NO175780B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte dibenzofuraner - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte dibenzofuraner Download PDFInfo
- Publication number
- NO175780B NO175780B NO904060A NO904060A NO175780B NO 175780 B NO175780 B NO 175780B NO 904060 A NO904060 A NO 904060A NO 904060 A NO904060 A NO 904060A NO 175780 B NO175780 B NO 175780B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chcl
- solution
- silica gel
- mmol
- gave
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000004826 dibenzofurans Chemical class 0.000 title description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 carboxylic acid lactone Chemical class 0.000 claims description 16
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 70
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 70
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 52
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 52
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- CHKVEDLTACTUAS-UHFFFAOYSA-L magnesium;methyl carbonate Chemical compound [Mg+2].COC([O-])=O.COC([O-])=O CHKVEDLTACTUAS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 17
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 16
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 8
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 8
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 5
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCBr QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- KQEVIFKPZOGBMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)CCBr KQEVIFKPZOGBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIYZNTTWHIYCOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodopropanoate Chemical compound COC(=O)CCI YIYZNTTWHIYCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SPHXSIXITGVYAA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound BrCC(=O)N1CCCC1 SPHXSIXITGVYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CBr QPIOVNJLOVNTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide anion Chemical compound O=[N-] FZRKAZHKEDOPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 230000003311 flocculating effect Effects 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- RUDCBGCNXOSCTI-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-4-[4-(methoxyamino)phenyl]aniline Chemical compound C1=CC(NOC)=CC=C1C1=CC=C(NOC)C=C1 RUDCBGCNXOSCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWEMEHBIQYXOEA-UHFFFAOYSA-N 1-(8-bromodibenzofuran-2-yl)-2-phenylethanone Chemical compound C1=C2C3=CC(Br)=CC=C3OC2=CC=C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 FWEMEHBIQYXOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- ICBQXEWYZVQCFH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromoanilino)-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCNC1=CC=C(Br)C=C1 ICBQXEWYZVQCFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIVLAVBOICUQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanamide Chemical class NC(=O)CCBr DBIVLAVBOICUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCBr LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015612 Complement 3b Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010024114 Complement 3b Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001460678 Napo <wasp> Species 0.000 description 1
- JCKXVEVCXNXGQW-UHFFFAOYSA-N O=C1C(C)C(C)OC(C2=3)=C1C=1OC(C)(C)C=CC=1C=3OC(=O)C=C2C1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1C(C)C(C)OC(C2=3)=C1C=1OC(C)(C)C=CC=1C=3OC(=O)C=C2C1=CC=CC=C1 JCKXVEVCXNXGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229950001336 bromamide Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000010002 chemokinesis Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HXLVCCRPDYIRRX-UHFFFAOYSA-N iodoamine Chemical class IN HXLVCCRPDYIRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004797 ketoamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- NVWWKEKYWKAYCQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(1h-imidazol-2-yl)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)C1=NC=CN1 NVWWKEKYWKAYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av 2,8-disubstituerte dibenzofuraner som er virksomme med hensyn til å antagonisere virkningene av leukotrien B4.
Leukotrien B. (LTB^) er et produkt av metabolisering av arachidonsyre via lipoxygenaseveien. Det frembringes av en rekke inflammatoriske celletyper innbefattende neutrofiler, makrofager, mast-celler og epithelial-celler. Strukturen av LTB4er som følger:
På cellenivå forårsaker frigjøring av LTB^aggrege-
ring og forflytning (chemokinesis og chemotaxis) av leukocytter og spesielt neutrofiler. Andre biologiske virkninger av LTB^
på leukocyttfunksjonen innbefatter frigjøring av lysozymale enzymer, utpressing av overflate-C3b-receptorer og forbedring av intraleukocytt-cGMP-nivåene. Dessuten er det blitt fore-
slått at LTB^kan regulere lymfocyttiske elementer av immun-respons in vitro. Støtte for dette tilkjennegis ved de respektive inhiberende og stimulerende virkninger av LTB^på forme-ringen av hjelperfremkaller og suppressor-cytotoksiske T-lymfocytter og ved moduleringen av monokin- og lymfokin-dannelsen.
Virkningene av LTB^formidles gjennom interaksjon
mellom dette molekyl og spesifikke receptorer på membranene av de berørte celler.
Systemisk forårsaker LTB^neutropeniske virkninger
når det administreres intravenøst. På cellenivå iakttas neutrofil akkumulering når LTB^tilføres intraokulært ved infusjon. Neutrofil akkumulering ledsaget av plasmautsondring iakttas når den injiseres intradermalt i kaniner og'mennesker.
Som følge av aktivitet som et kraftig kjemisk til-trekningsmiddel for leukocytter er LTB^blitt trukket inn i pathogenesen av forskjellige inf1ammatoriske tilstander,
deriblant psoriasis, arthritis, gikt, cystisk fibrose, mflammatorisk bowel disease og pulmonar mikroembolisering
syndromer. Det er faktisk tenkelig at LTB^er av betydning som en formidler i en hvilken som helst tilstand som kjenne-tegnes av en infiltrering av hvite blodlegemer.
Midler som antagoniserer interaksjonen mellom LTB4og dens receptor vil kunne benyttes ved behandling av en hvilken som helst av de ovennevnte inflammatoriske tilstander og ved behandling av immunsystemforstyrrelser.
Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
hvori
n er et helt tall fra 1 til 5;
R2 er valgt fra gruppen bestående av COOR<3>hvori R<3>er C^-C^-alkyl, eller alkalisalt, eller R3 er et carboxylsyre-lacton; C(0)NR<4>R<5>hvori R4 er C^-C^-alkyl eller hvor R4 og R<5>utgjør en pyrrolidin- eller morfolinring.
De nye forbindelser har vist seg å inhibere visse typer av celleresponser som antas å formidles via spesifikke interaksjoner mellom LTB4og cellereceptorer.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjen-netegnet ved at ketongruppen av
hvori R<1>har den ovenfor angitte betydning, reduseres til den tilsvarende alkohol, alkoholgruppen beskyttes med en blokkerende gruppe, Grignard-reagenset derav dannes, og omsettes med acetaldehyd under dannelse av alkoholderivatet, alkoholderivatet oxyderes under dannelse av det tilsvarende acetylderi-
vat, acetylderivatet omdannes til magnesiumchelatet av den tilsvarende (3-ketosyre, og denne surgjøres under dannelse av
hvori T er den blokkerende gruppe, og forbindelsen reduseres under dannelse av den tilsvarende hydroxygruppe, og, om ønsket, at hydroxysyren omdannes til den tilsvarende ester som deretter kan omdannes til hydroxyamidet, og at den beskyttende OH-gruppe avblokkeres, eller når n = 1, avblokkering av den først beskyttede OH-gruppe under dannelse av den tilsvarende diol.
Vist nedenfor er fire synteseskjemaer for fremstilling av representative forbindelser ifølge oppfinnelsen. I alle disse forbindelser er R<2>og n som angitt i Tabell I for de representative forbindelser, identifisert ved deres numeriske angivelser i synteseskjemaer I - IV.
Forbindelsene vist i Reaksjonsskjema I - IV hvis num-mere ikke er innbefattet i Tabell I, er mellomprodukter an-vendbare ved fremstilling av de nye substituerte dibenzofuraner.
Det etterfølgende er en generell beskrivelse av syntesene vist i Reaksjonsskjema I - IV: 2-brom-8-fenylacetyldibenzofuran (1, Reaksjonsskjema I) ble fremstilt som tidligere rapportert ved bromering av dibenzofuran (Buu-Hoi, Ng. Ph. og Royer, R. Ree. trav. chim. 1948, 67, 175; se også Mayer, F. og Krieger, WvBer. 1922, 55, 1659 og Gilman, H.; Brown, G.E.; Bywater, W.G.; og Kirkpatrick, W.H., J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2473), etterfulgt av Friedel-Craft acylering med fenylacetylklorid (Buu-Hoi, loe. eit.). Ketogruppen i 1 ble redusert mest hensiktsmessig med et binært eller komplekst hydrid ved 0 - 100° C, fortrinnsvis med natriumborhydrid (NaBH^) i et egnet protisk løsningsmiddel
slik som vann, ethanol eller andre alifatiske alkoholer eller blandinger derav ved omgivende temperatur til tilbakeløpstem-peraturen, under dannelse av alkohol 2. De foretrukne betingelser var 2-propanol inneholdende 4 - 10 % vann ved tilbake-løpstemperaturen i et tidsrom på 1 time. Alkoholfunksjonen ble deretter derivatisert med en egnet inert beskyttende gruppe, fortrinnsvis tertiær butyldimethylsilyl (TBDMS)-gruppen, ved omsetning av 2 i N,N-dimethylformamid (DMF) eller annet aprotisk løsningsmiddel slik som N,N-dimethylacetamid, methylsulfoxyd, tetramethylurea og beslektede forbindelser,
med TBDMS-imidazol, eller andre TBDMS-N-alkyl- eller arylamin-eller basekonjugater, dannet in situ ved en generell metode (Corey, E.J. og Venkateswarlu, A,J. Am. Ghem. Soc. 1972, 94, 6190), ved 0 - 100° C, fortrinnsvis ved omgivende temperatur, under dannelse av 3. Alternative beskyttende grupper innbefatter trialkylsilyl-, aryldialkylsilylethere og variasjoner derav. Også enhver fjernbar alkyl- eller aralkylether funksjonell gruppe kan anvendes. Det organometalliske derivat av 3, fortrinnsvis Grignard-reagenset, fremstilt fra 3 ved omsetning med Mg-ringer i et etherisk løsningsmiddel, fortrinnsvis tilbakeløpskokende tetrahydrofuran (THF), ble omsatt med acetaldehyd ved -80 - 100° C, fortrinnsvis ved 0 - 25° C, som etter opparbeidelse under sure betingelser ga ethanol-derivatet 4.
A. Forbindelser A hvori n = 1 (Reaksjonsskjema I) ble fremstilt som følger.
1. Avblokkering av etheren eller silylether-beskyttet OH-gruppe i 4 med et hvilket som helst reagens som er kjent for å splitte ethere, spesielt silylethere, ga diol 6 (A, n = 1, R<1>= CH2C6H5, R<2>= H). Blant disse reagenser er syrer, spesielt Lewis-syrer; baser, nemlig metall-hydroxyder, spesielt natriumhydroxyd; fluoridsalter, spesielt tetra-butylammoniumfluorid (TBAF) eller andre organisk-løselige fluorider, eller fluorider gjort løselige via kompleks-dannelse, f.eks. metallfluorider kompleksdannet med en krone-ether, eller fluoridsalter gjort løselige i organiske media via faseoverføringsmidler. De foretrukne betingelser var tetra-butylammoniumfluorid (TBAF) i tetrahydrofuran (THF) ved om-omgivende temperaturer. 2. Alternativt ble alkohol 4 oxydert med et egnet oxydasjonsmiddel under dannelse av methylketon 5. Det foretrukne reagens er en krom-basert oxydant slik som pyridiniumklorkromat i et medium av et apolart organisk løs-ningsmiddel, fortrinnsvis diklormethan eller kloroform ved en temperatur på 0 - 100° C, fortrinnsvis ved omgivelsestem-peratur, selv om andre oxydanter i det samme eller andre løs-ningsmidler kan anvendes. Nøytralisering av det sure reagens eller av syrene dannet under reaksjonen og opparbeidelse oppnås med alumina, eller blandingen bufres med natriumacetat (Corey, E.J. og Suggs, J.W., Tetrahedron Lett. 1975, 2647).
Et hensiktsmessig reagens er pyridiniumklorkromat - alumina-opplagret reagens rapportert av Cheng, Y.-S.; Liu, W.-L. og Chen, S. Synthesis, 1980, 223.
Forbindelse 5 ble deretter omdannet med magnesiummethylcarbonat (MMC) i DMF ved 125° C (Stiles, MyJ. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 2598) til magnesiumchelat (MMC-addukt) av enolen av 3-ketosyren 7, fra hvilken den fri syre 7 ble erholdt ved surgjøring og umiddelbar krystallisering fra heptan. Forbindelse 7 ble observert og decarboxylerer hurtig under henstand i oppløsning.
Når friskt fremstilt 7 ble redusert, fortrinnsvis med et egnet binært eller komplekst hydrid slik som NaBH^i vann—alkoholisk løsning ved 0 - 100° C, fortrinnsvis i vandig 2-propanol ved omgivende temperatur, ble hydroxysyren 8 erholdt etter sur opparbeidelse. Fjerning av den TBDMS-beskyttende gruppe, som tidligere beskrevet for omdannelsen av 4 til 6, f.eks. under anvendelse av TBAF i THF, ga diol-carboxylsyren 11 (A, n = 1, R<1>= CH2C6H5, R<2>= C02H).
