JP3493288B2 - 2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸の製造方法、及びその中間体化合物 - Google Patents

2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸の製造方法、及びその中間体化合物

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JP3493288B2 JP24030697A JP24030697A JP3493288B2 JP 3493288 B2 JP3493288 B2 JP 3493288B2 JP 24030697 A JP24030697 A JP 24030697A JP 24030697 A JP24030697 A JP 24030697A JP 3493288 B2 JP3493288 B2 JP 3493288B2
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02Seven-membered rings
    • C07D337/06Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14[b,f]-condensed

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、ザルトプロフェ
ン、即ち、[2−(10,11−ジヒドロ−10−オキ
ソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン
酸]の新規な製造方法に関する。本発明はまた、ザルト
プロフェンの製造に有利に利用することのできる新規な
中間体化合物にも関する。
【0002】
【従来の技術】ザルトプロフェンは優れた抗炎症作用と
鎮痛作用を有する医薬品として知られている。このよう
な優れた薬理作用を示すザルトプロフェンの製造法とし
ては、特開昭55−53282号公報に記載されている
ような、5−(α−シアノエチル)−2−フェニルチオ
フェニル酢酸エチルを加水分解して、5−(α−シアノ
エチル)−2−フェニルチオフェニル酢酸に変え、次い
でこの化合物の閉環とシアノ基のアミド化とを行ない、
次いで、得られた化合物のアミド基の加水分解を行なう
方法が知られていた。
【0003】また、上記の製法の改良方法として、特開
昭57−106678号公報に記載されているような、
5−(α−シアノエチル)−2−フェニルチオフェニル
酢酸エチルを加水分解して、2−(3−カルボキシメチ
ル−4−フェニルチオフェニル)プロピオン酸に変え、
次いでこの化合物を縮合剤の存在下で閉環させる方法も
知られている。
【0004】一方、ハロケタール化合物を出発原料とし
てザルトプロフェンを製造する方法も知られている(特
開昭62−292780号公報、特開昭63−1075
6号公報)。さらに、特開昭63−2970号公報に
は、5−プロピオニル−2−フェニルチオフェニル酢酸
メチルにオルトギ酸エステルと金属亜鉛あるいはハロゲ
ン化亜鉛を反応させて、2−(3−メトキシカルボニル
メチル−4−フェニルチオフェニル)プロピオン酸メチ
ルを得て、これを原料としてザルトプロフェンを得る製
法が記載されている。
【0005】このように、ザルトプロフェンの製法とし
ては、これまでに種々の製法が知られているが、原料の
入手や取り扱い性、そして収率などの経済性を考慮する
と、これらの製法は必ずしも充分満足できる製法ではな
かった。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、これまでに
知られているザルトプロフェンの製法とは異なる新規の
ザルトプロフェンの製造方法を提供することを目的とす
る。本発明は、特に、原料の入手や取り扱い性、そして
収率などの経済性を考慮した総合的な観点から、従来の
ザルトプロフェンの製法と比較して実用性が優れるザル
トプロフェンの新規な製造方法を提供することを目的と
する。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明は、2−(4−ア
ミノ−3−カルボキシメチルフェニル)プロピオン酸も
しくはその塩をジアゾ化した後、チオフェノールと反応
させることによって、2−(3−カルボキシメチル−4
−フェニルチオフェニル)プロピオン酸もしくはその塩
を生成させ、次いでこの生成物を閉環反応に付すことを
特徴とする、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキ
ソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン
酸の製造方法[製法1]にある。
【0008】本発明は、2−(4−アミノ−3−カルボ
キシメチルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩をジ
アゾ化した後、ハロゲン化剤と反応させることによっ
て、2−(3−カルボキシメチル−4−ハロゲノフェニ
ル)プロピオン酸もしくはその塩を生成させ、この生成
物をチオフェノールと反応させて、2−(3−カルボキ
シメチル−4−フェニルチオフェニル)プロピオン酸も
しくはその塩を得た後、この生成物を閉環反応に付すこ
とを特徴とする、2−(10,11−ジヒドロ−10−
オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピ
オン酸の製造方法[製法2]にもある。
【0009】 本発明は、2−(4−アミノ−3−カル
ボキシメチルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩を
ジアゾ化した後、チオサリチル酸と反応させることによ
り、2−[3−カルボキシメチル−4−(2−カルボキ
シフェニルチオ)フェニル]プロピオン酸もしくはその
塩を生成させ、次にこの生成物をエステル化することに
より、2−[3−(低級)アルコキシカルボニルメチル
−4−(2−(低級)アルコキシカルボニルフェニルチ
オ)フェニル]プロピオン酸(低級)アルキルエステル
とし、次にこのエステルを閉環させることによって、2
−(10,11−ジヒドロ−11−(低級)アルコキシ
カルボニル−10−オキソジベンゾ[b,f]チエピン
−2−イル)プロピオン酸(低級)アルキルエステルを
生成させ、次いで生成物を加水分解し、脱炭酸すること
を特徴とする、2−(10,11−ジヒドロ−10−オ
キソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピオ
ン酸の製造方法[製法3]にもある。なお、上記製法に
おいて、あるいは以下に記載する製法において、(低
級)アルキルとは、C 1 6 アルキル、すなわち炭素原子
数1〜6のアルキルを意味し、そして(低級)アルコキ
シとは、C 1 6 アルコキシ、すなわち炭素原子数1〜6
のアルコキシを意味する。たとえば、エステルの場合に
は、[0050]に記載されている炭素原子数1〜6の
アルコールを利用して得ることができる。
【0010】本発明はまた、2−(4−アミノ−3−カ
ルボキシメチルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩
をジアゾ化した後、ハロゲン化剤と反応させることによ
り2−(3−カルボキシメチル−4−ハロゲノフェニ
ル)プロピオン酸もしくはその塩を生成させ、次いでこ
の生成物をチオサリチル酸と反応させることにより、2
−[3−カルボキシメチル−4−(2−カルボキシフェ
ニルチオ)フェニル]プロピオン酸もしくはその塩を生
成させ、次いでこの生成物をエステル化することによ
り、2−[3−(低級)アルコキシカルボニルメチル−
4−(2−(低級)アルコキシカルボニルフェニルチ
オ)フェニル]プロピオン酸(低級)アルキルエステル
とし、次にこのエステルを閉環させることにより、2−
(10,11−ジヒドロ−11−(低級)アルコキシカ
ルボニル−10−オキソジベンゾ[b,f]チエピン−
2−イル)プロピオン酸(低級)アルキルエステルを生
成させ、次いでこの生成物を加水分解し、脱炭酸するこ
とを特徴とする、2−(10,11−ジヒドロ−10−
オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピ
オン酸の製造方法[製法4]にもある。
【0011】上記の各製法の出発物質である、2−(4
−アミノ−3−カルボキシメチルフェニル)プロピオン
酸もしくはその塩は従来知られていない新規物質である
が、下記のような様々な方法で製造することが可能であ
る。
【0012】1)2−(3−カルボキシメチル−4−ニ
トロフェニル)プロピオン酸もしくはその塩の還元によ
り得る。
【0013】2)下記式(A):
【0014】
【化10】
【0015】(上記式(A)において、R1 は、シアノ
基、カルボキシル基、カルバモイル基、炭素原子数2〜
7のアルキルカルボニル基、炭素原子数2〜7のアルコ
キシカルボニル基、炭素原子数7〜13のアリールオキ
シカルボニル基、または炭素原子数8〜19のアラルキ
ルオキシカルボニル基を表わし、そしてR2 、R3 及び
4 は、それぞれ独立に、水素原子、炭素原子数1〜6
のアルキル基、または炭素原子数6〜12のアリール
基、炭素原子数7〜18のアラルキル基を表わす)で表
わされるメチルマロン酸誘導体を加水分解・脱炭酸反応
に付すことによって、2−(3−カルボキシメチル−4
−ニトロフェニル)プロピオン酸もしくはその塩を得た
後、これを還元して得る。
【0016】3)酢酸エステル誘導体と2−(3−ハロ
ゲノ−4−ニトロフェニル)−2−メチルマロン酸ジア
ルキルエステル[=2−(3−ハロゲノ−4−ニトロフ
ェニル)−2−メチルプロパン二酸ジアルキルエステ
ル]とを反応させて、上記の式(A)で表わされるメチ
ルマロン酸誘導体を得た後、次いでこのメチルマロン酸
誘導体を加水分解・脱炭酸反応に付すことにより、2−
(3−カルボキシメチル−4−ニトロフェニル)プロピ
オン酸もしくはその塩を生成させ、次にこの生成物を還
元して得る。
【0017】4)2,4−ジハロゲノニトロベンゼンに
メチルマロン酸ジエステルと酢酸エステル誘導体とを順
次反応させて、上記式(A)で表わされるメチルマロン
酸誘導体を得た後、次いでこのメチルマロン酸誘導体を
加水分解・脱炭酸反応に付すことにより、2−(3−カ
ルボキシメチル−4−ニトロフェニル)プロピオン酸も
しくはその塩を生成させ、次にこの生成物を還元して得
る。 5)上記式(A)で表わされるメチルマロン酸誘導体を
還元することにより、下記式(B):
【0018】
【化11】
【0019】(上記の式(B)で、R1 、R2 、R3
びR4 は前記と同じ意味を表わす)で表わされるメチル
マロン酸誘導体に変換し、次いでこの誘導体を加水分解
・脱炭酸反応に付すことによって得る。
【0020】本発明は又、2−(3−カルボキシメチル
−4−ハロゲノフェニル)プロピオン酸もしくはその塩
をチオフェノールと反応させることによって、2−(3
−カルボキシメチル−4−フェニルチオフェニル)プロ
ピオン酸もしくはその塩を生成させた後、この生成物を
閉環反応に付すことを特徴とする、2−(10,11−
ジヒドロ−10−オキソジベンゾ[b,f]チエピン−
2−イル)プロピオン酸の製造方法[製法5]にもあ
る。
【0021】本発明はまた、2−(3−カルボキシメチ
ル−4−ハロゲノフェニル)プロピオン酸もしくはその
塩をチオサリチル酸と反応させることにより、2−[3
−カルボキシメチル−4−(2−カルボキシフェニルチ
オ)フェニル]プロピオン酸もしくはその塩を生成さ
せ、次いでこの生成物をエステル化することにより、2
−[3−(低級)アルコキシカルボニルメチル−4−
(2−(低級)アルコキシカルボニルフェニルチオ)フ
ェニル]プロピオン酸(低級)アルキルエステルとし、
次にこのエステルを閉環させることにより2−(10,
11−ジヒドロ−11−(低級)アルコキシカルボニル
−10−オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イ
ル)プロピオン酸(低級)アルキルエステルを生成さ
せ、次いでこの生成物を加水分解し、脱炭酸することを
特徴とする、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキ
ソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン
酸の製造方法[製法6]にもある。
【0022】本発明は、上記の2−(10,11−ジヒ
ドロ−10−オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2−
イル)プロピオン酸の製造方法の中間原料として有用な
下記式(C)で表わされる化合物:
【0023】
【化12】
【0024】(上記の式(C)において、Xは、NO
2 、NH2 、ハロゲン原子、もしくは下記式で表わされ
る基:
【0025】
【化13】
【0026】(上記の式でR7 は、水素原子、炭素原子
数1〜6のアルキル基、炭素原子数6〜12のアリール
基、もしくは炭素原子数7〜18のアラルキル基を表わ
す)を表わし、R5 及びR6 は、それぞれ独立に、水素
原子、炭素原子数1〜6のアルキル基、炭素原子数6〜
12のアリール基、もしくは炭素原子数7〜18のアラ
ルキル基を表わす)にもある。
【0027】上記の式(C)で表わされる化合物の例と
しては、下記の化合物を挙げることができる。 a)2−(3−カルボキシメチル−4−ニトロフェニ
ル)プロピオン酸、そのアルキルエステル(アルキルは
炭素原子数が1〜6のアルキルである)、もしくはその
塩。 b)2−(4−アミノ−3−カルボキシメチルフェニ
ル)プロピオン酸、そのアルキルエステル(アルキルは
炭素原子数が1〜6のアルキルである)、もしくはその
塩。 c)2−[3−カルボキシメチル−4−(2−カルボキ
シフェニルチオ)フェニル]プロピオン酸、そのアルキ
ルエステル(アルキルは炭素原子数が1〜6のアルキル
である)、もしくはその塩。 d)2−(3−カルボキシメチル−4−ハロゲノフェニ
ル)プロピオン酸、そのアルキルエステル(アルキルは
炭素原子数が1〜6のアルキルである)、もしくはその
塩。 e)2−[3−アルコキシカルボニルメチル−4−(2
−アルコキシカルボニルフェニルチオ)フェニル]プロ
ピオン酸のアルキルエステル(アルコキシは炭素原子数
1〜6のアルコキシを意味し、そしてアルキルは炭素原
子数1〜6のアルキルを意味する)。
【0028】本発明はまた、上記の2−(10,11−
ジヒドロ−10−オキソジベンゾ[b,f]チエピン−
2−イル)プロピオン酸の製造方法の中間原料として有
用な下記式(D)で表わされる化合物:
【0029】
【化14】
【0030】(上記の式(D)において、Yは、NO
2 、またはNH2 を表わし;R1 は、シアノ基、カルボ
キシル基、カルバモイル基、炭素原子数2〜7のアルキ
ルカルボニル基、炭素原子数2〜7のアルコキシカルボ
ニル基、炭素原子数7〜13のアリールオキシカルボニ
ル基、または炭素原子数8〜19のアラルキルオキシカ
ルボニル基を表わし;そしてR2 、R3 及びR4 は、そ
れぞれ独立に、水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル
基、炭素原子数6〜12のアリール基、もしくは炭素原
子数7〜18のアラルキル基を表わす)にもある。
【0031】上記の式(D)で表わされる化合物の例と
しては、下記の化合物を挙げることができる。 a)2−[3−ビス(アルコキシカルボニル)メチル−
4−ニトロフェニル]−2−メチルマロン酸ジアルキル
エステル(アルコキシは、炭素原子数1〜6のアルコキ
シを意味し、アルキルは炭素原子数1〜6のアルキルを
意味する)。 b)2−[3−[(アルコキシカルボニル)シアノメチ
ル]−4−ニトロフェニル]−2−メチルマロン酸ジア
ルキルエステル(アルコキシは、炭素原子数1〜6のア
ルコキシを意味し、そしてアルキルは炭素原子数1〜6
のアルキルを意味する)。 c)2−[3−[アセチル(アルコキシカルボニル)メ
チル]ー4ーニトロフェニル]−2−メチルマロン酸ジ
アルキルエステル(アルコキシは、炭素原子数1〜6の
アルコキシを意味し、そしてアルキルは炭素原子数1〜
6のアルキルを意味する)。 d)2−[4−アミノ−3−ビス(アルコキシカルボニ
ル)メチルフェニル]−2−メチルマロン酸ジアルキル
エステル(アルコキシは、炭素原子数1〜6のアルコキ
シを意味し、アルキルは炭素原子数1〜6のアルキルを
意味する)。
【0032】本発明はまた、上記の2−(10,11−
ジヒドロ−10−オキソジベンゾ[b,f]チエピン−
2−イル)プロピオン酸の製造方法の中間原料として有
用な下記式(E)で表わされる化合物:
【0033】
【化15】
【0034】(上記式(E)において、R5 及びR6
それぞれ独立に、水素原子、炭素原子数1〜6のアルキ
ル基、炭素原子数6〜12のアリール基、もしくは炭素
原子数7〜18のアラルキル基を表わす)にもある。
【0035】上記式(E)で表わされる化合物の例とし
ては、2−(10,11−ジヒドロ−11−アルコキシ
カルボニル−10−オキソジベンゾ[b,f]チエピン
−2−イル)プロピオン酸アルキルエステル(アルコキ
シは炭素原子数1〜6のアルコキシを意味し、そしてア
ルキルは炭素原子数1〜6のアルキルを意味する)をあ
げることができる。
【0036】
【発明の実施の形態】次に、本発明のザルトプロフェ
ン、即ち、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソ
ジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸
の製造方法について詳しく説明する。
【0037】(1)製法1 本発明のザルトプロフェンの製法1は、2−(4−アミ
ノ−3−カルボキシメチルフェニル)プロピオン酸もし
くはその塩をジアゾ化した後、チオフェノールと反応さ
せることによって、2−(3−カルボキシメチル−4−
フェニルチオフェニル)プロピオン酸もしくはその塩を
生成させ、次いでこの生成物を閉環反応に付すことを特
徴とする。この製法1は、下記の反応スキーム1によっ
て表わすことができる。
【0038】
【化16】
【0039】1)2−(3−カルボキシメチル−4−フ
ェニルチオフェニル)プロピオン酸もしくはその塩の製
造 2−(4−アミノ−3−カルボキシメチルフェニル)プ
ロピオン酸もしくはその塩(例、二ナトリウム塩、二カ
リウム塩、二リチウム塩)を、例えば、塩酸酸性下で、
ジアゾ化剤で処理することによりジアゾ化し、その生成
物(ジアゾ化合物)を溶媒中でチオフェノールと反応さ
せることにより得ることができる。ジアゾ化反応は、例
えば酸性(塩酸酸性もしくは硫酸酸性、酢酸酸性)条件
下にて、−10℃〜20℃で、処理対象化合物にジアゾ
化剤(例、亜硝酸ナトリウム、硫酸水素ニトロシル、塩
化ニトロシル)を作用させることにより行なう。そし
て、その生成物(ジアゾ化合物)に、たとえば、塩基性
条件下(例、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム
の水溶液中)にて、0〜100℃でチオフェノールを作
用させることにより、目的の2−(3−カルボキシメチ
ル−4−フェニルチオフェニル)プロピオン酸もしくは
その塩を得ることができる。
【0040】2)ザルトプロフェンの製造 上記の2−(3−カルボキシメチル−4−フェニルチオ
フェニル)プロピオン酸もしくはその塩は公知化合物で
あり、この化合物を原料とし、縮合剤の存在下で閉環反
応を起こさせることによって、ザルトプロフェンを製造
する方法は、例えば、特公平1−29793号公報など
に記載されている。縮合剤としては、硫酸、ポリリン
酸、ポリリン酸エステルなどが利用でき、反応は通常0
〜150℃の温度範囲で行なわれる。
【0041】(2)製法2及び製法5 本発明のザルトプロフェンの製法2は、2−(4−アミ
ノ−3−カルボキシメチルフェニル)プロピオン酸もし
くはその塩をジアゾ化した後、ハロゲン化剤と反応させ
ることによって、2−(3−カルボキシメチル−4−ハ
ロゲノフェニル)プロピオン酸もしくはその塩を生成さ
せ、この生成物をチオフェノールと反応させて、2−
(3−カルボキシメチル−4−フェニルチオフェニル)
プロピオン酸もしくはその塩を得た後、この生成物を閉
環反応に付すことを特徴とする。この製法2は、下記の
反応スキーム2(スキーム中の「Hal−」は、ハロゲ
ノ基を意味する)によって表わすことができる。
【0042】なお、2−(3−カルボキシメチル−4−
ハロゲノフェニル)プロピオン酸もしくはその塩をチオ
フェノールと反応させて、2−(3−カルボキシメチル
−4−フェニルチオフェニル)プロピオン酸もしくはそ
の塩を得た後、この生成物を閉環反応に付してザルトプ
ロフェンを製造する方法が、製法5に相当する。
【0043】
【化17】
【0044】1)2−(3−カルボキシメチル−4−ハ
ロゲノフェニル)プロピオン酸もしくはその塩の製造 2−(4−アミノ−3−カルボキシメチルフェニル)プ
ロピオン酸もしくはその塩(例、二ナトリウム塩)を、
上記の製法1の場合と同様にジアゾ化し、その生成物
(ジアゾ化合物)に、−10〜100℃にて、ハロゲン
化剤(例、ヨウ化カリウム、塩化銅(I)、臭化銅
(I)、ヨウ化銅(I)、あるいは臭化水素酸(通常は
銅粉の存在下))を作用させることによって、目的の2
−(3−カルボキシメチル−4−ハロゲノフェニル)プ
ロピオン酸もしくはその塩を得ることができる。
【0045】2)2−(3−カルボキシメチル−4−フ
ェニルチオフェニル)プロピオン酸もしくはその塩の製
造 上記の2−(3−カルボキシメチル−4−ハロゲノフェ
ニル)プロピオン酸もしくはその塩を塩基性条件下
(例、水酸化カリウム、炭酸カリウム)、極性溶媒
(例、DMSO、DMF、水)中で、触媒(例、ヨウ化
カリウム、銅粉、銅塩)を添加し、25〜120℃でチ
オフェノールと反応させることにより、目的の2−(3
−カルボキシメチル−4−フェニルチオフェニル)プロ
ピオン酸もしくはその塩を得ることができる。
【0046】3)ザルトプロフェンの製造 上記の製法1に記載の方法が利用できる。
【0047】(3)製法3 本発明のザルトプロフェンの製法3は、2−(4−アミ
ノ−3−カルボキシメチルフェニル)プロピオン酸もし
くはその塩をジアゾ化した後、チオサリチル酸と反応さ
せることにより、2−[3−カルボキシメチル−4−
(2−カルボキシフェニルチオ)フェニル]プロピオン
酸もしくはその塩を生成させ、次にこの生成物をエステ
ル化することにより、2−[3−(低級)アルコキシカ
ルボニルメチル−4−(2−(低級)アルコキシカルボ
ニルフェニルチオ)フェニル]プロピオン酸(低級)ア
ルキルエステルとし、次にこのエステルを閉環させるこ
とによって、2−(10,11−ジヒドロ−11−(低
級)アルコキシカルボニル−10−オキソジベンゾ
[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸(低級)
アルキルエステルを生成させ、次いで生成物を加水分解
し、脱炭酸することを特徴とする。この製法3は、下記
の反応スキーム3によって表わすことができる。
【0048】
【化18】
【0049】1)2−[3−カルボキシメチル−4−
(2−カルボキシフェニルチオ)フェニル]プロピオン
酸もしくはその塩の製造 2−(4−アミノ−3−カルボキシメチルフェニル)プ
ロピオン酸もしくはその塩を、製法1の場合と同様にし
てジアゾ化し、その生成物(ジアゾ化合物)を好ましく
は塩基性条件下で、0〜100℃にてチオサリチル酸と
反応させることにより、目的の2−[3−カルボキシメ
チル−4−(2−カルボキシフェニルチオ)フェニル]
プロピオン酸もしくはその塩を得ることができる。
【0050】2)2−[3−(低級)アルコキシカルボ
ニルメチル−4−(2−(低級)アルコキシカルボニル
フェニルチオ)フェニル]プロピオン酸(低級)アルキ
ルエステルの製造 このエステル化は、低級アルコール(例、メタノール、
エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールなど
の炭素原子数1〜6のアルコール)を用いる方法、その
他のエステル化剤(例、オルトギ酸メチル、オルトギ酸
エチル)を用いる方法、これらの両方を併用する方法な
どを利用して行なうことができる。そして、このエステ
ル化反応の実施に際しては、硫酸、塩酸などの鉱酸、芳
香族スルホン酸などの有機酸、あるいは三フッ化ホウ素
エーテラートなどのルイス酸を触媒量以上の量で添加し
