CN115521250A - 2-(10-羟基-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸酯类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，涉及2‑(10‑羟基‑9‑氧杂‑1‑氮杂蒽‑6‑基)丙酸酯类化合物、其制备方法及用途。本发明克服了现有技术的不足，缩短合成路线、降低工艺条件、精简工艺操作、提高劳动安全、更适用于工业化生产、对环境更友好、收率更高。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及2-(10-羟基-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸酯类化合物、其制备方法及用途。
背景技术
普拉洛芬是1981年由吉富药品株式会社开发上市的丙酸类非甾体消炎镇痛药，之后千寿制药株式会社将其开发为滴眼液，于1988年在日本上市，商品名为普南扑灵(Pranopulin)，用于外眼及眼前炎症的对症治疗(眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症)。普拉洛芬属于丙酸类非甾体抗炎药，化学名称：(2RS)-2-(10-氢-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸，CAS登记号52549-17-4。其作用比阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬强，作用机制为抑制环氧合酶活性，阻断二十碳四烯酸衍生物的合成，减少前列腺素的合成，从而阻断炎症介质的作用而发挥药效。
普拉洛芬的结构式如下面是式0所示：
关于合成普拉洛芬的报道较多，主要区别在于采用不同方法建立侧链，具体如下：
路线一：使用重排思路。有文献(Bull.Chem.Soc.Jpn.1987，60，4015-4018)报道了一种由2-羟基丙缩酮和磺酰氯反应重排制备2-芳基丙酸的方法，金庆荣等参考部分日本专利(JP4288080，JP4288081)在《普拉洛芬的合成研究改进》(精细化工中间体2009，39(3)，37-39)中以2-氯烟酸和苯酚为原料，经亲核取代，PPA环合反应得到5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶-5-酮，再经硼氢化钾还原和酸性水解得到5H-[11-苯并吡喃[2，3-b]吡啶，再与2-氯丙酰氯进行酰化反应，得到关键中间体6-(2-氯丙酰基)-10H-9-氧杂-1-氮杂蒽。与甲醇钠反应得到羟基缩酮，然后利用磺酰氯将羟基磺酰化再重排、水解得到普拉洛芬。
路线一的缺点在于在生产工艺中使用了多聚磷酸(PPA)，在后处理过程中会产生大量的含磷废水，不利于环保；工艺中还使用了2-氯丙酰氯和磺酰氯，气味刺激性强，不利于生产人员的劳动保护；重排反应放在最后，令有关物质纯化困难，不便于成品质量控制。
路线二：使用侧链“2+1”，以氰根为碳源引入羧基思路，用氰化物增长碳链。该路线以2-氯烟酸和对乙基苯酚为原料，经亲核取代、傅克反应关环得到7-乙基-5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶-5-酮，经卤代反应和还原反应后得到α-卤代-5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙烷，再用氰化物延长碳链得α-甲基-5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙腈，最后将氰基水解得到普拉洛芬。
路线二的缺点在于生产中使用了剧毒试剂氰化物，增加了安全风险，不利于劳动保护。
路线三：使用侧链“2+1”，以CO2为碳源引入羧基思路，用CO2增长碳链。该路线以2-氯烟酸和对乙基苯酚为原料，经亲核取代、傅克反应关环得到7-乙基-5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶-5-酮，经卤代反应和还原反应得到α-卤代-5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙烷，卤代烃与镁制成格氏试剂，再通入二氧化碳，酸性水解条件下得到普拉洛芬。
路线三的缺点在于反应条件要求高，需要做格氏反应，且需要-80℃深冷条件，条件比较苛刻，不利于工业化生产。
路线四：使用侧链“2+1”，以碘甲烷为碳源引入甲基思路。以2-氯烟酸和对羟基苯乙腈或4-羟基苯乙酸甲酯为起始原料，经取代反应，傅克反应关环得到7-R-5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶-5-酮(R＝COOMe，CN)。再经硼氢化钠还原和盐酸异丙醇水解得到7-R-5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶(R＝COOMe，CN)。用碘甲烷在α位引入甲基，再将氰基或酯基水解得到普拉洛芬。
路线四的缺点是用碘甲烷引入甲基时，反应选择性差，双甲基化杂质纯化困难，不利于产品质量。且碘甲烷为剧毒试剂，不利于生产和研究人员的健康。
路线五：使用侧链“1+1+1”思路构建三碳侧链。该路线以2-氯烟酸和苯酚为原料，经亲核取代、三氯氧磷催化傅克反应关环得到5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶-5-酮，再经Na-Hg/乙醇还原和盐酸异丙醇水解构建三环母体5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶。再通过氯甲基化引入第一个碳，氰化反应引入第二个碳，最后碘甲烷引入第三个碳得到α-甲基-5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸甲酯，最后水解得到普拉洛芬。
路线五的缺点是反应步骤冗长，对于人工、能耗及收率都有影响。且在生产中使用了三氯氧磷、氰化物和碘甲烷等剧毒试剂，增加了安全风险，不利于生产和研究人员的健康；碘甲烷引入甲基还易产生难以分离去除的双甲基化杂质，影响产品质量。
另外，关于稳定性和杂质，日本药典规定总杂不大于1.0％，单杂不大于0.5％，其中未对杂质结构进行明确规定。中国药典目前并未收纳普拉洛芬，故无相关规定。
总体而言，合成普拉洛芬的现有技术缺陷很多，主要集中在合成路线冗长，总收率偏低；例如路线一总收率23.7％，路线三总收率29.2％，路线五总收率3.7％(路线二和路线四综合了多篇现有技术，没有明确的总收率报道)；使用到剧毒化学试剂，不利于人员安全防护；反应条件苛刻，不利于工业化生产等几个方面；在杂质以及杂质含量方面，也存在改进的空间，例如：产品在放置过程中会发生降解，杂质逐渐增多，此外如果原料药杂质含量较高，则会影响滴眼剂产品的质量水平，因此提高原料药纯度，减少杂质的种类和数量很有必要。
目前，需要对普拉洛芬的合成工艺进行创新，开发出一条更适合商业化生产的工艺技术。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种新的制备普拉洛芬的方法。本发明人惊奇地发现，该方法克服了现有技术的不足，缩短合成路线、降低工艺条件、精简工艺操作、提高劳动安全、更适用于工业化生产、对环境更友好、收率更高。
由此提供了下述发明：
(一)
本发明的一个方面涉及式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，
其中，R为C2-C10直链或支链烷基，优选地，R为C2-C6直链或支链烷基，更优选地，R为C2-C4直链或支链烷基，例如为乙基、丙基、异丙基或正丁基。
本发明的另一方面涉及一种制备式I化合物的方法，包括使式A化合物与式B化合物反应生成式I化合物的步骤：
其中，
X为卤素，例如氟、氯、溴或碘，优选为氯或溴；
R为C2-C10直链或支链烷基，优选地，R为C2-C6直链或支链烷基，更优选地，R为C2-C4直链或支链烷基，例如为乙基、丙基、异丙基或正丁基。
式A化合物和式B化合物的结构式分别如下：
其中，
X为卤素，例如氟、氯、溴或碘，优选为氯或溴。
其中，R为C2-C10直链或支链烷基，优选地，R为C2-C6直链或支链烷基，更优选地，R为C2-C4直链或支链烷基，例如为乙基、丙基、异丙基或正丁基。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式I化合物的方法，其中，所述式A化合物(2-卤代烟酸)选自2-氯烟酸、2-溴烟酸和2-碘烟酸；优选为2-氯烟酸或2-溴烟酸。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式I化合物的方法，其中，所述式B化合物(4-羟基苯酮类化合物)选自4-羟基苯丙酮、4-羟基苯丁酮和4-羟基苯戊酮。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式I化合物的方法，其中，反应体系的温度为60℃-150℃，优选地，为80℃-120℃，更优选地，为95℃-120℃、95℃-110℃、105℃-120℃、105℃-115℃、110℃-120℃、95℃-105℃、105℃-110℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃或120℃。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式I化合物的方法，其中，反应时间为至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、1-10小时、2-8小时、3-7小时、4-6小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式I化合物的方法，其中，式A化合物与式B化合物在作为反应溶剂的有机溶剂中反应，优选地，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；更优选地，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式I化合物的方法，其中，式A化合物与式B化合物在催化剂作用下反应，优选地，催化剂为碘化亚铜。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式I化合物的方法，其中，反应体系中还含有缚酸剂，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式I化合物的方法，其中，按照摩尔比计算，式A化合物∶式B化合物∶催化剂∶缚酸剂为1∶(1-5)∶(0.05-1)∶(1-4)，优选为1∶(1-3)∶(0.05-0.1)∶(1-2)。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式I化合物的方法，其中，还包括将式I化合物从反应体系中分离出来的步骤，优选地，包括如下步骤：
