CN109942589A - 一种新的普拉洛芬的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新的普拉洛芬的制备方法，具有收率高，杂质少，安全，环保的优点，包括以下步骤：通过使用5H‑[1]‑苯并吡喃[2,3‑b]吡啶和丙酰氯直接酰基化，然后进行溴代，第三步使用叔丁醇钾或叔丁醇钠水解，最后重排得到普拉洛芬：

Description

一种新的普拉洛芬的制备方法

技术领域

本发明涉及一种丙酸类非甾体类抗炎药普拉洛芬的制备方法。

背景技术

普拉洛芬，CAS：52549-17-4，商品名为普南扑灵，化学名为2-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基丙酸(2-(5H-chromeno[2,3-b]pyridin-7-yl)propanoic acid)，化学结构式如下：

普拉洛芬是丙酸类非甾体类抗炎药，具有抑制前列腺素的生成和稳定细胞膜的作用。普拉洛芬于1981年由Welfide公司(即原吉富制药株式会社，现三菱制药)开发上市，之后千寿制药株式会社将其开发为滴眼液，1988年在日本上市，主要用于外眼及眼前节炎症的对症治疗。普拉洛芬对眼部炎症的治疗效果好、有效率高，耐受性好，不会升高眼压，副作用发生率仅为1.35％。

目前国内有关普拉洛芬工艺路线的相关文献较少。日本专利(JPH0495094)《SYNTHESIS OF BENZOPYRANO(2,3-B)PYRIDINE DERIVATIVE》于1992.03.27公开了一种普拉洛芬的制备方法，其特征在于，使用5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶在无水氯化铝存在下，在10℃或更低的温度下与2-溴丙酰溴反应，后以甲醇钠的甲醇溶液水解，所得化合物在吡啶和磺酰氯存在下，在0℃或更低的温度下，在二氯甲烷溶剂中进行重排反应得到普拉洛芬。其工艺路线如下式(路线一)所示。

路线一：

金荣庆等发表了《普拉洛芬的合成研究改进》(精细化工中间体2009,39(3),37-39)，公开了一种普拉洛芬的合成方法。该方法使用2-氯丙酰氯发生傅克反应，然后使用甲醇钠的甲醇溶液水解，最后使用磺酰氯反应得到普拉洛芬。与甲醇钠反应时要控制好甲醇钠的浓度，太高的话体系会发生固化无法反应，太低的话则收率降低。最后利用磺酰氯酰化再重排得到普拉洛芬的反应，文献报道收率45％，比较低。其工艺路线如下式(路线二)所示。

路线二：

以上的两种方法，都使用到双氯代试剂，在反应时会产生双取代或另一个单取代的副产物，从而降低了收率以及纯度。甲醇钠的浓度太高体系会发生固化无法反应，太低收率降低。文献报道收率仅有45％，因此，需要有一种制备方法，在制备普拉洛芬时避免产生双取代或另一个单取代的副产物以及寻找一种代替甲醇钠进行水解的盐，从而达到收率高，纯度高，便于操作的效果。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新的普拉洛芬的制备方法，能够获得高收率，高纯度产品的同时，达到操作简单的效果。

具体的，本发明所述普拉洛芬的制备方法避免了由于双卤代试剂取代产生双取代或另一个单取代的副产物，实现了减少副产物产生的效果，且两步反应反而提高了收率及减少了杂质情况，整体工艺水平显著提高，达到省时高效的效果。

本发明的上述有益效果通过如下方法实现：

一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征反应路线如下所示：

X＝卤素、氯或溴

步骤(一)：起始物料(I)在低温条件下加入到有机溶剂中，与酰卤继续反应，得到中间体(II)；

步骤(二)：中间体(II)与卤代试剂发生取代反应得到中间体(III)；

步骤(三)：中间体(III)经过水解得到中间体(IV)，其中：使用叔丁醇钾或叔丁醇钠作为水解盐；

步骤(四)：中间体(IV)经过酸化得到产物(V)。

具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：

步骤(一)：起始物料(I)在-5-5℃下加入到乙酸乙酯或二氯甲烷中，加入无水三氯化铝后滴加酰卤，10-30min滴加完毕，滴加过程控温≤10℃，后续升温至室温继续反应2-4h，然后将体系加入250ml冰水中，碳酸钠调节pH为4左右，过滤，滤液加入二氯甲烷250ml萃取，分层后有机层加入水洗涤，旋干有机层得到中间体(II)。

