NO850454L

NO850454L - Fremgangsmaate ved fremstilling av karbazolderivater

Info

Publication number: NO850454L
Application number: NO850454A
Authority: NO
Inventors: Leo Berger; David Llewelly Coffen; Percy Manchand; W Harry Mandeville
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1984-02-07
Filing date: 1985-02-06
Publication date: 1985-08-08
Also published as: PT79934A; HUT36456A; EP0151423A3; KR850005822A; GR850321B; PT79934B; JPS60181070A; DK12785A; FI850452L; FI850452A0; DK12785D0; EP0151423A2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved

fremstilling av 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre, et kjent anti-inflammatorisk middel, og nye mellomprodukter ved fremstillingen av disse.

Denne fremgangsmåte består av

a) klorering av en forbindelse med formelen

hvor B?~ er hydrogen, acetyl eller propionyl,

og enten

b) behandling av en resulterende forbindelse med formel

hvor R''" er som ovenfor definert,

med et reduserende middel,

c) acylering av den resulterende forbindelse 2-(1-hy^ droksyetyl)-6-klorkarbazol, og

d) behandling av den resulterende forbindelse med formel

hvor R 2 er hydrogen, C^_^Q-alkyl, C2_^Q-alkenyl,

C^_7-cykloalkyl, aryl eller en 5- eller 6-leddet

heterocykliske gruppe,

med et substitusjonsmiddel, eller

e) omsetning av forbindelsen med formel II, hvori R1 er hydrogen, 2-acetyl-6-klorkarbazol, med tosylmetylisocyanid

i nærvær av kalium-t-butoksyd, eller

f) omsetning av 2-acetyl-6-klorkarbazol med et tri-(rettkjedet C^_4-alkyl)-silylcyanid, og g) behandling av den resulterende forbindelse med formelen

3 4 5

hvori R , R og R er rettkjedete C-^^-alkyl-grupper,

med stannoklorid, og

h) hydrolysering av produktet av prosesstrinnet d) , e) eller g), 2-(1-cyanoétyl)-6-klorkarbazol.

Uttrykkene "alkyl" og "alkenyl" som benyttes heri betyr rettkjedete eller forgrenets grupper slik som isopropyl, butyl, t-butyl, neopentyl, pentyl eller heptyl, og etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, isopropenyl eller isobutenyl. Cykloalkyl betyr cyklobutyl, cyklopentyl, cyklo-heksyl og cykloheptyl. "Aryl" betyr en aromatisk gruppe uten heteroatomer i selve ringen, dvs. fenyl eller naftyl, men eventuelt substituert med nitro, fluor, klor, brom,

jod, alkoksy eller alkyl, f.eks. 4-etylfenyl, 4-nitrof enyl, 4-klorfenyl, 4-metoksyfenyl eller 1-(3-metylnaftyl). En "5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe" betyr en aromatisk eller ikke-aromatisk gruppe med opp til 3, fortrinnsvis 1 eller 2 hetero-atomer, f.eks. pyridyl, pyrimidinyl, imida-

zolyl, furyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazinyl, piperidyl, tetrahydrofuranyl, kinolinyl, isokinolinyl, ki-nazolinyl, 1,2,4-triazinyl, benzimidazolyl eller pyridazi-nyl, eventuelt substituert som foran beskrevet for aryl-gruppene, f.eks. 2-klor-, 2-nitro- eller 2-metoksypyridyl eller 2-metyltetrahydrofuranyl. "Acyloksy" betyr en alkanoyl-oksy- eller aroyloksygruppe, eller resten av en heterocyklisk karboksylsyre, f.eks. formyloksy, acetoksy, propio-nyloksy, butyryloksy, valeryloksy, heksanoyloksy, oktanoyl-oksy, dekanoyloksy, benzoyloksy, 4-metylbenzoyloksy eller 2-tienoyloksy.

Forbindelsene med formel I er kjente eller kan fremstilles analogt til kjente forbindelser. F.eks. omsettes karbazol med propionylanhydrid eller -klorid i nærvær av en base såsom pyridin eller lutidin ved tilbakeløpstemperatur. Det resulterende 9-propionylkarba ol omsettes med acetylklorid i nærvær av en Friedel-Crafts reagens, f.eks. vannfritt aluminiumklorid for å danne 9^propionyl-2-acetylkarbazol.