将反应体系降温(例如降至50℃或更低)后加水，酸化至pH 3-4，收集析出固体，加水分散，调节pH至7-7.5，滤除固体，滤液酸化至pH 3-4，收集析出固体，水洗干燥，得到式I化合物。
不拘于理论的限制，也可以不分离式I化合物，直接连续反应制备后面的式II化合物，但不是优选的方案，因为如果没有分离纯化的过程，制备式I化合物的未反应完全的起始原料也会参与第二步反应(制备式II化合物的反应)，既会额外消耗第二步的IBD，同时也会产生新的杂质，降低产物纯度，增加后处理难度和纯化难度。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式I化合物的方法，包括下述步骤：
将2-卤代烟酸(式A化合物)、碘化亚铜和反应溶剂投入反应容器中，控温至60℃-150℃，分批加入缚酸剂、4-羟基苯酮类化合物(式B化合物)，控温在60℃-150℃，保温反应2-8小时；
降温后加水，酸化至pH 3-4，收集析出固体，加水分散，用碳酸氢钠调节pH 7-7.5，滤除固体，滤液酸化至pH 3-4，收集析出固体，水洗干燥，得到中间体2-[4-(1-氧代烷基)苯氧基]-3-吡啶甲酸(式I化合物)。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式I化合物的方法，其中，式I化合物的收率为大于或等于50％、大于或等于60％、大于或等于70％、大于或等于75％、50％-80％、50％-75％、50％-70％、50％-60％、60％-80％、60％-75％、60％-70％、70％-80％、70％-75％、75％-80％或者75％-85％。
本发明的再一方面涉及式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备普拉洛芬或者普拉洛芬的药学上可接受的盐或酯的用途。优选地，所述式I化合物为按照本发明中任一项所述的制备式I化合物的方法制得。
式I化合物还有其它用途，例如可以作为中间体合成其它若干化合物，如
等，其中R独立地为C1-C10直链或支链烷基，优选地，R为C1-C6直链或支链烷基，更优选地，R为C1-C4直链或支链烷基，例如为乙基、丙基、异丙基或正丁基。
(二)
本发明的一个方面涉及式II所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，
其中，R1为C1-C10直链或支链烷基，优选地，R1为C1-C5直链或支链烷基，更优选地，R1为C1-C3直链或支链烷基，例如为甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明的另一方面涉及一种制备式II化合物的方法，包括使式I化合物与式C化合物和式D化合物反应生成式II化合物的步骤：
其中，
R为C2-C10直链或支链烷基，优选地，R为C2-C6直链或支链烷基，更优选地，R为C2-C4直链或支链烷基，例如为乙基、丙基、异丙基或正丁基；
R1为C1-C10直链或支链烷基，优选地，R1为C1-C5直链或支链烷基，更优选地，R1为C1-C3直链或支链烷基，例如为甲基、乙基、丙基或异丙基；
优选地，R比R1多一个碳原子。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式II化合物的方法，其中，式I化合物优选为2-[4-(1-氧代丙基)苯氧基]-3-吡啶甲酸、2-[4-(1-氧代丁基)苯氧基]-3-吡啶甲酸或2-[4-(1-氧代戊基)苯氧基]-3-吡啶甲酸，更优选为2-[4-(1-氧代丙基)苯氧基]-3-吡啶甲酸。优选地，所述式I化合物为按照本发明中任一项所述的制备式I化合物的方法制得。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式II化合物的方法，其中，还包括如下步骤：
按照本发明中任一项所述的制备式I化合物的方法制得式I化合物。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式II化合物的方法，其中，反应体系的温度为-5℃-30℃，优选地，为-5℃-20℃，更优选地，为-5℃-15℃、-5℃-10℃、-5℃-5℃、5℃-20℃、5℃-15℃、5℃-10℃、10℃-20℃、10℃-15℃、15℃-20℃、-5℃、5℃、10℃、15℃或20℃。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式II化合物的方法，其中，反应时间为至少0.2小时、至少0.4小时、至少0.6小时、至少0.8小时、至少0.9小时、至少1小时、0.2-2小时、0.4-1.6小时、0.6-1.4小时、0.8-1.2小时、0.2小时、0.4小时、0.6小时、0.8小时、1小时、1.2小时、1.4小时、1.6小时、1.8小时或2小时。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式II化合物的方法，其中，式I化合物与式C化合物在作为反应溶剂的有机溶剂中反应，优选地，所述有机溶剂为原甲酸三甲酯。不拘于理论的限制，原甲酸三甲酯既是反应溶剂，同时也是一种底物，参与反应。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式II化合物的方法，其中，式I化合物与式C化合物在催化剂作用下反应，优选地，催化剂为酸，优选地，所述酸为选自浓硫酸、盐酸、磷酸和醋酸中的一种或多种，优选为浓硫酸。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式II化合物的方法，其中，按照摩尔比计算，式I化合物∶二乙酸碘苯∶酸为1∶(1-3)∶(1-4)，优选为1∶(1-2)∶(1-3)。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式II化合物的方法，其中，还包括将式II化合物从反应体系中分离出来的步骤，优选地，包括如下步骤：
加入碱性溶液(例如碳酸氢钠水溶液)中和，用有机溶剂(优选用二氯甲烷)萃取后保留水相，酸化至pH 3-4，收集析出固体，水洗干燥，得到式II化合物。
不拘于理论的限制，如果不分离式II化合物，直接连续反应制备后面的式III化合物，原甲酸三甲酯过量可能会参与下步反应，降低收率，产生杂质。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式II化合物的方法，包括下述步骤：
将式I化合物、原甲酸三乙酯投入反应容器中，缓慢加入酸液，控制反应温度在-5℃至30℃；
缓慢加入二乙酸碘苯，控制反应温度在-5℃至30℃；
再缓慢加入酸液，控制反应温度在-5℃至30℃；
保温反应0.5-2小时，加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH 3-4，收集析出固体，水洗干燥，得到中间体2-[4-(2-烷氧基-1-甲基-2-氧代乙基)苯氧基]-3-吡啶甲酸(式II化合物)。
本发明的再一方面涉及式II所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备普拉洛芬或者普拉洛芬的药学上可接受的盐或酯的用途。优选地，所述式II化合物为按照本发明中任一项所述的制备式I化合物的方法制得。
式II化合物还有其它用途，例如可以作为中间体合成其它若干化合物，如
等，其中R独立地为C1-C10直链或支链烷基，优选地，R为C1-C6直链或支链烷基，更优选地，R为C1-C4直链或支链烷基，例如为乙基、丙基、异丙基或正丁基。
(三)
本发明的一个方面涉及式III所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，
其中，R1为C1-C10直链或支链烷基，优选地，R1为C1-C5直链或支链烷基，更优选地，R1为C1-C3直链或支链烷基，例如为甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明的另一方面涉及一种制备式III化合物的方法，包括由式II化合物制得式III化合物的步骤：
其中，R1为C1-C10直链或支链烷基，优选地，R1为C1-C5直链或支链烷基，更优选地，R1为C1-C3直链或支链烷基，例如为甲基、乙基、丙基或异丙基。
上面的反应式包含了两个反应，如下面所示；中间中括号内的生成物不进行分离；优选地，直接投料进行后续反应。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式III化合物的方法，其中，式II化合物优选为2-[4-(2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙基)苯氧基]-3-吡啶甲酸、2-[4-(2-乙氧基-1-甲基-2-氧代乙基)苯氧基]-3-吡啶甲酸或2-[4-(2-丙氧基-1-甲基-2-氧代乙基)苯氧基]-3-吡啶甲酸；更优选为2-[4-(2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙基)苯氧基]-3-吡啶甲酸。优选地，所述式II化合物为按照本发明中任一项所述的制备式II化合物的方法制得。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式III化合物的方法，其中，还包括如下步骤：
按照本发明中任一项所述的制备式II化合物的方法制得式II化合物。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式III化合物的方法，其中，包括如下步骤：
(1)使式II化合物与酰化剂反应，得到反应产物，
(2)将步骤(1)中的反应产物在路易斯酸作用下生成式III化合物；
优选地，还包括如下步骤：
(3)将式III化合物分离出来；优选地，将步骤(2)中得到的反应产物降温至20℃以下(例如加入冷水淬灭)、调pH、减压脱除溶剂，得到式III化合物。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式III化合物的方法，其中，步骤(1)中，反应温度为10℃-30℃，优选为15℃-25℃、15℃-20℃或者20℃-25℃。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式III化合物的方法，其中，步骤(1)中，反应时间为至少0.2小时、至少0.4小时、至少0.6小时、至少0.8小时、至少0.9小时、至少1小时、0.2-2小时、0.4-1.6小时、0.6-1.4小时、0.8-1.2小时、0.2小时、0.4小时、0.6小时、0.8小时、1小时、1.2小时、1.4小时、1.6小时、1.8小时或2小时。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式III化合物的方法，其中，步骤(1)中，还包括如下步骤：
