JPH0495094A - ベンゾピラノ〔２，３―ｂ〕ピリジン誘導体の合成法 - Google Patents
ベンゾピラノ〔２，３―ｂ〕ピリジン誘導体の合成法Info
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- JPH0495094A JPH0495094A JP20801490A JP20801490A JPH0495094A JP H0495094 A JPH0495094 A JP H0495094A JP 20801490 A JP20801490 A JP 20801490A JP 20801490 A JP20801490 A JP 20801490A JP H0495094 A JPH0495094 A JP H0495094A
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Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明は、鎮痛・抗炎症・解熱などの各作用を有する医
薬として有用なａ−メチル−５８−〔ｌ〕ベンゾピラノ
（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル酢酸の新規な合成法
を提供するものである。
薬として有用なａ−メチル−５８−〔ｌ〕ベンゾピラノ
（２，３−ｂ）ピリジン−７−イル酢酸の新規な合成法
を提供するものである。
、−メチル−５Ｈ−〔ｌ）ベンゾピラノ（２，３−ｂ）
ピリジン−７−イル酢酸は、優れた医薬用物質として用
いられる化合物であるが、この化合物の合成法としては
、従来、２−クロロニコチン酸とｐ−クレゾール又は他
のフェノール誘導体とを出発原料とする種々の合成法が
知られている。
ピリジン−７−イル酢酸は、優れた医薬用物質として用
いられる化合物であるが、この化合物の合成法としては
、従来、２−クロロニコチン酸とｐ−クレゾール又は他
のフェノール誘導体とを出発原料とする種々の合成法が
知られている。
しかしながら、それらの合成法は、工程数が多いうえ、
収量の点でも必ずしも満足し得る方法でない。
収量の点でも必ずしも満足し得る方法でない。
本発明者は、これまで出発原料として用いられているｐ
−クレゾール又は他のフェノール誘導体に代えて、置換
基を有しないフェノールそれ自体を出発原料として用い
て、公知の合成法における工程の削減と収量の向上を目
指して、ａ意開発を進めてきたところ、本発明により、
従来法に替わる新しい合成法を確立することに成功した
。
−クレゾール又は他のフェノール誘導体に代えて、置換
基を有しないフェノールそれ自体を出発原料として用い
て、公知の合成法における工程の削減と収量の向上を目
指して、ａ意開発を進めてきたところ、本発明により、
従来法に替わる新しい合成法を確立することに成功した
。
本発明の新規な合成プロセスは、下記の反応式によって
表わすことができる。
表わすことができる。
ｒ
■
ＣＨｓＯＯＨ
■
ＣＨ。
本発明は、上記式中の弐■
で表わされる５Ｈ−（１）ベンゾピラノ（２，３−ｂ）
ピリジンに２−プロモプロピオニルブロマイトヲ無水塩
化アルミニウムの存在下、１０℃以下の温度で反応させ
、 弐■ ｒ で表わされる７−（１，１−ジメトキシ−２−ヒドロキ
ンプロピル）−５ｕ−［１）ベンゾピラノ（２，３−ｂ
）ピリジンに変換し、 上記式■の化合物を、塩化メチレンの溶媒中で、ピリジ
ンおよび塩化スルフリルの存在下に、０°Ｃ以下の温度
で転位反応に付することによって、式Ｉ で表わされる７−（２−ブロモプロピオニル）−５Ｈ−
（１）ベンゾピラノ（２，３−ｂ）ピリジンを得、 上記式■の化合物をナトリウムメチラートのメタノール
溶液で処理して、 式■ ＯＣＲ，ＯＨ ■ −ｒＹＴ島、３ で表わされるα−メチル−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ（
２，３−ｂ）ピリジン−７−イル酢酸を製造する新規な
合成法を提供するものである。
ピリジンに２−プロモプロピオニルブロマイトヲ無水塩
化アルミニウムの存在下、１０℃以下の温度で反応させ
、 弐■ ｒ で表わされる７−（１，１−ジメトキシ−２−ヒドロキ
ンプロピル）−５ｕ−［１）ベンゾピラノ（２，３−ｂ