I en foretrukken utførelsesform av det ovenfor nevnte klo^reringstrinn a), omsettes 2-acetyl^9-propionylkarbazol eller 2,9-diacetylkarbazol med sulfurylklorid, natriumhypokloritt eller triklorisocyanursyre, i et polart oppløsnings-middel slik som eddiksyre, trietylfosfat, 1,2-dikloretan eller dimetylformamid (DMF). Mest foretrukket utføres denne reaksjon med triklorisocyanursyre i DMF, ved ca. 40 til 60°C, passende ved ca. 50°C, i ca. 2 til 10 timer. Under disse betingelser dannes lite eller ingen 3,6-diklor-forbindelse som et biprodukt.

I en ytterligere foretrukken utførelsesform av trinn a) kloreres 2-acetylkarbazol med 1-^klorbenzotriazol i et polart løsningsmiddel, slik som metylenklorid eller 1,2-dikloretan ved omtrent romtemperatur i fra 1 til 18 timer for å danne 2-acetyl-6-klorkarbazol. Mere foretrukket behandles 2-acetylkarbazol .med triklorisocyanursyre i trietylfosfat i nær vær av en Lewis-syre såsom aluminiumklorid, eller hensiktsmessig bortrifluorideterat eller fluorborsyre, ved ca. -10 til 25°C i løpet av 1 til 7 timer. 2-acetyl-6-klorkarbazol utvinnes ved fordampning av løsningsmidlet, behandling av reaksjonsblandingen med natriumhydroksyd for å fjerne cyanur-syre og krystallisering av produktet fra en varm blanding av DMF og acetonitril.

Alternativt kan 2-acetyl-6-klorkarbazol fremstilles ved hydrolysen av 6-klor-2,9-diacetylkarbazol, f.eks. med en base såsom natrium- eller kaliumhydroksyd, i en alkohol såsom etanol eller propanol, ved tilbakeløpstemperatur.

Reduksjonstrinnet b) utføres fortrinnsvis med natriumborhydrid alene eller med konsentrert natriumhydroksyd, Andre mu-lige reduksjonsmidler er litiumaluminiumhydrid, litiumbor-hydrid eller diisobutylaluminiumhydrid. Reduksjonen kan ut-føres i et løsningsmiddel som en lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol eller propanol. Temperaturen for reaksjonsblandingen er ikke kritisk. Fortrinnsvis utføres reduksjonen under anvendelse av 10% natriumborhydrid, basert på vekten av forbindelsen med formel II, i kokende etanol under tilbakeløp. Det resulterende 2-(1-hydroksyetyl)-6-klorkar-bazol kan gjenvinnes ved fordampning av løsningsmidlet, gnidning av det resulterende produkt med vann og tørking.

For å oppnå acyleringstrinn c), kan et syreklorid eller et

2 2 syreanhydrid utledet fra en syre R C(0)0H, hvori R er som ovenfor, f.eks. eddiksyreanhydrid, benzoylklorid eller det blandete anhydrid av maursyre og eddiksyre, anvendes. Acy-leringen utføres passende i nærvær av et ikke-hydroksyl-holdig løsningsmiddel, slik som etylacetat, tetrahydro-furan, eter, dioksan, toluen eller metylenklorid. En acy-leringskatalysator kan anvendes, f.eks. i en mengde på fra ca. 0,05 til 5 %, basert på vekten av reaktantene, selv om det ikke er nødvendig når acyleringsmidlet er et syreklorid. Tertiære aminkatalysatorer kan passende benyttes, f.eks.

4-dimetylaminopyridin. Temperaturen til acyleringsreaksjo-nen er ikke kritisk. De resulterende forbindelser med formel III kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonelle måter, såsom ved fordampning av løsningsmidlet og gnidning av resten med vann.

Foretrukne forbindelser med formel III er de ,hvori R 2 er alkyl, fenyl eller substituert fenyl. Eksempler på forbindelser med formel III er 2-(1-acetoksyetyl)-, 2-(1-benzoyl-oksyetyl)- og 2-(l^formoksyetyl)-6-klorkarbazol.

Reaksjonstrinnet d) kan utføres :raed et utbytningsmiddel såsom et alkalimetallcyanid, f.eks. kalium-, litium- eller natriumcyanid, i et polart aprotisk løsningsmiddel, såsom dimetylsulfoksyd (DMSO), DMF, N-metyl-pyrrolidon, sulfolan eller heksametylfosforamid, ved en temperatur i området fra ca. 100 til 200°C, fortrinnsvis ved omtrent 125-155°C, forutsatt at temperaturen ikke overstiger spaltningstemperatu-ren til løsningsmidlet (ca. 135°C for DMSO). Den mest foretrukne reaksjonstemperåtur i DMSO er fra 125-13 5°C, og i DMF tilbakeløpsteraperaturen. DMSO foretrekkes når natriumcyanid anvendes, og DMF når litiumcyanid anvendes. Reaksjonen utføres"under hovedsakelig vannfri betingelser for å unngå uønsket dannelse av den korresponderende alkohol, dvs. 2-(1-hydroksyetyl)-6-klorkarbazol. Dette kan vanlig-vis oppnås ved å tørke løsningsmidlet og alkalimetallcya-nidet før reaksjonen og å utføre reaksjonen"under en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen eller argon.