将得到的反应产物降温至-10℃至0℃。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式III化合物的方法，其中，步骤(2)中，反应温度为10℃-30℃，优选为15℃-25℃、15℃-20℃或者20℃-25℃。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式III化合物的方法，其中，步骤(2)中，反应时间为至少0.2小时、至少0.4小时、至少0.6小时、至少0.8小时、至少0.9小时、至少1小时、0.2-2小时、0.4-1.6小时、0.6-1.4小时、0.8-1.2小时、1-1.5小时、0.2小时、0.4小时、0.6小时、0.8小时、1小时、1.2小时、1.4小时、1.5小时、1.6小时、1.8小时或2小时。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式III化合物的方法，其中，酰化剂为选自草酰氯和氯化亚砜中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式III化合物的方法，其中，所述路易斯酸是催化剂；优选地，所述路易斯酸选自无水三氯化铝和四氯化钛中的一种或多种，优选为无水三氯化铝。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式III化合物的方法，其中，反应在作为反应溶剂的有机溶剂中进行，优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或N，N-二甲基甲酰胺。不拘于理论的限制，二氯甲烷是反应溶剂，N，N-二-甲基甲酰胺用量仅0.1当量，更适合视为催化剂。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式III化合物的方法，其中，式II化合物与酰化剂的摩尔比为(1∶1)至(1∶5)，优选为1∶(1.5-3)，特别优选为1∶2.5。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式III化合物的方法，其中，式II化合物与草酰氯的摩尔比为(1∶1)至(1∶5)，优选为1∶(1.5-3)，特别优选为1∶2.5。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式III化合物的方法，其中，步骤(3)包含如下操作：
向步骤(2)的反应产物中加入冷水淬灭反应，分离出有机相，调pH为7-8(例如用碳酸钠溶液)，再分离出有机相；将有机相减压浓缩，至馏分不再蒸出时加入甲醇或者甲醇与二氯甲烷的混合溶剂打浆3-8小时(优选5-6小时)，过滤，滤渣用甲醇淋洗，干燥，得到式III化合物。在本发明的一些实施方式中，甲醇与二氯甲烷的体积比为1∶(0-0.4)，优选为1∶(0.1-0.2)。
不拘于理论的限制，本发明人发现，如果不分离式III化合物，直接连续反应制备后面的式IV化合物是不可以的，因为制备式III化合物时体系中有大量三氯化铝，在进行第四步反应时，会与甲醇反应，影响收率，三氯化铝与硼氢化钾/硼氢化钠混合，还可能使式III化合物的甲酯还原为醇而不生成式IV化合物。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式III化合物的方法，包括下述步骤：
将式II化合物、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺加入第一反应容器中混合搅拌，控温15℃-25℃加入酰化试剂，保温反应0.5-2小时，降温至-10℃至0℃备用；
在第二反应容器中加入路易斯酸和二氯甲烷，搅拌均匀，控温15℃-25℃加入第一反应容器中的溶液，保温反应1-1.5h，控温20℃以下缓慢加入冷水淬灭；
保留有机相，用碳酸钠溶液调pH 7-8，分液，有机相减压浓缩；
至馏分不再蒸出时加入甲醇和二氯甲烷的混合溶剂打浆5-6小时，过滤，甲醇淋洗，干燥，得中间体2-(10-氧代-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸酯类化合物(式III化合物)。
本发明人还惊奇地发现，得到的产物中含有的特定杂质，包括式II化合物和式II化合物的副产物传递生成的杂质式，分别命名为式III化合物-IMP-A、式III化合物-IMP-B、式III化合物-IMP-C等，结构如下：
其中，R1为C1-C10直链或支链烷基，优选地，R1为C1-C5直链或支链烷基，更优选地，R1为C1-C3直链或支链烷基，例如为甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明人推测，这三种杂质如果向后传递，在后续反应中，可能会衍化为与普拉洛芬结构类似的杂质，如下：
不拘于理论的限制，由于这些衍化杂质的结构与普拉洛芬结构非常类似，推测很难从成品中分离去除，因此，提前对这些杂质进行精制去除，并对这三个杂质的限度进行控制，例如要求各杂质不得过中间产品总质量的0.1％(由这三个杂质转化产生的杂质最大也不会超过0.1％)，能够在上游对成品质量进行控制；所以成品无需再额外检测衍化杂质。
在本发明的一些实施方式中，采用如下步骤对这些杂质进行精制去除：
蒸除溶剂二氯甲烷后用甲醇或甲醇/二氯甲烷混合溶剂进行浆洗(即打浆)。通过优选的溶剂比例，可以将杂质控制在要求水平。
本发明人进行过多批次实验数据验证，当这三个杂质被控制在0.1％以下时，成品普拉洛芬中未检出这三个杂质的衍化杂质。
本发明的再一方面涉及式III所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备普拉洛芬或者普拉洛芬的药学上可接受的盐或酯的用途。优选地，所述式III化合物为按照本发明中任一项所述的制备式III化合物的方法制得。
式III化合物还有其它用途，例如可以作为中间体合成其它若干化合物，如
等，其中R独立地为C1-C10直链或支链烷基，优选地，R为C1-C6直链或支链烷基，更优选地，R为C1-C4直链或支链烷基，例如为乙基、丙基、异丙基或正丁基。
(四)
本发明的一个方面涉及式IV所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，
其中，R1为C1-C10直链或支链烷基，优选地，R1为C1-C5直链或支链烷基，更优选地，R1为C1-C3直链或支链烷基，例如为甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明的另一方面涉及一种制备式IV化合物的方法，包括由式III化合物制得式IV化合物的步骤：
其中，R1为C1-C10直链或支链烷基，优选地，R1为C1-C5直链或支链烷基，更优选地，R1为C1-C3直链或支链烷基，例如为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式IV化合物的方法，其中，式III化合物优选为2-(10-氧代-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸甲酯、2-(10-氧代-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸乙酯或2-(10-氧代-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸丙酯；更优选为2-(10-氧代-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸甲酯。优选地，所述式III化合物为按照本发明中任一项所述的制备式III化合物的方法制得。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式IV化合物的方法，其中，还包括如下步骤：
按照本发明中任一项所述的制备式III化合物的方法制得式III化合物。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式IV化合物的方法，其中，使式III化合物与还原剂反应，制得式IV化合物。优选地，所述还原剂为硼氢化物，更优选为硼氢化钠。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式IV化合物的方法，其中，反应温度为20℃-40℃，优选为30℃-40℃、30℃-35℃或者35℃-40℃。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式IV化合物的方法，其中，反应时间为至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、1-100小时、2-50小时、3-40小时、4-30小时、5-25小时、6-20小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时或20小时。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式IV化合物的方法，其中，反应在作为反应溶剂的有机溶剂中进行，优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷和甲醇(混合溶剂)。不拘于理论的限制，二氯甲烷是溶剂，甲醇既是溶剂也是底物，提供氢源。二氯甲烷和甲醇的摩尔比是1∶(2.11-3.16)，优选为1∶2.11。在本发明的一些实施方式中，式III化合物质量(g)∶混合溶剂体积(mL)为1∶(5-15)，优选1∶(8-10)。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式IV化合物的方法，其中，式III化合物与还原剂的摩尔比为(1∶0.8)至(1∶1.2)，优选为1∶0.9-1.1。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式IV化合物的方法，其中，还包含将式IV化合物从反应体系中分离出来的步骤；优选地，包含如下步骤：
将反应产物冷却降温至-10℃至10℃，将pH调至5.5-6.5；优选地，缓慢滴加稀酸溶液(例如30％醋酸水溶液)至pH 5.5-6.5(不拘于理论的限制，酸的作用是淬灭反应中过量的还原剂，稀的无机酸或稀的有机酸都可以)；所述稀酸可以是浓度小于或等于30％的无机酸或有机酸；
控温-10℃至10℃搅拌5-30分钟(优选15分钟)，加入纯化水，收集有机相，依次用饱和碳酸氢钠和纯化水洗涤；
洗涤后的有机相在40℃下减压浓缩至干，得黄绿色油状物；
加入析晶溶剂并在20℃-40℃搅拌5-30分钟(优选15分钟)；和