所述起始物料(I)与有机溶剂比为1g:3-10ml，起始物料(I)与三氯化铝当量比1:2-5，起始物料(I)与酰卤当量比1:1-2。

更具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：步骤(一)起始物料(I)在0℃下加入到二氯甲烷中，加入无水三氯化铝后滴加酰卤，15min滴加完毕，滴加过程控温≤10℃，后续升温至室温继续反应3h，所述起始物料(I)与二氯甲烷比为1g：5ml，起始物料(I)与三氯化铝当量比1:3，起始物料(I)与酰卤当量比1:1.5，所述酰卤为丙酰氯或丙酰溴。

具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：

步骤(二)：中间体(II)加入有机溶剂后，加入卤代试剂升温回流反应4-6h，反应完毕后加入水洗，分层，有机层选干得到中间体(III)。

所述中间体(II)与有机溶剂比为1g:2-5ml，中间体(II)与卤代试剂当量比1:1-1.5。

更具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：

步骤(二)所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；卤代试剂为NBS或二溴海因；升温回流反应5h。

所述中间体(II)与有机溶剂比为1g:3ml，中间体(II)与卤代试剂当量比1:1.1。

具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：

步骤(三)：中间体(III)加入到有机溶剂后，完全溶解后加入水解盐，室温反应2-5h，反应结束后选干反应体系，得到中间体(IV)。

所述中间体(III)与有机溶剂比为1g：3-10ml，中间体(III)与水解盐当量比1:0.8-1.2。

更具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：

步骤(三)：所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲醇，反应时间为3h。

所述中间体(III)与有机溶剂比为1g：5ml，中间体(III)与水解盐当量比1:1。

具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：

步骤(四)：中间体(IV)加入到有机溶剂中，冷却加入缚酸剂，后缓慢滴加二氯亚砜，控温，滴加完毕后至室温反应2-5h，旋干反应体系，后加入浓盐酸，升温至50-60℃反应2-5h，后将反应液加入到冰水中，调至pH＝10-12，体系用有机溶剂洗涤1-3次，水层调至pH＝4-6，有大量固体析出，后室温搅拌1-3h，过滤，得到产物(V)粗品。加入乙醇加热回流溶解，后降温至室温加入等量水，固体析出后搅拌1-3h后过滤，得到产物(V)精品。

所述中间体(IV)与有机溶剂比为1g：3-10ml，中间体(IV)与缚酸剂当量比1:1.5-3，中间体(IV)与二氯亚砜当量比1:1-2，中间体(IV)与浓盐酸比为1g：0.3-1ml。

更具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：

步骤(四)：中间体(IV)加入到二氯甲烷或乙酸乙酯中，冷却加入吡啶或三乙胺，后缓慢滴加二氯亚砜，控温≤20℃，滴加完毕后至室温反应3h，旋干反应体系，后加入浓盐酸，升温至60℃反应3h，后将反应液加入到冰水中，加入10％氢氧化钠溶液调节pH＝11，体系用二氯甲烷或乙酸乙酯洗涤2次，水层用醋酸调节pH＝5，有大量固体析出，后室温搅拌2h，过滤，得到产物(V)粗品。加入乙醇加热回流溶解，后降温至室温加入等量水，固体析出后搅拌2h后过滤，得到产物(V)精品。

所述中间体(IV)与有机溶剂二氯甲烷或乙酸乙酯比为5ml：1g，中间体(IV)与缚酸剂吡啶或三乙胺当量比1:2，中间体(IV)与二氯亚砜当量比1:1.5，中间体(IV)与浓盐酸比为1g：0.5ml。

具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：

步骤(一)：起始物料(I)在0℃下加入到二氯甲烷中，加入无水三氯化铝后滴加丙酰氯，15min滴加完毕，滴加过程控温≤10℃，后续升温至室温继续反应3h，然后将体系加入250ml冰水中，碳酸钠调节pH为4左右，过滤，滤液加入二氯甲烷250ml萃取，分层后有机层加入水洗涤，旋干有机层得到中间体(II)。