Reaksjonstrinnet e) utføres passende ved romtemperatur i DMSO. Det resulterende 2-(1-cyanoetyl)-6-klorkarbazol kan gjenvinnes på kovensjonelle måter, såsom ved filtrering og rekrystallisering. Det er imidlertid ikke nødvendig å iso-lere denne forbindelse før den omdannes til 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre, forutsatt at løsningsmidlet fjernes ved stripping og erstattes av et løsningsmiddel egnet for hydrolysen, dvs. et polart løsningsmiddel, slik som vann, etylenglykol, vann og etylenglykol eller vann og metanol.

Hydrolysetrinnet h) kan enten være syrekatalysert, f.eks. ved svovel- eller saltsyre, eller basekatalysert, f.eks. med vandig natriumhydroksyd i en alkohol, slik som metanol, eller etylenglykol. Temperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen skrider frem tilfredsstillende ved en temperatur fra ca. 50 til 80°C.

Etter hydrolyse kan 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre gjenvinnes på konvensjonelle måtér, f.eks. ved fjerning av løs-ningsmiddet ved vakuumdestillas jon, fortynning med vann, og i tilfellet av basehydrolyse ved surgjøring, filtrering, vasking og tørking. Det slik erholdte produkt kan renses ved utfelling fra et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis aceton, i form av et salt med en organisk base, såsom et tri-alkylamin, f.eks. trimétyl-, tripropyl-, tributyl-, triiso-butyl- eller fortrinnsvis trietylamin, og deretter vaskes, tørkes og omdanne produkt tilbake til syren ved surgjø-

ring med saltsyre. Produktet kan også omkrystalliseres, enten som saltet eller syren, fra et organiske løsningsmiddel såsom metanol/étylacetat i tilfellet av saltet eller etyl-acetyl/toluen i tilfellet syren.

Reaksjonstrinnet f) utføres hensiktsmessig i kloroform i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis-syre, f .eks. et sinkhalogenid, dvs. sinkfluorid, -klorid, -bromid- eller fortrinnsvis -jodid, passende ved tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen og under en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen eller argon.

Det resulterende 6-klor-a-metyl-a-tri(rettkjedet C^_^-alkyl)-silyloksy-9H-karbazol-2-acetonitril med formel IV, f.eks. 6-klor-a-metyl-a-trimetylsilyloksy-9H-karbazol-2-acetonitril, er ustabilt og har en markert tilbøyelighet til å falle tilbake til utgangsketonet. Følgelig er hensiktsmessig å omdanne nitrilet in situ til 2-(1-cyanoetyl)-6-klorkarbazol, som igjen omdannes in situ til 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre. Dette kan oppnås ved bruk av stannoklorid i en blanding av saltsyre og eddiksyre.

Alternativt kan 6-klor-a-metyl-a-tri (C-j^-alkyl)-silyl-oksy-9H-karbazol-2-acetonitril omdannes til 2-(1-cyanoetyl)-6-klorkarbazol ved å unngå hydrolytiske forhold under reduksjonen med stannoklorid, f.eks. ved å kvensje reaksjonsblandingen med en oppløsning av natriumbikarbonat og å ad-skille det organiske sjikt for opparbeiding. Den resulterende forbindelse kan deretter omdannes til 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre som beskrevet ovenfor.

Nærværende oppfinnelse vedrører forbindelser med formlene II, III og IV som beskrevet ovenfor, dvs. med formel

hvor R er hydrogen, acetyl eller propionyl, og Q er acetyl; eller R er hydrogen og Q er C(H,CH^)OC(0)R<2>eller C(CN,CH3)OSi(R<3>,R<4>,R<5>), hvor R er hydrogen, C-^_-^Q-alkyl, C2_-^Q-alkenyl, C. 7~cykloalkyl, aryl eller en 5- eller 6-leddet 3 4 5 heterocykliske gruppe, og R , R og R er rettkjedete C-^_ 4-alky lgrupper.

EKSEMPEL 1

100,00 g av 2-acetyl-6-klorkarbazol, 10,00 g pulverisert natriumborhydrid og 1000 ml etanol ble oppvarmet og røring ble igangsatt. Etter 1 time, i løpet av hvilken 6 50 ml etanol ble gjenvunnet ved stillering, ble 2000 ml varmt vann tilsatt gradvis til den varme oppslemning og røring ble fortsatt i 10 minutter. Etter avkjøling ble produktet samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Det resulterende 2-(1-hydroksyetyl)-6-klorkarbazol, som ble oppnådd i omtrent 100%'ig utbytte, var et fargeløst, krystallinsk faststoff med en vekt på 101,3 g, smp. 190-198°C.

