JPH0710833B2 - 5−(1−カルボキシエチル)−2−フエニルチオフエニル酢酸の製造方法 - Google Patents

5−(1−カルボキシエチル)−2−フエニルチオフエニル酢酸の製造方法

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JPH0710833B2
JPH0710833B2 JP61155432A JP15543286A JPH0710833B2 JP H0710833 B2 JPH0710833 B2 JP H0710833B2 JP 61155432 A JP61155432 A JP 61155432A JP 15543286 A JP15543286 A JP 15543286A JP H0710833 B2 JPH0710833 B2 JP H0710833B2
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裕光 武田
直哉 森藤
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日本ケミフア株式会社
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として有用な化合物を製造するための中
間体の製造方法に関し、更に詳細には、 次式(I) で表わされる5−(1−カルボキシエチル)−2−フエ
ニルチオフエニル酢酸の製造方法に関する。
〔従来の技術〕
次式(III) で表わされる2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソジベ
ンゾ[b,f]チエピン−2−イル)プロピオン酸は、優
れた抗炎症作用ならびに鎮痛作用を有し、安全性の高い
抗炎症剤として有用であることが知られている[特開昭
55−53282]。そして、上記式(I)の化合物は式(II
I)の化合物を製造するための重要な中間体である。
すなわち、式(I)の化合物を硫酸、ポリリン酸等の縮
合剤の存在下、閉環せしめて、式(III)の化合物が得
られる(特開昭57−106678)。
従来、式(I)のジカルボン酸の製造法としては、ニト
リル体(IV)を経由する方法(特開昭57−106678,特開
昭57−171991) (式中、R1は低級アルキル基を示す) あるいはヒドロキシアセタールを経由する方法 (特開昭58−113168) (式中、Yは塩素原子又は臭素原子を、R2はC1〜C5のア
ルキル基又は水素原子を、R3はC1〜C5のアルキル基を、
R4はメチル基又はp-トリル基を示す)などが知られてい
る。
〔発明が解決しようとする問題〕
しかしながら、これらの方法は操作が煩雑で反応工程が
長いこと、あるいは毒性の強い試薬であるKCNを使用す
ることなどから、工業的には有利な製造法とはいえな
い。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者らは、かかる欠点を解決しうる式(I)の化合
物の新規な製造方法について鋭意研究した結果、安全か
つ簡便な製造法を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、 一般式(II) (式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を、R2は低級
アルキル基を示し、Xはハロゲン原子を示す) で表わされるハロアセタールをプロトン媒体中、塩基性
物質の存在下、転位・加水分解反応に付すことを特徴と
する一般式(I) で表わされる5−(1−カルボキシエチル)−2−フエ
ニルチオフエニル酢酸の新規な製造方法を提供するもの
である。
本発明方法において用いられる塩基性物質としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
が挙げられ、ハロアセタール(II)に対して少なくとも
2当量以上を用いることが望ましい。
反応温度は50℃〜反応媒体の還流温度が好ましく、反応
時間は1〜数+時間が好ましい。
プロトン媒体としては水あるいはメタノール、エタノー
ル、プロパノール、エチレングリコール等のアルコール
と水との混合物を用いるのが望ましく、またさらに反応
に関与しない溶媒が存在していてもよい。
式(II)のハロアセタールにおける低級アルキル基とし
てはメチル基、エチル基が挙げられ、ハロゲン原子とし
ては、臭素原子が好ましい。
尚、原料であるハロアセタール(II)は、公知の方法、
たとえば対応するハロケトン(VIII) (Rは低級アルキル基を示し、Xは前記と同じ) に1級アルコール、オルトギ酸エステルを反応させるこ
とにより容易に得られる。
さらに、本発明方法においては、アセタール化、転位及
び加水分解工程を同一反応容器内で、中間体を単離せず
に同一希釈剤の存在下に行うこともできる。またケトン