て、反応を促進させることが好ましい。
【0051】3)2−[3−(低級)アルコキシカルボ
ニルメチル−4−(2−(低級)アルコキシカルボニル
フェニルチオ)フェニル]プロピオン酸の低級アルキル
エステルを閉環させることによる2−(10,11−ジ
ヒドロ−11−(低級)アルコキシカルボニル−10−
オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピ
オン酸(低級)アルキルエステルの製造 この閉環反応は、ディークマン反応として知られる反応
に該当し、被処理化合物に溶媒中にて塩基を接触させる
ことにより実施する。塩基としては、アルカリ金属(金
属ナトリウムなど)、アルカリ金属のアルコラート(t
ert−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドな
ど)、水素化アルカリ金属化合物(水素化ナトリウムな
ど)、メチルスルフィニルメチドナトリウムなどの化合
物が用いられる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシドな
どが用いられる。反応温度は、0℃から用いる溶媒の沸
点までの範囲から選ばれる。
【0052】4)2−(10,11−ジヒドロ−11−
(低級)アルコキシカルボニル−10−オキソジベンゾ
[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸の低級ア
ルキルエステルの加水分解と脱炭酸によるザルトプロフ
ェンの製造 この加水分解反応と脱炭酸反応とは、中間体を単離する
ことなく進行する。すなわち、原料の上記アルキルエス
テルを、塩酸水溶液あるいは硫酸水溶液(所望により、
酢酸あるいはプロピオン酸などの低級脂肪酸を混合して
用いる)に添加して、これを50℃から溶媒の沸点まで
の温度範囲の反応温度まで加熱して、目的の加水分解反
応と脱炭酸反応を進行させる。
【0053】(4)製法4及び製法6 本発明のザルトプロフェンの製法4は、2−(4−アミ
ノ−3−カルボキシメチルフェニル)プロピオン酸もし
くはその塩をジアゾ化した後、ハロゲン化剤と反応させ
ることにより2−(3−カルボキシメチル−4−ハロゲ
ノフェニル)プロピオン酸もしくはその塩を生成させ、
次いでこの生成物をチオサリチル酸と反応させることに
より、2−[3−カルボキシメチル−4−(2−カルボ
キシフェニルチオ)フェニル]プロピオン酸もしくはそ
の塩を生成させ、次いでこの生成物をエステル化するこ
とによって、2−[3−(低級)アルコキシカルボニル
メチル−4−(2−(低級)アルコキシカルボニルフェ
ニルチオ)フェニル]プロピオン酸(低級)アルキルエ
ステルとし、次にこのエステルを閉環させることによっ
て、2−(10,11−ジヒドロ−11−(低級)アル
コキシカルボニル−10−オキソジベンゾ[b,f]チ
エピン−2−イル)プロピオン酸(低級)アルキルエス
テルを生成させ、次いでこの生成物を加水分解し、脱炭
酸することを特徴とする。この製法4は下記反応スキー
ム4によって表わすことができる。
【0054】なお、上記の2−(3−カルボキシメチル
−4−ハロゲノフェニル)プロピオン酸もしくはその塩
を出発原料として、それ以降、上記製法4の工程を行な
ってザルトプロフェンを製造する方法が、製法6に相当
する。
【0055】
【化19】
【0056】1)2−(3−カルボキシメチル−4−ハ
ロゲノフェニル)プロピオン酸もしくはその塩の製造 この製造は、前記の製法2に記載した方法を利用して実
施することができる。
【0057】2)2−[3−カルボキシメチル−4−
(2−カルボキシフェニルチオ)フェニル]プロピオン
酸もしくはその塩の製造 上記の2−(3−カルボキシメチル−4−ハロゲノフェ
ニル)プロピオン酸もしくはその塩とチオサリチル酸と
を、塩基性条件下(例、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム)、極性溶媒(例、DMSO、DMF、水)中で、触
媒(例、ヨウ化カリウム、銅粉、銅塩)を添加し、25
〜120℃で反応させることによって得ることができ
る。
【0058】3)2−[3−(低級)アルコキシカルボ
ニルメチル−4−(2−(低級)アルコキシカルボニル
フェニルチオ)フェニル]プロピオン酸(低級)アルキ
ルエステルの製造 この製造は、製法3に記載の方法を利用して実施するこ
とができる。
【0059】4)2−[3−(低級)アルコキシカルボ
ニルメチル−4−(2−(低級)アルコキシカルボニル
フェニルチオ)フェニル]プロピオン酸の低級アルキル
エステルを閉環させることによる2−(10,11−ジ
ヒドロ−11−(低級)アルコキシカルボニル−10−
オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピ
オン酸(低級)アルキルエステルの製造 この製造は、製法3に記載の方法を利用して実施するこ
とができる。
【0060】5)2−(10,11−ジヒドロ−11−
(低級)アルコキシカルボニル−10−オキソジベンゾ
[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸の低級ア
ルキルエステルの加水分解と脱炭酸によるザルトプロフ
ェンの製造 この製造は、製法3に記載の方法を利用して実施するこ
とができる。
【0061】上記のザルトプロフェンの各種の製造方法
の出発原料として用いた2−(4−アミノ−3−カルボ
キシメチルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩は、
前述のように、新規化合物であるが、この化合物は、公
知化合物を出発原料として下記のような方法を利用して
製造することができる。
【0062】(1)2−(4−アミノ−3−カルボキシ
メチルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩の製法
(1) 2−(3−ハロゲノ−4−ニトロフェニル)−2−メチ
ルマロン酸ジエステルに酢酸エステル誘導体[一般式:
1 −CH2 −COOR2 (R1 とR2 は前記と同義)
で表わせる化合物で、その例としては、マロン酸ジアル
キルエステル、アセト酢酸エステル、シアノ酢酸エステ
ルがある]を反応させて、前記式(A)で表わされるメ
チルマロン酸誘導体を得た後、次いでこのメチルマロン
酸誘導体を加水分解・脱炭酸反応に付すことにより、2
−(3−カルボキシメチル−4−ニトロフェニル)プロ
ピオン酸もしくはその塩を生成させ、次にこの生成物を
還元して得る。この製法は、下記の反応スキーム5によ
って表わすことができる。
【0063】
【化20】
【0064】1)前記式(A)で表わされるメチルマロ
ン酸誘導体の製造 2−(3−ハロゲノ−4−ニトロフェニル)−2−メチ
ルマロン酸ジエステル(ハロゲノは、フルオロ、クロ
ロ、ブロモなどである)と、マロン酸ジアルキルエステ
ル(マロン酸ジメチルのような、マロン酸と炭素原子数
1〜6の脂肪族アルコールとのエステル)、アセト酢酸
エステル(例、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチ
ル)、あるいはシアノ酢酸エステル(例、シアノ酢酸メ
チル、シアノ酢酸エチル)などのような酢酸エステル誘
導体とを反応させて得ることができる。反応は、ter
t−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどの塩基性
化合物の存在下、無水ジメチルホルムアミドのような無
水の有機溶媒中で、かつ窒素雰囲気中などのような不活
性ガス雰囲気にて行なうことが好ましい。反応温度は、
通常、50℃〜反応溶媒の沸点の範囲(好ましくは70
℃以上)から選ばれる。この反応で用いることのできる
2−(3−ハロゲノ−4−ニトロフェニル)−2−メチ
ルマロン酸ジアルキルエステルの代表例である、2−
(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−2−メチルマロ
ン酸ジエチルは、特公昭47−45746号公報に記載
されており、公知である。
【0065】2)2−(3−カルボキシメチル−4−ニ
トロフェニル)プロピオン酸もしくはその塩の製造 この化合物は、上記1)で得られた前記式(A)で表わ
されるメチルマロン酸誘導体を加水分解反応と脱炭酸反
応に付すことにより得ることができる。この加水分解反
応と脱炭酸反応は、たとえば、酢酸水溶液中で、濃硫酸
を触媒として用いて、反応溶液を加熱還流させることに
より、同時に、あるいは連続的に実施することができ
る。
【0066】3)2−(4−アミノ−3−カルボキシメ
チルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩の製造 この化合物は、上記2)で得られた2−(3−カルボキ
シメチル−4−ニトロフェニル)プロピオン酸もしくは
塩を、塩基性条件下(例、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウムなどのような
アルカリ性化合物の水溶液中)で還元することにより得
ることができる。この2−(4−アミノ−3−カルボキ
シメチルフェニル)プロピオン酸の塩の例としては、二
ナトリウム塩、二カリウム塩、二リチウム塩などを挙げ
ることができる。還元反応は、たとえば、パラジウム/
炭素の存在のもとに水素ガスを作用させることにより行
なうことができる。
【0067】(2)2−(4−アミノ−3−カルボキシ
メチルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩の製法
(2) 公知化合物である2,4−ジハロゲノニトロベンゼンに
メチルマロン酸ジエステル(例、メチルマロン酸ジアル
キル)と上記のような酢酸エステル誘導体とを順次反応
させて、前記式(A)で表わされるメチルマロン酸誘導
体を得た後、このメチルマロン酸誘導体を加水分解・脱
炭酸反応に付すことにより、2−(3−カルボキシメチ
ル−4−ニトロフェニル)プロピオン酸もしくはその塩
を生成させ、次にこの生成物を還元して得る。この製法
は、下記の反応スキーム6によって表わすことができ
る。
【0068】
【化21】
【0069】1)前記式(A)で表わされるメチルマロ
ン酸誘導体の製造 2,4−ジハロゲノニトロベンゼン(ハロゲノは、クロ
ロ、ブロモなど)にメチルマロン酸ジエステル(例、メ
チルマロン酸ジエチルのようなメチルマロン酸ジアルキ
ル)と上記のような酢酸エステル誘導体とを順次反応さ
せる。この反応は通常、上記製法(1)の1)に記載の
方法を利用して実施することができる。
【0070】2)2−(3−カルボキシメチル−4−ニ
トロフェニル)プロピオン酸もしくはその塩の製造 この製造は、上記製法(1)に記載の方法を利用して実
施することができる。
【0071】3)2−(4−アミノ−3−カルボキシメ
チルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩の製造 この製造は、上記製法(1)に記載の方法を利用して実
施することができる。
【0072】(3)2−(4−アミノ−3−カルボキシ
メチルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩の製法
(3) 前記の式(A)で表わされるメチルマロン酸誘導体を先
ず還元することによって、前記式(B)で表わされるメ
チルマロン酸誘導体に変換し、次いでこの誘導体を加水
分解・脱炭酸反応に付す方法ことによって得る。この製
法は、下記の反応スキーム7によって表わすことができ
る。
【0073】
【化22】
【0074】1)式(A)で表わされるメチルマロン酸
誘導体の還元による式(B)のメチルマロン酸誘導体の
製造 この還元反応は、たとえば、式(A)で表わされるメチ
ルマロン酸誘導体を、−10〜100℃で、パラジウム
/炭素の存在下に水素ガスを作用させることにより実施
することができる。
【0075】2)式(B)のメチルマロン酸誘導体の加
水分解・脱炭酸反応 この加水分解・脱炭酸反応は、前記製法(1)に記載の
式(A)のメチルマロン酸誘導体の加水分解反応及び脱
炭酸反応と同様にして実施することができる。
【0076】
【発明の効果】本発明の製法を利用することにより、2