）ピリジンに変換し、 上記式■の化合物を、塩化メチレンの溶媒中で、ピリジ
ンおよび塩化スルフリルの存在下に、０°Ｃ以下の温度
で転位反応に付することによって、式Ｉ で表わされる７−（２−ブロモプロピオニル）−５Ｈ−
（１）ベンゾピラノ（２，３−ｂ）ピリジンを得、 上記式■の化合物をナトリウムメチラートのメタノール
溶液で処理して、 式■ ＯＣＲ，ＯＨ ■ −ｒＹＴ島、３ で表わされるα−メチル−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ（
２，３−ｂ）ピリジン−７−イル酢酸を製造する新規な
合成法を提供するものである。
本発明の上記の新規な合成法における中間体化合物のう
ち、式■および式■で表わされる各化合物は、本発明者
らによって創製された新規化合物であり、また、弐…で
表わされる化合物の転位反応ｌこよって式■の目的化合
物が得られることは、本発明者らによって、はじめて見
出された知見である。
ち、式■および式■で表わされる各化合物は、本発明者
らによって創製された新規化合物であり、また、弐…で
表わされる化合物の転位反応ｌこよって式■の目的化合
物が得られることは、本発明者らによって、はじめて見
出された知見である。
本発明にかかる合成法におけるこの転位反応は、式■で
表わされる遊離のカルボン酸が直接得られるものであり
、本発明方法が実用上、極めて優れた方法であることを
示している。
表わされる遊離のカルボン酸が直接得られるものであり
、本発明方法が実用上、極めて優れた方法であることを
示している。
以下に、本発明方法を詳細に説明する。
先ず、第１の工程として式■の化合物より、式■の化合
物を得る工程は、フリーデル・クラフト反応により行わ
れる。この工程では、室温以下、好ましくは０〜ｌＯ℃
に冷却した無水塩化アルミニウムの塩化エチレン溶液に
、式■の化合物および２−ブロモプロピオニルブロマイ
ドの各塩化メチレン溶液を順次滴下した後、反応混合物
を約２５℃で１０時間撹拌する。この工程では、２−ブ
ロモプロピオニルブロマイドを計算量以上使用すること
が必要であり、溶媒としては、フリーデル・クラフト反
応に使用する溶媒として一般に用いられている塩化エチ
レンが最も好適に使用される。
物を得る工程は、フリーデル・クラフト反応により行わ
れる。この工程では、室温以下、好ましくは０〜ｌＯ℃
に冷却した無水塩化アルミニウムの塩化エチレン溶液に
、式■の化合物および２−ブロモプロピオニルブロマイ
ドの各塩化メチレン溶液を順次滴下した後、反応混合物
を約２５℃で１０時間撹拌する。この工程では、２−ブ
ロモプロピオニルブロマイドを計算量以上使用すること
が必要であり、溶媒としては、フリーデル・クラフト反
応に使用する溶媒として一般に用いられている塩化エチ
レンが最も好適に使用される。
第２工程は、式■の化合物をメタノール溶液とし、これ
にナトリウムメチラートのメタノール溶液を１０９〜４
０°Ｃ１好ましくは室温で作用させることにより、式■
の化合物を得るものである。
にナトリウムメチラートのメタノール溶液を１０９〜４
０°Ｃ１好ましくは室温で作用させることにより、式■
の化合物を得るものである。
次の最終の第３工程は゛、上記の第２工程で得られた式
■の化合物を塩化メチレン溶媒中で、塩基性化合物とし
てのピリジンと塩化スルフリルとを、０℃以下、好専し
くは−１０°Ｃ以下で作用させるというものである。こ
の反応の溶媒としては塩化メチレンが望ましく、塩化メ
チレンより沸点の高い溶媒は好ましくない。また、塩基
性化合物として他の芳香族アミンや脂肪族アミンを用い
ると、好ましい収率が得られない。
■の化合物を塩化メチレン溶媒中で、塩基性化合物とし
てのピリジンと塩化スルフリルとを、０℃以下、好専し
くは−１０°Ｃ以下で作用させるというものである。こ
の反応の溶媒としては塩化メチレンが望ましく、塩化メ
チレンより沸点の高い溶媒は好ましくない。また、塩基
性化合物として他の芳香族アミンや脂肪族アミンを用い
ると、好ましい収率が得られない。
また、０℃を超えた温度で反応を行わせると分解物の生
成が多く収率が低下する。
成が多く収率が低下する。
以下に、実施例を掲げ、本発明をさらに具体的に説明す
る。
る。
実施例
（ａ）７−（２−ブロモプロピオニル）−５Ｈ−［：ｌ
