CN103864804A

CN103864804A - 普拉洛芬的合成方法

Info

Publication number: CN103864804A
Application number: CN201210543207.4A
Authority: CN
Inventors: 李强; 李金禄; 王淑丽
Original assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Current assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority date: 2012-12-13
Filing date: 2012-12-13
Publication date: 2014-06-18
Anticipated expiration: 2032-12-13
Also published as: CN103864804B

Abstract

普拉洛芬的合成方法，保护了一种新化合物结构，可用于制备普拉洛芬，同时本发明保护了一种普拉洛芬新的制备方法。更为具体的，本发明以2-氯烟酸和对乙基苯酚为原料，经亲核取代、关环、卤代、羰基还原、羟基消除、格氏反应、CO₂插羰反应得到普拉洛芬。

Description

普拉洛芬的合成方法

技术领域：

本发明涉及一种丙酸类非甾体类抗炎药普拉洛芬新的中间体及其新的制备方法。

背景技术：

普拉洛芬是丙酸类非甾体类抗炎药，具有抑制前列腺素的生成和稳定细胞膜的作用。普拉洛芬1981年由Welfide公司(即原吉富制药株式会社，现三菱制药)开发上市，之后千寿制药株式会社将其开发为滴眼液，1988年在日本上市，商品名为普南扑灵，主要用于外眼及眼前节炎症的对症治疗。普拉洛芬对眼部炎症的治疗效果好、有效率高，耐受性好，不会升高眼压，副作用发生率仅为1.35%。

有关普拉洛芬合成工艺路线的相关文献较少。陈芬儿主编的《有机药物合成法》中叙述了普拉洛芬的合成方法，其工艺路线如下图（路线一）所示。该路线中用到毒性高的汞、氰化钾以及易燃的金属钠，所以现在已多不采用此法。

路线一：

金荣庆等参考部分日本专利(JP4288080，JP4288081)发表了《普拉洛芬的合成研究改进》(精细化工中间体 2009, 39(3), 37-39)，此工艺路线避免了剧毒的汞和氰化物的使用。即以7-(2-氯丙酰基)-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶(CAS:146330-68-9，市场价￥20000/kg左右)为关键中间体进行碱性条件下的水解反应，再经磺酰氯酰化，最终通过重排得到普拉洛芬。此路线一般以市售的2-氯烟酸和苯酚为起始原料，经强碱条件下缩合，脱水关环，羰基还原后再通过傅氏酰基化反应获得此关键中间体。从关键中间体与甲醇钠反应时要控制好甲醇钠的浓度，太高的话体系会发生固化无法反应，太低的话则收率降低。最后利用磺酰氯酰化再重排得到普拉洛芬的反应，文献报道收率45%，比较低。其工艺路线如下图（路线二）所示。

路线二：

发明内容：

本发明保护了一种新化合物结构，可用于制备普拉洛芬，结构式如下所示。

x= Cl或Br；

R= —OH 或

。

同时本发明保护了一种普拉洛芬新的制备方法。更为具体的，本发明以2-氯烟酸和对乙基苯酚为原料，经亲核取代、关环、卤代、羰基还原、羟基消除、格氏反应、CO₂插羰反应得到普拉洛芬。

本发明保护了一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是反应路线如下所示：

步骤（一）：起始物（1）和（2）在强碱性条件下加热反应得到中间体（3）的羧酸盐，该羧酸盐经过酸化得到中间体（3）；

步骤（二）：中间体（3）与酸性脱水剂反应得到中间体（4）的盐，然后将其盐碱化得到中间体（4）；

步骤（三）：中间体（4）与N-溴代丁二酰亚胺或N-氯代丁二酰亚胺在非质子有机溶剂中反应生成中间体（5）或中间体（6）；

步骤（四）：中间体（5）或中间体（6）与还原剂反应得到中间体（7）或中间体（8）；

步骤（五）：中间体（7）或中间体（8）与异丙醇酸性溶液反应得到中间体（9）或中间体（10）的盐；然后将其盐碱化得到中间体（9）或中间体（10）。

步骤（六）：由中间体（9）或中间体（10）制备相应的格氏试剂，然后将所得格氏试剂与CO₂反应后，在中性或酸性条件下水解得到普拉洛芬。

所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

步骤（一）：起始物（1）和（2）在NaOH或KOH条件下加热至150℃~200℃反应得到中间体（3）的羧酸盐，该羧酸盐的水溶液用酸调节PH到3~5得到中间体（3）。