3. Alternativt ble hydroxysyren 8 omdannet ved standard prosedyrer til den tilsvarende carboxylsyreester, fortrinnsvis til methylesteren 9 via reaksjon av 8 med kald, etherisk diazomethan. Behandling av 9 med dimethylamin enten bar eller i et inert løsningsmiddel ved 0 - 150° C, fortrinns vis i DMF i et forseglet rør til 65° C i 5 dager, ga hydroxyamidet 10. Avbeskyttelse av den beskyttede OH-gruppe som i de foregående eksempler, eksempelvis med TBAF i THF, ga diolamidet 12 [A, n = 1, R<1>= CH2C6H5, R<2>= C(0)N(CHg)2].
Forbindelser A hvori n>l, ble alle fremstilt fra C-acetylforbindelsen 5 ved in situ C-alkylering av MMC-adduktet av 5 med de funksjonaliserte w-halogenider vist i Tabell II.
B. Forbindelser A hvori n = 2 (Reaksjonsskjema II) ble fremstilt som følger. 1. Når MMC-adduktet av 5, fordannet i DMF som i det foregående eksempel, ble behandlet med ethylbromacetat etterfulgt av syreopparbeidelse, oppsto alkylering såvel som partiell esterbytning og decarboxylering av mellomproduktet 13. Betingelser innbefattet reaksjon av MMC-adduktet i et egnet inert løsningsmiddel ved 0 - 200° C med andre a-halogen-carboxylsyreestere. De foretrukne betingelser var omsetning av MMC-adduktet i tørr DMF under nitrogenatmosfære med methyl-a-jodesteren ved 100° C i 140 minutter. Blandingen av estere 14a og 14b ble omdannet til hydroxy-ketoestere 18a og 18b ved avbeskyttelsesmetoder som diskutert tidligere, f.eks. med TBAF i THF. Reduksjonen av blandingen av 18a og 18b, fortrinnsvis med et egnet binært eller komplekst hydrid slik som med NaBH^i vandig alkoholisk løsning, fortrinnsvis i vandig 2-propanol, ga en 2:1 blanding av hydroxylactonet 24 1 2
og triolen 25 (A, n = 3, R = CH2CgH5, R = OH), som ble separert ved kolonnekromatografi. Hydroxylactonet 24 ble dannet i et diol-carboxylsyrealkali- eller jordalkalimetall-salt, fortrinnsvis natriumsaltet 26 (A, n = 2, R^" = CH2CgH^,
R<2>= C02Na), ved behandling av en alkoholisk, fortrinnsvis methanolisk løsning av 24 med vandig alkali eller jordalkali-metallhydroxyd, fortrinnsvis natriumhydroxyd. 2. Amidene 22 og 23 (A, n = 2, R<1>= CH2C6H5og R<2>= C(0)N(CH3)2og C(0)N(CH2) 4") ble erholdt ved alkylering av MMC-adduktet av 5, på forhånd dannet som tidligere beskrevet, med N,N-dimethylbromacetamid og N-bromacetpyrrolidin, eller andre egnede reaktive a-haloamider, spesielt de tilsvarende jod-amider, under dannelse av ketoamidene 15 og 16. Denne alkyle-ringsreaksjon kan utføres mellom omgivende temperaturer og 250° C, imidlertid synes optimale betingelser å være mellom 90 og 120° C med et hvilket som helst egnet reaktivt a-halo-amid under dannelse av amider av A (hvori n = 2). Avblokkering som tidligere beskrevet, for eksempel under anvendelse av TBAF i THF, ga hydroxyketoamidene 19 og 20. Reduksjon av keto-funksjonen i 19 eller 20 ble utført fortrinnsvis med et egnet binært eller komplekst hydrid slik som med NaBH^i vandig alkoholisk løsningsmiddel, fortrinnsvis vandig ethanol eller 2-propanol ved 0 - 150° C, men optimalt ved 55 - 85° C. 3. Når MMC-adduktet av 5, fremstilt som beskrevet tidligere, ble behandlet med bromacetonitril eller annet halo-acetonitriL ble ketonitrilet 17 erholdt under lignende betingelser. C. Homologene A hvori n = 3 (Reaksjonsskjema III), kan erholdes fra ketoesteren 27 som ble fremstilt ved alkylering av MMC-adduktet av 5 med et egnet alkyl |3-halopropionat, slik som methyl-3-brompropionat, eller fortrinnsvis med methyl-3-jodpropionat. Betingelsene innbefatter anvendelse av et inert egnet løsningsmiddel ved 0 - 2 0 0° C, fortrinnsvis DMF ved 50 - 55° C, i en nitrogenatmosfære. 1. Fjerning av den TBDMS-beskyttende gruppe i 27 ble utført under de tidligere beskrevne betingelser, for eksempel under anvendelse av TBAF i THF, under dannelse av hydroxyketo- esteren 34. Hydrolyse av 34 med et vandig alkali eller jord-alkalimetallhydroxyd eller annen vandig eller alkoholisk base, fortrinnsvis vandig natriumhydroxyd i methanol, ga 35 som ble omdannet til den fri syre 36 ved etterfølgende behandling med vandig mineralsyre. Reduksjon av natriumsaltet 35, mest hensiktsmessig med et binært eller komplekst hydrid, fortrinnsvis med vandig NaBH^, ved temperaturer varierende fra 0 - 100° C, fortrinnsvis ved omgivende temperaturer til 6 0° C, etterfulgt av surgjøring, ga en 1:1 blanding av lactonet 44 og hydroxysyren 45. Blandingen av 44 og 45 ble omdannet til diol-carboxylsyrealkali- eller jordalkalimetallsaltet, fortrinnsvis natriumsaltet 40 [A, n = 3, R<1>= CH2C6H5, R<2>= C02Na], ved omsetning med vandig alkali eller jordalkalihydroxyd, fortrinnsvis natriumhydroxyd i methanol ved omgivende temperaturer .
Esteren 27 kunne lett hydrolyseres til ketosyren 30 med vandig fortynnet mineralsyre, fortrinnsvis fortynnet salt-syre . 2. Ketoamidet 28 ble erholdt ved omsetning av ketoesteren 27 med dimethylamin, enten ren eller i blanding med et inert løsningsmiddel, ved 0 - 200° C, fortrinnsvis ren i et forseglet rør ved 80 - 95° C i 5 dager. Alternativt, omsetning av MMC-adduktet av 5 med N,N-dimethyl-3-halopropionamid (halo = Cl, Br, I) i et tørt, inert løsningsmiddel ved 0 - 200° C, fortrinnsvis i DMF ved 105° C i flere timer, gå-28. Fjerning av den TBDMS beskyttende gruppe i 2 8 under betingelser etablert for lignende reaksjoner, f.eks. med TBAF og THF, ga hydroxyketoamidet 37. Den sistnevnte forbindelse ble redusert mest hensiktsmessig med et egnet binært eller komplekst hydrid, fortrinnsvis med NaBH4i vandig alkoholisk løsnings-middel ved temperaturer varierende fra 0 - 100° C. De optimale betingelser var vandig ethanol ved omgivende temperaturer til ca. 60° C under dannelse av diolamidet 41 [A, n = 3, R"<*>" CH2C6H5, R<2>= C(0)N(CH3)2]. 3. Omsetning av en alkyl eller arylester, fortrinnsvis methylester 27 med pyrrolidin, enten bar eller i løsning av et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis bar og ved tilbakeløpstemperaturen, ga ketoamidet 29. Avblokkering av den beskyttede OH-gruppe i 29 under anvendelse av de tidligere beskrevne betingelser, f.eks. med TBAF i THF, ga hydroxyketoamidet 38. Den sistnevnte forbindelse ble redusert med et binært eller komplekst hydrid, fortrinnsvis vandig NaBH^i alkoholisk løsningmiddel ved temperaturer på 0 - 100° C, mest hensiktsmessig i ethanol ved ca. 55° C i 1 time eller mindre, under dannelse av diolamidet 42 [A, n = 3, R 1 = CH2CgH^, R 2 = C(0)N(CH2) 41 . 4. Hydrolyse av esteren 27 i en fortynnet vandig eller vandig-alkoholisk løsning av alkali eller jordalkali-metallhydroxyd ved 0 - 200° C ga carboxylatsaltet. Foretrukne betingelser var kokning av en løsning av methanolisk vandig natriumhydroxyd som ga natriumcarboxylat 31. Omdannelse av det sistnevnte salt til syrekloridet 32 med oxalylklorid og pyridin i benzen ved isbadtemperatur (Wilds, A.L. og Shunk, C. Hv J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2427), etterfulgt av omsetning med overskudd av morfolin, ga ketonamidet 33. Selv om disse betingelser for direkte fremstilling av syrekloridet 32 fra carboxylatsaltet generelt er foretrukket, er de ikke de eneste. Andre reagenser innbefatter thionylklorid, fosforyl-klorid eller fosfortriklorid (såvel som deres respektive halogen-analoger) som generelt anvendt for omdannelse av carboxylsyrer eller salter avledet derfra til acylhalogenider (se for eksempel Buehler, CA. og Pearson, D.E. "Survey of Organic Syntheses", Vol. 1, s. 859 - 861). Fjerning av TBDMS-gruppen i 33 ble utført som tidligere beskrevet, for eksempel under anvendelse av TBAF i THF, under dannelse av hydroxyketonamidet 39. Den sistnevnte forbindelse ble redusert til diolamidet 43 [A, n = 3, R 2= N(CH2CH2)20] under dannelse av et binært eller komplekst hydrid, fortrinnsvis NaBH^i vandig eller vandig-alkoholisk løsningsmiddel ved temperaturer varierende fra 0 til 150° C. De optimale betingelser var vandig ethanol ved eller rundt 60° C. 1 2 D. Homologen A, hvori n = 4, R = CH2CgH5 og R = N(CH2)4(Reaksjonsskjema IV), ble fremstilt ved alkylering av MMC-adduktet av 5 med methyl-4-brombutyrat, eller en beslektet 4-halobutyratester, under dannelse av esteren 46, som ble om
dannet til amidet 48 ved oppvarming med tørr pyrrolidin. Foretrukne betingelser var lik dem som tidligere er nevnt for fremstilling av forbindelser 16 og 29. Alternativt kan esteren 46 omdannes til amidet ved en flertrinns prosess lik den som ble anvendt for omdannelse av ester 27 til amidet 33. Avblokkering av beskyttet OH-gruppe i 48 ble oppnådd som beskrevet tidligere, f.eks. under anvendelse av TBAF i THF, under dannelse av 50. Reduksjon av ketongruppen i 50 ble utført under dannelse av et binært eller komplekst hydrid, fortrinnsvis NaBH^ i vandig alkoholisk løsningsmiddel ved 0 - 150° C, f.eks. i vandig ethanol ved rundt 60° C, under dannelse av diolamidet 51.
Et stort antall av de nye dibenzofuraner fremstilt ved de ovenfor angitte prosedyrer ble bestemt med hensyn til anti-LTB^aktivitet og ble funnet å inhibere aktiviteten av LTB^ in vitro i signifikant grad.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av disse substituerte dibenzofuraner sammen
med biologiske undersøkelser av de nye forbindelser.
Eksempel 1 (mellomprodukt)
l-[2-(8-bromdibenzofuranyl)]-2-fenylethanol (2).
En omrørt blanding av 1 (16,14 g, 44,2 mmol) og 2-PrOH (65 ml) ble oppvarmet til ca. 45° C, ble behandlet med en løsning av NaBH^(0,65 g, 17,2 mmol) i 6,5 ml H20 og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Overskudd av NaBH4ble spaltet med 2,5 ml aceton som ble tilsatt til den delvis avkjølte blanding. Etter 20 minutter ble det øvre lag dekantert og det mindre nedre lag ble skyllet med 2-PrOH (3x4 ml). De kombinerte 2-PrOH-løsninger ble filtrert og fordampet under redusert trykk under dannelse av 2 som en sirup fra hvilken mindre forurensninger ble fjernet ved kolonnekromatografi (silicagel, 40 g, 70 - 230 mesh, Et20). Produkt-fraksjoner ble fordampet til tilnærmet tørrhet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med 50 ml heptan, ble podet og omrørt under eksoterm krystallisering. Filtrering, vasking av det faste materiale med 20 ml heptan og tørking i vakuum i 4 timer ved 60° C ga rent 2 (15,8 g, 97 %), sm.p. 94 - 95,5° C. Selv før det var løsningsmiddel-fritt ble det faste materiale observert å ta opp elektriske ladninger. En liten andre masse ble utskilt fra modervæsken som fnokkede nåler, sm.p. 7 9 -
81° C, og hadde det identiske<1>H NMR (CDC13) spektrum som hoved-massen. TLC (silicagel, PhH): Rf 0,3.
Analyse beregnet for C2QH15Br02 [MW 367,24]:
C 65,41 H 4,12 Br 21,76
Funnet: C 65,47 H 4,15 Br 21,82
Eksempel 2 (mellomprodukt)
l-[2-(8-bromdibenzofuranyl)]-l-tert-butyldimethylsiloxy-2-fenylethan (3)
Etter henstand over natten ble en løsning av 2
(10,8 g, 29,4 mmol), imidazol (5,0 g, 73 mmol) og tert-butyl-klordimethylsilan (5,32 g, 35,3 mmol) i DMF (35 ml, destillert fra CaH2under redusert trykk, lagret over 4 Å molekylsiler) helt over i 250 ml is/vann. Blandingen ble ekstrahert med Et20 (2 x 60 ml). Ekstraktene ble vasket med H20 (4 x 50 ml), ble tørket (MgSO^) og ble konsentrert til et lite volum under dannelse av en sirup som ble oppløst i 15 ml heptan og podet.