）ベンゾピラノ（２，３−ｂ）ピリジンの合成反応容器
中に無水塩化アルミニウム３２．０ｇ（０，２４０ｍｏ
Ｑ）と塩化エチレン７５ａＱとを入れ、３°Ｃまで冷却
する。次に、５Ｈ−（１）ベンゾピラノ［：２．３−ｂ
）ピリジン１８．３ｇ（０，１００＋１０１２）を塩化
エチレン５Ｑ＋ｘ１２に溶かした液を１０℃以下にて滴
下し、滴下終了後、２−ブロモプロピオニルブロマイド
２５．９９（０，１２０１１０１２）を塩化エチレン２
５ＩＩＱで希釈した溶液を、１０℃以下に、て滴下し、
滴下終了後、２５°Ｃで、１０時間撹拌する。反応終了
後、反応混合物に水を加え、水層を分離した後、有機層
を水洗し、濃縮する。濃縮残留物をメタノールで精製す
ることにより、７−（２−ブロモプロピオニル）−５Ｈ
−（１）ベンゾピラノ［：２．３− ｂ）ピリジン２８
．６９ （収率９０％）を得た。
）ベンゾピラノ（２，３−ｂ）ピリジンの合成反応容器
中に無水塩化アルミニウム３２．０ｇ（０，２４０ｍｏ
Ｑ）と塩化エチレン７５ａＱとを入れ、３°Ｃまで冷却
する。次に、５Ｈ−（１）ベンゾピラノ［：２．３−ｂ
）ピリジン１８．３ｇ（０，１００＋１０１２）を塩化
エチレン５Ｑ＋ｘ１２に溶かした液を１０℃以下にて滴
下し、滴下終了後、２−ブロモプロピオニルブロマイド
２５．９９（０，１２０１１０１２）を塩化エチレン２
５ＩＩＱで希釈した溶液を、１０℃以下に、て滴下し、
滴下終了後、２５°Ｃで、１０時間撹拌する。反応終了
後、反応混合物に水を加え、水層を分離した後、有機層
を水洗し、濃縮する。濃縮残留物をメタノールで精製す
ることにより、７−（２−ブロモプロピオニル）−５Ｈ
−（１）ベンゾピラノ［：２．３− ｂ）ピリジン２８
．６９ （収率９０％）を得た。
物性値
白色結晶、融点１４０〜１４１°Ｃ
ＮＭＲＣＣＤＣＱ３． ａ値）
１．８７３Ｈ（ＣＨｘ）、 ｄ（Ｊ＝７Ｈｚ）４．１０
２Ｈ（−ＣＨ２−） Ｓ ５．２３ ＩＩ（（−ＣＨ−）、 ｑ（Ｊ＝７Ｈｚ）６
．９−８．２ ６Ｈ（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）Ｃ，ＳＨ
，２ＢｒＮＯ２：ＭＷ ３１８．１７ Ｃ％： ５
６．６３％。
２Ｈ（−ＣＨ２−） Ｓ ５．２３ ＩＩ（（−ＣＨ−）、 ｑ（Ｊ＝７Ｈｚ）６
．９−８．２ ６Ｈ（ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）Ｃ，ＳＨ
，２ＢｒＮＯ２：ＭＷ ３１８．１７ Ｃ％： ５
６．６３％。
８％：３．８０％、Ｂｒ％：２５．１１％、Ｎ％： ４
．４０％ （ｂ） ７− （１，１−ジメトキシ−２−ハイドロキ
シプロピル）−５Ｈ−ｍベンゾピラノ（２，３−ｂ）ピ
リジンの合成 反応容器に、’７−（２，−ブロモプロピオニル）−５
Ｈ−（１）ベンゾピラノ（２，３−ｂ）ピリジン３１．
８ｇ（０，１００ｍｏＱ）およびメタノール２００ＩＩ
Ｑを入れ、これに、さらに２８％Ｎａ０ＣＨ３−ＣＨ３
０Ｈ３Ｂ、１３ｇＣ０，２００ｍｏＱ）を加え、室温に
て２時間撹拌した。その後、減圧下にメタノールを留去
し、塩化メチレン２００ｍ（２と水２００＋ｔ１２を加
えて抽出する。水層を分離した後、有機層を水洗（２０
０＋ｍ（２Ｘ ２） Ｌ、塩化メチレンを留去し、濃縮
残留物をメタノールで精製し、標記化合物２８．６ｇ（
収率９５％）を得た。
．４０％ （ｂ） ７− （１，１−ジメトキシ−２−ハイドロキ
シプロピル）−５Ｈ−ｍベンゾピラノ（２，３−ｂ）ピ
リジンの合成 反応容器に、’７−（２，−ブロモプロピオニル）−５
Ｈ−（１）ベンゾピラノ（２，３−ｂ）ピリジン３１．
８ｇ（０，１００ｍｏＱ）およびメタノール２００ＩＩ
Ｑを入れ、これに、さらに２８％Ｎａ０ＣＨ３−ＣＨ３
０Ｈ３Ｂ、１３ｇＣ０，２００ｍｏＱ）を加え、室温に
て２時間撹拌した。その後、減圧下にメタノールを留去
し、塩化メチレン２００ｍ（２と水２００＋ｔ１２を加
えて抽出する。水層を分離した後、有機層を水洗（２０
０＋ｍ（２Ｘ ２） Ｌ、塩化メチレンを留去し、濃縮
残留物をメタノールで精製し、標記化合物２８．６ｇ（
収率９５％）を得た。
物性値
白色結晶、融点１３８〜＋３９°Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、 、δ値）
１．９８３Ｈ（−ＣＨｓ）、 ｄ（Ｊ＝６Ｈｚ）２．