EKSEMPEL 2

101,3 g av produktet i eksempel 1, 1000 ml etylacetat, 100 ml acetanhydrid og 0,50 g 4-dimetylaminopyridin ble oppvarmet på et dampbad med periodisk hvirvling inntil en klar oppløsning var dannet. Dampen ble skrudd av og oppløsnin-gen fikk stå i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk etterlatende en fast rest av rått ace-tat og som ga 936 ml gjenvunnet etylacetat, som inneholdt eddiksyre og acetanhydrid som forurensinger. Produktet ble gnidd med 500 ml vann, samlet opp, vasket på et filter og tørket. Det resulterende 2-(1-acetoksyetyl)-6-klorkarbazol, som ble oppnådd i 98.5%'ig utbytte, var et fargeløst, krystallinsk faststoff med en vekt på 116,35 g, smp. 140-145°C.

EKSEMPEL 3

116,35 g av produktet fra eksempel 2, 116,35 g tørt natriumcyanid og 750 ml tørt DMSO ble rørt og oppvarmet under argon i et oljebad. Med en badtemperatur på 9 7°C og et trykk på 2,5 mm Hg, ble ca. 75 ml DMSO destillert av. Argon ble ført inn i apparaturen. Badtemperaturen ble øket til 130-132°C og reaksjonen fortsatte med røring i 9 1/2 time. 710 ml DMSO ble gjenvunnet ved vakuumdestillering. Oljebadet ble fjernet og reaksjonen ble bråkjølt ved tilsetning av 500 g is og 500 ml kaldt vann. Den resulterende blanding ble rørt over natten. Produktet ble samlet ved filtre-

ring og vasket med vann, og deretter tørket i 3 timer og ga 121 g 2-(1-cyano-etyl)-6-klorkarbazol, som et fuktig lyst gult faststoff, smp. 117-130°C.

EKSEMPEL 4

Til en rørt suspensjon av 740 ml vannfritt DMF og 6,36 g litiumhydrid under argon ble forsiktig tilsatt 68,0 g acetoncyanohydrin. Blandingen ble rørt ved 50°Ci 2 timer, behandlet med 115,08 g 2-(1-acetoksyetyl)-6-klorkarbazol og kokt under tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum ved 90°C. 1,0 1 varmt vann ble tilsatt til resten, og de resulterende klumper ble brukket opp ved røring. Produktet ble samlet ved filtrering, vasket med 2,0 1 vann og tørrsuget for å gi 111,8 g 2-(1-cyanoetyl)-6-klorkarbazol som et gyldénbrunt farget faststoff av 88%'s renhet.

EKSEMPEL 5

121 g av produktet fra eksempel 3, 100 g natriumhydroksyd og 1000 ml etylenglykol ble oppvarmet og rørt under argon i 2 1/2 time i et oljebad ved 180-185°C. Deretter ble 530 ml av etylenglykolen destillert av under vakuum. Til den gjenværende blanding ble tilsatt 500 g is og 500 ml vann. Den resulterende oppløsning ble surgjort med 300 ml konsentrert saltsyre. Etter røring ble produktet 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre, samlet opp ved filtrering og vasket med 500 ml vann. Etter tøring ble 130,3 g grått pulver erholdt, som inneholder 87 vekt% av denne syre (fuktighet og uorganiske salter ikke inkludert).

EKSEMPEL 6

En blanding av 5 ml konsentrert saltsyre, 10 ml iseddiksyre, 5 ml vann og 1,00 g 2-(1-cyanoetyl)-6-klorkarbazol ble tilbake løpsbehandlet over natten. Den resulterende oppløsning fikk avkjøle seg til romtemperatur og rørt i 24 timer. Filtrering fulgt av vasking med vann og vakuum-tørking ga 0,88 g 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre (95%) i 82%'ig utbytte.