En første masse av 3 (7,65 g) ble utskilt over natten som farveløse, harde kjerner som ble filtrert og vasket med 15 ml heptan. Fordampning av løsningsmidlet, tilsetning av 5 ml heptan og poding ga en andre masse (2,89 g) med samme smeltepunkt, 68,5 - 71° C.
Materialer i modervæsken ble fraksjonert ved kromatografi på silicagel [75 g; 5 % PhH/heptan (300 ml), deretter 20 % PhH/heptan]. Tidlige fraksjoner inneholdt forurensninger; de siste fraksjoner inneholdt rent 3 (3,50 g; 99,6 %, total), sm.p. 68 - 69,5° C, som lett tok opp elektriske ladninger.
TLC (silicagel, 20 % phH/heptan) : Rf 0,75; GC ("CP Sil 19-CB"
10 m, 5 psi He, 230 °C): Rfc16,07 min.
Analyse beregnet for C26H29Br02Si [MW 481,50]:
C 64,86 H 6,07 Br 16,59
Funnet: C 64,74 H 6,09 Br 16,51.
Eksempel 3 (mellomprodukt) l-[2- [8-(1-tert-butyldimethylsiloxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]ethanol (4).
EtBr, fra hvilken initiatoren EtMgBr ble fremstilt, ble vasket sekvensvis med konsentrert H2S04 inntil vaskevæsken var farveløs, H20, vandig Na2C03, og H20, ble tørket (MgS04), destillert fra P2°5°9lagret over 4 Å molekylsiler.
En tørr 3-halskolbe utstyrt med kjøler toppet med et Drierite-fylt rør, og inneholdende Mg-ringer (0,29 g, 12 mmol) ble spylt med tørr N2. Når 3 ml av en løsning av EtBr (1,14 g, 10,5 mmol) i 10,0 ml tørr THF ble tilsatt fant det sted en spontan eksoterm reaksjon. Resten av EtBr-løsningen ble tilsatt til den omrørte blanding i løpet av 15 minutter med en slik hastighet at en forsiktig tilbakeløpskokning fant sted. Blandingen ble deretter oppvarmet til å opprettholde tilbakeløpskokning i 45 minutter og ble deretter fortynnet med 10 ml THF. Slike EtMgBr-løsninger, holdt i membrankorkede kolber, bibeholdt glimrende initiatoregenskaper i minst 1 uke.
For syntesen av 4 ble Mg (0,35 g, 14 mmol, 1,7 ekvivalenter) behandlet med 5,0 ml av den ovenfor angitte EtMgBr-løsning, etterfulgt av 3 (4,0 g, 8,3 mmol); tørket i vakuum) oppløst i 20 ml THF. Den omrørte blanding ble forsiktig kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer under N2, ble avkjølt til ca. 0° C og ble behandlet dråpevis i løpet av 3 minutter med en løsning av (6,5 ml, 2,25 M) av CH3CHO (14,3 mmolj1,7 ekv.) i THF som var blitt holdt over Drierite. Blandingen ble omrørt over natten ved omgivende temperatur og ble deretter behandlet med 10 ml vandig mettet NH^Cl. Etter 1/2 time ble THF-laget dekantert og de gjenværende organiske materialer i det nedre lag ble ekstrahert med Et20. De kombinerte THF og Et20-løsninger ble tørket (MgSO^), og løsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av en sirup som ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, 180 g, 5 % Et20/PhH). Tidlige fraksjoner inneholdt biprodukter, og senere fraksjoner ga 4 som en sirup (3,68 g) som inneholdt 1 mol PhH i henhold til et ''"H NMR-spektrum. Utbyttet av ren 4 var 3,13 g, 84 %. TLC (silicagel/PhH): Rf 0,3. For elementær analyse ble en prøve tørket i vakuum ved 65° C.
Analyse beregnet for C2gH3403Si [MW 446,67]:
i C 75,29 H 7,67
Funnet: C 75,42 H 7,76
Dårlige resultater ble erholdt når BrCH2CH2Br ble anvendt for å initiere reaksjonen av Mg med 3 eller når ubetydelig urent 3. ble anvendt.
Eksempel 4 (mellomprodukt)
l-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]ethanol (6)
En løsning av 4 (0,25 g, 0,56 mmol), THF (6,5 ml) og Bu^NF (0,73 ml, 1 M i THF) fikk stå over natten og ble deretter perkolert gjennom 4,5 g silicagel med 20 ml THF. Fordampning av løsningsmidlet ga en sirup som ble fraksjonert ved kromatografi (silicagel, 17 g, CHCl^)/og tidlige fraksjoner inneholdt forurensninger, mens sene fraksjoner ga ren 6 (ca. 0.19 g, 100 %) som en seig sirup som ble tørket i vakuum, 40° C,
20 timer; TLC (silicagel, CHC13): Rf 0,1. Forsøk på å krystallisere denne blanding av diastereomerer fra Et20 sviktet. Analyse beregnet for C22H20°3 [MW 332,40} : C 79,49 H 6,06
Funnet: C 79,23 H 6,16.
Eksempel 5 (mellomprodukt)
1-[2-[8-(1-tert-butyldimethylsiloxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]ethanon (5)
Til en løsning av 4 (3,79 g, ca. 7,8 mmol, inneholdende ca. 0,3 g PhH) i 80 ml CH2C12, ble tilsatt 10 g alumina og pyridiniumklorkromat (3,4 g, 16 mmol, 2 ekv.). Blandingen, beskyttet med et Drierite-fylt rør, ble omrørt over natten. Faste bestanddeler ble fjernet ved filtrering og vasket med CH2C12og PhH. Det filtrerte filtrat og vaske-løsninger ble fordampet under redusert trykk. Den PhH-løselige del av residuet ble perkolert gjennom 60 g alumina med PhH,
og fordampning av løsningsmidlet ga en farveløs sirup som ble oppløst i ca. 3 ml heptan og podet. Fordampning av heptan ga ren 5 (3,00 g, 93 %), sm.p. 93 - 94,5° C; TLC (silicagel/PhH): Rf 0,7.
Analyse beregnet for C2gH32<0>3Si [MW 444,65]:
C 75,64 H 7,25
Funnet: C 75,73 H 7,31
Eksempel 6 (mellomprodukt)
3-[2-[8-(1-tert-butyldimethylsiloxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-3-oxopropionsyre (7)
En omrørt løsning av 5 (0,78 g, 1,75 mmol) i DMF
(3,0 ml, destillert fra CaH2under redusert trykk, lagret over 4 Å-siler) og magnesiummethylcarbonat (15 ml, 2 M iDMF, 17 ekv.) under tørr N2ble oppvarmet til 125° C (ytre temperatur) i 110 minutter, ble avkjølt, helt over i is og vann (ca.
60 g) og ble behandlet med vandig HC1 (45 ml, 1,4 N) til pH <2. Da løsningen etter å ha blitt ristet med 60 ml Et20 hadde en pH på 4, ble ytterligere 1,5 ml HCl tilsatt for å oppnå en pH på ca. 2. Det organiske lag, kombinert med 25 ml av et annet etherisk ekstrakt/ ble vasket med isvann, ble tørket (MgS04)
og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av et residuum som inneholdt 78 % 7 og 22 % 5 i henhold til dets H NMR-spektrum. Oppløsning av produktet i 5 ml heptan, poding, filtrering og skylling av det faste materiale med 5 ml heptan ga ren 7 (0,58 g, 68 %), sm.p. 105 - 106,5° C avspaltning (variabel); TLC (silicagel, 20 % MeOH/CHCl3): Rf ca. 0,4.
Analyse beregnet for C2gH32<0>5<S>i [MW 488,66]:
C 71,28 H 6,60
Funnet: C 71,20 H 6,66
Eksempel 7 (sluttprodukt)
3-[2- [ 8-(1-tert-butyldimethylsiloxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-3-hydroxypropionsyre (8)
Umiddelbart etter dens fremstilling ble forbindelse
7 (0,57 g, 1,17 mmol) suspendert i 20 ml 2-PrOH, ble omrørt og dråpevis behandlet med en løsning av NaBH^(0,25 g, 6,6 mmol) i 1,0 ml vann. Hydrogen ble utviklet, blandingen ble varm og et annet fast materiale utskiltes. Sprutet materiale ble skyllet ned med 5 ml 2-PrOH og blandingen ble omrørt i 3 timer og ble deretter behandlet med 5 ml aceton for å spalte overskudd av NaBH^. Etter 1/2 time ble mesteparten av de flyktige bestanddeler fordampet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med is og vann og tilstrekkelig vandig HCl (1,4 N, ca. 5,0 ml) slik at det vandige lag hadde en pH lik 2 etter ekstraksjon med Et20. Det organiske lag, kombinert med et andre etherisk ekstrakt, ble vasket med isvann, tørket (MgSO^) og avdrevet for løsningsmiddel under dannelse av en sirup som ble fraksjonert på 30 g silicagel. CHCl^eluerte små mengder av 4 (dannet ved reduksjon av decarboxylerings-produktet 5); 5 og 10 % MeOH/CHCl^ga 8 som en sirup (0,51 g, 89 %); TLC (silicagel, 20 % MeOH/CHCl3): Rf ca. 0,3. Etter tørking i vakuum ved 40° C over natten hårdnet produktet til et glassaktig materiale.
Analyse beregnet for C29H3405Si [MW 490,68]:
C 70,99 H 6,98
Funnet: C 70,84 H 7,00
Eksempel 8 (sluttprodukt)
3-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-3-hydroxy-propionsyre (11)
En løsning av 8 (0,42 g, 0,86 mmol) i 3 ml THF og Bu^NF (1,35 ml, IM, 1,6 ekv.) ble konsentrert til et lite volum med en strøm av N2, beskyttet med et Drierite-fylt rør, og fikk stå i 5 dager. Perkolering gjennom 7 g silicagel med THF ga en fraksjon A (0,18 g) inneholdende Bu.N<+->saltet av 11 såvel som tert-butyldimethylsilylforbindelser ( H NMR spektralanalyse) . Eluering med 20 % MeOH/CHCl~ga en fraksjon B
(0,54 g) som inneholdt ved siden av Bu^N -saltet av 11, uorganiske Bu4N<+->salter. Behandling av B med 5 ml H20 og HCl (0,54 ml, 1,4 N) ga en vandig løsning av C og en gummi som
ble skyllet med H20 og tørket ved behandling med PhH og fordampet under redusert trykk. Gummien (0,25 g) besto da av en blanding av 11 og ca. 0,5 mol av et Bu4N<+->salt. Kromatografi (silicagel, 7 g, 2 % MeOH/CHCl3) ga 60 mg 11 som en sirup, som deretter ble behandlet med CHC13. Etter at løsningen var blitt klaret ved filtrering ble et fast materiale gradvis dannet etter som løsningsmidlet fordampet. Når det faste materiale deretter ble behandlet med Et2Q, forandret gradvis dets utseende. Filtrering etter flere timer ga en første masse av ren 11 (55 mg) .
<y>tterligere eluering av kolonnen med 15 % MeOH/CHCl3ga et fast materiale (0,13 g) som bibeholdt Bu4N<+->artene.
Det faste materiale, kombinert med fraksjon A, ble løst i MeOH, ble behandlet med vandig HCl (0,9 ml, 1,4 N) etterfulgt med én gang av ca. 40 ml H20, under dannelse av en melkeaktig løsning fra hvilken en gummi gradvis utskiltes. Dekantering, skylling med H-0 og azeotrop tørking med PhH under redusert trykk ga en gummi som ble oppløst i Et20. Etter klaring ved filtrering utskilte løsningen langsomt 11 (masse 2, 135 mg). (Det er antatt at krystalliseringen finner sted bare ettersom H20 gradvis absorberes fra atmosfæren ved etherløsningen idet hurtig fordampning av Et20, selv i nærvær av podekrystaller, ga en gummi).
Den vandige HCl-løsning C (ovenfor) avsatte ytterligere gummi etter henstand over natten. Gummien ble behandlet som ovenfor angitt (væsken ble dekantert og vasket med H20, PhH ble tilsatt og fordampet, hvoretter Et20 ble tilsatt og blandingen fikk krystallisere over natten) under dannelse av en tredje masse (43,4 mg; totalt 72 %). Det krystallinske materiale smeltet delvis etter tørking over natten ved 65° C i vakuum ved over 85° C, stivnet delvis ved høyere temperaturer og dannet deretter en klar, gassholdig smelte med 149 - 159°C.