步骤(二)：中间体(II)加入四氯化碳后，加入NBS升温回流反应5h，反应完毕后加入水洗，分层，有机层选干得到中间体(III)。

步骤(三)：中间体(III)加入到甲醇后，完全溶解后加入叔丁醇钾，室温反应3h，反应结束后选干反应体系，得到中间体(IV)。

步骤(四)：中间体(IV)加入到二氯甲烷中，后冷却加入三乙胺，后缓慢滴加二氯亚砜，控温≤20℃，滴加完毕后至室温反应3h，旋干反应体系，后加入浓盐酸，升温至60℃反应3h，后将反应液加入到冰水中，加入10％氢氧化钠溶液调节pH＝11，体系用二氯甲烷洗涤2次，水层用醋酸调节pH＝5，有大量固体析出，后室温搅拌2h，过滤，得到产物(V)粗品。加入乙醇加热回流溶解，后降温至室温加入等量水，固体析出后搅拌2h后过滤，得到产物(V)精品。

所述起始物料(I)与二氯甲烷比为1g：5ml，起始物料(I)与三氯化铝当量比1:3，起始物料(I)与丙酰氯当量比1:1.5；

所述中间体(II)与四氯化碳比为1g:3ml，中间体(II)与NBS当量比1:1.1。

所述中间体(III)与甲醇比为1g：5ml，中间体(III)与叔丁醇钾当量比1:1。

所述中间体(IV)与二氯甲烷比为5ml：1g，中间体(IV)与三乙胺当量比1:2，中间体(IV)与二氯亚砜当量比1:1.5，中间体(IV)与浓盐酸比为1g：0.5ml。

本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：

1.使用双卤素取代试剂，如氯代丙酰氯反应，反应产生的杂质较多，而使用单卤代试剂，如丙酰氯代替氯代丙酰氯，可以避免使用不稳定且价格更为昂贵的双卤素取代试剂，如氯代丙酰氯，提高了反应收率，降低成本。

2.使用了叔丁醇钾或者叔丁醇钠进行水解，避免了高浓度的甲醇钠易固化，低浓度时碱性减低，使收率减低的缺点。

3.为了保证反应的顺利进行，从而增加收率，需要制备新鲜的甲醇钠。然而，甲醇钠的制备需要用到易燃的金属钠，一方面不利于工业化操作，另一方面增加了危险系数。使用了叔丁醇钾或者叔丁醇钠进行水解，避免了制备甲醇钠的过程，实现操作简单，安全环保的效果。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

实施例1

步骤(一)

将5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(50g，0.27mol)加入单口瓶中，后加入二氯甲烷250ml，冷却至0℃，加入无水三氯化铝(108g，0.81mol)，最后缓慢滴加丙酰氯(37g，0.4mol)，15min滴加完毕，滴加过程控温≤10℃，后续升温至室温继续反应3h，然后将体系加入250ml冰水中，碳酸钠调节pH为4左右，过滤，滤液加入二氯甲烷250ml萃取，分层后有机层加入水洗涤，旋干有机层得到浅红色固体57g，收率89％。

步骤(二)

将7-(1-丙酰基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(50g，0.208mol)加入单口瓶中，后加入四氯化碳150ml，后加入NBS(44g，0.24mol)升温回流反应5h，反应完毕后加入水，水250ml洗2次，分层，得到有机层旋干后得到红棕色固体7-(2溴丙酰基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶62g，收率90％。

步骤(三)

将7-(2溴丙酰基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(50g，0.15mol)加入三口瓶中，后加入甲醇250ml，完全溶解后加入叔丁醇钾(17g，0.15mol)，室温反应3h，后旋干反应体系，得到淡黄色固体7-(1,1-二甲氧基-2-羟丙基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶45g，收率97％。

步骤(四)

将7-(1,1-二甲氧基-2-羟丙基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(40g，0.13mol)加入二氯甲烷200ml中，后冷却至0℃左右，先加入三乙胺(26g)，后缓慢滴加二氯亚砜(23g，0.19mol)，控温≤20℃，滴加完毕后至室温反应3h，旋干反应体系，后加入20ml浓盐酸，升温至60℃反应3h，后将反应液加入到200ml冰水中，加入10％氢氧化钠溶液调节pH＝11，体系用100ml二氯甲烷洗涤2次，水层用醋酸调节pH＝5，有大量固体析出，后室温搅拌2h，过滤，得到普拉洛芬粗品。加入200ml乙醇加热回流溶解，后降温至室温加入等量水，固体析出后搅拌2h后过滤，得到白色固体烘干20g，为普拉洛芬精品，收率61％，纯度99.7％。m.p.187-190℃。