EKSEMPEL 7

Produktet i eksempel 5 ble oppløst i 750 ml aceton og opp-løsningen ble tørket ved å tilsette 20 g vannfritt natrium-sulfat. Oppløsningen ble filtrert og filterkaken ble vasket med 50 ml aceton, 75 ml trietylamin ble deretter tilsatt til filtratet. Når krystallisasjon av saltet begynte ble blandingen lagret i kulden over natten. Saltet ble samlet opp ved filtrering, vasket med aceton og tørket i flere timer og ga 118,73 g (77 %<1>ig utbytte) av trietylaminsaltet av 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre som fargeløse krystaller. Saltet ble oppløst i 400 ml metanol og oppløsnin-gen surgjort med 110 ml 3N saltsyre. Den resulterende opp-løsning ble fortynnet til 1800 ml med varmt vann, kjølt og filtrert. Det resulterende produkt ble samlet opp, vasket med vann og tørket og ga 89,2 g fargeløst faststoff, som inneholder 9 9,0 % av det ønskete produkt. Dette mate-riale ble gjenkrystallisert ved oppløsning i 700 ml eter og 300 ml toluen, avfargning med 10 g trekull og konsentra-sjon til ca. 250 ml ved koking. Etter lagring i kulden ble krystallene oppsamlet og vasket med 200 ml toluen. Produktet ble tørket i vakuum, og ga 77,4 g fargeløs, krystallinsk 6-klor-ct-metylkarbazol-2-eddiksyre, forurenset med en liten mengde trietylaminhydroklorid. For å fjerne dette ble materialet oppløst i 225 ml varm metanol og felt ut ved gradvis tilsetning av 1400 ml vann. Produktet ble samlet opp, vasket med vann og tørket og ga 75,9 g 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre som et fargeløst pulver med et smeltepunkt på 185-188°C og en renhet på 99,4 %.

EKSEMPEL 8

5,0 g rå 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre, 25 ml aceton og 5,0 ml tributylamin ble blandet og rørt i 5 minutter og fikk deretter henstå ved romtemperatur.Blandingen ble derpå kjøleskapskjølt ved 0°C. Det resulterende salt ble filtrert, vasket med aceton og tørket og ga 7,38 g av tribu-tylaminsaltet: av 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre. Dette salt omdannes tilbake til syren ved behandling med metanol og saltsyre, og omkrystallisasjon i overensstemmelse med

fremgangsmåten i eksempel 7.

EKSEMPEL 9

157,0 g 2-(1-acetoksyetyl)-6-klorkarbazol, 78,5 g tørt natriumcyanid og 790 ml tørt DMSO ble oppvarmet under røring ved 100°C under et vakuum på 2 mm Hg. Etter at 80 ml DMSO var destillert og samlet opp, ble blandingen holdt under 1 atmosfæres argon ved 130°C i 10 timer med røring. Resten av DMSO<1>et ble gjenvunnet ved destillasjon under vakuum. Resten fikk avkjøle seg. 120 g natriumhydroksyd-pellets, 100 ml metanol og 200 ml vann ble tilsatt. Temperaturen ble hevet til 115°C idet blandingen ble bragt til tilbake-løpskoking. Tilbakeløpsbehandling med røring i en argonat-mosfære ble fortsatt i 24 timer. Deretter ble 930 ml metanol gjenvunnet ved destillasjon. Resten fikk avkjøle seg til romtemperatur og fortynnet med 1500 ml vann. Blandingen ble surgjort ved tilsetning av 380 ml konsentrert saltsyre. 500 ml etylacetat ble tilsatt til den resulterende oppslemning og røring ble fortsatt inntil en to-fase-opp-løsning hadde dannet seg. Badtemperaturen ble hevet til 35°C. 440 ml etylacetat ble gjenvunnet ved vakuumdestilla-sjon under røring. Produktet, 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre, ble skilt fra i granulær form. Etter 1 times rø-ring ved romtemperatur ble produktet samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket. Produktutbyttet var 178,8 g erholdt som lysegrønne granuler.

EKSEMPEL 10

En blanding av 10,0 g 2-(1-hydroksyetyl)-6-klorkarbazol,

50 ml pyridin, 8,25 g benzoylklorid og 30 mg 4-dimetylaminopyridin ble rørt i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble gnidd i 800 ml kaldt vann og produktet ble filtrert. Etter vasking med vann ble filterkaken tørket over natten og ga 15,75 g av et off-hvitt pulver som var svakt fuktig med pyridin. Om-krystallisering fra eter/heksan ga 11,55 g (88%) 2-(1-ben-zoyloksyetyl)-6-klorkarbazol som et fargeløst krystallinsk faststoff.

EKSEMPEL 11

En blanding av 10,0 g 2-(1-benzoyloksyetyl)-6-klorkarbazol, 10,0 g tørt natriumcyanid og 75 ml tørt DMSO ble oppvarmet i et oljebad under røring. Trykket inne i systemet ble redusert til 5 mm Hg. Ved 90°C ble 20 ml DMSO destillert og samlet opp. Badtemperaturen ble hevet til 128-130°C under argon (1 atm.) og blandingen ble rørt i 2 timer. Oljebadet fikk avkjøle seg til 100°C og vakuum ble tilført inntil trykket nådde 1 mm Hg. DMSO fikk destillere av. Flasken ble kjølt til romtemperatur. 100 ml varmt vann ble tilsatt til resten og blandingen ble rørt i flere timer. Produktet ble samlet opp ved filtrering, vasket med varmt vann og tørket og ga 7,0 g 2-(1-cyanoetyl)-6-klorkarbazol som et gult pulver.