[TLC av smeiten viste at utstrakt spaltning hadde funnet sted]. Analyse beregnet for C^H^C^-^O [MW 394,43]: C 70,04 H 5,62
Funnet: C 70,23 H 5,59
Eksempel 9 (mellomprodukt)
Methyl-3-[2-[8-(1-tert-butyldimethylsiloxy)-2-fenylethyl]-dibenzofuranyl]-3-hydroxypropionat (9)
En iskald løsning av syren 8 (ca, 0,76 g, 1,55 mmol) i 8 ml Et20 ble behandlet dråpevis i løpet av 1 minutt med kald, etherisk CH2N2[fremstilt fra N-nitrosomethylurea (Organic Syntheses, Coll. Vol. II, s. 461 og 166, metode i Note 3 deri)] inntil den gule CH2N2farge vedvarte. Etter 30 minutter ble løsningen tørket (MgSO^), filtrert og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på 40 g silicagel, først eluering med CHC13, 2 % MeOH/CHCl3ga 9 som en sirup (0,9 g) som inneholdt ca. 30 % CHC13; TLC (silicagel, CHC13): Rf 0,2. En del ble tørket i vakuum ved 80° C i 22 timer.
Analyse beregnet for C3QH36<0>5Si [MW 504,7]:
C 71,39 H 7,19
Funnet: C 71,44 H 7,20
Eksempel 10 (mellomprodukt)
N,N-dimethyl-3-[2-[8-(1-tert-butyldimethylsiloxy)-2-fenyl-ethyl ]dibenzofuranyl]-3-hydroxypropanamid (10)
En løsning av esteren 9 (ca. 0,6 g, 1,19 mmol) i
8 ml tørr DMF og 5 ml dimethylamin (tørket over 4 Å molekylsiler) ble oppvarmet i en forseglet glassflaske til 65° C i 5 dager. Den avkjølte løsning ble helt over i 50 g is + H^O under dannelse av en melkeaktig suspensjon som ble surgjort til pH 4 med vandig HCl (29 ml, 1,4 N) og som da inneholdt en halvfast gummi. 30 ml av en CHCl^-løsning av gummien ble tørket (MgS04) og fordampet under redusert trykk under dannelse av en sirup som ble fraksjonert på 50 g silicagel. Eluater av CHC13(200 ml) og 2 % Et20/CHC13(250 ml) ble kastet. Ytterligere 50 ml 2 % Et20/CHC13og 100 ml 5 % (Et20/CHC13eluerte 9 (0,19 g); senere fraksjoner av 5 og 10 % Et20/CHC13 (200 og 100 mi) ga 10 (0,36. g, 86 % basert på ikke gjenvunnet 9); TLC (silicagel, 15 % Et20/CHC13): Rf 0,4. Sirupen sviktet i å krystallisere fra Et20. En del av 10 ble tørket ved 65 C, 0,1 torr, 24 h, under dannelse av en seig sirup.
Analyse beregnet for C31H29N04Si + 0,33 Et2<D [MW 539,98]
C 71,62 H 7,84 N 2,59
Funnet: C 71,50 & 71,42, H 7,63&7,65 N 2,58
Eksempel 11 (sluttprodukt)
N,N-dimethyl-3-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-3-hydroxypropanamid (12)
En løsning av 10 (0,32 g, 0,62 mmol) i 2 ml THF og Bu4NF (1,2 ml, 1,1 M i THF, 2,1 ekv.) ble omrørt under N2over natten. Tilsetning av is + H20 ga en gummi, som etter at den vandige fase var blitt dekantert, ble oppløst i 30 ml CHC13-Løsningen ble vasket med isvann (2 x 20 ml), tørket (MgS04), og fordampet under redusert trykk under dannelse av en sirup som ble fraksjonert på 35 g silicagel og eluert først med 100 ml CHC13; 10 0 ml 10 % MeOH/CHCl3eluerte 12 forurenset med tert-butyldimethylsilylforbindelser. Ved rekromatografi (silicagel, 40 g) ga 1 % MeOH/CHCl3forurensninger; 10 % MeOH/CHCl3 eluerte 12; TLC (silicagel, ca. 8 % MeOH/CHCl3); R^ 0,2. En CHCl^-løsning av 12 ble fordampet og residuet ble deretter tørket i 16,5 timer, 0,1 torr, under dannelse av 12 som et skum som bibeholdt 4,4 % CHC13(0,24 g, 92 %).
Analyse beregnet for C25H25N04 + 0/15 CHC13[MW 421,891]:
C 71,61 H 6,01 N 3,32
Funnet: C 71,63 & 71,59 H 6,11 & 6,16 N 3,31
Eksempel 12 (mellomprodukt)
Methyl- og ethyl-4-[2-[8-(1-tert-butyldimethylsiloxy)-2-fenyl-ethyl ]dibenzofuranyl]-4-oxobutanoat, 14a og 14b
Forbindelse 5 (0,74 g, 1,66 mmol), oppløst i 3 ml tørr DMF ble omdannet til dets magnesiumcarboxylataddukt ved oppvarming med magnesiummethylcarbonat (MMC, 15 ml, 2 M, 18 ekv.) under tørr N2ved 125° C i 110 minutter. Den avkjølte løsning ble behandlet med ethylbromacetat (0,8 g, 5 mmol, 3 ekv.), ble oppløst i 1 ml tørr DMF og oppvarmet til 100° C i 140 minutter. Løsningen ble avkjølt til ca. 50° C, ble helt over i vann inneholdende is (ca. 100 g), og ble behandlet med vandig HCl (40 ml, 1,4 M), som forårsaket oppløsning av det første voluminøse bunnfall og separering av et brunaktig fast materiale. Ekstraksjon med Et20 (2 x 25 ml), tørking av ekstraktet (MgSO^) og fordampning under redusert trykk ga en oransje sirup som ble underkastet kromatografi på silicagel
(65 g). PhH eluerte spormengder av urenheter og 5, etterfulgt av blandinger av ethyl og methylestere, 14b og 14a. 5, 10 og 25 % CHCl3/PhH (200 ml hver) fortsatte å eluere slike blandinger (0,66 g totalt, ca. 80 %); TLC (silicagel, 2 ganger frem-kalt med PhH): R^ 0,45 og 0,4. De siste fraksjoner som var sterkt anriket av methylester (14a) ga en gummi (0,23 g), som ved behandling med heptan krystalliserte sluttelig og hadde smeltepunkt på 85,5 - 87° C. Gummien ble underkastet elementær analyse .
Analyse beregnet for C33H36<0>5Si [MW516,72]:
C 72,06 H 7,02
Funnet: C 72,10 H 7,03
Eksempel 13 (sluttprodukt)
Methyl og ethyl 4-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl ]-4-oxobutanoat, 18a og 18b
Den TBDMS-beskyttende gruppe i esterne 14a og 14b (0,44 g) ble fjernet som beskrevet i eksempel 4. De urene produkter ble fraksjonert på silicagel (8 g); PhH eluerte siliciumforbindelser sammen med en del av estrene 18a og 18b (ca. 10 %), 10 og 20 % Et20/PhH eluerte resten av 18a og 18b (ca. 70 %). En prøve av ren methylester 18a, sm.p. 103 -
105° C ble erholdt ved krystallisering (Et20) av materialet i den siste fraksjon.
Analyse beregnet for C25<H>22°5^MW 402'45^:
C 74,61 H 5,51
Funnet: C 74,65 H 5,58
Eksempel 14 (sluttprodukt)
4-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-1,4-dihydroxy-butan (25) og 4-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-4-hydroxybutansyrelacton (24)
En varm løsning av blandingen av estere 18a og 18b (0,24 g) i 5 ml 2-PrOH ble avkjølt, ble behandlet med vandig NaBH^(22 mg, 1 molar-ekv. i 0,25 ml), og omrørt i 90 minutter. 0,5 ml aceton ble tilsatt, omrøringen ble fortsatt i 30 minutter og løsningen ble dekantert fra et lite lavere lag som deretter ble behandlet med H20 og ekstrahert med Et20. 2-PrOH og Et2<D-løsningene ble kombinert, ble tørket (MgS04) og fordampet under redusert trykk. Residuet ble perkolert gjennom 8 g silicagel med 2 % MeOH/CHCl3, som ga lactonet 24 [110 mg, 50 % ; TLC (silicagel, ca. 4 % MeOH/CHCl3); Rf 0,5] og spor av di-hydroxyestrene 21a og 21b (TLC: Rf 0,3); 5 % MeOH/CHCl3eluerte triol 25 (50 mg), erholdt som en sirup, som etter tørking ved 65° C i vakuum over natten, ble omdannet til et hygroskopisk, hardt glassaktig materiale (41,7 mg, 19 %); TLC (silicagel,
10 % MeOH/CHCl3): Rf 0,25.
Analyse beregnet for C24<H>24°4+ °'41 H2°^MW 383/84^:
C 75,10 H 6,52
Funnet: C 75,08 H 6,60
Eksempel 15 (sluttprodukt)
Natrium-4-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-4-hydroxybutanoat (26)
En omrørt methanolisk løsning (2 ml) av lactonet 24 (100 mg, ca. 0,27 mmol), forurenset med små mengder av esteren 21, ble behandlet dråpevis med vandig NaOH (1,3 ml, 0,58 M, ca. 2,8 ekv.). Etter 10 minutter ble løsningen konsentrert under redusert trykk under dannelse av en tykk, gul sirup som ble fraksjonert på "DI AI ON HP-20" harpiks (Mitsubishi Chemical Co.,
30 ml av perlene, vasket med MeOH og deretter med H20).
Etter sekvensvis eluering med B^O (50 ml), 5, 10 og 25 % MeOH/H20 (30 ml hver), 50 % MeOH/H20 (ca. 120 ml) eluerte 26
(90 mg, ca. 72 %). En vandig løsning av sirupen ble klaret ved filtrering og avdrevet for flyktige bestanddeler under redusert trykk. Når den gjenværende sirup ble behandlet med MeOH skiltes en liten mengde av flokkulerende fast materiale som ble gjenvunnet ved filtrering. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble deretter tørket ved 65° C, 0,1 torr i 24 timer.
Analyse beregnet for C24H2105Na + 2H20+2,5 % inert materiale [MW 460,15]: C 62,64 H 5,48
Funnet: C 62,68&62,57 H 5,42&5,47
Eksempel 16 (mellomprodukt)
N,N-dimethyl-4-[2-[8-(1-tert-butyldimethylsiloxy)-2-fenylethyl]-dibenzofuranyl]-4-oxobutanamid (15)
En løsning av MMC-adduktet, fremstilt fra 5 (0,78 g, 1,75 mmol) som i eksempel 6, men med mindre magnesiummethylcarbonat (7,5 ekv.), ble behandlet med N,N-dimethylbromacetamid (0,95 g, 5,7 mmol, 3,3 ekv.) oppløst i 0,9 ml tørr DMF, og ble deretter oppvarmet til 120° C i 1 time. Den avkjølte løsning ble helt over i 75 g is + H20 og ble surgjort med HCl (1,4M) til pH~»3. Det urene produkt, isolert ved filtrering, ble renset ved kromatografi på silicagel (50 g) med CHCl^. Tidlige fraksjoner inneholdt biprodukter og 5 (ca. 0,05 g); fordampning av senere fraksjoner ga en sirup som mislyktes i å krystallisere fra heptan og som ble tørket i vakuum ved 65° C i 3 timer under dannelse av 15 (0,68 g; 78 %, basert på ugjenvunnet 5); TLC (silicagel/CHCl3): Rf ca. 0,4.
Analyse beregnet for C32H39N04Si [MW 529,76]:
C 72,55 H 7,42 N 2,64 Funnet: C 72,51 H 7,48 N 2,55 Eksempel 17 (sluttprodukt) •N,N-dimethyl-4-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-4-oxobutanamid (19) TBDMS-gruppen ble fjernet fra 15 (ca. 0,63, 1,2 mmol) som i eksempel 11. Produktet ble renset ved kromatografi på 50 g silicagel og eluert først med CHC13(175 ml); 5 % MeOH/ CHC13eluerte 19 som gradvis krystalliserte fra Et20 under dannelse av et fast materiale med sm.p. 136 - 137° C; TLC (silicagel, ca. 5 % MeOH/CHCl3): Rf 0,3. Etter tørking ved 65 C, 0,1 torr, 7 timer, bibeholdt det faste materiale (0,44 g, 88 %) noe Et20 (<1>H NMR spektralanalyse).
Analyse beregnet for C26H25N04+ 0,05 C4H10° ^ mq 419r2^:
C 75,07 H 6,13 N 3,34
Funnet: C 75,06 H 6,07 N 3,36
Eksempel 18 (sluttprodukt)
N,N-dimethyl-4-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuran-2-yl]-4-hydroxybutanamid (22)
En varm ethanolisk løsning (8 ml) av 19 (0,20 g,
0,48 mmol) ble behandlet med NaBH^ (28,0 mg, 0,74 mmol, 1,5 molar-ekv.) oppløst i 0,2 ml H20 og ble omrørt i 30 minutter ved 55° C. Blandingen ble avkjølt, 0,5 ml aceton ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 30 minutter. Konsentrering av løsningen under redusert trykk ga et residuum som ble behandlet med 30 g is + H20, ble surgjort til pH 3 og ekstrahert med CHC13(4 x 20 ml). Ekstraktene ble tørket (MgS04), fordampet ved 12 torr og ble deretter tørket ved 0,1 torr, 40° C, 2 dager, under dannelse av 22 som et skum (0,19 g, 96 %), fri for CHC13; TLC (silicagel, ca. 15 % MeOH/CHCl3): Rf 0,5.