７７ １０（−ＯＨ）、 ｄ（Ｊ＝４Ｈｚ）３．１０
．３．２０各３Ｈ（−０ＣＨ３） Ｓ４．０６ ２Ｈ（
−ＣＨ２−） Ｓ、４．１０ ＩＨ（−ＣＨ−）、
ｄ、ｑ （Ｊ＝４．６Ｈｚ）、６．８〜８．２６Ｈ（
ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）Ｃ＋、Ｈ＋ｓＮＯ＋ ： ＭＷ
３０ｉ、３４ Ｃ％： ６７．７６％、８％：６．
３５％、Ｎ％ ： ４．６５％ （Ｃ） 、−メチル−５Ｈ−［：ｌ）ベンゾピラノ（２
，３−ｂ〕ピリジン−７−イル酢酸の合成 ７−（１，１−ジメトキシ−２−ハイドロキシプロピル
）−５Ｈ−〔１）ベンゾピラノ（２，３−ｂ）ピリジ７
１５−１ｇ（０，０５００ｍｏｆｆ）を塩化メチレン１
００ｔ１２ｉ：溶解させ、これに、ピリジン３．９６ｇ
（０，０５００ｍｏＱ）を加えた後、−２０°Ｃまで冷
却し、塩化スル７リル１３．５ｇ（０，１００ｍｏｆｆ
）を−２０℃にて１時間カケテ滴下する。滴下終了後、
同温度にて２時間保持し、その後、徐々に昇温し、１５
℃にて６時間熟成する。得られた反応液を苛性ソーダ１
６９（０，４００ｍｏｆｆ）をメタノール７５１１１２
ト水２５ｒｓ（１１： ｆｉｌ 解りだ液の中に４０〜
４５℃にて２時間かけて滴下する。
７７ １０（−ＯＨ）、 ｄ（Ｊ＝４Ｈｚ）３．１０
．３．２０各３Ｈ（−０ＣＨ３） Ｓ４．０６ ２Ｈ（
−ＣＨ２−） Ｓ、４．１０ ＩＨ（−ＣＨ−）、
ｄ、ｑ （Ｊ＝４．６Ｈｚ）、６．８〜８．２６Ｈ（
ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）Ｃ＋、Ｈ＋ｓＮＯ＋ ： ＭＷ
３０ｉ、３４ Ｃ％： ６７．７６％、８％：６．
３５％、Ｎ％ ： ４．６５％ （Ｃ） 、−メチル−５Ｈ−［：ｌ）ベンゾピラノ（２
，３−ｂ〕ピリジン−７−イル酢酸の合成 ７−（１，１−ジメトキシ−２−ハイドロキシプロピル
）−５Ｈ−〔１）ベンゾピラノ（２，３−ｂ）ピリジ７
１５−１ｇ（０，０５００ｍｏｆｆ）を塩化メチレン１
００ｔ１２ｉ：溶解させ、これに、ピリジン３．９６ｇ
（０，０５００ｍｏＱ）を加えた後、−２０°Ｃまで冷
却し、塩化スル７リル１３．５ｇ（０，１００ｍｏｆｆ
）を−２０℃にて１時間カケテ滴下する。滴下終了後、
同温度にて２時間保持し、その後、徐々に昇温し、１５
℃にて６時間熟成する。得られた反応液を苛性ソーダ１
６９（０，４００ｍｏｆｆ）をメタノール７５１１１２
ト水２５ｒｓ（１１： ｆｉｌ 解りだ液の中に４０〜
４５℃にて２時間かけて滴下する。
この時、滴下とともに塩化メチレンは留出される。滴下
終了後、直ちにメタノールを減圧下に留去し、濃縮残留
物に水７５＋ｚ１２を加え、溶解させる。この水層を、
塩化メチレン５ＱｍＱで洗浄した後、脱色処理する。こ
れに、酢酸を滴下し、ｐＩ（を５〜６に調整し、析出し
た結晶を枦取し、水洗し、含水ジオキサンにて精製する
。標記目的化合物９．０７ｇ（収率７１．７％）が得ら
れた。白色結晶、融点１８３〜１８３．５℃。
終了後、直ちにメタノールを減圧下に留去し、濃縮残留
物に水７５＋ｚ１２を加え、溶解させる。この水層を、
塩化メチレン５ＱｍＱで洗浄した後、脱色処理する。こ
れに、酢酸を滴下し、ｐＩ（を５〜６に調整し、析出し
た結晶を枦取し、水洗し、含水ジオキサンにて精製する
。標記目的化合物９．０７ｇ（収率７１．７％）が得ら
れた。白色結晶、融点１８３〜１８３．５℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV で表わされる５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕
ピリジンに２−ブロモプロピオニルブロマイドを無水塩
化アルミニウムの存在下１０℃以下の温度で反応させ、
式III ▲数式、化学式、表等があります▼III で表わされる７−（２−ブロモプロピオニル）−５Ｈ−
〔ｌ〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジンを得、次い
で、式IIIの化合物をナトリウムメチラートのメタノー
ル溶液で処理して、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II で表わされる７−（ｌ，ｌ−ジメトキシ−２−ヒドロキ