缓慢滴加纯化水，收集固体，水洗，真空干燥，得到式IV化合物。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式IV化合物的方法，其中，优选地，所述析晶溶剂可选自甲醇水溶液(优选甲醇∶水为1∶2)、丙酮水溶液(优选丙酮：水为1∶2)、甲醇与丙酮以及水的混合物(优选甲醇∶丙酮∶水为1∶1.5∶5)，优选为甲醇与丙酮以及水的混合物(优选甲醇∶丙酮∶水为1∶1.5∶5)。优选地，式III化合物质量(g)∶析晶溶剂体积(mL)为1∶5。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式IV化合物的方法，包括如下步骤：
将式III化合物、二氯甲烷和甲醇加入反应容器中，控温15℃-30℃搅拌溶解；
缓慢加入硼氢化物，控温20℃-40℃保温反应6-20h，冷却降温至-10℃至10℃，缓慢滴加30％醋酸水溶液至pH 5.5-6.5，控温-10℃至10℃搅拌5-30min(优选15min)，加入纯化水，收集有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，纯化水再洗一次；
有机相在40℃下减压浓缩至干，得黄绿色油状物；
加入甲醇/丙酮混合溶液于20℃-40℃搅拌分散15min。缓慢滴加纯化水析晶1-5h(优选2h)，收集固体，水洗，真空干燥得到中间体2-(10-羟基-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸酯类化合物(式IV化合物)。
不拘于理论的限制，醋酸的作用是淬灭过量的硼氢化钠，控制pH范围是为了保证淬灭完全。
本发明的再一方面涉及式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备普拉洛芬或者普拉洛芬的药学上可接受的盐或酯的用途。优选地，所述式IV化合物为按照本发明中任一项所述的制备式IV化合物的方法制得。
式IV化合物还有其它用途，例如可以作为中间体合成其它若干化合物，如
等，其中R和R’独立地为C1-C10直链或支链烷基，优选地，R为C1-C6直链或支链烷基，更优选地，R为C1-C4直链或支链烷基，例如为乙基、丙基、异丙基或正丁基；X为卤素，例如氟、氯、溴或碘。
(五)
本发明的再一方面涉及一种制备普拉洛芬(式0化合物)或者普拉洛芬的药学上可接受的盐或酯的方法，包括制备本发明的：
式I化合物或其药学上可接受的盐或酯、
式II化合物或其药学上可接受的盐或酯、
式III化合物或其药学上可接受的盐或酯、和/或
式IV化合物或其药学上可接受的盐或酯
的步骤；
优选地，所述式I化合物为按照本发明中任一项所述的制备式I化合物的方法制得；
优选地，所述式II化合物为按照本发明中任一项所述的制备式III化合物的方法制得；
优选地，所述式III化合物为按照本发明中任一项所述的制备式III化合物的方法制得；
优选地，所述式IV化合物为按照本发明中任一项所述的制备式IV化合物的方法制得。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，合成路线示意如下：
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，包括如下步骤：
(1)以2-卤代烟酸(式A化合物)与4-羟基苯酮类化合物(式B化合物)为起始原料，在碘化亚铜存在下进行乌尔曼缩合反应制得中间体2-[4-(1-氧代烷基)苯氧基]-3-吡啶甲酸(式I化合物)；
(2)在酸和碘苯二乙酸作用下，于原甲酸三甲酯中进行重排反应，制得中间体2-[4-(2-甲氧基-1-甲基-2-氧代烷基)苯氧基]-3-吡啶甲酸(式II化合物)；
(3)经卤代成酰氯后在路易斯酸作用下分子内关环，得到中间体2-(10-氧代-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸酯类化合物(式III化合物)；
(4)经硼氢化物还原，得到中间体2-(10-羟基-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸酯类化合物(式IV化合物)；
(5)最后“一锅法”经氯化氢异丙醇还原和碱水解，后处理酸化，即得普拉洛芬(式0化合物)。
式A化合物和式B化合物的结构式如下：
其中，
X为卤素，例如氟、氯、溴或碘，优选为氯或溴。
其中，R为C2-C10直链或支链烷基，优选地，R为C2-C6直链或支链烷基，更优选地，R为C2-C4直链或支链烷基，例如为乙基、丙基、异丙基或正丁基。
本发明的再一方面涉及一种制备普拉洛芬(式0化合物)或者普拉洛芬的药学上可接受的盐或酯的方法，包括由式IV化合物制得普拉洛芬的步骤：
其中，R1为C1-C10直链或支链烷基，优选地，R1为C1-C5直链或支链烷基，更优选地，R1为C1-C3直链或支链烷基，例如为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，包括如下步骤：
(1)先由式IV化合物制得式V化合物(还原反应)；
(2)由式V化合物制得普拉洛芬(式0化合物)(水解反应)；
其中，R1为C1-C10直链或支链烷基，优选地，R1为C1-C5直链或支链烷基，更优选地，R1为C1-C3直链或支链烷基，例如为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，所述式IV化合物优选为2-(10-羟基-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸甲酯、2-(10-羟基-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸乙酯或2-(10-羟基-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸丙酯；更优选为2-(10-羟基-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸甲酯。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，步骤(1)中，使式IV化合物与还原剂反应，制得式V化合物。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，步骤(1)中，所述还原剂选自氯化氢异丙醇和盐酸异丙醇中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，步骤(1)中，式IV化合物与还原剂的摩尔比为1∶(1.5-3.5)，优选为1∶(2.5-3.5)，例如1∶2.5、1∶3或1∶3.5。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，步骤(1)中，反应在作为反应溶剂的有机溶剂中进行，优选地，所述有机溶剂为异丙醇。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，步骤(1)中，反应温度为50℃-90℃，优选为60℃-80℃、60℃-70℃、70℃-80℃或65℃-75℃。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，步骤(1)中，反应时间为至少0.5小时、至少1小时、至少1.5小时、至少2小时、1-10小时、2-8小时、2-6小时、2-4小时、2-3小时、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，步骤(2)中，使式V化合物与碱反应(水解反应)，制得普拉洛芬(式0化合物)。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，步骤(2)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种，优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，步骤(2)中，反应温度为40℃-75℃，优选为40℃-55℃、40℃-50℃、45℃-55℃、40℃-45℃、45℃-50℃或50℃-55℃。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，步骤(2)中，反应时间为至少0.5小时、至少1小时、至少1.5小时、0.5-10小时、1-8小时、1.5-6小时、1.5-4小时、1.5-3小时、1.5-2.5小时、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，还包含将普拉洛芬(式0化合物)从反应体系中分离出来的步骤；优选地，包含如下的步骤(3)：
向反应体系中加入纯化水，然后用乙酸乙酯萃取水相；
收集水相用酸将pH调节至2-7(优选用20％稀酸溶液调节)，逐渐析出固体；
过滤，用纯化水和甲醇依次淋洗滤饼，真空干燥得到粗制的普拉洛芬(式0化合物)；和
经甲醇重结晶(优选用8-12倍体积如10倍体积的甲醇回流重结晶)，得到精制的普拉洛芬(式0化合物)；。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，步骤(3)中，pH优选为5-7，更优选为5.5-6.5，特别优选为5.8-6.2。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，步骤(3)中，所述酸为选自醋酸、磷酸、盐酸和硫酸中的一种或多种，优选为醋酸和/或盐酸。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，不包含分离出式V化合物的步骤。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，式IV化合物优选为2-(10-羟基-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸甲酯、2-(10-羟基-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸乙酯或2-(10-羟基-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸丙酯；更优选为2-(10-羟基-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸甲酯。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，所述式IV化合物为按照本发明中任一项所述的制备式IV化合物的方法制得。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，还包括如下步骤：
按照本发明中任一项所述的制备式IV化合物的方法制得式IV化合物。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其中，式IV化合物与还原剂的摩尔比为(1∶1)至(1∶5)，优选为(1∶1)至(1∶3)或者(1∶1.5)至(1∶3.5)，更优选为(1∶2)至(1∶3)或者(1∶2)至(1∶3.5)，例如1∶2、1∶2.5或1∶3。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，包括如下步骤：