Analyse beregnet for C26H27N04+ 0,7 H20 [MW 430,12]:
C 72,60 H 6,66 N 3,26
Funnet: C 72,56 & 72,51 H 6,55&6,58 N 3,15 (Cl, 0).
Eksempel 19 (mellomprodukt)
N-[4-[2-[8-(1-tert-butyldimethylsiloxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-4-oxobutanoyl]pyrrolidin (16)
N-bromacetylpyrrolidin ble fremstilt som følger:
En omrørt løsning av bromacetylbromid (3,5 ml, 40 mmol) i CHC13(30 ml, perkolert gjennom alumina for å fjerne EtOH), avkjølt til ca. 0° C og beskyttet med et Drierite-fylt rør, ble dråpevis behandlet i løpet av 10 minutter med en løsning. av pyrrolidin (6,0 ml, 73 mmol, 1,8 ekv.) i CHC13(20 ml). Etter ytterligere 30 minutter ble løsningen vasket med 4 x 50 ml isvann, og 20 ml 0,02 M NaHC03, ble tørket (MgS04) og fordampet under redusert trykk under dannelse av bromamid (5,58 g, 80 %) som en tynn gulaktig væske som stivnet ved -17° C.
Magnesiumcarboxylatadduktet av forbindelse 5 (0,78 g, 1,75 mmol) ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at mindre magnesiummethylcarbonat ble anvendt (8,8 ml, 2 M i DMF, 10 ekv.). En løsning av N-bromacetylpyrrolidin (1,0 g, 5,2 mmol, 3 ekv.) i DMF (1 ml) ble tilsatt, og løsningen ble deretter oppvarmet til 100° C i 1 time under N2, ved hvilket
tidspunkt ikke noe mer C02ble utviklet. Den avkjølte løsning ble helt over i isvann og behandlet med vandig HCl (23 ml, 1,4 M) til pH 4. Da pH øket etter at blandingen var blitt ekstrahert med 40 ml CHC13, sannsynligvis på grunn av at basiske Mg-salter var blitt oppfanget.i det gummiaktige vann-uløselige produkt, ble ytterligere HCl tilsatt til pH 4 etter risting med CHC13. Det organiske lag ble vasket med vann, ble tørket (MgSO^) og avdrevet for flyktige bestanddeler under redusert trykk under dannelse av en sirup som ble fraksjonert ved kolonnekromatografi (silicagel, 35 g). PhH eluerte spormengder av et biprodukt, 10 % Et20/PhH eluerte uomsatt 5, 50 % Et20/PhH og Et20 ga amidet 16 som en sirup, som etter oppløsning i heptan og skraping ble omdannet til et flokkulerende fast materiale (0,75 g, 76 %), sm.p. 91 - 101° C; TLC (silicagel, Et20): R f 0,4. Tørking ved 65° C i vakuum ga et hardt glassaktig materiale som når det ble brutt opp ved skraping opptok statisk elektrisitet.
Analyse beregnet for C34H41N04Si [MW 555,8]:
C 73,48 H 7,44 N 2,52 Funnet: C 73,52 H 7,45 N 2,52 Eksempel 20 (sluttprodukt) N-[4-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-4-oxo-butanoyl]pyrrolidin (20) En løsning av forbindelse 16 (0,70 g, 1,26 mmol) i 2,8 ml THF og Bu4NF (2,3 ml, 1 M i THF) under N2ble holdt ved omgivende temperatur i 3,5 timer og deretter ved 4 ° C over natten. Tilsetning av is og H20 ga en gummi som ble ekstrahert med 30 ml CHC13-Ekstrakten ble vasket med 2 x< 20 ml is-H20, ble tørket (MgS04), og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av en sirup, som etter behandling med heptan (15 ml) ble omdannet til et fast materiale (0,55 g, 98 %), sm.p. 144 - 145° C; TLC (silicagel, 10 % MeOH/CHCl3): Rf 0,5.
Analyse beregnet for C2gH27N04 [MW 441,54]:
C 76,17 H 6,16 N 3,17
Funnet: C 76,07 H 6,18 N 3,16
Eksempel 21 (sluttprodukt)
N-[4-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-4-hydroxy-butanoyl]pyrrolidin (23)
Ketonet 20 (0,50 g) var uløselig i varm 2-PrOH
(5 ml) men ble oppløst når 9 ml CHC13også ble tilsatt.
Den avkjølte løsning ble behandlet med NaBH4(44 mg, 1,05 molar ekv.), ble oppløst i 0,25 ml H20, ble kraftig omrørt over natten og ble deretter kokt i 15 minutter for å fullføre reduksjonen. Løsningen ble avkjølt, 1,5 ml aceton ble tilsatt, omrøringen ble fortsatt i 30 minutter og 10 ml H20 og 15 ml CHC13ble deretter tilsatt under dannelse av to melke-aktige lag. Det vandige lag ble ekstrahert med en annen porsjon av 10 ml CHC13, og de kombinerte CHCl3-løsninger ble vasket med 20 ml H20, ble tørket (MgS04) og fordampet under redusert trykk under dannelse av en sirup som ble renset ved kromatografi (silicagel, 35 g), eluert med 2 og 5 % MeOH/CHCl3. Produktet 23 var etter tørking over natten, 0,1 torr, et farve- løst, hardt skum (0,49 g, 96 %) , sm.p. synker til -50°C under dannelse av en tykk sirup; TLC (silicagel, 10 % MeOH/CHCl3):
Rf 0,3.
Analyse beregnet for C2gH29N04+ 0,19 CHC13[MW 443,55]:
C 72,62 H 6,31 N 3,00 Funnet: C 72,65 & 72,60 H 6,38 & 6,38 N 2,98 & 2,97 Cl 4,33 Eksempel 22 (mellomprodukt) 4-[2-[8-(1-tert-butyldimethylsilyl)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl] -4-oxobutannitril (17)MMC-adduktet fremstilt fra 5 (0,78 g, 1,75 mmol) som beskrevet i eksempel 16, ble oppvarmet med bromacetonitril (0,37 ml, 5,3 mmol, 3 ekv.) til 90° C i 2 timer og fikk stå over natten ved omgivende temperatur. Etter vanlig vandig syreopparbeidelse, ekstraksjon med CHCl^(2 x 25 ml, og deretter 15 ml), og vasking av ekstraktet med isvann (25 ml), tørking (MgSO^) og fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk ble 5 g av en væske erholdt som ble oppløst i 40 ml Et20. Løsningen ble vasket med 40 og 25 ml isvann, ble tørket (MgSO^) og fordampet under dannelse av en sirup som ble fraksjonert på 60 g silicagel. PhH eluerte spor av et biprodukt, etterfulgt av 0,15 g 5 og 17, som ble omkrystallisert fra Et20 under dannelse av et farveløst materiale (0,37 g, 54 %, basert på ikke gjenvunnet 5), sm.p. 139 - 140 C som tok opp statisk elektrisitet; TLC (silicagel, PhH): Rf ca. 0,4. Analyse beregnet for C3QH33N03Si [MW 483,69]: C 74,50 H 6,88 N 2,90
Funnet: C 74,41 H 6,92 N 2,86
Eksempel 2 3 (sluttprodukt)
Methyl-5-[2-[8-(1-tert-butyldimethylsiloxy)-2-fenylethyl]-dibenzofuranyl]-5-oxopentanoat (27).
Metode A. Forbindelse 5 (3,1 g, 7 mmol) ble omdannet til dets MMC-addukt som i eksempel 19. Methyl-3-brompropionat (6,2 ml, 15 mmol, 8,2 ekv.) ble tilsatt og løsningen ble oppvarmet til
50 - 55° C i 21 timer og deretter til 100° C i 2 timer. Den avkjølte løsning ble helt over i is + vann (150 g), ble sur-
gjort (1,4 N HCl, ca. 50 ml) til pH 4 og ekstrahert med Et20 (125 ml). Ekstraktet ble vasket med 50 ml is-vann, ble tørket (MgSO^) og fordampet under redusert trykk. Residuet ble fraksjonert ved kolonnekromatografi (silicagel, 250 g); PhH eluerte små mengder av biprodukter, etterfulgt av 5 (1,57 g, 51 %); 5 % Et20/PhH eluerte 27 (1,87 g, inneholdende 1 mol-ekvivalent PhH, dvs. 1,63 g av ren 27 eller 89 % basert på ikke gjenvunnet 5) som en sirup som, som ved behandling med hexan og poding gradvis ble forandret til et fast materiale med smeltepunkt
68 - 72° C; TLC (silicagel, PhH): Rf 0,35.
Analyse beregnet for C32H3<g0>5Si [MW 530,74]:
C 72,42 H 7,22
Funnet: C 72,55 H 7,28
Metode B.MMC-adduktdannelsen, dens alkylering og isolering av urent produkt ble utført som i Metode A bortsett fra at reaksjonen ble forminsket ned til 1,64 g 5, og methyl-3-jod-propionat ble anvendt i stedet for bromderivatet.
Methyl-3-jodpropionat ble fremstilt ved behandling av en omrørt acetonløsning (20 ml) av methyl-3-brompropionat (3,3 ml, 30,2 mmol) med Nal (5,8 g, 3 8,7 mmol) ved omgivende temperatur. Etter 2 timer ble blandingen oppvarmet til 50° C
i 45 minutter, ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, ble fortynnet med 30 ml Et20, ble ekstrahert med 2 x 20 ml iskald H20, ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av en væske (6,57 g, ca. 95 %) bestående av jodesteren
(95 %) og bromesteren (5 %) ( H-NMR spektralanalyse), som ble anvendt uten ytterligere rensing.
En løsning av det urene alkyleringsprodukt 2 7 (1,97
g) i 5 ml heptan ble fordampet under redusert trykk og ca.
55° C (for å fjerne rest CH2=CHC02CH3). Krystallisering fra
3 ml heptan ga 27 (0,90 g), sm.p. 69 - 72° C. Materialet i modervæsken ble perkolert gjennom silicagel (75 g) med PhH, som eluerte flere biprodukter såvel som uomsatt 5 (ca. 26 %). 5 % Et20/PhH eluerte 0,47 g av produktet, som ble omkrystallisert fra 4 ml heptan under dannelse av ren 27 (0,28 g; totalt 78 % basert på ikke gjenvunnet 5); TLC (silicagel, PhH) Rf 0,35.
Eksempel 24 (sluttprodukt)
Methyl-5-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-5-oxo-pentanoat (34).
En løsning av 27 (0,41 g, 0,77 mmol) i 1,5 ml tørr
;THF og Bu4NF (1,5 ml, 1 M i THF, 1,9 ekv.) ble omrørt under N2i 2,5 timer, ved hvilket tidspunkt ikke noe mere av 27 var til-bake (TLC-analyse). Løsningen ble fortynnet med 25 ml CHCl^, ble vasket med 2 x 25 ml H20, ble tørket (MgS04) og fordampet under redusert trykk under dannelse av en sirup, som ble under-i kastet kolonnekromatografi (silicagel, 50 g) og først eluert med CHC13(150 ml); og 5 % Et20/CHC13eluerte 34. Fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk ga 34 som en sirup (0,39 g; 0,31 g = 100 %) som inneholdt CHC13; TLC (silicagel, ca. 10 % Et20/PhH): Rf 0,7. Forsøk på å krystallisere produk-; tet fra Et20/heptan eller Et20 mislyktes. Tørket ved 65° C og 0,1 torr forble forbindelsen en sirup og okkluderte deretter
Et20.
Analyse beregnet for C25H2205 + 0,2 (C2H5)20 [MW 417,28]:
C 74,26 H 5,80
i Funnet: C 74,29&74,25 H 5,89 % 5,92.
Eksempel 25 (sluttprodukt)
5-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-5-oxopentan-syre (36)
En løsning av 34 (0,29 g, ca. 0,72 mmol) i 15 ml MeOH og 1 ml (1 M) vandig NaOH ble omrørt ved omgivende temperatur i 2 timer under dannelse av en blanding som deretter ble kokt i 1 time. Fordampning av mesteparten av løsningsmid-let i en strøm av N2ga en nærmest farveløs pasta A (forbindel-i se 35). En aliquot ble behandlet med 2 ml H20, ble surgjort
med 1,4 M HCl og ekstrahert med CHC13(3 x 1,5 ml). Ekstraktene ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av 36 (20 mg) som en sirup som ble tørket ved 65° C, 0,1 torr, 24 timer, under dannelse av et skum.