实施例2

步骤(一)

将5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(50g，0.27mol)加入单口瓶中，后加入乙酸乙酯150ml，冷却至-5℃，加入无水三氯化铝(72g，0.54mol)，最后缓慢滴加丙酰溴(36g，0.27mol)，10min滴加完毕，滴加过程控温≤10℃，后续升温至室温继续反应2h，然后将体系加入250ml冰水中，碳酸钠调节pH为4左右，过滤，滤液加入二氯甲烷250ml萃取，分层后有机层加入水洗涤，旋干有机层得到浅红色固体55g，收率85％。

步骤(二)

将7-(1-丙酰基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(50g，0.208mol)加入单口瓶中，后加入氯仿100ml，后加入二溴海因(59.3g，0.208mol)升温回流反应4h，反应完毕后加入水，水250ml洗2次，分层，得到有机层旋干后得到红棕色固体7-(2溴丙酰基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶60g，收率88％。

步骤(三)

将7-(2溴丙酰基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(50g，0.15mol)加入三口瓶中，后加入乙酸乙酯150ml，完全溶解后加入叔丁醇钠(11.5g，0.12mol)，室温反应2h，后旋干反应体系，得到淡黄色固体7-(1,1-二甲氧基-2-羟丙基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶44g，收率95％。

步骤(四)

将7-(1,1-二甲氧基-2-羟丙基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(40g，0.13mol)加入二氯甲烷120ml中，后冷却至0℃左右，先加入吡啶(15.8g，0.2mol)，后缓慢滴加二氯亚砜(15.5g，0.13mol)，控温≤20℃，滴加完毕后至室温反应2h，旋干反应体系，后加入12ml浓盐酸，升温至50℃反应2h，后将反应液加入到200ml冰水中，加入10％氢氧化钠溶液调节pH＝10，体系用100ml二氯甲烷洗涤1次，水层用醋酸调节pH＝4，有大量固体析出，后室温搅拌1h，过滤，得到普拉洛芬粗品。加入200ml乙醇加热回流溶解，后降温至室温加入等量水，固体析出后搅拌1h后过滤，得到白色固体烘干19g，为普拉洛芬精品，收率59％，纯度99.2％。m.p.187-190℃。

实施例3

步骤(一)

将5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(50g，0.27mol)加入单口瓶中，后加入二氯甲烷500ml，冷却至5℃，加入无水三氯化铝(180g，1.35mol)，最后缓慢滴加丙酰溴(73.4g，0.54mol)，30min滴加完毕，滴加过程控温≤10℃，后续升温至室温继续反应4h，然后将体系加入250ml冰水中，碳酸钠调节pH为4左右，过滤，滤液加入二氯甲烷250ml萃取，分层后有机层加入水洗涤，旋干有机层得到浅红色固体56g，收率87％。

步骤(二)

将7-(1-丙酰基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(50g，0.208mol)加入单口瓶中，后加入二氯甲烷250ml，后加入NBS(55g，0.31mol)升温回流反应6h，反应完毕后加入水，水250ml洗2次，分层，得到有机层旋干后得到红棕色固体7-(2溴丙酰基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶58g，收率85％。

步骤(三)

将7-(2溴丙酰基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(50g，0.15mol)加入三口瓶中，后加入二氯甲烷500ml，完全溶解后加入叔丁醇钠(17.3g，0.18mol)，室温反应5h，后旋干反应体系，得到淡黄色固体7-(1,1-二甲氧基-2-羟丙基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶41g，收率90％。

步骤(四)

将7-(1,1-二甲氧基-2-羟丙基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(40g，0.13mol)加入乙酸乙酯400ml中，后冷却至0℃左右，先加入吡啶(30g，0.39mol)，后缓慢滴加二氯亚砜(31g，0.26mol)，控温≤20℃，滴加完毕后至室温反应5h，旋干反应体系，后加入40ml浓盐酸，升温至65℃反应5h，后将反应液加入到200ml冰水中，加入10％氢氧化钠溶液调节pH＝12，体系用100ml乙酸乙酯洗涤3次，水层用醋酸调节pH＝6，有大量固体析出，后室温搅拌3h，过滤，得到普拉洛芬粗品。加入200ml乙醇加热回流溶解，后降温至室温加入等量水，固体析出后搅拌3h后过滤，得到白色固体烘干18g，为普拉洛芬精品，收率55％，纯度99.3％。m.p.187-190℃。

