ナトリウム５，０１及びＤＭ
ＳＯ４０−を実施例３に述べた方法と同様にして反応さ
せた。２−（１−シアノエチル）−６−クロロカルバゾ
ール８０チが得られた。

実施例１４ クロロホルム３５ｄ中の２−アセチル−６−クロロカル
バゾール５．２１１の攪拌された溶液にアルゴン下で、
トリメチルシリルシアニド５．０８．Ｐ及びヨウ化亜鉛
１５０１１ｖを加えた。この混合物を還流下で沸騰させ
、更にトリメチルシリルシアニド２．５ｇ及びヨウ化亜
鉛１５０キで処理した。沸騰を１８時間続けた。混合物
を室温に冷却し、シリカダルに通し、蒸発させ、６−ク
ロロ−α−メチル−α−トリメチルシリルオキシ−９Ｈ
−カルバゾール−２−アセトニトリル６、ＩＪｉｌ（収
率８３％）を得た。その一部をシリカダル上で、アセト
ン中の４チ塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーに
よって精製し、固体を生じ、このものを塩化メチレン−
ヘキサンから結晶させた、融点１５１〜１５４℃。

実施例１５ ６−クロロ−α−メチル−α−トリメチルシリルオキシ
−９Ｈ−カルバゾール−２−アセトニトリル１７１ｑｌ
及び酢酸５ゴを窒素下にて室温で攪拌した。生じた溶液
に塩化第一スズニ水和物４５０■、次に塩酸１ゴを加え
た。この混合物を室温で攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液１５０−中に注ぎ、酢酸エチル１００−で抽出
した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
濃縮乾固させた。生じた生成物は少Ｉ：の６−クロロ−
α−メチル−α−ヒドロキシ−９Ｈ−力ルバゾール−２
−アセトニトリル及び多量の２−（１−シアンエチル）
−６−クロロカルバゾールの混合物であった。

実施例１６ 実施例１４で得られた不純な６−クロロ−α−メチル−
α−トリメチルシリルオキシ−９Ｂ−力ルバゾール−２
−アセトニトリル１．７１．９、塩化第一スズニ水和物
！２５．９’及び酢酸１０ｍ１の混合物を窒素下で１０
分間攪拌し、濃塩酸２ｏ−で処理し、２５℃で１８時間
、次に１００℃で２号時間攪拌した。このものを真空下
で濃縮し、水４０ｔｎｅで希釈し、酢酸エチル１ｏｏ７
で抽出した。抽出液を蒸発させ、残液を３Ｎ水酸化す）
　ＩＪウム４０ＩＩ＋／で塩基性にした。塩化メチレン
８０Ｗｄ！で抽出した後、水層を濃塩酸で酸性にし、酢
酸エチル１００ＩＩＩ７！で抽出した。抽出液を飽和塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム及び木炭ＩＩと共に
攪拌した。混合物を濾過し、Ｆ液を蒸発させ、やや灰色
の固体として、６−クロロ−α−メチルカルバゾール−
２−酢酸１．３５　Ｉｆを得た。

実施例１７ 水浴によって冷却されたＤＭＳＯ１５０−中のトシルメ
チルイソシアニド１９．５２　ｇの攪拌された溶液にカ
リウムプチレー）　３１．０．９を加えた。

混合物を５分間攪拌し、次にメタノール２．５０１ｎｌ
を加えた。更に５分間攪拌した後、２−アセチル−６−
クロロカルバゾール１２．．１５ｇを加え、生じた溶液
を室温で攪拌した。水１５０ｍ／、濃塩酸２８ｍ７！及
び塩化メチレン１００−を加え、生じた２相系を５分間
攪拌した。塩化メチレン層を分離し、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液及び水で洗浄した。

塩化メチレンを減圧下で蒸発させた。残った固体をトル
エン２００−と共に砕解゛シ、トルエンを減圧下で蒸発
させた。残渣をトルエン１２１−に還流下で溶解させた
。ヘキサン１２１−を還流下で加え、この混合物を沢過
した。トルエン／ヘキサン溶液を攪拌しながら一１０℃
に０．５時間冷却した。生じた固体を濾過し、収率５３
％において２−（１−シアノエチル）−６−クロロカル
バゾール６、６　ＩＩを得た。

実施例１８ ２．９−ジアセチルカルバゾール２６３ｇをＤＭＦ’ｌ
・００−で処理した。トリクロロイソシアヌール酸１０
０ｙを、一定速度でうすを巻きながら、少量づつ加えた
。温度を４０℃以上にしなかった。

生じた溶液を１時間攪拌し、次に溶液上の空間に塩酸ガ
スの気流を１０分間導入した。この溶液を水浴で冷却し
、室温で攪拌し、次に３時間冷却した。吸引済過による
生成物の分離は冷室で行った。