−(10,11−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ
[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸、即ち、
ザルトプロフェンを比較的入手し易い原料から比較的高
い収率で製造することができる。
【0077】
【実施例】
【0078】[実施例1]2−(3−カルボキシメチル
−4−ニトロフェニル)プロピオン酸の製造(I) (1)2−[3−ビス(メトキシカルボニル)メチル−
4−ニトロフェニル]−2−メチルマロン酸ジエチルの
製造 マロン酸ジメチル(4.04g,30.6ミリモル)、
tert−ブトキシカリウム(3.43g,30.6ミ
リモル)及び無水N,N−ジメチルホルムアミド(15
mL)を混合し、窒素雰囲気下、90℃で10分間撹拌
した。この混合物を室温まで冷却したのち、これに、2
−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−2−メチルマ
ロン酸ジエチル(5.04g,15.3ミリモル)(特
公昭47−45746号公報に記載されている方法によ
り合成したもの)を無水N,N−ジメチルホルムアミド
(15mL)に溶解させた溶液を加え、90℃で3時間
撹拌した。この反応混合物を1N塩酸(30mL)に注
ぎ、ジエチルエーテルで二回抽出した。エーテル層を合
わせ、水、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下にて留去して
黄色油状物7.97gを得た後、これをシリカゲル(1
6g)に吸着させ、中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付した。酢酸エチル/ヘキサン=1/3(体積
比)の混合溶媒で溶出することによって、標題化合物を
黄色油状物として4.33g(収率:66.7%)得
た。
【0079】1 H−NMR(CDCl3 )δ: 1.27(6H,t,J=7Hz) 1.88(3H,s) 3.80(6H,s) 4.24(2H,q,J=7Hz) 4.25(2H,q,J=7Hz) 5.35(1H,s) 7.55(1H,dd,J=2Hz,8Hz) 7.57(1H,d,J=2Hz) 8.05(1H,d,J=8Hz)
【0080】(2)2−(3−カルボキシメチル−4−
ニトロフェニル)プロピオン酸の製造 上記(1)で得た2−[3−ビス(メトキシカルボニ
ル)メチル−4−ニトロフェニル]−2−メチルマロン
酸ジエチル(4.13g,9.71ミリモル)を酢酸
(40mL)に溶解させ、水(16mL)と濃硫酸(4
mL)とを加えて、15時間加熱還流させた。酢酸を減
圧下で留去し、残渣にトルエンを加えた後、減圧下にて
濃縮した。析出する結晶を濾取し、水で洗浄して、標題
化合物を淡褐色結晶として2.06g得た。次いで、濾
液と洗液とを合わせ、これを酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次に溶媒を減圧下
で留去して、標題化合物を黄色結晶として0.32g得
た。標題化合物の収量の合計は2.38g(収率:9
6.8%)であった。
【0081】融点:169〜171℃(酢酸エチルとヘ
キサンからの再結晶品)1 H−NMR(CD3 OD)δ: 1.51(3H,d,J=7Hz) 3.86(1H,q,J=7Hz) 4.04(2H,s) 7.42(1H,d,J=2Hz) 7.49(1H,dd,J=2Hz,8Hz) 8.09(1H,d,J=8Hz) IR νmax (KBr)cm-1:2980,1700,
1610,1585,1515,1450,1430,
1340,1300,1250,1230,930.
【0082】[実施例2]2−(3−カルボキシメチル
−4−ニトロフェニル)プロピオン酸の製造(II) 2,4−ジクロロニトロベンゼン(3.84g,20ミ
リモル)とメチルマロン酸ジエチル(5.23g,30
ミリモル)とを無水N,N−ジメチルホルムアミド(2
0mL)に溶解させた後、氷冷しながら、撹拌下にてt
ert−ブトキシカリウム(3.37g,30ミリモ
ル)を加え、氷冷下で5分、続いて室温で18時間撹拌
した。別に、マロン酸ジメチル(5.28g,40ミリ
モル)、tert−ブトキシカリウム(4.48g,4
0ミリモル)、及び無水N,N−ジメチルホルムアミド
(20mL)を混合し、90℃で10分間撹拌した。こ
れを室温まで冷却したのち、上記の前記の反応液を加え
て、90℃で4時間撹拌した。この反応混合物を、2N
塩酸(40mL)と氷との混合物に注ぎ、エチルエーテ
ルで二回抽出した。エーテル層を合わせて、水、次いで
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム
を用いて乾燥した。乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、
暗褐色油状物7.70gを得た。
【0083】上記の方法で得た粗2−[3−ビス(メト
キシカルボニル)メチル−4−ニトロフェニル]−2−
メチルマロン酸ジエチルを酢酸(80mL)に溶解さ
せ、次いで水(32mL)および濃硫酸(8mL)を加
え、14時間加熱還流させた。酢酸を減圧下で留去し、
残渣を水で希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
い、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧
下で留去して、暗褐色結晶3.50gを得た。この結晶
をクロロホルムで洗浄することにより、標題化合物を褐
色結晶として2.27g(収率:44.8%)得た。
【0084】[実施例3]2−(3−カルボキシメチル
−4−ニトロフェニル)プロピオン酸の製造(III ) (1)2−[3−[アセチル(メトキシカルボニル)メ
チル]−4−ニトロフェニル]−2−メチルマロン酸ジ
エチルの製造 2−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−2−メチル
マロン酸ジエチル(1.0g,3.03ミリモル)のジ
メチルスルホキシド(DMSO:3mL)溶液に、炭酸
カリウム(1.25g,9.09ミリモル)とアセト酢
酸メチル(0.99mL,9.0ミリモル)を加え、7
0℃で6時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し
た後、希塩酸で中和し、次いで酢酸エチルを用いて生成
物を抽出し、その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濃縮
し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ワコーゲルC−300、和光純薬工業株式会社
製、トルエン/酢酸エチル=100/4、体積比)によ
り精製し、標題化合物を黄色油状物として0.64g
(収率:52%)得た。
【0085】1 H−NMR(CDCl3 )δ: 1.15〜1.35(6H,m) 1.87(3H,s) 1.89(3H,s) 3.63(3H,s) 4.18〜4.30(4H,m) 7.32(1H,s) 7.48(1H,d,J=9Hz) 7.99(1H,d,J=9Hz) 12.92(1H,s) CI−MASS(m/e):410(M+1),37
8,336
【0086】(2)2−(3−カルボキシメチル−4−
ニトロフェニル)プロピオン酸の製造 上記(1)で得られた2−[3−[アセチル(メトキシ
カルボニル)メチル]−4−ニトロフェニル]−2−メ
チルマロン酸ジエチル(50.9mg,0.124ミリ
モル)をメタノール(1mL)に溶解し、2M水酸化ナ
トリウム水溶液(1.5mL,3ミリモル)を加えて、
室温で15時間撹拌した。その反応液に6M塩酸(1m
L,6ミリモル)を加え、60℃で3時間撹拌し、その
反応液を冷却したのち、酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。乾燥した有機層を濃縮して得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲルC
−200、和光純薬工業株式会社製、ヘキサン/酢酸エ
チル/酢酸=7/3/1、体積比)を用いて精製して、
標題化合物を20.3mg(収率:65%)得た。
【0087】[実施例4]2−(3−カルボキシメチル
−4−ニトロフェニル)プロピオン酸の製造(IV) (1)2−[3−[シアノ(エトキシカルボニル)メチ
ル]−4−ニトロフェニル]−2−メチルマロン酸ジエ
チルの製造 2−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−2−メチル
マロン酸ジエチル(119mg,0.36ミリモル)、
シアノ酢酸エチル(81mg,0.72ミリモル)、粉
末炭酸カリウム(119mg,0.86ミリモル)、お
よびジメチルスルホキシド(1mL)を混合し、80℃
で2時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、ジエチ
ルエーテルで洗浄した。水層を6N塩酸で酸性とし、ジ
エチルエーテルを用いて抽出した。エーテル層を、水、
次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去して、標題化合物を黄色
油状物として133mg(収率:92%)得た。
【0088】1 H−NMR(CDCl3 )δ: 1.28(3H,t,J=7Hz) 1.28(3H,t,J=7Hz) 1.33(3H,t,J=7Hz) 1.92(3H,s) 4.2〜4.4(6H,m) 5.69(1H,s) 7.66(1H,dd,J=2Hz,9Hz) 7.82(1H,d,J=2Hz) 8.20(1H,d,J=9Hz)
【0089】(2)2−[3−シアノ(エトキシカルボ
ニル)メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロピオン
酸の製造 上記(1)の方法と同様な方法で得られた2−[3−
[シアノ(エトキシカルボニル)メチル]−4−ニトロ
フェニル]−2−メチルマロン酸ジエチル(163m
g,0.4ミリモル)をジメチルスルホキシド(1.5
mL)に溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液(1.5
mL)を加え、室温で40時間撹拌した。この反応混合
物を2N塩酸を加えて酸性として、トルエンで抽出し
た。トルエン層を、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
下留去して、標題化合物を黄色油状物として112mg
(収率:92%)得た。
【0090】1 H−NMR(CDCl3 )δ: 1.33(3H,t,J=7Hz) 1.60(3H,d,J=7Hz) 3.91(1H,q,J=7Hz) 4.31(2H,q,J=7Hz) 5.65,5.66(1H,s×2) 7.60(1H,dd,J=1Hz,8Hz) 7.69(1H,d,J=1Hz) 8.21(1H,d,J=8Hz)
【0091】(3)2−(3−シアノメチル−4−ニト
ロフェニル)−2−プロピオン酸の製造 上記(2)で得られた2−[3−シアノ(エトキシカル
ボニル)メチル−4−ニトロフェニル]−2−プロピオ
ン酸(110mg,0.36ミリモル)を酢酸(0.4
mL)に溶解し、水(0.36mL)と濃硫酸(0.0
4mL)とを加え、4時間加熱還流した。この反応混合
物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、
暗赤色油状物を得て、これをシリカゲルに吸着させたの
ち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢
酸/クロロホルム(1/100、体積比)の混合溶媒で
溶出して、標題化合物を白色結晶として、61mg(収
率:72%、融点:55〜59℃)得た。
【0092】1 H−NMR(CDCl3 )δ: 1.60(3H,d,J=7Hz) 3.90(1H,q,J=7Hz) 4.21(2H,s) 7.52(1H,dd,J=2Hz,9Hz) 7.65(1H,d,J=2Hz) 8.18(1H,d,J=9Hz)
【0093】IR νmax (KBr)cm-1:300
0,2260,1720,1615,1590,153
0,1420,1340.