对比例1

于1000mL的反应瓶中加入100g无水三氯化铝，220mL二氯甲烷，冷却至0℃，滴加55g 5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶的140mL二氯甲烷溶液，滴加过程控制温度＜5℃，然后滴加45g 2-氯丙酰氯的70mL二氯甲烷溶液，滴加过程控制温度＜5℃，滴加完后0℃反应2h，然后升至室温，再反应12h，然后将体系倒入l000mL冰水中，搅拌，用碳酸钠调pH值至4，过滤，滤饼用少许二氯甲烷洗涤。滤液静置分液，得二氯甲烷层，水层用二氯甲烷220mL萃取。合并二氯甲烷层，分别用550mL饱和碳酸氢钠、1100mL水、550mL饱和氯化钠溶液洗涤，加入2g活性炭室温脱色，抽滤，滤液蒸干，得砖红色固体，加入10倍异丙醇中，加热溶解，然后冷却析晶，抽滤，滤饼干燥得49.2g浅红棕色固体固体，收率60.0％。

于3000mL的反应瓶中加入1000mL甲醇和50g钠，搅拌，待其完全溶解后加入230g7-(2-氯丙酰基)-5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶，50℃保温反应3h。减压蒸干甲醇，得黄色固体，将其转移至4L水中，搅拌30min，抽滤，滤饼水洗，烘干，得202.8g淡黄色固体，收率80.2％。

于2000mL反应瓶中加入100g 7-(1，l-二甲氧基-2-羟丙基)-5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶750mL二氯甲烷，冷却至-10℃，滴加80g三乙胺和380mL二氯甲烷的溶液。滴加过程控制温度＜-5℃，然后滴加90g磺酰氯和380mL二氯甲烷的溶液，滴加过程控制温度＜-5℃。滴完后于-5℃搅拌3h，升温至室温，再反应20h。于40℃减压蒸干二氯甲烷，然后加入250mL冰乙酸和105mL浓盐酸。于50℃保温反应1.5h。将反应液加入300mL冰水中，充分搅拌，用饱和碳酸钠溶液调pH值至6，再用饱和氢氧化钠调pH＞11，体系用二氯甲烷(300mLx3)洗涤，收集水层，用3g活性炭脱色，过滤，滤液用冰乙酸调pH为4-5，有固体析出，抽滤，得普拉洛芬粗品。用5倍乙醇加热溶解，然后加入等量热水，搅拌，冷却析晶。抽滤，滤饼水洗，烘干，得43.2g白色结晶性粉末普拉洛芬精品，收率50.8％，纯度90.0％。

对比例2

于1000mL的反应瓶中加入100g无水三氯化铝，220mL乙酸乙酯，冷却至-5℃，滴加55g 5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶的140mL乙酸乙酯溶液，滴加过程控制温度＜5℃，然后滴加76g 2-溴丙酰溴的70mL乙酸乙酯溶液，滴加过程控制温度＜5℃，滴加完后0℃反应2h，然后升至室温，再反应12h，然后将体系倒入l000mL冰水中，搅拌，用碳酸钠调pH值至4，过滤，滤饼用少许乙酸乙酯洗涤。滤液静置分液，得乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯220mL萃取。合并乙酸乙酯层，分别用550mL饱和碳酸氢钠、1100mL水、550mL饱和氯化钠溶液洗涤，加入2g活性炭室温脱色，抽滤，滤液蒸干，得砖红色固体，加入10倍异丙醇中，加热溶解，然后冷却析晶，抽滤，滤饼干燥得58.3g浅红棕色固体，收率61.2％。

于3000mL的反应瓶中加入1000mL甲醇和50g钠，搅拌，待其完全溶解后加入250g7-(2-溴丙酰基)-5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶，50℃保温反应3h。减压蒸干甲醇，得黄色固体，将其转移至4L水中，搅拌30min，抽滤，滤饼水洗，烘干，得185.1g淡黄色固体，收率78.0％。