Analyse beregnet for c2sE22°5 + 0,08 CHC13^MW 412*01]:
C 73,11 H 5,40
Funnet: C 73,06&73,01 H 5,64&5,66
Eksempel 26 (sluttprodukt)
5-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-5-hydroxy-pentansyre (45) og dens lacton 44
Pasta A i eksempel 25, inneholdende ca. 0,67 mmol
av natriumsaltet 35, ble behandlet med 5 ml H20, ble oppvarmet for å bevirke oppløsning, ble avkjølt og ble deretter behandlet med NaBH4(25,4 mg) oppløst i 0,5 ml H^O under omrøring. Etter 15 minutter hadde hele materialet dannet en gelatinøs ball rundt magnetstaven. Etter oppvarming til ca. 60° C i 70 minutter ble det erholdt en løsning som ble behandlet med 0,5 ml aceton og fikk avkjøles. Is og HCl (1,4 N, 1,3 ml) ble tilsatt til pH 2, blandingen ble ekstrahert to ganger med CHC13(ca. 49 ml, totalt) og ekstraktene ble vasket med is-H20, ble tørket (MgS04) og fordampet under redusert trykk under dannelse av et skum (0,25 g, 93 %), som mislyktes i å krystallisere fra Et-0 og besto av ca. 1:1 44:45 ("<*>"H og 13
C NMR spektralanalyse); TLC (silicagel, ca. 15 % MeOH/CHCl3): Rf 0,9 og 0,4.
Eksempel 2 7 (sluttprodukt)
Natrium-5-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-5-hydroxypentanoat (40)
En løsning av en blanding av 44 og 45 (0,25 g) i
7 ml MeOH ble klaret ved filtrering og ble deretter omrørt med vandig NaOH (1,4 ml, 0,71 M, ca. 1,6 ekv.) i 2 timer, ble konsentrert under redusert trykk til ca. 1 ml, ble fortynnet med H20 (2 ml) og fikk stå over natten. Løsningen ble deretter perkolert gjennom "oiAION HP-20" harpiks (ca. 35 ml av perlene) og eluert med H20 og 5, 10 og 25 % MeOH/H20 (30 ml hver); 100 ml 50 % MeOH/H20 eluerte en fraksjon I av 40 (0,12 g) ; 40 ml MeOH eluerte en fraksjon II av 40 (0,10 g). Etter at løsningsmidlet var blitt fordampet under redusert trykk var fraksjon I en farveløs, blank sirup mens fraksjon II var en lys gulaktig, klar sirup. ''"H NMR (D20) spektra og TLC og HPLC retensjonstider av fraksjoner I og II var de samme.
HPLC: Rt = 10,98 min, "Spherisorb C-18" (10 \ im) 4,6 x 300 mm, 80:20 0,01 M Fisher-fosfat-(pH 6,86) buffer: CH3CN, strømnings-hastighet 2 ml/min, UV-detektor (254 nm).
Hver fraksjon ble oppløst i 5 ml H2<D og underkastet frysetørking under dannelse av et voluminøst amorft fast materiale. Under etterfølgende overføring brøt hvert av dem sammen til et klebrig materiale som ble tørket ved 65° C, 0,1 torr, over natten.
Analyse 40-1: Beregnet for C25H2305Na + 1,05H20 [MW 445,37]:
C 67,42 H 5,68
Funnet: C 67,42 & 67,34 H 5,69 & 5,75.
40-11: Beregnet for C25H23<0>5Na + 1,3H20 [MW 449,87]: C 66,75 H 5,74
Funnet: C 66,89 H 5,99
Eksempel 2 8 (mellomprodukt)
N,N-dimethyl-5-[2-[8-(1-tert-butyldimethylsiloxy)-2-fenyl-ethyl ]dibenzofuranyl]-5-oxopentanamid (28)
Til en omrørt løsning av 5,22 g 3-brompropionylklorid (Aldrich, teknisk kvalitet) i 22 ml CHC13ved -20° C ble tilsatt en iskald løsning av Me2NH (2,34 g, 52 mmol, ca. 1,7 ekv.) i CHC13 (18 ml, perkolert gjennom alumina og tørket over 4 Å molekylsiler) i løpet av 5 minutter. Etter at løsningen var blitt oppvarmet til omgivende temperatur (45 minutter) ble den ekstrahert sekvensvis med 4 x 25 ml is-vann, tilstrekkelig vandig NaOH (4,2 ml, 2,5 M) slik at det vandige lag var alka-lisk, og 2 x 25 ml is-vann, ble tørket (MgSO^) og løsningsmid-let ble fordampet under redusert trykk. Destillasjon (55 - 57° C, 0,15 torr) av residuet ga 3,14 g av en klar, farveløs væske som var en blanding av N,N-dimethyl-3-klor- og 3-brom-propanamider (ca. 1:3) i henhold til GC/MS, H NMR spektro-skopi og elementæranalyse.
Analyse beregnet for C^H^qNOCIq 2gBrg ^:
C 35,64 H 5,98 N 8,31 halogen 40,57
Funnet: C 35,80&35,79 H 5,99&6,01 N 8,28&8,27 halogen (for 74 % Br&26 % Cl), 40,31.
En løsning av MMC-adduktet, fremstilt fra ketonet 5 (0,89 g, 2 mmol) som beskrevet i eksempel 19, ble behandlet med 1,08 g av halopropanamidblandingen oppløst i 1 ml tørr DMF, og ble deretter oppvarmet til 105° C i 75 minutter, fikk stå over natten, ble behandlet med en annen porsjon av halopropan- amid (1,0 g, ca. 8 ekv. totalt), ble oppvarmet til 105° C i 1 time. ble avkjølt, helt over i is og behandlet med 18 ml 1,4 M HCl under dannelse av et klebrig fast materiale som ble filtrert, skyllet med H20 og deretter oppløst i 40 ml CHC13.
Løsningen ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Den resulterende sirup ble fraksjonert på 50 g silicagel. 200 ml PhH og 2, 5 og 20 % Et20/PhH (100 ml hver) eluerte primært 5 (0,75 g); Et20 eluerte amidet 28 (0,08 g, ca. 50 % basert på ikke gjenvunnet 5); TLC (silicagel, Et20): Rf ca. 0,4. En del ble tørket ved 65 C, 0,1 torr, 20 timer, under dannelse av seig, farveløs sirup.
Analyse beregnet for C33H41N04Si [MW 543,78]:
C 72,89 H 7,60 N 2,58
Funnet: C 73,03 H 7,68 N 2,49
Eksempel 2 9 (sluttprodukt)
N,N-dimethyl-5-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-5-oxopentanamid (37)
Avblokkering av 28 (0,29 g, 0,5 mmol) ble utført som beskrevet i eksempel 11. Det urene produkt ble fraksjonert på 65 g silicagel: CHC13(200 ml) og 2 % MeOH/CHCl3(150 ml) eluerte siliciumforbindelser; 2 og 5 %MeOH/CHCl3(50 og 160 ml) ga 37 (0,19 g, 80 %) som en sirup som inneholdt ca. 1 mol H20 i henhold til et<1>H NMR spektrum; TLC (silicagel, Et20): Rf 0,45. En del ble tørket ved 65° C, 0,1 torr, 2 dager. Analyse beregnet for C27H27N04 + 0,29 H20 [MW 434,74]: C 74,60 H 6,40 N 3,22
Funnet: C 74,75 & 74,71 H 6,40&6,43 N 3,20
Eksempel 30 (sluttprodukt)
N,N-dimethyl-5-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-5-hydroxypentanamid (41)
Reduksjon av 37 (0,18 g, 0,42 mmol) og isolering av produktet ble utført som beskrevet i eksempel 18 under dannelse av 41 som et skum etter tørking ved omgivende tempratur, 0,1 torr (0,17 g, ca. 100 %); TLC (silicagel, ca. 15 % MeOH/CHCl3): Rf 0,6.
Analyse beregnet for C27H29N04 + 1,2 H20 [MW 453,16]:
C 71,56 H 6,99 N 3,09
Funnet: C 71,62&71,56 H 6,79 & 6,82 N 3,04 halogen 0,0
Eksempel 31 (mellomprodukt)
N-[5-[2-[8-(1-tert-butyldimethylsiloxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-5-oxopentanoyl]pyrrolidin (29)
En løsning av esteren 27 (0,29 g, 0,55 mmol) i pyrrolidin (3 ml, tørket over 4 Å molekylsiler) inneholdende en krystall av NH4C1 ble kokt under tilbakeløpskjøling under tørr N2i 27 timer. Mesteparten av overskudd av pyrrolidin ble deretter kokt av. 30 ml av en CHCl^-løsning av residuet ble vasket med 25 ml isvann inneholdende HCl (ca. 0,5 ml, 1,4 N) og isvann, ble tørket (MgS04) og fordampet under redusert trykk under dannelse av en oransje sirup som ble fraksjonert på 40 g silicagel. CHCl^ eluerte spor-forurensninger; 1 % MeOH/CHCl^eluerte amidet 29, som ble tørket i vakuum under dannelse av en seig sirup (0,32 g, ca. 100 %); TLC (silicagel, ca. 3 % MeOH/Et20): Rf 0,3. En analytisk prøve, tørket ved 65 C, 0,1 torr i 17 timer, var også en sirup. Forbindelsen krystalliserte sluttelig og hadde da et smeltepunkt på 90 - 91° C.
Analyse beregnet for C35<H>43N04Si [MW 569,82]:
C 73,77 H 7,61 N 2,46
Funnet: C 73,50 H 7,63 N 2,41
Eksempel 32 (sluttprodukt)
N-[5-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-5-oxo-pentanoyl ] pyrrolidin (38)
Avblokkering av amidet 29 (ca. 0,30 g, 0,5 mmol) og isolering av produktet som beskrevet i eksempel 11 ga en sirup som ble renset ved kromatografi på 40 g silicagel, og eluert først med CHC13; 5 % MeOH/CHCl3ga en sirup som stivnet når den ble behandlet med Et20. Filtrering ga 38 som et farveløst fast materiale (0,18 g, ca. 75 %), sm.p. 137 - 138° C, som ble tørket i 24 timer, 65° C, 0,1 torr: TLC (silicagel, ca. 7 % MeOH/CHCl3): Rf 0,5.
Analyse beregnet for C29H2gN04[MW 455,56]:
C 76,46 H 6,42 N 3,08
Funnet: C 76,34 H 6,46 N 3,04
Eksempel 33 (sluttprodukt)
N-[5-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-5-hydroxy-pentanoyl]pyrrolidin (42).
Forbindelse 38 (ca. 0,15 g, 0,33 mmol) ble redusert som beskrevet i eksempel 18. Den konsentrerte reaksjonsblan-ding ble behandlet med 35 ml CHCl^og 25 ml isvann. Det organiske lag ble vasket med 25 ml isvann, ble tørket (MgSO^) og fordampet under redusert trykk under dannelse av 42 som et hardt skum (0,16 g, 100 %); TLC (silicagel, ca. 15 % MeOH/CHCl^): R^0,4. Etter oppvarming begynte materialet å mykne over 50 C og ble gradvis en viskøs sirup inneholdende innelukkede gasser. Analyser viste at noe av løsningsmidlene forble innelukket i det harde skum.
Analyse beregnet for c29H3iN04+ °'17 CHC13+ 0,20 H20
[MW 481,47]: C 72,77 H 6,61 N 2,91 Cl 3,76
Funnet: C 72,82&72,77 H 6,61&6,63 N 2,89&2,89
Cl 3,80
Eksempel 34 (mellomprodukt)
N-[5-[2-[8-(1-tert-butyldimethylsiloxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-5-oxopentanoyl]morfolin (33)
En omrørt blanding av esteren 27 (0,98 g, 1,85 mmol), 20 ml MeOH og vandig NaOH (5,75 ml, 0,33 N) ble oppvarmet nær til dets kokepunkt i 2,5 timer. Når den klare løsning ble konsentrert under redusert trykk utskiltes en olje og et voluminøst skum ble dannet når volumet var ca. 10 ml. Blandingen ble fortynnet med CHCl^. Da et forsøk på å ekstrahere løsningen med vann ga en emulsjon, ble mettet vandig NaCl tilsatt. Når emulsjonen hadde separert, ble CHCl^-laget tørket (MgSO^) og fordampet under redusert trykk under dannelse av natriumsaltet 31 som en tykk sirup, som ble oppløst i 15 ml tørr benzen, og løsningsmidlet ble gjenfordampet til tørrhet.