EKSEMPEL 12

En blanding av 5,0 g 2-(1-hydroksyetyl)-6-klorkarbazol, 50 ml etylacetat, 6 ml eddiksyre-maursyreanhydrid og 50 ml 4-dimetylaminopyridin ble oppvarmet på et dampbad under hvirvling. Oppløsningen fikk deretter henstå ved romtemperatur. Inndampning av oppløsningsmidlet ga en fast rest av rått for-mat. Dette ble revet i vann og filtrert. Filterkaken ble vasket med vann og tørket. 2-(1-formyloksyetyl)-6-klorkar-bazol ble erholdt som et beigefarget pulver i en utbytte på 98,5 %.

EKSEMPEL 13

5,0 g 2-(1-formyloksyetyl)-6-klorkarbazol, 5,0 g natriumcyanid og 40 ml DMSO ble omsatt på samme måte som den beskrevet i eksempel 3. Det ble erholdt 80% 2-(1-cyanoetyl)-6-klorkarbazol.

EKSEMPEL 14

Til en rørt oppløsning av 5,2 g 2-acetyl-6-klorkarbazol i

35 ml kloroform ble 5,08 g trimetylsilylcyanid og 150 mg sinkjodid tilsatt under argon. Blandingen ble kokt under til-bakeløpsbehandling, behandlet med ytterligere 2,5 g trime tylsilylcyanid og 150 mg sinkjodid. Koking ble fortsatt i 18 timer. Blandingen ble kjølt til romtemperatur, ført gjen-nom silikagel og inndampet og ga 6,1 g (83 %'ig utbytte) av 6-klor-a-metyl-a-trimetylsilyloksy-9H-karbazol-2-acetonitril. En del av dette ble renset ved kromatografi på silikagel med 4%'ig metylenklorid i aceton og ga et faststoff, som ble krystallisert fra metylenklorid-heksen, smp. 151-154°C.

EKSEMPEL 15

171 mg 6-klor-a-metyl-trimetylsilyloksy-9H-karbazol-2-acetonitril og 5 ml eddiksyre ble rørt ved romtemperatur under nitrogen. Til den resulterende oppløsning ble tilsatt 450

mg stannokloriddihydrat fulgt av 1 ml saltsyre. Blandingen ble rørt ved romtemperatur, deretter helt i 150 ml mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning, tørket, filtrert og konsentrert til tørrhet. Det resulterende pro-

dukt er en blanding av en liten mengde 6-klor-a-metyl-a-hydroksy-9H-karbazol-2-acetonitril og en større mengde 2-(1-cyanoetyl)-6-klorkarbazol.

EKSEMPEL 16

En blanding av 1,71 g av det urene 6-klor-a-metyl-2-trime-tylsilyloksy-9H-karbazol-2-acétonitril erholdt i eksempel 14, 2,2 5 g stannokloriddihydrat og 10 ml eddiksyre ble rørt under nitrogen i 10 minutter, behandlet med 20 ml konsentrert saltsyre, rørt ved 2 5°C i 18 timer og deretter ved 100°C i 2 1/2 time. Den ble konsentrert i vakuum, fortyn-

net med 40 ml vann og ekstrahert med 100 ml etylacetat. Ekstraktet ble inndampet og resten ble gjort basisk med 40 ml 3N natriumhydroksyd. Etter ekstrahering med 80 ml metylenklorid, ble det vandig sjikt surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med 100 ml etylacetat. Ekstraktet ble vasket med 50 ml mettet saltoppløsning og rørt med vannfritt magnesiumsulfat og 1 g trekull. Blandingen ble fil-tert og filtratet ble inndampet og ga 1,35 g 6-klor-a-me-tylkarbazol-2-eddiksyre som et svakt grått faststoff.