所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

步骤（一）：起始物（1）和（2）在NaOH或KOH条件下加热至170℃~180℃，得到中间体（3）的羧酸盐，该羧酸盐的水溶液用盐酸、硫酸、磷酸或醋酸调节PH到4得到中间体（3）。

所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

步骤（二）所述酸性脱水剂优选多聚磷酸、三氟乙酐、POCl₃、P₂O₅。

所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

步骤（三）：中间体（4）与N-溴代丁二酰亚胺或N-氯丁二酰亚胺在非质子有机溶剂中在自由基引发剂存在下生成中间体（5）或中间体（6）。

所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

所述的非质子有机溶剂选自四氯化碳、三氯甲烷、CH₂Cl₂、CH₃CH₂Cl₂、ClCH₂CH₂Cl；所述的自由基引发剂选自过偶氮二异庚腈或偶氮二异丁腈。

所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

步骤（四）所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、异丙醇铝-异丙醇体系。

所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

步骤（五）：中间体（7）或中间体（8）与盐酸异丙醇溶液或氢溴酸异丙醇溶液反应得到中间体（9）或中间体（10）的盐；然后将其盐经碱化得到中间体（9）或中间体（10）。

所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

步骤（六）：中间体（9）或中间体（10）在N₂保护下，与镁和碘在THF或无水乙醚中在45^oC~65^oC下反应得到相应的格氏试剂；然后将所得格氏试剂的THF或乙醚溶液倒在过量的干冰中，或者将所得格氏试剂的THF或乙醚溶液冷却至-5±5^oC后通入二氧化碳；最后将反应液加入酸性水溶液得到普拉洛芬。

与现有技术相比，本发明具有以下优势：

1.采用4-乙基苯酚为最初的原料，缩短了合成步骤，提高了原料利用率。

2. 与路线二相比，用溴代或氯代中间体生成格氏试剂再用二氧化碳处理的方式得到普拉洛芬分子中的羧基的方法，与目前国内市场上常用的通过中间体7-(2-氯丙酰基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶合成的方法相比，首先避免了使用刺激性的2-氯丙酰氯和磺酰氯便于工业化操作。

另外，路线二由中间体6制备普拉洛芬的步骤，反应超过24小时，生产周期长。而且需要冷却到-10℃，或需要控制温度低于零下5℃，过低的温度难以进行工业化生产，因为目前工业化生产普遍通过冷盐水进行降温，温度最低可至0~-5℃。

其次金荣庆在文献《精细化工中间体 2009, 39(3), 37-39》中提到高浓度的甲醇钠易固化，低浓度时碱性降低，使收率降低，且醇钠不易保存。为了保证醇钠的质量，使反应能顺利进行，从而增加收率，需要制备新鲜的甲醇钠。然而，甲醇钠的制备需要用到易燃的金属钠，一方面不利于工业化操作，另一方面增加了危险系数。

3.与路线一相比，避免使用易燃的金属钠、剧毒的汞和氰化物，安全性更高。

具体实施方式：

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1 2-(4-乙基苯氧基)烟酸（3）的制备

实施例1a：在1000 mL三口瓶中加入51 g氢氧化钠，600 mL甲醇，机械搅拌至全溶后分批加入232 g4-乙基苯酚，降至室温后加入100g2-氯烟酸。反应混合物加热蒸出大部分甲醇，再继续加热至170~180^oC，除去全部低沸物后，保温反应1.5小时。降至室温后，加入1000mL水溶解残余物，用乙酸乙酯(300 mL×3)萃取。收集水相并用6NHCl水溶液调pH至4左右，体系析出大量固体。抽滤，水洗，滤饼干燥得138 g浅棕色固体3，产率90%。

实施例1b：在1000 mL三口瓶中加入51 g氢氧化钾，600 mL无水乙醇，机械搅拌至全溶后分批加入232 g4-乙基苯酚，降至室温后加入100 g2-氯烟酸。反应混合物加热蒸出大部分乙醇，再继续加热至200^oC，除去全部低沸物后，保温反应2小时。降至室温后，加入1000mL水溶解残余物，用乙酸乙酯(300 mL×3)萃取。收集水相并用醋酸水溶液调pH至5左右，体系析出大量固体。抽滤，水洗，滤饼干燥得130 g棕色固体3，产率85%。

实施例1c：在1000 mL三口瓶中加入51 g氢氧化钾，600 mL无水乙醇，机械搅拌至全溶后分批加入232 g4-乙基苯酚，降至室温后加入100 g2-氯烟酸。反应混合物加热蒸出大部分乙醇，再继续加热至150^oC，除去全部低沸物后，保温反应3小时。降至室温后，加入1000mL水溶解残余物，用乙酸乙酯(300 mL×3)萃取。收集水相并用磷酸水溶液调pH至3左右，体系析出大量固体。抽滤，水洗，滤饼干燥得125 g棕色固体3，产率82%。