将式IV化合物、还原剂和异丙醇加入反应容器中，搅拌升温至50℃-90℃，保温反应2-4h，55℃减压浓缩至干，冷却至室温后加入甲醇(甲醇作为溶剂)再加入碱水(或者加入碱水，再冷却至室温后加入甲醇)于40℃-75℃保温反应2h；
向反应液中加入纯化水，然后用乙酸乙酯萃取水相，收集水相用20％稀酸溶液调pH 2-7，逐渐析出固体；
过滤，用纯化水和甲醇依次淋洗滤饼；
真空干燥得到粗品，经甲醇重结晶精制得到普拉洛芬(式0化合物)成品。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备普拉洛芬(式0化合物)的方法，其包括制备例1a、2c、3c、4b、5a的工艺步骤。
本发明的再一方面涉及一种制备式V化合物或者式V化合物的药学上可接受的盐或酯的方法，包括由式IV化合物制得式V化合物的步骤：
其中，R1为C1-C10直链或支链烷基，优选地，R1为C1-C5直链或支链烷基，更优选地，R1为C1-C3直链或支链烷基，例如为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式V化合物的方法，其中，使式IV化合物与还原剂反应，制得式V化合物。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式V化合物的方法，其中，所述还原剂选自氯化氢异丙醇和盐酸异丙醇中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式V化合物的方法，其中，式IV化合物与还原剂的摩尔比为1∶(1.5-3.5)，优选为1∶(2.5-3.5)，例如1∶2.5、1∶3或1∶3.5。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式V化合物的方法，其中，反应在作为反应溶剂的有机溶剂中进行，优选地，所述有机溶剂为异丙醇。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式V化合物的方法，其中，反应温度为50℃-90℃，优选为60℃-80℃、60℃-70℃、70℃-80℃或65℃-75℃。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备式V化合物的方法，其中，反应时间为至少0.5小时、至少1小时、至少1.5小时、至少2小时、1-10小时、2-8小时、2-6小时、2-4小时、2-3小时、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时或10小时。
本发明的再一方面涉及式V所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备普拉洛芬或者普拉洛芬的药学上可接受的盐或酯的用途。优选地，所述式V化合物为按照本发明中任一项所述的制备式V化合物的方法制得。
本发明涉及的部分中间体化合物如下面的表A所示。
表A：本发明涉及的部分中间体化合物
(六)
一种组合物，其包含普拉洛芬，以及杂质，其中，按照质量百分比计算，杂质在组合物中的含量为小于或等于0.5％、小于或等于0.4％、小于或等于0.3％、小于或等于0.25％、小于或等于0.24％、小于或等于0.23％、小于或等于0.22％、小于或等于0.21％、小于或等于0.20％、小于或等于0.19％、小于或等于0.18％、小于或等于0.17％、小于或等于0.16％、小于或等于0.15％、小于或等于0.14％、小于或等于0.13％、小于或等于0.12％、小于或等于0.11％、小于或等于0.10％、小于或等于0.09％、小于或等于0.08％、小于或等于0.07％、小于或等于0.06％、小于或等于0.05％、小于或等于0.04％、小于或等于0.03％、小于或等于0.02％、小于或等于0.01％、或者小于或等于0.005％。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，按照质量百分比计算，普拉洛芬在组合物中的含量(纯度)为大于或等于99％、大于或等于99.1％、大于或等于99.2％、大于或等于99.3％、大于或等于99.4％、大于或等于99.5％、大于或等于99.6％、大于或等于99.7％、大于或等于99.8％、大于或等于99.9％、大于或等于99.91％、大于或等于99.92％、大于或等于99.93％、大于或等于99.94％、大于或等于99.95％、大于或等于99.96％、大于或等于99.98％或者大于或等于99.99％。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，杂质的含量大于零。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其由普拉洛芬和杂质组成。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为总杂。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为最大单杂。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为包括选自杂质A、杂质C、杂质D、杂质L中的任意一种、任意二种、任意三种或者任意四种。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为选自杂质A、杂质C、杂质D和杂质L中的任意一种、任意二种、任意三种或者任意四种。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为杂质A、杂质C、杂质D或杂质L。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为杂质A。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为杂质C。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为杂质D。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为杂质L。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为杂质A和杂质C。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为杂质A和杂质D。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为杂质A和杂质L。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为杂质C和杂质D。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为杂质C和杂质L。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为杂质D和杂质L。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为杂质A、杂质C和杂质D。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为杂质A、杂质C和杂质L。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为杂质A、杂质D和杂质L。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为杂质C、杂质D和杂质L。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为杂质A、杂质C、杂质D和杂质L。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，所述杂质为包括杂质A、杂质C、杂质D和杂质L。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，总杂的含量为小于或等于0.2％、小于或等于0.15％、小于或等于0.12％、小于或等于0.1％、小于或等于0.09％、小于或等于0.08％、小于或等于0.07％、小于或等于0.06％、小于或等于0.06％、小于或等于0.04％、小于或等于0.03％、小于或等于0.02％、或者小于或等于0.01％。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，杂质A的含量为小于或等于0.2％、小于或等于0.15％、小于或等于0.12％、小于或等于0.1％、小于或等于0.09％、小于或等于0.08％、小于或等于0.07％、小于或等于0.06％、小于或等于0.06％、小于或等于0.04％、小于或等于0.03％、小于或等于0.02％、或者小于或等于0.01％。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，杂质C的含量为小于或等于0.2％、小于或等于0.15％、小于或等于0.12％、小于或等于0.1％、小于或等于0.09％、小于或等于0.08％、小于或等于0.07％、小于或等于0.06％、小于或等于0.06％、小于或等于0.04％、小于或等于0.03％、小于或等于0.02％、小于或等于0.01％、或者小于或等于0.005％。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，杂质D的含量为小于或等于0.2％、小于或等于0.15％、小于或等于0.12％、小于或等于0.1％、小于或等于0.09％、小于或等于0.08％、小于或等于0.07％、小于或等于0.06％、小于或等于0.06％、小于或等于0.04％、小于或等于0.03％、小于或等于0.02％、小于或等于0.01％、或者小于或等于0.005％。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，杂质L的含量为小于或等于0.2％、小于或等于0.15％、小于或等于0.12％、小于或等于0.1％、小于或等于0.09％、小于或等于0.08％、小于或等于0.07％、小于或等于0.06％、小于或等于0.06％、小于或等于0.04％、小于或等于0.03％、小于或等于0.02％、小于或等于0.01％、或者小于或等于0.005％。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，在加速实验1个月、2个月或3个月后，与0个月相比较，总杂、最大单杂、杂质A、杂质C、杂质D和/或杂质L的含量的变化(升高或降低)幅度不超过50％、40％、30％、20％、10％或5％。