ろ液を全ての固体をすすぐために用い、フィルターケー
キを圧縮してＤＭＦを除去した。生成物を熱酢酸１００
０−に採シ入れ、そして濾過した。

固体を熱酢酸５０ｔｄで洗浄した。ろ液及び洗液を室温
で放置した。生成物が晶出し、これを濾過し、酢酸１５
０−で洗浄し、乾燥し、融点１５４〜１５８℃の淡黄色
結晶として、６−クロロ−２，９−ジアセチルカルバゾ
ール１　ｓ　９．３８１１を得た。

実施例１９ 再結晶し九６−クロロー２，９−ジアセチルカルバゾー
ル１５９．３８Ｌ工タノール１６００ｍ及び１４Ｎ水酸
化ナトリウム中の水素化ホウ素ナトリウムの４．４Ｍ溶
液１００−の混合物を還流下で加熱した。用いたエタノ
ール１３２０−を蒸留によって回収した。残渣を温水２
５００−でスラリにし、そして−夜装置した。生成物を
済過し、洗液が中性になるまで、水で洗浄した。生成物
を圧縮乾燥し、次に７０℃で乾燥した。融点１９４〜１
９８℃の無色の粉末として、２−（１−ヒドロキシエチ
ル）−６−クロロカルバゾール１３４．３ｇ（９８チ）
を得た。

実施例２０ 無水トリエチルホスフェ−）１１１及び２−アセチルカ
ルバゾール５Ｌ２５Ｉｉの混合物を窒素下にて攪拌しな
がら加温した。得られた溶液を室温に冷却し、４８チ水
性フッ化ホウ酸１．５　ｍで処理し、５℃に冷却した。

次に無水トリエチルホスフェ−）２５Ｏｓｄ中のトリク
ロロイノシアヌール酸２１．６１を滴下した。こゐ混合
物を５℃で１時間、そして室温で３時間攪拌し、次に真
空下にて蒸気浴上で濃縮した。残渣にＩＮ水酸化ナトリ
ウムＩＩｊを攪拌しながら加えた。生成物を濾過し、水
で洗浄し、乾燥し、２−アセチル−６−クロロカルバゾ
ール６１ｇを得た。このものを１３０℃でＤＭＦｌｌｏ
−に溶解し、木炭で処理した。この混合物を濾過し、フ
ィルターケーキをＤＭＦ３０−で洗浄した。涙液及び洗
液を攪拌しながら加熱した。

得られた溶液に熱アセトニトリル２８０−を加えた。こ
の混合物を室温になるまで攪拌し、次に１０℃に冷却し
た。生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下
にて９０℃で乾燥し、融点２５０〜２５１℃の黄色結晶
として、２−アセチル−６−クロロカルバゾール４１．
７１　を得＊。

実施例２１ ２−アセチルカルバゾール５Ｚ２５ｇ及び無水トリエチ
ルホスフェート１！の混合物を攪拌し、窒素下で加温し
、次に５℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート５ｉ
で処理した。混合物を１５分間攪拌し、無水トリエチル
ホスフェート２５０ｍｅ中のトリクロロイソシアヌール
酸２２．８’の溶液で処理した。混合物を０〜５℃で１
時間、そして室温で４時間攪拌した。次にこのものを真
空下にて蒸気浴上で蒸発させ、トリエチルホスフェート
０．９１を回収した。生じたスラリに６０℃で水６００
−を加え、混合物を２０分間攪拌し、そして濾過した。

生成物を順次水、ＩＮ水酸化す）　ＩＪウム及び水で洗
浄した。生成物を真空下にて９０℃で乾燥し、２−アセ
チル−６−クロロカルバゾール５　ｓ、　ｓ　ｌを得た
。このものをＤＭＦｌｌｏゴに懸濁させ、攪拌しながら
加熱した。この熱溶液に熱アセトニトリル２２０ｍを加
えた。溶液を攪拌しガから室温に冷却し、次に１０℃に
冷却し、そして濾過しだ。生成物を０℃にてアセトニト
リルで洗浄し、真空下にて８０℃で乾燥し、融点２４９
〜２５１℃の黄色結晶として、２−アセチル−６−１０
ロカルバゾール４ｚ１１を得ｆｃ。