【0094】(4)2−(3−カルボキシメチル−4−
ニトロフェニル)プロピオン酸の製造 上記(3)で得られた2−(3−シアノメチル−4−ニ
トロフェニル)−2−プロピオン酸(14mg,0.0
6ミリモル)を酢酸(0.3mL)に溶解し、水(0.
27mL)と濃硫酸(0.03mL)とを加え、24時
間加熱還流させた。この反応混合物を水で希釈して、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水、次いで飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をトルエンに溶解
させた後、減圧下濃縮して標題化合物を褐色結晶として
13mg(収率:85%)得た。融点:169〜171
℃(酢酸エチルとヘキサンからの再結晶品)
【0095】[実施例5]2−(3−カルボキシメチル
−4−ニトロフェニル)プロピオン酸の製造(V) 60%水素化ナトリウム(1.04g,26ミリモル)
を無水ジメチルスルホキシド(10mL)に懸濁させ、
水冷撹拌下、メチルマロン酸ジエチル(5.0mL,2
9ミリモル)を2分間かけて滴下した後、この混合物を
60〜100℃にて30分間撹拌した。得られた均一溶
液に、2,4−ジクロロニトロベンゼン(3.84g,
20ミリモル)を無水ジメチルスルホキシド(4mL)
に溶解した溶液を水冷撹拌下5分間かけて滴下した後、
50℃で2時間撹拌した。この反応混合物にシアノ酢酸
エチル(5.3mL,50ミリモル)、及び粉末炭酸カ
リウム(13.8g,100ミリモル)を加え、70℃
で2時間撹拌した。この反応液に氷冷撹拌下、3N塩酸
(70mL)を加え、次いでトルエンで抽出した。この
トルエン層を、20%炭酸カリウム水溶液(14m
L)、水、2N塩酸(5mL)、水、次いで飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去して橙色油状物(12.0g)を
得て、さらに90℃で真空留去して、粗2−[3−[シ
アノ(エトキシカルボニル)メチル]−4−ニトロフェ
ニル]−2−メチルマロン酸ジエチルを、橙色油状物と
して8.5g得た。この粗体を酢酸(30mL)に溶解
させ、水(24mL)と濃硫酸(6mL)とを加えて、
60時間加熱還流させた。上層の無色油状物を分液で除
去し、酢酸を減圧下留去した。残留物をトルエンに溶解
して減圧下濃縮する操作を二回行ない、その残留物に水
(20mL)とクロロホルム(10mL)とを加えた。
不溶物を濾別し、濾液に、別に製造した2−(3−カル
ボキシメチル−4−ニトロフェニル)プロピオン酸の結
晶を少量添加した。析出した結晶を濾取し、水で三回、
クロロホルム、次いでヘキサンで洗い、風乾後、真空乾
燥して標題化合物を淡褐色粉末として2.20g(収
率:43%)得た。
【0096】[実施例6]2−(3−カルボキシメチル
−4−ニトロフェニル)プロピオン酸の製造(VI) 実施例5の方法と同様の方法で得られた2−[3−[シ
アノ(エトキシカルボニル)メチル]−4−ニトロフェ
ニル]−2−メチルマロン酸ジエチル(406mg,1
ミリモル)を酢酸(1mL)に溶解し、水(0.9m
L)と濃硫酸(0.1mL)とを加えて、36時間加熱
還流させた。この反応物を水で希釈し、次いで酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を、水、次いで飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、標題化合物を褐色結晶として
189mg(収率:75%)得た。
【0097】[実施例7]2−(4−アミノ−3−カル
ボキシメチルフェニル)プロピオン酸・二ナトリウム塩
の製造(I) 実施例1で得られた2−(3−カルボキシメチル−4−
ニトロフェニル)プロピオン酸(50mg,0.2ミリ
モル)を0.5N水酸化ナトリウム水溶液(0.8m
L)に溶解させ、10%パラジウム/炭素(10mg)
を加えて、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。不
溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を無
色油状物として55mg(収率:理論値)得た。
【0098】1 H−NMR(D2 O)δ: 1.37(3H,d,J=7Hz) 3.45(2H,s) 3.54(1H,q,J=7Hz) 6.83(1H,d,J=8Hz) 7.0〜7.1(2H,m)
【0099】[実施例8]2−(4−アミノ−3−カル
ボキシメチルフェニル)プロピオン酸・二ナトリウム塩
の製造(II) 実施例1で得られた2−(3−カルボキシメチル−4−
ニトロフェニル)プロピオン酸(760mg,3ミリモ
ル)を1N水酸化ナトリウム水溶液(6mL)に溶解さ
せ、10%パラジウム/炭素(15mg)を加えて、水
素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。不溶物を濾別
し、濾液を減圧下で濃縮して褐色結晶を得た。この結晶
を、エタノール、次いでヘキサンで洗浄して標題化合物
を白色結晶として734mg(収率:91.7%)得
た。
【0100】融点:160〜163℃1 H−NMR(D2 O)δ: 1.37(3H,d,J=7Hz) 3.45(2H,s) 3.54(1H,q,J=7Hz) 6.83(1H,d,J=8Hz) 7.0〜7.1(2H,m) IR νmax (KBr)cm-1:3400,1560,
1400.
【0101】[実施例9]2−[4−アミノ−3−ビス
(メトキシカルボニル)メチルフェニル]−2−メチル
マロン酸ジエチルの製造 実施例1(1)で得た2−[3−ビス(メトキシカルボ
ニル)メチル−4−ニトロフェニル]−2−メチルマロ
ン酸ジエチル(30mg,0.07ミリモル)をエタノ
ール(1mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素
(2.5mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3.5時
間撹拌した。次に、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮
して、標題化合物を白色結晶として28mg(収率:定
量)得た。
【0102】融点:91〜92℃(酢酸エチルとヘキサ
ンからの再結晶品)1 H−NMR(CDCl3 )δ: 1.24(6H,t,J=7Hz) 1.82(3H,s) 3.75(6H,s) 4.21(4H,q,J=7Hz) 4.63(1H,s) 6.68(1H,d,J=8Hz) 7.1〜7.2(2H,m)
【0103】[実施例10]2−(3−カルボキシメチ
ル−4−フェニルチオフェニル)プロピオン酸の製造
(I) 実施例7で得られた2−(4−アミノ−3−カルボキシ
メチルフェニル)プロピオン酸・二ナトリウム塩(53
mg,0.2ミリモル)を、2N塩酸(0.5mL)に
溶解させ、氷冷下で撹拌し、亜硝酸ナトリウム(14m
g,0.2ミリモル)を加え、氷冷下で30分間撹拌し
た。これを酢酸ナトリウム冷飽和水溶液で中和したの
ち、これに、チオフェノール(0.02mL,0.2ミ
リモル)を6N水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL)
に溶解させたものを加え、室温で2時間撹拌した。この
反応混合物を2N塩酸で酸性としたのち、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で抽出し、この水層を6N塩酸で酸性とし、改めて酢
酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を、水、次いで
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗ったのち、無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去して、標題
化合物を28mg(収率:45%)得た。
【0104】[実施例11]2−(3−カルボキシメチ
ル−4−フェニルチオフェニル)プロピオン酸の製造
(II) 実施例2で得られた2−(3−カルボキシメチル−4−
ニトロフェニル)プロピオン酸(504mg,1.99
ミリモル)を0.5N水酸化ナトリウム水溶液(8m
L)に溶解し、10%パラジウム/炭素(50mg)を
加え、水素雰囲気下で、室温にて19時間撹拌した。不
溶物を濾別し、水(8mL)で洗浄した。濾液と洗液と
を合わせ、氷冷しながら撹拌して、濃塩酸(1mL)で
酸性とし、亜硝酸ナトリウム(138mg,2ミリモ
ル)を加え、次いで4〜5℃で30分間撹拌した。これ
を酢酸ナトリウム冷飽和水溶液で中和したのち、これに
チオフェノール(0.25mL,2.4ミリモル)を4
N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)に溶解したものを
加え、室温で1時間、続いて95℃で1時間撹拌した。
この反応混合物を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を水で洗い、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で抽出した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液層を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、水、
次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥した。そして、溶媒を減圧下で留去
して、赤色油状物471mgを得た。この油状物を中圧
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、メタノ
ール/クロロホルム=1/40(体積比)の混合溶媒で
溶出させ、標題化合物を白色結晶として265mg(収
率:42.1%)得た。融点:143〜145℃
【0105】[実施例12]2−(3−カルボキシメチ
ル−4−ヨードフェニル)プロピオン酸の製造(I) 2−(4−アミノ−3−カルボキシメチルフェニル)プ
ロピオン酸・二ナトリウム塩(802mg,3.00ミ
リモル)と水酸化ナトリウム(107mg,2.68ミ
リモル)との水溶液(16.05g)を4℃にまで冷却
し、6M(12N)硫酸(1.5mL)及び亜硝酸ナト
リウム(0.23g,3.3ミリモル)を加えて、4分
間3〜5℃で撹拌した。次に、得られた反応液にヨウ化
カリウム(1.49g,9.0ミリモル)を添加し、4
℃で20分間、次いで25℃で16時間撹拌した。な
お、これらの反応は、アルゴンガス雰囲気下で実施し
た。上記の反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層(酢酸
エチル溶液)を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、その
有機層をHPLC(高速液体クロマトグラフィー)で分
析したところ、2−(3−カルボキシメチル−4−ヨー
ドフェニル)プロピオン酸が196mg(0.59ミリ
モル、収率:20%)含まれていることが判明した。こ
の有機層を濃縮して得た残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ワコーゲルC−200、和光純薬工業
株式会社製、ヘキサン/酢酸エチル/酢酸=7/3/
1、体積比)により精製し、標題化合物を結晶として得
た。
【0106】1 H−NMR(CD3 OD)δ: 1.44(3H,d,J=7Hz) 3.68(1H,q,J=7Hz) 3.78(2H,s) 6.97(1H,dd,J=2Hz,8Hz) 7.30(1H,d,J=2Hz) 7.79(1H,d,J=8Hz) EI−MASS(m/e):334(M),289,2
07
【0107】[実施例13]2−(3−カルボキシメチ
ル−4−ヨードフェニル)プロピオン酸の製造(II) ヨウ化カリウムに代えてヨウ化銅(I)(99重量%、
1.73g,9.0ミリモル)を用いた以外は実施例1
2と同様にして、標題化合物を151mg(0.45ミ
リモル、収率:15%)を含有する酢酸エチル溶液(有
機層)を得た。そして、この有機層を実施例12と同様
に処理して標題化合物の精製品を得た。
【0108】[実施例14]2−[4−ブロモ−3−
(カルボキシメチル)フェニル]プロピオン酸の製造 2−(4−アミノ−3−カルボキシメチルフェニル)プ
ロピオン酸・二ナトリウム塩(1.07g,4.00ミ
リモル)と水酸化ナトリウム(142mg,3.55ミ
リモル)の水溶液(23.65g)を3℃まで冷却し、
臭化水素酸(47%,4.0mL、34ミリモル)及び
亜硝酸ナトリウム(0.29g,4.1ミリモル)を加
えて、5分間3〜5℃で撹拌した。次いで、得られた反
応液を、臭化銅(I)(99重量%,0.87g,6.