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，在加速实验6个月后，与0个月相比较，总杂、最大单杂、杂质A、杂质C、杂质D和/或杂质L的含量的变化(升高或降低)幅度不超过300％、250％、200％、150％、130％、120％、110％、100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或5％。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，在加速实验1个月、2个月或3个月后，总杂、最大单杂、杂质A、杂质C、杂质D和/或杂质L的含量为小于或等于0.2％、小于或等于0.15％、小于或等于0.12％、小于或等于0.1％、小于或等于0.09％、小于或等于0.08％、小于或等于0.07％、小于或等于0.06％、小于或等于0.06％、小于或等于0.04％、小于或等于0.03％、小于或等于0.02％、或者小于或等于0.01％。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的组合物，其中，在加速实验6个月后，总杂、最大单杂、杂质A、杂质C、杂质D和/或杂质L的含量为小于或等于0.5％、小于或等于0.45％、小于或等于0.4％、小于或等于0.35％、小于或等于0.3％、小于或等于0.25％、小于或等于0.2％、小于或等于0.15％、小于或等于0.12％、小于或等于0.1％、小于或等于0.09％、小于或等于0.08％、小于或等于0.07％、小于或等于0.06％、小于或等于0.06％、小于或等于0.04％、小于或等于0.03％、小于或等于0.02％、或者小于或等于0.01％。
杂质A、杂质C、杂质D、杂质L的结构如下面的表B所示。
表B：本发明涉及的部分杂质化合物
本发明的再一方面涉及一种药物制剂，其包含前面本发明中任一项所述的组合物，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
本发明中，如果没有特别说明，所述组合物为普拉洛芬产品，其中包含占绝对量的普拉洛芬化合物，以及一种或多种杂质。本领域技术人员能够理解，在化合物的合成、纯化和/或存储等过程中，杂质的存在或产生是难以避免的。
本发明中，如果没有特别说明，所述普拉洛芬是指纯的普拉洛芬。
本发明中，如果没有特别说明，所述加速实验，是指依照《化学药物稳定性研究技术指导原则》中的规定，在于40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行；优选地，平行测定3个样品取平均值。
本发明中，如果没有特别说明，各杂质或者总杂的含量通过高效液相色谱法测得。优选地，色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(5μm，250mm×4.6mm)；以0.05mol/L高氯酸钠的水溶液-甲醇＝(90∶10，加高氯酸调节pH至3.2)为流动相A，甲醇为流动相B，照表10中的梯度洗脱，流速1.0ml/min，柱温40℃，检测波长为275nm。洗脱程序亦如表10所示。
本发明中，如果没有特别说明，所述普拉洛芬、杂质、总杂、最大单杂、杂质A、杂质C、杂质D或杂质L的含量，是指按照质量百分比计算的在组合物中的含量。
本发明再一方面涉及一种对普拉洛芬产品进行质检或者质量控制的方法，包括检测其中的(纯的)普拉洛芬的含量或者杂质的含量的步骤；优选地，所述普拉洛芬产品为前面本发明中任一项所述的组合物或者药物制剂。优选地，所述方法为高效液相色谱法。优选地，色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(5μm，250mm×4.6mm)；以0.05mol/L高氯酸钠的水溶液-甲醇＝(90∶10，加高氯酸调节pH至3.2)为流动相A，甲醇为流动相B，照表10中的梯度洗脱，流速1.0ml/min，柱温40℃，检测波长为275nm。洗脱程序亦如表10所示。
本发明再一方面涉及选自杂质A、杂质C、杂质D和杂质L中的任意一种、任意二种、任意三种或者任意四种用于普拉洛芬产品的质检或者质量控制的用途；优选地，所述普拉洛芬产品为前面本发明中任一项所述的组合物或药物制剂。
本发明再一方面涉及如下的杂质或者杂质组合用于普拉洛芬产品的质检或者质量控制的用途；优选地，所述普拉洛芬产品为前面本发明中任一项所述的组合物或药物制剂：
杂质L，
杂质L和杂质A，
杂质L和杂质C，
杂质L和杂质D，
杂质L、杂质A和杂质C，
杂质L、杂质A和杂质D，
杂质L、杂质C和杂质D，
或者
杂质L、杂质A、杂质C和杂质D。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的制备式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或者普拉洛芬的方法，其中，所述制备方法不使用剧毒化学试剂例如氰化钾、碘甲烷。因此，本发明的制备方法降低了生产危害和工人操作风险。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的制备式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物或者普拉洛芬的方法，其中，所述制备方法不使用含磷类化学试剂例如多聚磷酸。因此，本发明的制备方法降低了环境污染，对环境更为友好。
本发明中，
术语“C1-10烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基等；C2-10烷基、C1-6烷基、C2-6烷基、C1-3烷基或C2-4烷基也可做类似理解。优选的是C1-6烷基、C2-6烷基、C1-3烷基或C2-4烷基。
发明的有益效果
本发明取得了如下的技术效果(1)-(11)中的任意一项或者多项：
(1)本发明使用的原料更易得；
(2)有利于在工艺中不断对杂质进行纯化，提高产品质量；
(3)避免了剧毒化学品如氰化钾、碘甲烷的使用，降低了生产危害和工人操作风险；
(4)避免了含磷类化学品如多聚磷酸的使用，降低了环境污染，对环境更为友好；
(5)反应步骤短，工艺路线简化；
(6)反应条件温和；
(7)操作简便；
(8)更适合工业化生产；
(9)本发明制备式0、式I、式II、式III和/或式IV化合物的收率较高；
(10)本发明制备式0、式I、式II、式III和/或式IV化合物的纯度较高；
(11)本发明制备式0、式I、式II、式III和/或式IV化合物，取得了收率和纯度的良好平衡。
附图说明
图1：样品的高分辨质谱图。
图2A：标准品红外图谱图。
图2B：样品红外图谱图。
图3A：中性标准品的紫外光谱图。
图3B：酸性标准品的紫外光谱图。
图3C：碱性标准品的紫外光谱图。
图3D：中性样品的紫外光谱图。
图3E：酸性样品的紫外光谱图。
图3F：碱性样品的紫外光谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
制备例1a-1i：制备2-[4-(1-氢代丙基)苯氢基]-3-吡啶甲酸(化合物I-A)或2-[4-
(1-氧代丁基)苯氧基]-3-吡啶甲酸(化合物I-B)
1a：
250mL反应瓶中投入2-氯烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(2.4g，0.1equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(26.9g，2equiv.)、4-羟基苯丙酮(38.1g，2equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量29.5g，收率85.6％，纯度97.53％。
1b：
250ml反应瓶中投入2-氯烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(1.2g，0.05equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(26.9g，2equiv.)、4-羟基苯丙酮(38.1g，2equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量29.4g，收率85.5％，纯度97.36％。
1c：
250mL反应瓶中投入2-溴烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(1.9g，0.1equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(21.0g，2equiv.)、4-羟基苯丙酮(29.7g，2equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量23.1g，收率86.0％，纯度97.68％。
1d：
500ml反应瓶中投入2-溴烟酸(50.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲(50ml)、碘化亚铜(4.7g，0.1equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(52.5g，2equiv.)、4-羟基苯丁酮(81.3g，2equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入250g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入2L烧杯中加入500g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净2L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-B重量58.4g，收率83.0％，纯度97.11％。
1e：
250ml反应瓶中投入2-溴烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲(20.0g)、碘化亚铜(1.9g，0.1equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钾(27.4g，2equiv.)、4-羟基苯丙酮(29.7g，2equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量22.9g，收率85.0％，纯度97.44％。
1f：