实施例2 7-乙基-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-5-酮（4）的制备

实施例2a：将200 g多聚磷酸加入500 mL三口瓶中并加热至130^oC，加入50 g化合物3，保持此温度下搅拌反应4小时。搅拌条件下，将反应混合物倒入4 L冰水中，加入175 g氢氧化钠调节pH值12左右。过滤，水洗，干燥后得40 g浅红色固体4，产率86%。

实施例2b：将200 g多聚磷酸加入500 mL三口瓶中并加热至110^oC，加入50 g化合物3，保持此温度下搅拌反应6小时。搅拌条件下，将反应混合物倒入4 L冰水中，加入175 g氢氧化钠调节pH值12左右。过滤，水洗，干燥后得40 g浅红色固体4，产率86%。

实施例2c：将25 g化合物(3)于室温下溶于200 mL甲苯中，搅拌下冷却到0~5^oC后滴加三氟乙酸酐(25.9 g)，加毕后升至室温，继续反应3小时结束。缓慢加水(150 mL)猝灭反应，分液，有机相用水(150mL)洗涤，用氢氧化钠调至中性后分液。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后得18.5 g浅褐色固体(4)，产率80%。

实施例2d：将17 g化合物3室温下溶于120 mL甲苯中，搅拌下再加入19.8 g五氧化二磷和19.8 g硅藻土的混合物，加热回流反应4小时。过滤，用乙酸乙酯(40 mL)洗涤滤饼。滤液用5%氢氧化钠水溶液洗涤至碱性，分液，有机相水洗至中性。分液，有机相浓缩至干得油状粗产品。用甲醇重结晶得11.8 g灰白色固体4，产率75%。

实施例2e:将16 g化合物3溶于24 g三氯氧磷中，搅拌回流2小时。反应完毕，减压蒸除多余的三氯氧磷，残液用10%碳酸钠溶液调pH值8~9，4^oC放置12小时，过滤，水洗，干燥得14 g黄色固体化合物4，收率90%。

实施例3 7-(2-溴乙基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-5-酮（6）的制备

将20 g化合物4，N-溴代丁二酰亚胺15.8 g溶于150 mL二氯甲烷中，搅拌条件下加入1.5 g偶氮二异丁腈，室温反应30分钟后加热至回流反应6小时。将混合物倒入饱和亚硫酸钠水溶液中，搅拌，分液，用二氯甲烷(50 mL×2)萃取水相。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯/异丙醚＝1/4重结晶得21.6 g黄色固体6，产率80%。

实施例4 7-(2-溴乙基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-5-醇（8）的制备

实施例4a:将20 g化合物6溶于300 mL四氢呋喃和25 mL水的混合溶剂中，搅拌条件下分批次加入7.1 g硼氢化钾。加毕后升温至65^oC反应3小时。浓缩除去溶剂，加入250 mL水，搅拌，调pH值6~8抽滤，滤饼用水洗，烘干后得19.9 g化合物8，产率99%。

实施例4b：将40 g化合物6于室温下溶于600 mL甲醇中，搅拌条件下分批次加入10 g硼氢化钠。加热至60^oC反应3小时后降至室温，过滤。滤液浓缩至干，加水溶解残余物，用冰醋酸调节pH至6~8，室温下继续搅拌30分钟。过滤，滤饼用水洗涤，干燥得36 g化合物8，产率90%。

实施例4c:将16 g化合物6溶在150 mL异丙醇中，搅拌下加入11.8g异丙醇铝，加热至60 ^oC反应4小时后降至室温。反应混合物倒入150 mL冰水中，用碳酸钠固体调节pH值6~8。过滤，滤液用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后得13.6g黄色化合物8，产率85%。

实施例5 7-(2-溴乙基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶（10）的制备

将50 g化合物8溶于氢溴酸异丙醇(氢溴酸/异丙醇=1/5)溶液中，加热回流5小时，浓缩至干得油状物，溶于300 mL水中，滴加25%氨水至pH>10，析出大量固体后抽滤，水洗，干燥得44 g褐色固体化合物10，产率93%。