0ミリモル)と臭化水素酸(47%,2.5mL,22
ミリモル)との混合物に氷冷しながら7分間かけて滴下
し、3℃で1時間、次いで25℃で1時間撹拌した。な
お、これらの反応は、アルゴンガス雰囲気下で実施し
た。上記の反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層(酢酸
エチル溶液)を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、その
有機層をHPLC(高速液体クロマトグラフィー)で分
析したところ、2−[4−ブロモ−3−(カルボキシメ
チル)フェニル]プロピオン酸が1.02g(3.56
ミリモル、収率:89%)含まれていることが判明し
た。この有機層を濃縮して得た残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ワコーゲルC−200、和光純
薬工業株式会社製、ヘキサン/酢酸エチル/酢酸=7/
3/1、体積比)により精製し、標題化合物を結晶とし
て得た。
【0109】1 H−NMR(CD3 OD)δ: 1.45(3H,d,J=7Hz) 3.70(1H,q,J=7Hz) 3.78(2H,s) 7.15(1H,dd,J=2Hz,8Hz) 7.31(1H,d,J=2Hz) 7.53(1H,d,J=8Hz) EI−MASS(m/e):288(M+2),28
6,207
【0110】[実施例15]2−(3−カルボキシメチ
ル−4−クロロフェニル)プロピオン酸の製造 2−(4−アミノ−3−カルボキシメチルフェニル)プ
ロピオン酸・二ナトリウム塩(1.07g,4.00ミ
リモル)と水酸化ナトリウム(142mg,3.55ミ
リモル)との水溶液(23.65g)を3℃まで冷却
し、塩酸(36%,3.9mL,47ミリモル)及び亜
硝酸ナトリウム(0.29g,4.1ミリモル)を加え
て、5分間3〜5℃で撹拌した。次いで、得られた反応
液に塩化銅(I)(95重量%,1.25g,12ミリ
モル)を添加し、3℃で20分間、次いで25℃で1時
間撹拌した。なお、これらの反応は、アルゴンガス雰囲
気下で実施した。上記の反応液を酢酸エチルで抽出し、
有機層(酢酸エチル溶液)を硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、濃縮して得た残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ワコーゲルC−200、和光純薬工業株
式会社製、ヘキサン/酢酸エチル/酢酸=7/3/1、
体積比)により精製し、標題化合物を結晶として0.7
1g(2.9ミリモル、収率:73%)得た。
【0111】1 H−NMR(CD3 OD)δ: 1.45(3H,d,J=7Hz) 3.71(1H,q,J=7Hz) 3.75(2H,s) 7.1〜7.4(3H,m) EI−MASS(m/e):242(M),197,1
63
【0112】[実施例16]2−(3−カルボキシメチ
ル−4−フェニルチオフェニル)プロピオン酸の製造
(III ) 予めハイドロサルファイトナトリウム20mgを添加し
て酸素を除いた0.3M水酸化カリウム水溶液10mL
に、実施例12の方法と同様の方法によって得た2−
(3−カルボキシメチル−4−ヨードフェニル)プロピ
オン酸(203mg,0.607ミリモル)とチオフェ
ノール(95重量%,94mg,0.81ミリモル)と
を混合し、銅粉20mgを添加して、19時間加熱還流
させた(温度:約100℃)。この反応液を冷却し、塩
酸で酸性にしたのち、酢酸エチルで抽出し、得られた有
機層(酢酸エチル溶液)を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で抽出し、酢酸エチルで洗浄した後、その炭酸水素ナ
トリウム水溶液を再び塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽
出した。この酢酸エチル層を塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、これを濃縮して
残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ワコーゲルC−200、和光純薬工業株式
会社製、ヘキサン/酢酸エチル/酢酸=7/3/1、体
積比)により精製し、標題化合物を133mg(0.4
20ミリモル、収率:69%)得た。
【0113】[実施例17]2−(3−カルボキシメチ
ル−4−フェニルチオフェニル)プロピオン酸の製造
(IV) 実施例12の方法と同様な方法で得た2−(3−カルボ
キシメチル−4−ヨードフェニル)プロピオン酸(20
2mg,0.605ミリモル)、炭酸カリウム(380
mg,2.8ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミ
ド(DMF、10mL)、そしてチオフェノール(95
重量%,92mg,0.79ミリモル)を混合し、銅粉
20mgを添加した後、19時間加熱還流させた(温
度:115℃)。この反応液を冷却し、塩酸で酸性にし
たのち、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層(酢酸エ
チル溶液)を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、これを濃縮して残留物を得た。
この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワ
コーゲルC−200、和光純薬工業株式会社製、ヘキサ
ン/酢酸エチル/酢酸=7/3/1、体積比)により精
製し、標題化合物を94mg(0.30ミリモル、収
率:49%)得た。
【0114】[実施例18]2−(10,11−ジヒド
ロ−10−オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イ
ル)プロピオン酸{ザルトプロフェン}の製造 実施例10の方法と同様な方法で得た2−(3−カルボ
キシメチル−4−フェニルチオフェニル)プロピオン酸
(174mg,0.55ミリモル)とポリリン酸(3.
5g)とを混合して、60〜70℃で3時間撹拌した。
この反応混合物に冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗い、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下留去して、褐色結晶を得て、これをベンゼン−
ヘキサンより再結晶し、標題化合物を微黄色結晶とし
て、123mg(収率:75%)得た。
【0115】融点:130.5〜131.5℃1 H−NMR(CDCl3 )δ: 1.49(3H,d,J=7Hz) 3.73(1H,q,J=7Hz) 4.36(2H,s) 7.16(1H,dd,J=2Hz,8Hz) 7.3〜7.5(3H,m) 7.5〜7.6(2H,m) 8.19(1H,dd,J=1Hz,8Hz)
【0116】[実施例19]2−[3−カルボキシメチ
ル−4−(2−カルボキシフェニルチオ)フェニル]プ
ロピオン酸の製造(I) 実施例2で得られた2−(3−カルボキシメチル−4−
ニトロフェニル)プロピオン酸(1.52g,6.0ミ
リモル)を1N水酸化ナトリウム水溶液(12mL)に
溶解させ、10%パラジウム/炭素(0.03g)を加
え、水素雰囲気下で、室温にて41時間撹拌した。不溶
物を濾別し、水で洗浄した。濾液と洗液とを合わせ、氷
冷しながら撹拌して、濃塩酸(2.5mL)で酸性と
し、亜硝酸ナトリウム(0.42g,6.1ミリモル)
を加え、5℃で30分間撹拌した。得られたジアゾニウ
ム塩水溶液に、チオサリチル酸(1.39g,9.0ミ
リモル)を4N水酸化ナトリウム水溶液(12mL)に
溶解したものを5〜15℃で2分間かけて滴下した。滴
下が完了した後、室温で1時間、続いて95℃で1時間
撹拌した。この反応混合物を濃塩酸で酸性とし、酢酸エ
チルで三回抽出した。酢酸エチル層を一緒にし、これを
水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、最後に無
水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。そして溶媒を減圧
下で留去して、褐色固形物2.98gを得た。この固形
物を酢酸エチル中に懸濁したのち、不溶物0.90gを
濾別した。この濾液にシリカゲル(4.2g)を加え、
減圧下で濃縮し、次いで中圧シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸/クロロホルム=1/10(体
積比)の混合溶媒で溶出させ、標題化合物を黄色結晶と
して0.30g得た。
【0117】融点:229〜232℃1 H−NMR(CD3 OD)δ: 1.51(3H,d,J=7Hz) 3.76(2H,s) 3.79(1H,q,J=7Hz) 6.67(1H,dd,J=1Hz,8Hz) 7.14(1H,ddd,J=1Hz,7Hz,8H
z) 7.24(1H,ddd,J=2Hz,7Hz,8H
z) 7.34(1H,dd,J=2Hz,8Hz) 7.44(1H,d,J=2Hz) 7.52(1H,d,J=8Hz) 7.99(1H,dd,J=2Hz,8Hz) IR νmax (KBr)cm-1:2980,1700,
1465,1410,1310,1255,1230,
750
【0118】[実施例20]2−[3−カルボキシメチ
ル−4−(2−カルボキシフェニルチオ)フェニル]プ
ロピオン酸の製造(II) 実施例8で得られた2−(4−アミノ−3−カルボキシ
メチルフェニル)プロピオン酸・二ナトリウム塩(13
4mg,0.5ミリモル)を、2N塩酸(1.5mL)
に溶解させ、氷冷下で撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム
(35mg,0.5ミリモル)を加えて、5℃で30分
間撹拌した。得られたジアゾニウム塩水溶液に、チオサ
リチル酸(154mg,1.0ミリモル)を4N水酸化
ナトリウム水溶液(2mL)に溶解したものを滴下し
た。滴下完了後、室温で1時間、続いて95℃で1時間
撹拌した。この反応混合物を2N塩酸で酸性とし、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、次に飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗い、最後に無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥した。そして溶媒を減圧下で留去し、褐色固形
物230mgを得た。この固形物を酢酸エチル中に懸濁
し、不溶物70mgを濾別した。この濾液にシリカゲル
(0.4g)を加え、減圧下で濃縮し、次に中圧シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸/クロロホ
ルム=1/10(体積比)の混合溶媒で溶出させ、標題
化合物を白色結晶として24mg得た。
【0119】[実施例21]2−[3−メトキシカルボ
ニルメチル−4−(2−メトキシカルボニルフェニルチ
オ)フェニル]プロピオン酸メチルの製造 実施例19で得られた2−[3−カルボキシメチル−4
−(2−カルボキシフェニルチオ)フェニル]プロピオ
ン酸(72mg,0.2ミリモル)、メタノール(0.