250ml反应瓶中投入2-溴烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲(20.0g)、碘化亚铜(1.9g，0.1equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸氢钠(16.6g，2equiv.)、4-羟基苯丙酮(29.7g，2equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量21.6g，收率80.6％，纯度96.87％。
1g：
250ml反应瓶中投入2-溴烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲(20.0g)、碘化亚铜(1.9g，0.1equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸氢钾(19.8g，2equiv.)、4-羟基苯丙酮(29.7g，2equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量21.5g，收率80.2％，纯度96.56％。
1h：
250mL反应瓶中投入2-溴烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(1.9g，0.1equiv.)，搅拌混合，升温至60℃-65℃，分批加入碳酸钠(21.0g，2equiv.)、4-羟基苯丙酮(29.7g，2equiv.)，加毕，升温至75℃-80℃，保温反应10h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量22.4g，收率83.4％，纯度96.48％。
1i：
250mL反应瓶中投入2-溴烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(1.9g，0.1equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(21.0g，2equiv.)、4-羟基苯丙酮(29.7g，2equiv.)，加毕，升温至120℃-125℃，保温反应4h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量23.4g，收率87.0％，纯度96.11％。
比较例1j-1w
1j：
250mL反应瓶中投入2-氯烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(4.8g，0.2equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(13.5g，1equiv.)、4-羟基苯丙酮(19.1g，1equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量25.6g，收率74.2％，纯度93.88％。
1k：
250mL反应瓶中投入2-氯烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(4.8g，0.2equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(13.5g，1equiv.)、4-羟基苯丙酮(38.1g，2equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量27.2g，收率79.1％，纯度96.43％。
1l：
250mL反应瓶中投入2-氯烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(4.8g，0.2equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(13.5g，1equiv.)、4-羟基苯丙酮(57.2g，3equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量27.1g，收率78.8％，纯度96.57％。
1m：
250mL反应瓶中投入2-氯烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(4.8g，0.2equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(13.5g，1equiv.)、4-羟基苯丙酮(76.3g，4equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量27.4g，收率79.7％，纯度95.29％。
1n：
250mL反应瓶中投入2-氯烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(4.8g，0.2equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(13.5g，1equiv.)、4-羟基苯丙酮(95.3g，5equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，转移至500ml烧杯中，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量27.2g，收率78.9％，纯度95.11％。
1o：
250mL反应瓶中投入2-氯烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(4.8g，0.2equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(26.9g，2equiv.)、4-羟基苯丙酮(38.1g，2equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量29.6g，收率85.9％，纯度95.73％。
1p：
250mL反应瓶中投入2-氯烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(4.8g，0.2equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(40.4g，3equiv.)、4-羟基苯丙酮(38.1g，2equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量24.5g，收率71.1％，纯度94.53％。
1q：
250mL反应瓶中投入2-氯烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(4.8g，0.2equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(53.8g，4equiv.)、4-羟基苯丙酮(38.1g，2equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量24.2g，收率70.2％，纯度94.17％。
1r：
250mL反应瓶中投入2-氯烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(12.1g，0.5equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(26.9g，2equiv.)、4-羟基苯丙酮(38.1g，2equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量29.7g，收率86.1％，纯度94.77％。
1s：
250mL反应瓶中投入2-氯烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(24.2，1.0equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(26.9g，2equiv.)、4-羟基苯丙酮(38.1g，2equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量30.1g，收率87.3％，纯度93.85％。
1t：
250ml反应瓶中投入2-碘烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(1.5g，0.1equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(17.0g，2equiv.)、4-羟基苯丙酮(24.1g，2equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应4h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量19.5g，收率89.4％，纯度91.98％。
1u：
250ml反应瓶中投入2-溴烟酸(20.0g，1equiv.)、二甲基亚砜(20.0g)、碘化亚铜(1.9g，0.1equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(21.0g，2equiv.)、4-羟基苯丙酮(29.7g，2equiv.)，加毕，升温至110℃-115℃，保温反应5h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量21.2g，收率78.9％，纯度96.38％。
1v：
250mL反应瓶中投入2-溴烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(1.9g，0.1equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(21.0g，2equiv.)、4-羟基苯丙酮(29.7g，2equiv.)，加毕，升温至130℃-135℃，保温反应4h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量22.4g，收率87.3％，纯度93.14％。
1w：
250mL反应瓶中投入2-溴烟酸(20.0g，1equiv.)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、碘化亚铜(1.9g，0.1equiv.)，搅拌混合，升温至75℃-80℃，分批加入碳酸钠(21.0g，2equiv.)、4-羟基苯丙酮(29.7g，2equiv.)，加毕，升温至140℃-150℃，保温反应3h。冷却反应液至50℃，加入100g水，搅拌15min。酸化至pH 3-4，过滤所得滤饼移入1L烧杯中加入200g水，搅拌均匀，碳酸氢钠调节pH 7-7.5后过滤，适量水洗滤饼，保留滤液，转移至洁净1L烧杯中。所得滤液酸化调至pH 3-4析出产物。过滤，所得滤饼60℃鼓风干燥后得化合物I-A重量23.3g，收率86.8％，纯度91.32％。
表1
备注：收率＝实际收率/理论收率×100％，理论收率＝(卤代烟酸质量/卤代烟酸分子量)×式I化合物分子量。