EKSEMPEL 17

31,0 g kaliumbutoksyd ble tilsatt til en rørt oppløsning av 19,52 g tosylmetylisocyanid i 150 ml DMSO under avkjø-ling i isbad. Blandingen ble rørt i 5 minutter, deretter ble 2,50 ml metanol tilsatt. Etter røring i ytterligere 5 minutter ble 12,15 g 2-acetyl-6-klorkarbazol tilsatt, og den resulterende oppløsning ble rørt ved romtemperatur. 150 ml vann, 28 ml konsentrert saltsyre og 100 ml metylenklorid ble tilsatt, og det resulterende 2-fase-system ble rørt i 5 minutter. Metylenkloridsjiktet ble skilt fra og vasket med en mettet natriumbikarbonatoppløsning og med vann. Me-tylenkloridet ble inndampet under redusert trykk. Det gjenværende faste stoff ble revet med 200 ml toluen og tolue-net ble inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 121 ml toluen ved tilbakeløpskjøling. 121 ml heksan ble tilsatt ved tilbakeløpskjøling og blandingen ble filtrert. Toluen/heksan-oppløsningen ble kjølt til -10°C under rør ring i 0,5 timer. Filtrering av det resulterende faste stoff ga 6,6 g 2-(1-cyanoetyl)-6-klorkarbazol i 53%'ig utbytte.

EKSEMPEL 18

263 g 2,9-diacetylkarbazol ble behandlet med 700 ml DMF. 100 g triklorisocyanursyre ble tilsatt i små porsjoner under konstant hvirvling. Temperaturen fikk ikke overstige 40°C. Den resulterende oppløsning ble rørt i 1 time og deretter ble en strøm av saltsyregass ført inn i luften over oppløsningen i 2 minutter. Oppløsningen ble kjølt i et vannbad, rørt ved romtemperatur og deretter kjølt i 3 timer. Separasjon av produktet ved sugefiltrering ble utført i et kaldt rom. Filtratet ble anvendt for å rense alt fast-stoffet og filterkaken ble presset fri av DMF. Produktet ble tatt opp i 1000 ml varm eddiksyre og filtrert. Det faste stoff blevasket med 50 ml varm eddiksyre. Filtratet og vaskvæsken ble etterlatt ved romtemperatur. Produktet krystalliserte ut, ble filtrert, vasket med 150 ml eddiksyre og tørket og ga 159,38 g 6-klor-2,9-diacetylkarbazol som svakt gule krystaller, smp. 154-158°C.

EKSEMPEL 19

En blanding av 159,38 g omkrystallisert 6-klor-2,9-diacetylkarbazol, 1600 ml etanol og 100 ml av en 4,4M oppløsning av natriumborhydrid i 14N natriumhydroksyd ble oppvarmet til tilbakeløpskjøling. 1320 ml av den anvendte etanol ble gjenvunnet ved destillasjon. Resten ble oppslemmet i 2500 ml varmt vann og fikk stå over natten. Produktet ble filtrert og vasket med vann, inntil vaskevæskene var nøytrale. Produktet ble presset tørt og tørket ved 70°C. Resultatet ble 134,3 g (98%'ig) 2-(1-hydroksyetyl)-6-klorkarbazol som et fargelø pulver, smp. 194-198°C.

EKSEMPEL 20

En blanding av 1 1 vannfritt trietylfosfat og 52,25 g 2-acetylkarbazol ble oppvarmet under nitrogen under røring. Den erholdte oppløsning ble kjølt til romtemperatur, behandlet med 1,5 ml 48%'ig vannfri fluorborsyre og avkjølt til 5°C. 21,6 g triklorisocyanursyre i 250 ml vannfritt trietylfosfat ble deretter tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved 5°C i 1 time og ved romtemperatur i 3 timer, den ble deretter konsentrert i vakuum på et dampbad. Til resten ble tilsatt 1 liter IN natriumhydroksyd under røring. Produktet ble filtrert, vasket med vann og tørket og ga 61 g 2-acetyl-6-klorkarbazol. Dette ble oppløst i 110 ml DMF ved 130°C og behandlet med trekull. Blandingen ble filtrert og filterkaken ble vasket med 30 ml DMF. Filtratet og vaskevæsken ble oppvarmet under røring. Til den erholdte oppløsning ble tilsatt 280 ml varmt acetonitril. Blandingen ble rørt inntil den nådde romtemperatur, deretter kjølt til 10°C. Produktet ble filtrert, vasket med acetonitril og tørket i vakuum ved 90°C og ga 41,7 g 2-acetyl-6-klorkarbazol som gule krystaller, smp. 250-251^0.

EKSEMPEL'21

En blanding av 52,25 g 2-acetylkarbazol i 1 liter vannfritt trietylfosfat ble rørt og oppvarmet under nitrogen, derpå kjølt til 5°C og behandlet med 5 ml bortrifluorideterat.