体からのハロゲン化も同一反応容器内で行うことができ
る。
〔発明の効果〕
本発明方法は、前記公知製法に比べ毒性の少い物質を吸
うため設備上特別な配慮を施す必要がなく、設備費が低
減出来る。
また工程数が少ない上に、高収率であるため、工業的か
つ経済的に有利な製造法といえる。
〔実施例〕
次に実施例をあげ、本発明をさらに詳しく説明するが、
もとより本発明は、これにより何ら制限されるものでは
ない。
実施例1 5−(1−カルボキシエチル)−2−フェニルチオフェ
ニル酢酸: (a)メチル 5−(2−ブロモ−1,1−ジメトキシプ
ロピル)−2−フェニルチオフェニルアセテート(4.39
g,10mmol)と2N水酸化ナトリウム水溶液(25ml)の混合
物を撹拌しながら6時間加熱還流した。反応混合物を冷
却、10%硫酸でpH6.0とし、塩化メチレン(2×16ml)
洗浄したのち、さらに10%硫酸を加えpH1とし、塩化メ
チレン(2×16ml)で抽出した。合せた有機層を水洗
(16ml)、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を
留去した。残留した粗結晶を1,2−ジクロロエタンで再
結晶することにより、標題化合物2.49gを白色結晶とし
て得た(収率79%)。
mp145〜146℃ (b)メチル 5−(2−ブロモ−1,1−ジメトキシプ
ロピル)−2−フェニルチオフェニルアセテート(4.39
g,10mmol)、無水炭酸カリウム(3.45g,25mmol)、メタ
ノール(26ml)、水(13ml)の混合物を撹拌しながら2
時間加熱還流した。反応混合物を蒸留に付し沸点100℃
以下の留分を留去したのち、水(10ml)を加えさらに撹
拌しながら12時間加熱還流した。以下、実施例1(a)
と同様に処理して標題化合物2.46gを白色結晶として得
た(収率78%)。
mp145〜146℃ (c)メチル 5−(2−ブロモ−1,1−ジメトキシプ
ロピル)−2−フェニルチオフェニルアセテート(4.39
g,10mmol)、無水炭酸カリウム(3.45g,25mmol)、メタ
ノール(13ml)、水(13ml)の混合物を撹拌しながら40
時間加熱還流した。以下、実施例1(a)と同様に処理
して標題化合物2.41gを白色結晶として得た(収率76
%)。
mp145〜146℃ (d)メチル 5−(2−ブロモ−1,1−ジメトキシプ
ロピル)−2−フェニルチオフェニルアセテート(4.39
g,10mmol)、炭酸水素ナトリウム(4.20g,50mmol)、エ
タノール(50ml)、水(35ml)の混合物を撹拌しながら
5時間加熱還流した。反応混合物を蒸留に付し沸点100
℃以下の留分を留去したのち、さらに撹拌しながら4時
間加熱還流した。以下、実施例1(a)と同様に処理し
て標題化合物2.15gを白色結晶として得た(収率68
%)。
mp145〜146℃

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式 (式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を、R2は低級
    アルキル基を示し、Xはハロゲン原子を示す)で表わさ
    れるハロアセタールをプロトン媒体中、塩基性物質の存
    在下、転位・加水分解反応に付すことを特徴とする、 一般式 で表わされる5−(1−カルボキシエチル)−2−フエ
    ニルチオフエニル酢酸の製造方法。
JP61155432A 1986-06-10 1986-07-02 5−(1−カルボキシエチル)−2−フエニルチオフエニル酢酸の製造方法 Expired - Lifetime JPH0710833B2 (ja)

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US07/102,981 US4891433A (en) 1986-06-10 1987-09-30 Process for the preparation of dibenzothiepin derivative
KR1019920004865A KR920005381B1 (ko) 1986-06-10 1992-03-25 할로아세탈 화합물

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AU3952497A (en) * 1996-08-22 1998-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Process for preparing 2-(10,11-dihydro-10-oxodibenzo{b,f}thiepin-2-yl)propionic acid and intermediates therefor

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