8mL)、オルトギ酸メチル(0.2mL)、そして濃
硫酸(0.05mL)を混合し、6時間加熱還流した。
この反応混合物を水で希釈したのち、ジエチルエーテル
で抽出した。エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下で留去して標題
化合物を無色油状物として78mg得た。
【0120】1 H−NMR(CDCl3 )δ: 1.55(3H,d,J=7Hz) 3.54(3H,s) 3.71(3H,s) 3.78(1H,q,J=7Hz) 3.81(2H,s) 3.95(3H,s) 6.65(1H,d,J=8Hz) 7.11(1H,dd,J=7Hz,8Hz) 7.22(1H,dd,J=7Hz,8Hz) 7.29(1H,dd,J=2Hz,8Hz) 7.36(1H,d,J=2Hz) 7.55(1H,d,J=8Hz) 7.98(1H,d,J=8Hz)
【0121】[実施例22]2−(10,11−ジヒド
ロ−11−メトキシカルボニル−10−オキソジベンゾ
[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸メチルの
製造 実施例21で得られた2−[3−メトキシカルボニルメ
チル−4−(2−メトキシカルボニルフェニルチオ)フ
ェニル]プロピオン酸メチル(78mg,0.19ミリ
モル)、トルエン(1mL)、及びtertーブトキシ
カリウム(43mg,0.38ミリモル)を混合し、室
温で16時間撹拌した。この反応混合物に2N塩酸を加
え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物から溶媒
を減圧下で留去して淡黄色油状物78mgを得て、これ
を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル/ヘキサン=1/4(体積比)の混合溶媒で溶
出させ、標題化合物を無色油状物(1:1のジアステレ
オマー混合物)として21mg得た。下記のNMRスペ
クトルデータは1:1ジアステレオマー混合物のデータ
である。
【0122】1 H−NMR(CDCl3 )δ: 1.44(3H,d,J=7Hz) 1.44(3H,d,J=7Hz) 3.63(3H,s) 3.63(3H,s) 3.66(1H×2,q,J=7Hz) 3.84(3H,s) 3.85(3H,s) 7.1〜7.4(8H,m) 7.4〜7.6(4H,m) 7.7〜7.8(2H,m) 13.77(1H,s) 13.77(1H,s)
【0123】[実施例23]2−(10,11−ジヒド
ロ−10−オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イ
ル)プロピオン酸の製造 実施例22において得られた2−(10,11−ジヒド
ロ−11−メトキシカルボニル−10−オキソジベンゾ
[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸メチル
(18mg,0.040ミリモル)、酢酸(0.3m
L)、そして6N塩酸(0.3mL)を混合し、2時間
加熱還流した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチル
で抽出し、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥物の溶媒を減
圧下で留去し、残渣をトルエンに溶解させたのち、減圧
下で濃縮して標題化合物を白色結晶として14mg得
た。
【0124】融点:130.5〜131.5℃1 H−NMR(CDCl3 )δ: 1.49(3H,d,J=7Hz) 3.73(1H,q,J=7Hz) 4.36(2H,s) 7.16(1H,dd,J=2Hz,8Hz) 7.3〜7.5(3H,m) 7.5〜7.6(2H,m) 8.19(1H,dd,J=1Hz,8Hz)
【0125】[実施例24]2−[3−カルボキシメチ
ル−4−(2−カルボキシフェニルチオ)フェニル]プ
ロピオン酸の製造(III ) 予めハイドロサルファイトナトリウム15mgを添加し
て酸素を除いた0.2M水酸化カリウム水溶液5mL
に、実施例12で得られた2−(3−カルボキシメチル
−4−ヨードフェニル)プロピオン酸(40.7mg,
0.122ミリモル)とチオサリチル酸(37.3m
g,0.242ミリモル)とを混合し、銅粉10mgを
添加して、20時間加熱還流させた(温度:約100
℃)。この反応液を冷却し、塩酸で酸性にしたのち、酢
酸エチルで抽出し、得られた有機層(酢酸エチル溶液)
を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後、これを濃縮して残留物を得た。この残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲルC
−200、和光純薬工業株式会社製、ヘキサン/酢酸エ
チル/酢酸=7/3/1、体積比)により精製し、標題
化合物を40.6mg(0.084ミリモル、収率:6
9%)得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 西野 繁栄 山口県宇部市大字小串1978−5 宇部興 産株式会社 宇部研究所内 (72)発明者 佐々木 浩史 山口県宇部市大字小串1978−5 宇部興 産株式会社 宇部研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 337/14 C07C 205/56 C07C 229/40 C07C 323/62 CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 2−(4−アミノ−3−カルボキシメチ
    ルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩をジアゾ化し
    た後、チオフェノールと反応させることによって、2−
    (3−カルボキシメチル−4−フェニルチオフェニル)
    プロピオン酸もしくはその塩を生成させ、次いでこの生
    成物を閉環反応に付すことを特徴とする、2−(10,
    11−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ[b,f]チエ
    ピン−2−イル)プロピオン酸の製造方法。
  2. 【請求項2】 2−(4−アミノ−3−カルボキシメチ
    ルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩をジアゾ化し
    た後、ハロゲン化剤と反応させることによって、2−
    (3−カルボキシメチル−4−ハロゲノフェニル)プロ
    ピオン酸もしくはその塩を生成させ、この生成物をチオ
    フェノールと反応させて、2−(3−カルボキシメチル
    −4−フェニルチオフェニル)プロピオン酸もしくはそ
    の塩を得た後、この生成物を閉環反応に付すことを特徴
    とする、2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソジ
    ベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸の
    製造方法。
  3. 【請求項3】 2−(4−アミノ−3−カルボキシメチ
    ルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩をジアゾ化し
    た後、チオサリチル酸と反応させることにより、2−
    [3−カルボキシメチル−4−(2−カルボキシフェニ
    ルチオ)フェニル]プロピオン酸もしくはその塩を生成
    させ、次にこの生成物をエステル化することにより、2
    −[3− 1 6 アルコキシカルボニルメチル−4−(2
    1 6 アルコキシカルボニルフェニルチオ)フェニ
    ル]プロピオン酸 1 6 アルキルエステルとし、次にこ
    のエステルを閉環させることによって、2−(10,1
    1−ジヒドロ−11− 1 6 アルコキシカルボニル−1
    0−オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プ
    ロピオン酸 1 6 アルキルエステルを生成させ、次いで
    生成物を加水分解し、脱炭酸することを特徴とする、2
    −(10,11−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ
    [b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸の製造方
    法。
  4. 【請求項4】 2−(4−アミノ−3−カルボキシメチ
    ルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩をジアゾ化し
    た後、ハロゲン化剤と反応させることにより2−(3−
    カルボキシメチル−4−ハロゲノフェニル)プロピオン
    酸もしくはその塩を生成させ、次いでこの生成物をチオ
    サリチル酸と反応させることにより、2−[3−カルボ
    キシメチル−4−(2−カルボキシフェニルチオ)フェ
    ニル]プロピオン酸もしくはその塩を生成させ、次いで
    この生成物をエステル化することによって、2−[3−
    1 6 アルコキシカルボニルメチル−4−(2− 1 6
    アルコキシカルボニルフェニルチオ)フェニル]プロピ
    オン酸 1 6 アルキルエステルとし、次にこのエステル
    を閉環させることによって、2−(10,11−ジヒド
    ロ−11− 1 6 アルコキシカルボニル−10−オキソ
    ジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸
    1 6 アルキルエステルを生成させ、次いでこの生成物
    を加水分解し、脱炭酸することを特徴とする、2−(1
    0,11−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ[b,f]
    チエピン−2−イル)プロピオン酸の製造方法。
  5. 【請求項5】 2−(4−アミノ−3−カルボキシメチ
    ルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩が、2−(3
    −カルボキシメチル−4−ニトロフェニル)プロピオン
    酸もしくはその塩の還元により得られたものである、請
    求項1乃至4のうちのいずれかの項に記載の2−(1
    0,11−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ[b,f]
    チエピン−2−イル)プロピオン酸の製造方法。
  6. 【請求項6】 2−(4−アミノ−3−カルボキシメチ
    ルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩が、下記式
    (A): 【化1】 (上記式(A)において、R1 は、シアノ基、カルボキ
    シル基、カルバモイル基、炭素原子数2〜7のアルキル
    カルボニル基、炭素原子数2〜7のアルコキシカルボニ
    ル基、炭素原子数7〜13のアリールオキシカルボニル
    基、または炭素原子数8〜19のアラルキルオキシカル
    ボニル基を表わし、そしてR2 、R3 及びR4 は、それ
    ぞれ独立に、水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル
    基、炭素原子数6〜12のアリール基、または炭素原子
    数7〜18のアラルキル基を表わす)で表わされるメチ
    ルマロン酸誘導体を加水分解・脱炭酸反応に付すことに
    よって、2−(3−カルボキシメチル−4−ニトロフェ
    ニル)プロピオン酸もしくはその塩を得た後、これを還
    元して得られたものである、請求項1乃至4のうちのい
    ずれかの項に記載の2−(10,11−ジヒドロ−10