Blandingen ble rørt i 15 minutter og behandlet dråpevis med en oppløsning av 22 g triklorisocyanursyre i 250 ml vann-

o

fritt trietylfosfat. Blandingen ble rørt ved 0-5 C i 1 ti-me og ved romtemperatur i 4 timer. Den ble deretter inndampet i vakuum på et dampbad for å gjenvinne 0,9 1 trietylfosfat. Den den resulterende oppslémning ble tilsatt 600 ml vann ved 60°C og blandingen ble rørt i 20 minutter og filtrert. Produktet ble vasket suksessivt med vann, IN natriumhydroksyd og vann. Produktet ble tørket i vakuum ved 90°C og ga 55,6 g 2-acetyl-6-klorkarbazol. Dette ble suspendert i 110 ml DMF og behandlet under røring. Til den varme opp-løsning ble tilsatt 220 ml varmt acetonitril. Oppløsningen fikk avkjøle seg, under røring til romtemperatur, deretter til 10°C, og filtrert. Produktet ble vasket med acetonitril ved 0°C og tørket i vakuum ved 80°C og ga 4 2,1 g 2-acetyl-6-klorkarbazol som gule krystaller, smp. 249-251°C.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre, karakterisert ved a) klorering av en forbindelse med formelen

hvor R"*" er hydrogen, acetyl eller propionyl, og entenb) behandling av en resulterende forbindelse med formel

hvor R"*" er som ovenfor definert, med et reduserende middel, c) acylering av den resulterende forbindelse 2-(l-hydroksyetyl)-6-klorkarbazol, og d) behandling av den resulterende forbindelse med formel

hvor R 2er hydrogen, C1 _1Q -alkyl, C2 _10 -alkenyl, C^ _7~ cykloalkyl, aryl eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, med et substitusjonsmiddel, eller e) omsetning av forbindelsen med formel II, hvori R"<*>" er hydrogen, 2-acetyl-6-klorkarbazol, med tosylmetylisocyanid i nærvær av kalium t-butoksyd, eller f) omsetning av 2-acetyl-6-klorkarbazol med et tri-(rettkjedet C^ _4~ alkyl)-silylcyanid, og g)" behandling av den resulterende forbindelse med formel

hvori R 3 , R 4 og R 5 er rettkjedet C1 _4~ alkylgrupper, med stannoklorid, og h) hydrolysering av produkt av prosesstrinnet d), e) eller g), 2-(1-cyanoetyl)-6-klorkarbazol.

2. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel

hvori R"*" er hydrogen, acetyl eller propionyl, karakterisert ved enten a) å omsette 2,9-diacetyl- eller 2-acetyl-9-propionyl-karbazol med triklorisocyanursyre, sulfonylklorid eller natriumhypokloritt i et polart oppløsningsmiddel valgt fra dimetylformamid, 1,2-dikloretan og trietylfosfat, og b) omsette 2-acetylkarbazol med 1-klorbenzotriazol eller triklorisocyanursyre i et polart oppløsningsmiddel valgt fra metylenklorid og 1,2-dikloretan.

3. Fremgangsmåte ved fremstilling av 2-(1-cyanoetyl)-6-klorkarbazol, karakterisert ved entena) å omsette en forbindelse med formelen

hvori R 2 er hydrogen, C^ _10~ alkyl, C2 _10 -alkenyl, C^ _^ -cykloalkyl, aryl eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, med et alkalimetallcyanid under hovedsakelig vannfrie forhold i et polart aprotisk lø sningsmiddel, eller b) å omsette 2-acetyl-6-klorkarbazol med toslylmetyliso-cyanid i nærvær av kalium t-butoksyd i én inert atmosfære.

4. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formelen

hvori R 3 , R 4 og R 5 er rettkjedete C-^_^-alkylgrupper, karakterisert ved å omsette 2-acetyl-6-klorkarbazol med et tri-(rettkjedet C^ _^ -alkyl)-silyl-cyanid og en Lewis-syre i et polart aprotisk løsningsmid-del under en inert atmosfære.

5. Forbindelse med formel

hvori R er hydrogen, acetyl eller propionyl, og Q er acetyl; eller R er hydrogen og Q er C(H,CH3 )0C(0)R <2> eller C(CN,CH3 )OSi(R <3> ,R <4> ,R <5> ), hvori R <2> er hydrogen, C^ _10~ alkyl, C^-^-alkenyl, C. --cykloalkyl, aryl eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, og R 3 , R 4 og R 5 er rettkjedete C^ _^ -alkylgrupper.

6. Forbindelse i henhold til krav 5, valgt fra gruppen bestående av 2-acetyl-, 2,9-diacetyl-, 2-acetyl-9-propionyl-, 2-(1-acetoksyetyl)-, 2-(1-benzoyloksyetyl)- og 2-(l-formoksyetyl)-6-klorkarbazol og 6-klor-a-metyl-a-trimetyl-silyloksy-9H-karbazol-2-acetonitril.