于2000mL反应瓶中加入100g 7-(1，l-二甲氧基-2-羟丙基)-5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶750mL二氯甲烷，冷却至-10℃，滴加80g三乙胺和380mL二氯甲烷的溶液。滴加过程控制温度＜-5℃，然后滴加90g磺酰氯和380mL二氯甲烷的溶液，滴加过程控制温度＜-5℃。滴完后于-5℃搅拌3h，升温至室温，再反应20h。于40℃减压蒸干二氯甲烷，然后加入250mL冰乙酸和105mL浓盐酸。于50℃保温反应1.5h。将反应液加入300mL冰水中，充分搅拌，用饱和碳酸钠溶液调pH值至6，再用饱和氢氧化钠调pH＞11，体系用二氯甲烷(300mLx3)洗涤，收集水层，用3g活性炭脱色，过滤，滤液用冰乙酸调pH为4-5，有固体析出，抽滤，得普拉洛芬粗品。用5倍乙醇加热溶解，然后加入等量热水，搅拌，冷却析晶。抽滤，滤饼水洗，烘干，得44.3g白色结晶性粉末普拉洛芬精品，收率52.3％，纯度88.0％。

表1不同方法制备普拉洛芬的总收率与纯度比较

	总收率	纯度
			实施例1	47.3％	99.7％
实施例2	41.9％	99.2％
			实施例3	36.6％	99.3％
对比例1	24.0％	90.0％
			对比例2	25.0％	88.0％

总收率：为各步骤收率相乘。

由表1数据可知，采用本方案两步法制备的普拉洛芬，具有收率高，纯度高的优点，虽然两步法较一步法在工艺上多一个步骤，但实际上，本方案的两步法易于操作，且不会产生其他的卤代副产物，而由于使用了叔丁醇钾或者叔丁醇钠进行水解，避免了高浓度的甲醇钠易固化，低浓度时碱性减低，使收率减低的缺点，因此，在总收率以及纯度上，本方案明显优于对比例，在生产上，可体现为降低生产成本，便于操作的特点。

Claims (10)

1.一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于反应路线如下：

按以下步骤进行：

步骤(一)：起始物料(I)在低温条件下加入到有机溶剂中，与酰卤继续反应，得到中间体(II)；

步骤(二)：中间体(II)与卤代试剂发生取代反应得到中间体(III)；

步骤(三)：中间体(III)经过水解得到中间体(IV)，其中：使用叔丁醇钾或叔丁醇钠作为水解盐；

步骤(四)：中间体(IV)经过酸化得到产物(V)。

2.根据权利要求1所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于：

起始物料(I)在-5-5℃下加入到乙酸乙酯或二氯甲烷中，加入无水三氯化铝后滴加酰卤，10-30min滴加完毕，滴加过程控温≤10℃，后续升温至室温继续反应2-4h，然后将体系加入250ml冰水中，碳酸钠调节pH为4左右，过滤，滤液加入二氯甲烷250ml萃取，分层后有机层加入水洗涤，旋干有机层得到中间体(II)；

所述起始物料(I)与乙酸乙酯或二氯甲烷比为1g:3-10ml，起始物料(I)与三氯化铝当量比为1:2-5，起始物料(I)与酰卤当量比1:1-2。

3.根据权利要求1或2所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于：

步骤(一)起始物料(I)在0℃下加入到二氯甲烷中，加入无水三氯化铝后滴加酰卤，15min滴加完毕，滴加过程控温≤10℃，后续升温至室温继续反应3h；

所述起始物料(I)与二氯甲烷比为1g：5ml，起始物料(I)与三氯化铝当量比1:3，起始物料(I)与酰卤当量比1:1.5，所述酰卤为丙酰氯或丙酰溴。

4.根据权利要求1所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于：

步骤(二)：中间体(II)加入有机溶剂后，加入卤代试剂升温回流反应4-6h，反应完毕后加入水洗，分层，有机层旋干得到中间体(III)；

所述中间体(II)与有机溶剂比为1g:2-5ml，中间体(II)与卤代试剂当量比1:1-1.5。

5.根据权利要求1或4所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于：

步骤(二)所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；卤代试剂为NBS或二溴海因，升温回流反应5h；