Omdannelse av 31 til amidet 33 via syrekloridet 32 ble oppnådd som følger. En løsning av 80 % av den ovenfor angitte sirup (31, 1,5 mmol) i 16 ml tørr benzen og 3 dråper pyridin ble gradvis tilsatt til en omrørt løsning av oxalylklorid (0,25 ml, 2,9 mmol) i 15 ml tørr benzen under N2, og ble avkjølt på et isbad. Da ingen utvikling av gass ble observert når ca. halvparten av 31 var blitt tilsatt i løpet av 10 minutter, ble 3 dråper pyridin tilsatt til reaksjons-blandingen, et gult fast materiale utskiltes med én gang og gass ble frigjort. Resten av 31 ble tilsatt, alternerende med 8 dråper pyridin, etterfulgt av ytterligere oxalylklorid (0,13 ml, totalt 4,5 mmol, 3 ekv.), omrøringen ble fortsatt i 30 minutter og morfolin (1,3 ml, 15 mmol, tørket over 4 Å molekylsiler) ble deretter dråpevis tilsatt til den kalde blanding i løpet av ca. 1 minutt. Blandingen fikk stå over natten ved omgivende temperatur. Filtrering og skylling av det gule, voksaktige faste materiale med 40 ml benzen ga et farveløst filtrat som ble vasket med 3 x 25 ml iskoldt vann, fortynnet vandig HCl (for å gi en pH 4 etter risting), og vann, ble tørket (MgSO^) og fordampet under redusert trykk under dannelse av en sirup av primært 33. Kolonnekromatografi (silicagel, 90 g, Et20) ga spormengder av urenheter, etterfulgt av amidet, som ble oppløst i PhH. Fordampning av flyktige bestanddeler ga 33 inneholdende 1 mol PhH ( H-NMR spektralanalyse, 0,84 g, ca. 90 % totalt fra 27). En prøve, tørket ved 65° C, 0,1 torr i 7 timer, var et hardt glassaktig materiale; TLC (silicagel, Et20): Rf ca. 0,2 (3 % MeOH/PhH): Rf ca. 0,4.
Analyse beregnet for C35H43N05Si [MW 585,82]:
C 71,76 H 7,40 N 2,39
Funnet: C 71,86 H 7,44 N 2,36
Eksempel 35 (sluttprodukt)
N-[5-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]-dibenzofuranyl]-5-oxo-pentanoyl]-morfolin (39).
Prosedyren beskrevet i eksempel 24 ble anvendt for
å avblokkere forbindelse 33 (0,75 g, ca. 1,3 mmol).Fordamp-ning av det tørkede CHCl3~ekstrakt ga en klar sirup, som
etter tilsetning av ca. 40 ml Et20 ble blank og gradvis krystalliserte. Det faste materiale ble skyllet med flere por-sjoner Et20, ble kombinert med et lignende materiale erholdt i et preliminært forsøk (fra ca. 0,37 g av 33), og ble renset ved kromatografi på 90 g silicagel. 300 ml CHCl3-eluater ble kassert; 4 % MeOH/CHCl3ga i en tidlig fraksjon urent 39
(65 mg, ca. 7 %), etterfulgt av rent 39 (0,72 g, ca. 80 %), sm.p. 160,5 - 161,5° C; TLC (silicagel, 6 % MeOH/CHCl3): ca. 0,5.
Analyse beregnet for C29H29N05 + 0,14 CHC13[MW 488,27]:
C 71,68 H 6,02 N 2,87 Funnet: C 71,73 & 71,70 H 6,16&6,18 N 2,87 Eksempel 3 6 (sluttprodukt) N-[5-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-5-hydroxy-pentanoyl]morfolin (43) Reduksjonen (se eksempel 18) av 39 (0,40 g, 0,85 mmol) med NaBH^(35 mg, 0,9 mmol) ble fullført etter 79 minutter ved ca. 60° C. Spaltning av overskudd NaBH^ med aceton og konsentrering under redusert trykk (til ca. 5 ml) ga en blanding som ble behandlet med 40 ml CHC13og vasket med kaldt vann (40 ml, 2 x 30 ml). Det organiske lag ble tørket (MgS04) og fordampet under redusert trykk under dannelse av en sirup som ble oppløst i 5 ml CH2C12, og løsningsmidlet ble igjen fordampet. Denne prosess ble gjentatt under dannelse av 43 som et voluminøst fast skum (0,40 g, 100 %) etter tørking i 22 timer, 0,1 torr; TLC (silicagel, 10 % MeOH/CHCl3): Rf ca. 0,5. Analyse beregnet for C29H31N05 + 0,03CH2C12+ 0,45 H20 [MW 483,87 i: C 71,99 H 6,66 N 2,89
Funnet: C 72,05&71,98 H 6,70&6,73 N 2,90
Eksempel 37 (mellomprodukt)
Methyl-6-[2-[8-(1-tert-butyldimethylsiloxy)-2-fenylethyl]-dibenzofuranyl]-6-oxohexanoat (46)
En avkjølt løsning av MMC-adduktet, fremstilt fra 5 (3,1 g, 7 mmol) som beskrevet i eksempel 19, ble behandlet med methyl-4-brombutyrat (5,4 g, 30 mmol), ble oppvarmet i 16 timer til 50° C og 6 timer til 85 - 90° C, og fikk deretter stå over natten ved omgivende temperatur. Ingen utvikling av CC>2 ble observert under alkyleringen. Løsningen ble helt over i vann + is (ca. 200 g) og ble behandlet med tilstrekkelig vandig HCl (1,45 N, 92 ml) til å gi en pH lik 4 etter ekstraksjon med Et20 (125 ml). Det vandige lag ble igjen ekstrahert med Et20 (50 ml), og de kombinerte Et20-løsninger ble vasket med is + H20, ble tørket (MgSO^) og fordampet under redusert trykk under dannelse av en tykk, oransje sirup som ble fraksjonert ved kolonnekromatografi (silicagel, 275 g, PhH). Tidlige fraksjoner inneholdt ethylketonet 47 (0,62 g, 19 %, farveløs sirup); TLC (silicagel, PhH): Rf 0,75. Midtfrak-sjoner ga blandinger av 5 og methyl-4-brombutyrat (2,47 g, ca. 1:1,5 w:w); sene fraksjoner ga 46 (1,62 g, 43 %) som en lys gul, tykk sirup; TLC (silicagel, PhH): R^ ca. 0,2. Prøver av 47 og 46 ble tørket ved 80° C, 0,1 torr, 5 timer. Forbindelse 46 ble senere krystallisert fra heptan som et farveløst fast materiale, sm.p. 69 - 71° C.
Analyse (46) betegnet for C33H4Q<0>5Si [MW 544,77]:
C 72,76 H 7,40
Funnet: C 72,91 H 7,44
Analyse (47) beregnet for C2gH34<0>3Si [MW 458,68]:
C 75,94 H 7,47
Funnet: C 75,95 H 7,52
Methyl-4-brombutyrat ble fremstilt ved tilsetning av 4-brombutyrylklorid (3,5 ml, 30 mmol) dråpevis i løpet av 10 minutter til en kald løsning av vannfri MeOH (5 ml) i 10 ml tørr PhH. Løsningen fikk stå i ca. 1 time ved omgivende temperatur, ble fortynnet med PhH (til 50 ml), ble vasket med is + H20 (4 x 25 ml) inntil vaskeløsningene ikke lenger var sure, ble tørket (MgS04) og fordampet under redusert trykk under dannelse av en farveløs væske (6,2 g) som inneholdt ca. 1/3 mol PhH pr. mol av esteren i henhold til et H NMR-spektrum.
Eksempel 38 (mellomprodukt)
N-[6-[2-[8-(1-tert-butyldimethylsiloxy )-2-f enylethyl]dibenzofuranyl]-6-oxohexanoyl]pyrrolidin (48)
Pyrrolidin (tørket over 4 Å molekylsiler) ble destillert før bruk (k.p. 86° C). En løsning av 46 (0,80 g, 1,47
mmol) i pyrrolidin (3,8 ml), beskyttet mot fuktighet med Drierite, ble oppvarmet til 85° C i 24 timer og ble deretter fordampet med en strøm av N2under dannelse av en tykk, dyp rød sirup som ble oppløst i CHCl^(50 ml). Løsningen ble ekstrahert med is + H^O (30 ml) inneholdende tilstrekkelig HCl (ca. 1,2 ml, 1,45 N) for å gi en pH på 5 - 6 etter risting. Det ikke-emulgerte CHCl3~lag ble fordampet, og det vandige lag
og emulsjonsinterfasen ble igjen ekstrahert med CHCl^. De kombinerte organiske løsninger ble vasket med is + H20 inneholdende noe HCl, deretter med is + H20 (den vandige og emulsjons-lagene ble hver gang ekstrahert med CHCl^), og tilslutt med mettet vandig NaCl (25 ml) inneholdende tilstrekeklig NaOH til å gi en pH lik 8 etter risting. De kombinerte CHCl^-løsninger ble tørket (MgSO^) og fordampet under redusert trykk under dannelse av et residuum som ble fraksjonert ved kolonnekromatografi (80 g silicagel, 2 % MeOH/CHCl3). Produktet 48 krystalliserte fra heptan som et off-hvitt fast materiale
(0,65 g, 77 %) , sm.p. 101 - 103° C; TLC (silicagel, Et2<D) :
R, ca. 0,3.
Analyse beregnet for C36H45N04Si [MW 583,85]:
C 74,06 H 7,77 N 2,40
Funnet: C 74,00 H 7,78 N 2,48
Ytterligere eluering med 1 % AcOH/CHCl3(100 ml) ga syren 49 (0,06 g, 8 %) som krystalliserte fra Et2<D og hadde da et smeltepunkt på 132 - 133,5° C.
Analyse beregnet for C32H3g<0>5<S>i [MW530,74]:
C 72,42 H 7,22
Funnet: C 72,27 H 7,28
Eksempel 3 9 (sluttprodukt)
N- [ 6- [ 2- [ 8- (1-hydroxy) -2-fenylethyl ] dibenzofuranyl ] -6-oxo-hexanoyl]-pyrrolidin (50)
Avblokkering av 48 (0,60 g, 1,03 mmol) ble utført
som beskrevet i eksempel 11. Blandingen erholdt når is + H20 (ca. 40 g) var tilsatt, ble ekstrahert med CHC13(50 ml, deretter 4 x 15 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSO^) og fordampet under redusert trykk. Når den resulterende gummi ble omrørt med Et20 (3x5 ml) stivnet den. Ytterligere fast materiale som utfeltes fra Et20 ble filtrert. Fordampning av Et20 og tørking ved 0,1 torr ga en tredje masse av fast materiale. [Denne prosedyre tillater fjerning av alle Si-holdige forbindelser som er delvis inneholdt i gummien]. De kombinerte faste materialer ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel, 75 g) og ble først eluert med CHC13(150 ml); 5 % MeOH/CHCl3(100 ml) ga en sirup som ble oppløst i Et20 (ca. 5 ml). Etter poding utfeltes 50 som et off-hvitt fast•materiale (0,48 g,
ca. 100 %); sm.p. 128 - 129,5° C; TLC (silicagel, 10 % MeOH/CHCl3): Rf ca. 0,6.
Analyse beregnet for C30H3iNO4 ^MW 469,59J:
C 76,73 H 6,65 N 2,98
Funnet: C 76,55 H 6,68 N 3,00
Eksempel 40 (sluttprodukt)
N-[6-[2-[8-(1-hydroxy)-2-fenylethyl]dibenzofuranyl]-6-hydroxy-hexanonyl]pyrrolidin (51)
Reduksjon av 50 (0,41 g, 0,85 mmol), som ble full-ført etter 5 timer, og isolering av 51 ble utført som beskrevet i eksempel 36. Det tørkede produkt var et voluminøst skum (0,40 g, 97 %); TLC (silicagel, 10 % MeOH/CHCl3): Rf ca. 0,4. Analyse beregnet for C3QH33N04 [471,60]: C 76,41 H 7,05 N 2,97
Funnet: C 76,18 H 7,12 N 2,94.
Beregnet for C3QH33N04+ 0,07H20[472,86]:
C 76,20 H 7,06 N 2,96
Bestemmelser for biologisk aktivitet ( LTB^)
Hver forbindelse ble testet i to in vitro-modeller
av LTB^-fremkalt cellefunksjon. De cellulære responser som ble målt er antatt å bli formidlet via spesifikke interaksjoner av LTB^med cellulære receptorer. Resultatene er vist i Tabell III.
De cellulære responser som ble studert innbefatter
1) LTB^-fremkalt degranulering (frigivelse av myeloperoxydase) fra rensede humane neutrofiler, og 2) LTB4~fremkalt adhesjon av humane neutrofiler til latex-perler. Hver antatt antagonist ble testet ved 30 uM for dens effekt på hver respons. Utvalgte forbindelser ble testet på en konsentrasjons-responsmåte.
1) Neutrofil degranuleringsbestemmelse
Neutrofiler ble isolert fra humant venøst blod via en to-trinns sedimenteringsprosedyre, og forurensende erythro-cytter ble selektivt lysert. Neutrofilene ble preinkubert i 0,25 % Hanks-buffer inneholdende kvegserum-albumin (BSA) med 5 ug Cytochalasin B/ml celler i 5 minutter ved 37° C. Neutrofiler (4 x 10 ) ble tilsatt for å stimulere (LTB^ eller bufferkontroll) i nærvær eller fravær av antagonist i Krebs-Ringer buffer til et sluttvolum på 1,0 ml, og ble inkubert ved 37° C i egnede tidsrom. Ved endt reaksjonsperiode ble neutrofilene pelletisert ved sentrifugering ved 3000 omdr. pr. minutt 1 5 minutter ved 4° C.