第１頁の続き ＠発明者　パーシイ・マンチャン　ア ト　コ ［相］発　明　者　ダブリュー・ハリイ・　アマンデビ
ル　ラ メリカ合衆国ニュージャーシイ州モントクレア・プレス
アトアベニュー　１５ メリカ合衆国ニュージャーシイ州つィフフ・ラフエイエ
トアベニュー　４４０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、α）式 式中、Ｒ１は水素、アセチルまたはプロピオニルである
   、 の化合物を塩素化し、そして ｂ）　生ずる式 式中、ＲＩは上記の通シである、 の化合物を還元剤で処理し、 Ｃ）　生ずる化合物２−（１−ヒドロキシエチル）−６
   −クロロカルバゾールをアシル化シ、ソして ｄ）　生ずる式 式中、Ｒ２は水素、Ｃ４〜１ｏ−アルキル、Ｃれ■−ア
   ルケニル、Ｃ４ｑ−シクロアルキル、アリールまたは５
   −もしくは６−員の複素環式基である、 の化合物を置換剤で処理するか、或いは６）　Ｒ１が水
   素である式■の化合物２−アセｆｋ−６−１０ロカルバ
   ゾールをカリウムｔ−ブトキシドの存在下においてトシ
   ルメチルイソシアニドと反応させるか、または ｆ）　２−アセチルー６−クロロカルバゾールをトリ（
   直鎖状Ｃゆ、−アルキル）−シリルシアニドと反応させ
   、そして ｇ）　生ずる式 式中、Ｒ”ｌＲ’及びＲｓはｔ鎖状ｃｌ／１ｙ４−アル
   キル基でおる、 の化合物を塩化第一スズで処理し、そしてｈ）　製造工
   程ｄ）、ｅ）またはｇ）の生成物２−　（１−シアンエ
   チル）−６−クロロカルバゾールを加水分解する ことを特徴とする６−クロロ−α−メチルカルバゾール
   −２−酢酸の製造方法。 ２　α）　２，９−ジアセチル−または２−アセチル−
   ９−プロビオニルー力ルバゾールヲ、ジメチルホルムア
   ミド、！、２−ジクロロエタン及びトリエチルホスフェ
   ートから選ばれる有極性溶媒中にて、トリクロロイソシ
   アヌール酸、スルボニルクロッイドまたは次亜塩素酸ナ
   トリウムと反応させるか、或いは ｂ）　２−アセチルカルバゾールを、塩化メチレン及び
   １，２−ジクロ四エタンから選ばれる有極性溶媒中にて
   、１−クロロベンゾトリアゾールｔたはトリクロロイン
   シアヌール酸と反応させることを特徴とする式 式中、Ｒ１は水素、アセチルまたはプロピオニルである
   、 の化合物の製造方法。 ＆　α）式 式中、Ｒ２は水素、Ｃ１，ｖｌ。−アルキル、Ｃ２〜０
   −アルケニル、０４ＮＩ−シクロアルキル、アリールま
   たは５−もしくは６−員の複素環式基である、 の化合物を、有極性の非プロトン性溶媒中にて本質的に
   無水の条件下で、アルカリ金属シアニドと反応させるか
   、或いは ｂ）　２−アセチル−６−クロロカルバゾールを、不活
   性雰囲気下でカリウムｔ−ブトキシドの存在下において
   、トシルメチルイソシアニドと反応させる ことを特徴とする２−（１−シアノエチル）−６−クロ
   ロカルバゾールの製造方法。 ４．２−７セテルー６−クロロカルハソールを、不活性
   雰囲気下にて有極性の非プロトン性溶媒中テ、トリ（直
   鎖状Ｃ５Ａ４−アルキル）−シリルシアニド及びルイス
   酸と反応させることを特徴とする式 式中、ＲＢ、Ｒ４及びＲ３け亘鎖状Ｃ１〜４−アルキル
   である、 の化合物の製造方法。 ５、式 式中、Ｒは水素＼アセチルまたはプロピオニルであシ、
   そしてＱはアセチルであるが；或いはＲは水素であシ、
   そしてＱはＣ（Ｅ。 ＣＭ、）　ＱＣ（０）　Ｒ”またはＣ（ＣＮ、ＣＭ、）
   Ｏ３ｉ（Ｒ”、Ｒ’、Ｒ”）−Ｃｈｋ）、ココテ、Ｒ″
   は水素、Ｃ１勺０−アルキル、ｃｒｖ＊ｏ−アルケニル
   、ＣＩ”ｌ／？−シクロアルキル、アリールまたは５−
   もしくは６−員の複素環式基であシ、そしてＲａ、７？
   ’及びＲｓは直鎖状Ｃ１〜４−アルキル基である、 の化合物。 ６．２−アセチル−１２，９−ジアセチル−１２−アセ
   チル−９−プロピオニル−１２−（１−アセトキシエチ
   ル）−１２−（ｔ−ベンゾイルオキシエチル）−及び２
   −　（１−ホルムオキシエチル）−６−クロロカルバゾ
   ール並びに６−クロロ−α−メチル−α−トリメチルシ
   リルオキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−アセトニトリル
   からなる群より選ばれる特許請求の範囲第５項記載の化
   合物。