实施例6 2-(5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸（11）的制备

N₂保护下，将镁(4.5 g)和碘(0.5 g)加入到乙醚(150 mL)中，机械搅拌下滴入少量化合物10(5g，约总量的1/10)，加热至45^oC，搅拌至反应引发(碘的红色退去)。维持反应体系微回流的状态下，缓慢将剩余的化合物10(45 g)滴入，加热至回流1小时后降温至室温。再用冰盐浴降至-5±5^oC，维持此温度，搅拌下缓慢通入CO₂气体(8 L)30分钟，使反应完全。体系浓缩，残余物加水(150 mL)溶解，用氢氧化钠(6 g)调pH值大于10，二氯甲烷(50 mL×3)萃取，分出水相，用1g活性炭脱色，过滤，滤液用冰醋酸调pH＝4，析出白色固体，抽滤。固体用乙醇(50 mL)和水(50 mL)的混合溶剂重结晶，得22 g白色晶体化合物11，产率49%。

实施例7 7-(2-氯乙基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-5-酮(5)的制备

室温下将25 g化合物4和14.8 gN-氯丁二酰亚胺分别加到200 mLCCl₄中，搅拌条件下加入1.8 g偶氮二异庚腈。继续室温搅拌30分钟后加热至回流反应4小时。降至室温，过滤除去不溶物，滤液用饱和碳酸氢钠(100 mL)洗涤后分液，浓缩。残余物用乙酸乙酯/甲基叔丁基醚＝1/4重结晶得21.6 g浅黄色固体化合物5，产率75%。

实施例8 7-(2-氯乙基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-5-醇(7)的制备

实施例8a:将16 g化合物5溶在150 mL异丙醇中，搅拌下加入11.8g异丙醇铝，加热至60 ^oC反应4小时后降至室温。反应混合物倒入150 mL冰水中，用碳酸钠固体调节pH值6~8。过滤，滤液用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后得13.6 g黄色化合物7，产率85%。

实施例8b:将25 g化合物5于室温下溶于300 mL甲醇中，搅拌条件下分批次加入5.3 g硼氢化锂。加热至60^oC反应5小时后降至室温，过滤。滤液浓缩至干，加水溶解残余物，用冰醋酸调节pH至6~8，室温下继续搅拌30分钟。过滤，滤饼用水洗涤，干燥得22 g化合物7，产率88%。

实施例9 7-(2-氯乙基)-5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶(9)的制备

将35 g化合物7溶于600 mL异丙醇中，搅拌下加入120 mL浓盐酸。混合物加热至回流4小时后，蒸干，得油状物。加入300 mL水，搅拌，用固体氢氧化钠58 g调pH值大于10后室温搅拌30分钟，抽滤，滤饼水洗后烘干得31.5 g化合物9，产率96%。

实施例10 2-(5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸(11)的制备

将1 g镁屑，0.1 g碘粒加入到100 mL四氢呋喃中，搅拌条件下滴加1 g化合物9的5 mL四氢呋喃溶液，缓慢升温至65^oC使反应引发，碘的红色褪去。继续缓慢滴加9 g化合物9的45 mL四氢呋喃溶液。滴毕后加热至回流反应1小时。降至室温后，将反应液缓慢倾倒到20 g干冰上，同时快速搅拌30分钟至干冰完全消失。浓缩，加水溶解残余物。用氢氧化钠调节pH大于10，体系用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，收集水相，用0.5 g活性碳脱色，过滤。滤液用冰醋酸调pH值至4，析出固体，抽滤。固体用40 mL乙醇和40 mL水的混合溶剂重结晶得5.2 g白色晶体化合物11，产率50%。

Claims

1.化合物:

x= Cl或Br；

R= —OH 或

。

2.一种普拉洛芬的制备方法，具体如下：

步骤（六）：由中间体（9）或中间体（10）制备相应的格氏试剂，然后将该格氏试剂与CO₂反应后，在中性或酸性条件下水解得到普拉洛芬。

3.如权利要求2所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

4.如权利要求3所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

5.如权利要求2所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

步骤（二）所述酸性脱水剂为多聚磷酸、三氟乙酐、POCl₃、P₂O₅。

6.如权利要求2所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

7.如权利要求6所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

8.如权利要求2所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

9.如权利要求2所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

10.如权利要求2所述的一种普拉洛芬新的制备方法，其特征是：

步骤（六）：中间体（9）或中间体（10）在N₂保护下，与镁和碘在THF或无水乙醚中在45^oC~65^oC下反应得到相应的格氏试剂；然后将所得格氏试剂的THF或乙醚溶液倒在过量的干冰中，或者将所得格氏试剂的THF或乙醚溶液冷却至-5±5^oC，通入二氧化碳；最后将反应液加入酸性水溶液得到普拉洛芬。