Aliquoter (0,2 ml) av supernatantene ble tilsatt til polystyrenrør til hvilke ble tilsatt følgende: 0,6 ml )>25 % Hanks BSA, 0,5 ml MPO buffer (0,2 M NaP04, pH 6,2) og for å starte farvereaksjonen, 0,2 ml av en 1:1 v/v 0,05 % H2C>2:1,25 mg/ml dimethoxybenzidin (DMB). Reaksjonen fikk gå ved romtemperatur i 15 minutter og ble stoppet ved tilsetning av 0,05 ml 2 % natriumazid. Den utviklede farve ble kvantifisert i et spektrofotometer ved 460 nm. Mengden av myeloperoxidase (MPO) frigitt ved LTB4~stimulering kan således bestemmes. For å bestemme den totale mengde av MPO i cellene ble et ustimulert kontrollrør av neutrofiler lysert under anvendelse av 0,01 ml 10 % "Triton TX" og det totale MPO ble bestemt via farvereaksjonen og spektrofotometrisk avlesning. Aktiviteten av en gitt konsentrasjon av LTB^er uttrykt som prosenten av det totalt frigitte MPO. Aktiviteten av antagonister ved en gitt konsentrasjon uttrykkes som en prosent av inhibering av LTB^-fremkalt MPO-frigivelse ved en enkel konsentrasjon av LTB^.
2) Neutrofil latex- perleadhesjon ,
Latex-perlesuspensjon (0,6 ml; 10 % vandig suspensjon; partikkeldiameter = 1 u) ble pipettert i et 1,5 ml'sEppendorf sentrifugerer. Perlene ble pelletisert ved sentrifugering, supernatanten ble kaste:t og perlene ble vasket to ganger med 1 ml 0,9 % saltvann. Til de pelletiserte perler ble det tilsatt 0,5 ml saltvann og 0,5 ml 20 mg/ml humant serumalbumin (HSA) i Krebs-Ringer buffer. Perle-albuminblandingen fikk stå ved romtemperatur i 10 minutter, ble sentrifugert i 1 minutt og supernatanten ble fjernet, og de albumin-belagte perler ble vasket tre ganger med saltvann. Perlene ble resuspendert i 1 ml Krebs-Ringer-løsning.
Humane neutrofiler ble fremstilt som beskrevet for neutrofil-degranuleringsbestemmelsen og 10 7 celler ble tilsatt til 0,3 ml Krebs-Ringer-løsning i nærvær av eller fravær av LTB^, og antatte antagonister ble inkubert ved 37° C i et egnet tidsrom.
De albumin-belagte perler ble deretter tilsatt i
0,05 ml under dannelse av en sluttelig perlekonsentrasjon på
1 % v/v, resulterende i et perle-til-neutrofilforhold på 100:1. Rørene inneholdende celler og perler ble deretter anbragt i et omrørende vannbad ved 37° C og 120 oscillasjoner pr. minutt i 10 minutter. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av et likt volum av 2,5 % glutaraldehyd i saltvann. Reaksjonsrørene fikk stå ved romtemperatur i 30 minutter. Cellene ble deretter vasket tre ganger (med sentrifugering ved 10 00 omdr.pr. min. i 5 minutter) med saltvann for å fjerne de uadderte latex-perler og ble resuspendert i 0,3 ml saltvann.
Våte objektivglass ble fremstilt og adherens ble undersøkt ved lysmikroskopi ved 400 gangers forstørrelse. Adherens ble bestemt ved telling av fem vilkårlig anbragte områder på minst 50 neutrofiler pr. felt. Den prosent av neutrofiler som viste adherente albumin-belagte latex-perler, ble bestemt ved bestemmelse som adherens alle celler som utviste én eller flere perler på deres overflate. Aktivitet av antagonistene er uttrykt som den prosentvise inhibering av LTB4~fremkalt adherens.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:hvori n er et helt tall fra 1 til 5; R2 er valgt fra gruppen bestående av COOR3 hvori R3 er C^-C^-alkyl, eller alkalisalt, eller R3 er et carboxylsyre-lacton; C(0)NR<4>R<5>hvoriR<4>er C1-C4-alkyl eller hvor R4 ogR<5>utgjør en pyrrolidin- eller morfolinring,karakterisert vedat ketongruppen avhvori R<1>har den ovenfor angitte betydning, reduseres til den tilsvarende alkohol, alkoholgruppen beskyttes med en blokkerende gruppe, Grignard-reagenset derav dannes, og omsettes med acetaldehyd under dannelse av alkoholderivatet, alkoholderivatet oxyderes under dannelse av det tilsvarende acetylderi-vat, acetylderivatet omdannes til magnesiumchelatet av den tilsvarende B-ketosyre, og denne surgjøres under dannelse avhvori T er den blokkerende gruppe, og forbindelsen reduseres under dannelse av den tilsvarende hydroxygruppe, og, om ønsket, at hydroxysyren omdannes til den tilsvarende ester som deretter kan omdannes til hydroxyamidet, og at den beskyttende OH-gruppe avblokkeres, eller når n = 1, avblokkering av den først beskyttede OH-gruppe under dannelse av den tilsvarende diol.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/409,630 US5019573A (en) | 1989-09-19 | 1989-09-19 | Substituted dibenzofurans and methods of using same |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO904060D0 NO904060D0 (no) | 1990-09-18 |
NO904060L NO904060L (no) | 1991-03-20 |
NO175780B true NO175780B (no) | 1994-08-29 |
NO175780C NO175780C (no) | 1994-12-07 |
Family
ID=23621327
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO904060A NO175780C (no) | 1989-09-19 | 1990-09-18 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte dibenzofuraner |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5019573A (no) |
EP (1) | EP0422329B1 (no) |
JP (1) | JPH03145484A (no) |
KR (1) | KR0155556B1 (no) |
CN (1) | CN1042030C (no) |
AR (1) | AR248405A1 (no) |
AT (1) | ATE125534T1 (no) |
AU (1) | AU632851B2 (no) |
CA (1) | CA2013960C (no) |
DE (1) | DE69021162T2 (no) |
DK (1) | DK0422329T3 (no) |
EG (1) | EG19729A (no) |
ES (1) | ES2076248T3 (no) |
FI (1) | FI904448A0 (no) |
GR (1) | GR3017784T3 (no) |
IE (1) | IE69050B1 (no) |
IL (1) | IL93856A (no) |
NO (1) | NO175780C (no) |
NZ (1) | NZ233058A (no) |
PH (1) | PH26748A (no) |
PT (1) | PT95362B (no) |
ZA (1) | ZA902345B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4980369A (en) * | 1989-09-19 | 1990-12-25 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity |
EP2520654B8 (en) | 2003-08-26 | 2017-04-19 | The Regents of the University of Colorado, a body corporate | Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of bacterial infections |
US8158362B2 (en) | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
CN1318411C (zh) * | 2005-03-21 | 2007-05-30 | 中国海洋大学 | 氢化轮枝霉酮类化合物及其制备方法和用途 |
US20080124303A1 (en) * | 2005-12-12 | 2008-05-29 | Cavit Sciences, Inc | Methods and compositions for treatment of viral infections |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3867409A (en) * | 1969-06-16 | 1975-02-18 | Richardson Merrell Inc | Bis-basic esters of dibenzofuran |
US3649651A (en) * | 1969-07-02 | 1972-03-14 | American Home Prod | Dibenzofuran derivatives and preparation thereof |
US4022805A (en) * | 1974-03-07 | 1977-05-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | 8-Halo-dibenzofuran-3-acetic acids and certain esters thereof |
US4769387A (en) * | 1987-11-13 | 1988-09-06 | Abbott Laboratories | Dibenzofuran lipoxygenase inhibiting compounds, compositions and use |
-
1989
- 1989-09-19 US US07/409,630 patent/US5019573A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-23 IL IL9385690A patent/IL93856A/en active IP Right Grant
- 1990-03-23 NZ NZ233058A patent/NZ233058A/en unknown
- 1990-03-27 ZA ZA902345A patent/ZA902345B/xx unknown
- 1990-04-03 PH PH40317A patent/PH26748A/en unknown
- 1990-04-05 CA CA002013960A patent/CA2013960C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-27 DK DK90108031.7T patent/DK0422329T3/da active
- 1990-04-27 AT AT90108031T patent/ATE125534T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-27 ES ES90108031T patent/ES2076248T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-27 AR AR90316737A patent/AR248405A1/es active
- 1990-04-27 EP EP90108031A patent/EP0422329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-27 DE DE69021162T patent/DE69021162T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-06 EG EG26890A patent/EG19729A/xx active
- 1990-05-22 CN CN90103815A patent/CN1042030C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-07 IE IE283690A patent/IE69050B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 FI FI904448A patent/FI904448A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 AU AU62651/90A patent/AU632851B2/en not_active Ceased
- 1990-09-18 NO NO904060A patent/NO175780C/no unknown
- 1990-09-19 PT PT95362A patent/PT95362B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-19 JP JP2251662A patent/JPH03145484A/ja active Pending
- 1990-09-19 KR KR1019900014836A patent/KR0155556B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-18 GR GR950402886T patent/GR3017784T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5019573A (en) | 1991-05-28 |
IL93856A (en) | 1996-08-04 |
NZ233058A (en) | 1991-05-28 |
CA2013960C (en) | 2000-06-27 |
NO904060D0 (no) | 1990-09-18 |
FI904448A0 (fi) | 1990-09-10 |
PH26748A (en) | 1992-09-28 |
DE69021162D1 (de) | 1995-08-31 |
KR910006262A (ko) | 1991-04-29 |
KR0155556B1 (ko) | 1998-11-16 |
AU632851B2 (en) | 1993-01-14 |
CN1042030C (zh) | 1999-02-10 |
NO175780C (no) | 1994-12-07 |
DE69021162T2 (de) | 1996-02-15 |
CA2013960A1 (en) | 1991-03-19 |
JPH03145484A (ja) | 1991-06-20 |
ZA902345B (en) | 1990-12-28 |
EG19729A (en) | 1996-01-31 |
PT95362A (pt) | 1991-06-25 |
NO904060L (no) | 1991-03-20 |
EP0422329A1 (en) | 1991-04-17 |
IE69050B1 (en) | 1996-08-07 |
AU6265190A (en) | 1991-03-28 |
IL93856A0 (en) | 1990-12-23 |
DK0422329T3 (da) | 1995-09-11 |
GR3017784T3 (en) | 1996-01-31 |
EP0422329B1 (en) | 1995-07-26 |
ES2076248T3 (es) | 1995-11-01 |
ATE125534T1 (de) | 1995-08-15 |
AR248405A1 (es) | 1995-08-18 |
IE902836A1 (en) | 1991-03-27 |
CN1050384A (zh) | 1991-04-03 |
PT95362B (pt) | 1997-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Heather et al. | Synthesis of the witchweed seed germination stimulant (+)-strigol | |
JPWO2006006496A1 (ja) | アズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
JPS5890557A (ja) | 新規な化合物 | |
CA1132589A (en) | Preparation of cis-hexahydrodibenzopyranones | |
US4085219A (en) | 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids | |
NO175780B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte dibenzofuraner | |
US2748160A (en) | Process for preparing 2, 5-diacetoxysty-rene and intermediates therefor | |
US4150031A (en) | Hydroxy methyl carbazole acetic acid and esters | |
JP3493288B2 (ja) | 2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸の製造方法、及びその中間体化合物 | |
US4158012A (en) | Steroid synthesis process using mixed anhydride | |
JPH0121146B2 (no) | ||
US5543531A (en) | Thiophen compounds and their preparation | |
US5574176A (en) | Synthesis of an intermediate for the preparation of 5,6-dihydro-(s)-4-(ethylamino)-(s)-6-methyl-4h-thieno [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide intermediates and related compounds | |
GB2443410A (en) | Preparation of L-gluconic acid, its conversion to L-glucose via L-gluconolactone and preparation of manno- and mannono-1,4-lactone precursors | |
Kádas et al. | A simple method for the preparation of various 1-oxo-hydrindene-2-acetic and-propionic acids. Valuable precursors of strigol and its analogues | |
US4360468A (en) | Preparation of 13-oxabicyclo[10.3.0]pentadecane | |
Ugurchieva et al. | Synthesis of (±)-4-alkanolides from pent-4-enoic acid | |
US4262129A (en) | Preparation of a 3-thienylmalonic acid and the corresponding diesters | |
US4417063A (en) | Process for preparation of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepinacetic acids | |
US4166061A (en) | Use of cyclic esters to prepare 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxyacetic acid | |
JP2612161B2 (ja) | ジベンゾチエピン誘導体の製造法 | |
US4259512A (en) | Method of synthesis for a chemical precursor to strigol | |
US4723038A (en) | Process for preparing seed germinating stimulants | |
JPH09169733A (ja) | 4−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法 | |
US4178289A (en) | Carbazole acetic acid derivatives |