    −オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロ
    ピオン酸の製造方法。
  7. 【請求項7】 2−(4−アミノ−3−カルボキシメチ
    ルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩が、酢酸エス
    テル誘導体と2−(3−ハロゲノ−4−ニトロフェニ
    ル)−2−メチルマロン酸ジアルキルエステルとを反応
    させて、下記式(A): 【化2】 (上記式(A)において、R1 は、シアノ基、カルボキ
    シル基、カルバモイル基、炭素原子数2〜7のアルキル
    カルボニル基、炭素原子数2〜7のアルコキシカルボニ
    ル基、炭素原子数7〜13のアリールオキシカルボニル
    基、または炭素原子数8〜19のアラルキルオキシカル
    ボニル基を表わし、そしてR2 、R3 及びR4 は、それ
    ぞれ独立に、水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル
    基、炭素原子数6〜12のアリール基、または炭素原子
    数7〜18のアラルキル基を表わす)で表わされるメチ
    ルマロン酸誘導体を得た後、次いでこのメチルマロン酸
    誘導体を加水分解・脱炭酸反応に付すことにより、2−
    (3−カルボキシメチル−4−ニトロフェニル)プロピ
    オン酸もしくはその塩を生成させ、次にこの生成物を還
    元して得られたものである、請求項1乃至4のうちのい
    ずれかの項に記載の2−(10,11−ジヒドロ−10
    −オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロ
    ピオン酸の製造方法。
  8. 【請求項8】 2−(4−アミノ−3−カルボキシメチ
    ルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩が、2,4−
    ジハロゲノニトロベンゼンにメチルマロン酸ジエステル
    と酢酸エステル誘導体とを順次反応させて、下記式
    (A): 【化3】 (上記式(A)において、R1 は、シアノ基、カルボキ
    シル基、カルバモイル基、炭素原子数2〜7のアルキル
    カルボニル基、炭素原子数2〜7のアルコキシカルボニ
    ル基、炭素原子数7〜13のアリールオキシカルボニル
    基、または炭素原子数8〜19のアラルキルオキシカル
    ボニル基を表わし、そしてR2 、R3 及びR4 は、それ
    ぞれ独立に、水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル
    基、炭素原子数6〜12のアリール基、または炭素原子
    数7〜18のアラルキル基を表わす)で表わされるメチ
    ルマロン酸誘導体を得た後、次いでこのメチルマロン酸
    誘導体を加水分解・脱炭酸反応に付すことにより、2−
    (3−カルボキシメチル−4−ニトロフェニル)プロピ
    オン酸もしくはその塩を生成させ、次にこの生成物を還
    元して得られたものである、請求項1乃至4のうちのい
    ずれかの項に記載の2−(10,11−ジヒドロ−10
    −オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロ
    ピオン酸の製造方法。
  9. 【請求項9】 2−(4−アミノ−3−カルボキシメチ
    ルフェニル)プロピオン酸もしくはその塩が、下記式
    (A): 【化4】 (上記式(A)において、R1 は、シアノ基、カルボキ
    シル基、カルバモイル基、炭素原子数2〜7のアルキル
    カルボニル基、炭素原子数2〜7のアルコキシカルボニ
    ル基、炭素原子数7〜13のアリールオキシカルボニル
    基、または炭素原子数8〜19のアラルキルオキシカル
    ボニル基を表わし、そしてR2 、R3 及びR4 は、それ
    ぞれ独立に、水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル
    基、炭素原子数6〜12のアリール基、または炭素原子
    数7〜18のアラルキル基を表わす)で表わされるメチ
    ルマロン酸誘導体を還元することによって、下記式
    (B): 【化5】 (上記の式(B)で、R1 、R2 、R3 及びR4 は上記
    と同じ意味を表わす)で表わされるメチルマロン酸誘導
    体に変換し、次いでこの誘導体を加水分解・脱炭酸反応
    に付すことによって得られたものである、請求項1乃至
    4のうちのいずれかの項に記載の2−(10,11−ジ
    ヒドロ−10−オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2
    −イル)プロピオン酸の製造方法。
  10. 【請求項10】 2−(3−カルボキシメチル−4−ハ
    ロゲノフェニル)プロピオン酸もしくはその塩をチオフ
    ェノールと反応させることにより、2−(3−カルボキ
    シメチル−4−フェニルチオフェニル)プロピオン酸も
    しくはその塩を生成させた後、この生成物を閉環反応に
    付すことを特徴とする、2−(10,11−ジヒドロ−
    10−オキソジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)
    プロピオン酸の製造方法。
  11. 【請求項11】2−(3−カルボキシメチル−4−ハロ
    ゲノフェニル)プロピオン酸もしくはその塩をチオサリ
    チル酸と反応させることにより、2−[3−カルボキシ
    メチル−4−(2−カルボキシフェニルチオ)フェニ
    ル]プロピオン酸もしくはその塩を生成させ、次いでこ
    の生成物をエステル化することによって、2−[3−
    1 6 アルコキシカルボニルメチル−4−(2− 1 6
    ルコキシカルボニルフェニルチオ)フェニル]プロピオ
    ン酸 1 6 アルキルエステルとし、次にこのエステルを
    閉環させることにより2−(10,11−ジヒドロ−1
    1− 1 6 アルコキシカルボニル−10−オキソジベン
    ゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸 1 6
    アルキルエステルを生成させ、次いでこの生成物を加水
    分解し、脱炭酸することを特徴とする、2−(10,1
    1−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ[b,f]チエピ
    ン−2−イル)プロピオン酸の製造方法。
  12. 【請求項12】 下記式(C)で表わされる化合物: 【化6】 (上記の式(C)において、Xは、NO2 、NH2 、ハ
    ロゲン原子、もしくは下記式で表わされる基: 【化7】 (上記式でR7 は、水素原子、炭素原子数1〜6のアル
    キル基、炭素原子数6〜12のアリール基、もしくは炭
    素原子数7〜18のアラルキル基を表わす)を表わし、
    5 及びR6 は、それぞれ独立に、水素原子、炭素原子
    数1〜6のアルキル基、炭素原子数6〜12のアリール
    基、もしくは炭素原子数7〜18のアラルキル基を表わ
    す)。
  13. 【請求項13】 下記式(D)で表わされる化合物: 【化8】 (上記の式(D)において、Yは、NO2 、またはNH
    2 を表わし;R1 は、シアノ基、カルボキシル基、カル
    バモイル基、炭素原子数2〜7のアルキルカルボニル
    基、炭素原子数2〜7のアルコキシカルボニル基、炭素
    原子数7〜13のアリールオキシカルボニル基、または
    炭素原子数8〜19のアラルキルオキシカルボニル基を
    表わし、そしてR2 、R3 及びR4 は、それぞれ独立
    に、水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル基、炭素原
    子数6〜12のアリール基、もしくは炭素原子数7〜1
    8のアラルキル基を表わす)。
  14. 【請求項14】 下記式(E)で表わされる化合物: 【化9】 (上記の式(E)において、R5 及びR6 はそれぞれ独
    立に、水素原子、炭素原子数1〜6のアルキル基、炭素
    原子数6〜12のアリール基、もしくは炭素原子数7〜
    18のアラルキル基を表わす)。
  15. 【請求項15】 請求項12に従う2−(3−カルボキ
    シメチル−4−ニトロフェニル)プロピオン酸、そのア
    ルキルエステル(但し、アルキルは炭素原子数が1〜6
    のアルキルである)、もしくはその塩。
  16. 【請求項16】 請求項12に従う2−(4−アミノ−
    3−カルボキシメチルフェニル)プロピオン酸、そのア
    ルキルエステル(但し、アルキルは炭素原子数が1〜6
    のアルキルである)、もしくはその塩。
  17. 【請求項17】 請求項12に従う2−[3−カルボキ
    シメチル−4−(2−カルボキシフェニルチオ)フェニ
    ル]プロピオン酸、そのアルキルエステル(但し、アル
    キルは炭素原子数が1〜6のアルキルである)、もしく
    はその塩。
  18. 【請求項18】 請求項12に従う2−(3−カルボキ
    シメチル−4−ハロゲノフェニル)プロピオン酸、その
    アルキルエステル(但し、アルキルは炭素原子数が1〜
    6のアルキルである)、もしくはその塩。
  19. 【請求項19】 請求項12に従う2−[3−アルコキ
    シカルボニルメチル−4−(2−アルコキシカルボニル
    フェニルチオ)フェニル]プロピオン酸のアルキルエス
    テル(但し、アルコキシは炭素原子数1〜6のアルコキ
    シを意味し、そしてアルキルは炭素原子数1〜6のアル
    キルを意味する)。
  20. 【請求項20】 請求項13に従う2−[3−ビス(ア
    ルコキシカルボニル)メチル−4−ニトロフェニル]−
    2−メチルマロン酸ジアルキルエステル(但し、アルコ
    キシは、炭素原子数1〜6のアルコキシを意味し、そし
    てアルキルは炭素原子数1〜6のアルキルを意味す
    る)。
  21. 【請求項21】 請求項13に従う2−[3−[(アル
    コキシカルボニル)シアノメチル]−4−ニトロフェニ
    ル]−2−メチルマロン酸ジアルキルエステル(但し、
    アルコキシは、炭素原子数1〜6のアルコキシを意味
    し、そしてアルキルは炭素原子数1〜6のアルキルを意
    味する)。
  22. 【請求項22】 請求項13に従う2−[3−[アセチ
    ル(アルコキシカルボニル)メチル]ー4ーニトロフェ
    ニル]−2−メチルマロン酸ジアルキルエステル(但
    し、アルコキシは、炭素原子数1〜6のアルコキシを意
    味し、そしてアルキルは炭素原子数1〜6のアルキルを
    意味する)。
  23. 【請求項23】 請求項13に従う2−[4−アミノ−
    3−ビス(アルコキシカルボニル)メチルフェニル]−
    2−メチルマロン酸ジアルキルエステル(但し、アルコ
    キシは、炭素原子数1〜6のアルコキシを意味し、そし
    てアルキルは炭素原子数1〜6のアルキルを意味す
    る)。
  24. 【請求項24】 請求項14に従う2−(11−アルコ
    キシカルボニル−10,11−ジヒドロ−10−オキソ
    ジベンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸
    アルキルエステル(但し、アルコキシは炭素原子数1〜
    6のアルコキシを意味し、そしてアルキルは炭素原子数
    1〜6のアルキルを意味する)。
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