シプロピル）−５Ｈ−〔ｌ〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ
〕ピリジンに変換し、得られた式IIの化合物を、塩化メ
チレンの溶媒中でピリジンおよび塩化スルフリルの存在
下に０℃以下の温度で転位反応に付すことを特徴とする
式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表わされるα−メチル−５Ｈ−〔ｌ〕ベンゾピラノ〔
２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル酢酸の合成法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20801490A JPH0495094A (ja) | 1990-08-08 | 1990-08-08 | ベンゾピラノ〔２，３―ｂ〕ピリジン誘導体の合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20801490A JPH0495094A (ja) | 1990-08-08 | 1990-08-08 | ベンゾピラノ〔２，３―ｂ〕ピリジン誘導体の合成法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0495094A true JPH0495094A (ja) | 1992-03-27 |
Family
ID=16549248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20801490A Pending JPH0495094A (ja) | 1990-08-08 | 1990-08-08 | ベンゾピラノ〔２，３―ｂ〕ピリジン誘導体の合成法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0495094A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109942589A (zh) * | 2019-04-25 | 2019-06-28 | 广东先强药业有限公司 | 一种新的普拉洛芬的制备方法 |
| WO2022267945A1 (zh) * | 2021-06-25 | 2022-12-29 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 制备普拉洛芬的方法、包含普拉洛芬和杂质的组合物 |
| CN115611908A (zh) * | 2022-10-13 | 2023-01-17 | 盐城凯利药业有限公司 | 一种普拉洛芬的制备方法 |
| WO2023005117A1 (zh) * | 2021-07-28 | 2023-02-02 | 海南碧凯药业有限公司 | 一种普拉洛芬杂质的制备方法 |
-
1990
- 1990-08-08 JP JP20801490A patent/JPH0495094A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109942589A (zh) * | 2019-04-25 | 2019-06-28 | 广东先强药业有限公司 | 一种新的普拉洛芬的制备方法 |
| WO2022267945A1 (zh) * | 2021-06-25 | 2022-12-29 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 制备普拉洛芬的方法、包含普拉洛芬和杂质的组合物 |
| WO2023005117A1 (zh) * | 2021-07-28 | 2023-02-02 | 海南碧凯药业有限公司 | 一种普拉洛芬杂质的制备方法 |
| CN115611908A (zh) * | 2022-10-13 | 2023-01-17 | 盐城凯利药业有限公司 | 一种普拉洛芬的制备方法 |
| CN115611908B (zh) * | 2022-10-13 | 2023-10-10 | 盐城凯利药业有限公司 | 一种普拉洛芬的制备方法 |
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