所述中间体(II)与有机溶剂比为1g:3ml，中间体(II)与卤代试剂当量比1:1.1。

6.根据权利要求1所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于：

步骤(三)：中间体(III)加入到有机溶剂后，完全溶解后加入水解盐，室温反应2-5h，反应结束后旋干反应体系，得到中间体(IV)；

所述中间体(III)与有机溶剂比为1g：3-10ml，中间体(III)与水解盐当量比1:0.8-1.2。

7.根据权利要求1或6所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于：

步骤(三)：所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲醇，反应时间为3h；

所述中间体(III)与有机溶剂比为1g：5ml，中间体(III)与水解盐当量比1:1。

8.根据权利要求1所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于：

步骤(四)：中间体(IV)加入到有机溶剂中，冷却加入缚酸剂，后缓慢滴加二氯亚砜，控温，滴加完毕后至室温反应2-5h，旋干反应体系，后加入浓盐酸，升温至50-65℃反应2-5h，后将反应液加入到冰水中，调至pH＝10-12，体系用有机溶剂洗涤1-3次，水层调至pH＝3-5，有大量固体析出，后室温搅拌1-3h，过滤，得到产物(V)粗品，加入乙醇加热回流溶解，后降温至室温加入等量水，固体析出后搅拌1-3h后过滤，得到产物(V)精品；

所述中间体(IV)与有机溶剂比为1g：3-10ml，中间体(IV)与缚酸剂当量比1:1.5-3，中间体(IV)与二氯亚砜当量比1:1-2，中间体(IV)与浓盐酸比为1g：0.3-1ml。

9.根据权利要求1或8所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于：

步骤(四)：中间体(IV)加入到二氯甲烷或乙酸乙酯中，冷却加入吡啶或三乙胺，后缓慢滴加二氯亚砜，控温≤20℃，滴加完毕后至室温反应3h，旋干反应体系，后加入浓盐酸，升温至60℃反应3h，后将反应液加入到冰水中，加入10％氢氧化钠溶液调节pH＝11，体系用二氯甲烷或乙酸乙酯2次，水层用醋酸调节pH＝5，有大量固体析出，后室温搅拌2h，过滤，得到产物(V)粗品，加入乙醇加热回流溶解，后降温至室温加入等量水，固体析出后搅拌2h后过滤，得到产物(V)精品；

所述中间体(IV)与二氯甲烷或乙酸乙酯比为5ml：1g，中间体(IV)与吡啶或三乙胺当量比1:2，中间体(IV)与二氯亚砜当量比1:1.5，中间体(IV)与浓盐酸比为1g：0.5ml。

10.一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于：

步骤(一)：起始物料(I)在0℃下加入到二氯甲烷中，加入无水三氯化铝后滴加丙酰氯，15min滴加完毕，滴加过程控温≤10℃，后续升温至室温继续反应3h，然后将体系加入250ml冰水中，碳酸钠调节pH为4左右，过滤，滤液加入二氯甲烷250ml萃取，分层后有机层加入水洗涤，旋干有机层得到中间体(II)；

步骤(二)：中间体(II)加入四氯化碳后，加入NBS升温回流反应5h，反应完毕后加入水洗，分层，有机层选干得到中间体(III)；

步骤(三)：中间体(III)加入到甲醇后，完全溶解后加入叔丁醇钾，室温反应3h，反应结束后选干反应体系，得到中间体(IV)；

步骤(四)：中间体(IV)加入到二氯甲烷中，后冷却加入三乙胺，后缓慢滴加二氯亚砜，控温≤20℃，滴加完毕后至室温反应3h，旋干反应体系，后加入浓盐酸，升温至60℃反应3h，后将反应液加入到冰水中，加入10％氢氧化钠溶液调节pH＝11，体系用二氯甲烷洗涤2次，水层用醋酸调节pH＝5，有大量固体析出，后室温搅拌2h，过滤，得到产物(V)粗品，加入乙醇加热回流溶解，后降温至室温加入等量水，固体析出后搅拌2h后过滤，得到产物(V)精品；

所述起始物料(I)与二氯甲烷比为1g：5ml，起始物料(I)与三氯化铝当量比1:3，起始物料(I)与丙酰氯当量比1:1.5；

所述中间体(II)与四氯化碳比为1g:3ml，中间体(II)与NBS当量比1:1.1。

所述中间体(III)与甲醇比为1g：5ml，中间体(III)与叔丁醇钾当量比1:1。

所述中间体(IV)与二氯甲烷比为5ml：1g，中间体(IV)与三乙胺当量比1:2，中间体(IV)与二氯亚砜当量比1:1.5，中间体(IV)与浓盐酸比为1g：0.5ml。