制备例2a-2d：制备2-[4-(2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙基)苯氧基]-3-吡啶甲酸
(化合物II-A)和2-[4-(2-乙氢基-1-甲基-2-氧代乙基)苯氧基]-3-吡啶甲酸(化合物II-B)
2a：
250ml反应瓶中投入化合物I-A(20.0g，1equiv.)、原甲酸三甲酯(60g)，搅拌混合均匀后冷却反应液至0℃。缓慢滴加浓硫酸(11.1g，1.5equiv.)，控温10℃以下，滴毕，搅拌15min后缓慢加入二乙酸碘苯(47.5g，2equiv.)，控温15℃-20℃，约10-15min，加毕15℃-20℃搅拌15min。降温至0℃，缓慢滴加浓硫酸(11.1g，1.5equiv.)，控温10℃以下。浓硫酸滴毕，缓慢回温至10℃-20℃，保温反应1h。加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH 3-4，过滤滤饼水洗至滤液近中性，60℃鼓风干燥至恒重得类白色化合物II-A重16.9g，收率76.0％，纯度97.34％。
2b：
250ml反应瓶中投入化合物I-A(20.0g，1equiv.)、原甲酸三甲酯(60g)，搅拌混合均匀后冷却反应液至0℃。缓慢滴加浓硫酸(11.1g，1.5equiv.)，控温5℃以下，滴毕，搅拌15min后缓慢加入二乙酸碘苯(47.5g，2equiv.)，控温5℃至10℃，约10-15min，加毕5℃至10℃搅拌15min。降温至0℃，缓慢滴加浓硫酸(11.1g，1.5equiv.)，控温10℃以下，浓硫酸滴毕，控温5℃至10℃，保温反应1h。加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH 3-4，过滤滤饼水洗至滤液近中性，60℃鼓风干燥至恒重得类白色化合物II-A重16.1g，收率72.4％，纯度96.28％。
2c：
250ml反应瓶中投入化合物I-A(20.0g，1equiv.)、原甲酸三甲酯(60g)，搅拌混合均匀后冷却反应液至-5℃。缓慢滴加浓硫酸(11.1g，1.5equiv.)，控温-5℃以下，滴毕，搅拌15min后缓慢加入二乙酸碘苯(47.5g，2equiv.)，控温-5℃-0℃，约10-15min，加毕-5℃-0℃搅拌15min。降温至-5℃，缓慢滴加浓硫酸(11.1g，1.5equiv.)，控温-5℃以下，浓硫酸滴毕，控温-5℃-0℃，保温反应1h。加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH 3-4，过滤滤饼水洗至滤液近中性，60℃鼓风干燥至恒重得类白色化合物II-A重15.9g，收率71.6％，纯度95.61％。
2d：
500ml反应瓶中投入化合物I-B(50.0g，1equiv.)、原甲酸三甲酯(150g)，搅拌混合均匀后冷却反应液至0℃。缓慢滴加浓硫酸(26.4g，1.5equiv.)，控温10℃以下，滴毕，搅拌15min后缓慢加入二乙酸碘苯(113.3g，2equiv.)，控温10℃-20℃，约10-15min，加毕10℃-20℃搅拌15min。降温至0℃，缓慢滴加浓硫酸(26.4g，1.5equiv.)，控温10℃以下。浓硫酸滴毕，缓慢回温至10℃-20℃，保温反应1h。加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH 3-4，过滤滤饼水洗至滤液近中性，60℃鼓风干燥至恒重得类白色化合物II-B重41.5g，收率75.4％，纯度96.98％。
比较例2e-2p
2e：
500ml反应瓶中投入化合物I-A(20.0g，1equiv.)、原甲酸三甲酯(200g)，搅拌混合均匀后缓慢滴加浓硫酸(3.7g，0.5equiv.)，滴毕，搅拌5min后缓慢加入二乙酸碘苯(23.7g，1equiv.)，加毕搅拌15min。缓慢滴加浓硫酸(3.7g，0.5equiv.)，浓硫酸滴毕，加热至105℃回流，保温反应1h。冷至室温，加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH 3-4，过滤滤饼水洗至滤液近中性，60℃鼓风干燥至恒重得类白色化合物II-A重16.5g，收率74.5％，纯度89.73％。
2f：
250ml反应瓶中投入化合物I-A(20.0g，1equiv.)、原甲酸三甲酯(100g)，搅拌混合均匀后缓慢滴加浓硫酸(3.7g，0.5equiv.)，滴毕，搅拌5min后缓慢加入二乙酸碘苯(23.7g，1equiv.)，加毕搅拌15min。缓慢滴加浓硫酸(3.7g，0.5equiv.)，浓硫酸滴毕，加热至70℃-75℃，保温反应1h。冷至室温，加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH 3-4，过滤滤饼水洗至滤液近中性，60℃鼓风干燥至恒重得类白色化合物II-A重16.1g，收率72.4％，纯度92.86％。
2g：
250ml反应瓶中投入化合物I-A(20.0g，1equiv.)、原甲酸三甲酯(100g)，搅拌混合均匀后缓慢滴加浓硫酸(3.7g，0.5equiv.)，滴毕，搅拌5min后缓慢加入二乙酸碘苯(23.7g，1equiv.)，加毕搅拌15min。缓慢滴加浓硫酸(3.7g，0.5equiv.)，浓硫酸滴毕，加热至45℃-50℃，保温反应1h。冷至室温，加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH 3-4，过滤滤饼水洗至滤液近中性，60℃鼓风干燥至恒重得类白色化合物II-A重15.7g，收率70.8％，纯度93.16％。
2h：
250ml反应瓶中投入化合物I-A(20.0g，1equiv.)、原甲酸三甲酯(100g)，搅拌混合均匀后缓慢滴加浓硫酸(3.7g，0.5equiv.)，滴毕，搅拌5min后缓慢加入二乙酸碘苯(47.5g，2equiv.)，加毕搅拌15min。缓慢滴加浓硫酸(3.7g，0.5equiv.)，浓硫酸滴毕，加热至45℃-50℃，保温反应1h。冷至室温，加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH 3-4，过滤滤饼水洗至滤液近中性，60℃鼓风干燥至恒重得类白色化合物II-A重16.0g，收率71.9％，纯度93.68％。
2i：
250ml反应瓶中投入化合物I-A(20.0g，1equiv.)、原甲酸三甲酯(100g)，搅拌混合均匀后缓慢滴加浓硫酸(3.7g，0.5equiv.)，滴毕，搅拌5min后缓慢加入二乙酸碘苯(71.2g，2equiv.)，加毕搅拌15min。缓慢滴加浓硫酸(3.7g，0.5equiv.)，浓硫酸滴毕，加热至45℃-50℃，保温反应1h。冷至室温，加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH 3-4，过滤滤饼水洗至滤液近中性，60℃鼓风干燥至恒重得类白色化合物II-A重15.9g，收率71.7％，纯度93.01％。
2j：
250ml反应瓶中投入化合物I-A(20.0g，1equiv.)、原甲酸三甲酯(100g)，搅拌混合均匀后缓慢滴加浓硫酸(7.4g，1equiv.)，滴毕，搅拌5min后缓慢加入二乙酸碘苯(47.5g，2equiv.)，加毕搅拌15min。缓慢滴加浓硫酸(7.4g，1equiv.)，浓硫酸滴毕，加热至45℃-50℃，保温反应1h。冷至室温，加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH3-4，过滤滤饼水洗至滤液近中性，60℃鼓风干燥至恒重得类白色化合物II-A重16.1g，收率72.3％，纯度94.28％。
2k：
250ml反应瓶中投入化合物I-A(20.0g，1equiv.)、原甲酸三甲酯(100g)，搅拌混合均匀后缓慢滴加浓硫酸(11.1g，1.5equiv.)，滴毕，搅拌5min后缓慢加入二乙酸碘苯(47.5g，2equiv.)，加毕搅拌15min。缓慢滴加浓硫酸(11.1g，1.5equiv.)，浓硫酸滴毕，加热至45℃-50℃，保温反应1h。冷至室温，加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH 3-4，过滤滤饼水洗至滤液近中性，60℃鼓风干燥至恒重得类白色化合物II-A重16.2g，收率72.9％，纯度94.64％。
2l：
250ml反应瓶中投入化合物I-A(20.0g，1equiv.)、原甲酸三甲酯(100g)，搅拌混合均匀后缓慢滴加浓硫酸(14.8g，2equiv.)，滴毕，搅拌5min后缓慢加入二乙酸碘苯(47.5g，2equiv.)，加毕搅拌15min。缓慢滴加浓硫酸(14.8g，2equiv.)，浓硫酸滴毕，加热至45℃-50℃，保温反应1h。冷至室温，加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH3-4，过滤滤饼水洗至滤液近中性，60℃鼓风干燥至恒重得类白色化合物II-A重16.1g，收率72.3％，纯度93.45％。
2m：
250ml反应瓶中投入化合物I-A(20.0g，1equiv.)、原甲酸三甲酯(60.0g)，搅拌混合均匀后缓慢滴加盐酸(30.1g，1.5equiv.)，滴毕，搅拌15min后缓慢加入二乙酸碘苯(47.5g，2equiv.)，加毕搅拌15min。缓慢滴加盐酸(30.1g，1.5equiv.)，盐酸滴毕，加热至45℃-50℃，保温反应1h。加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH 3-4，过滤滤饼水洗至滤液近中性，60℃鼓风干燥至恒重得类白色化合物II-A重14.9g，收率67.1％，纯度93.33％。
2n：
250ml反应瓶中投入化合物I-A(20.0g，1equiv.)、原甲酸三甲酯(60.0g)，搅拌混合均匀后缓慢滴加85％磷酸(12.8g，1.5equiv.)，滴毕，搅拌15min后缓慢加入二乙酸碘苯(47.5g，2equiv.)，加毕搅拌15min。缓慢滴加85％磷酸(12.8g，1.5equiv.)，滴毕，加热至45℃-50℃，保温反应1h。加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH 3-4，过滤滤饼水洗至滤液近中性，60℃鼓风干燥至恒重得类白色化合物II-A重14.3g，收率64.5％，纯度91.79％。
2o：
250ml反应瓶中投入化合物I-A(20.0g，1equiv.)、原甲酸三甲酯(60.0g)，搅拌混合均匀后缓慢滴加醋酸(10.8g，1.5equiv.)，滴毕，搅拌15min后缓慢加入二乙酸碘苯(47.5g，2equiv.)，加毕搅拌15min。缓慢滴加醋酸(10.8g，1.5equiv.)，滴毕，加热至45℃-50℃，保温反应1h。加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH3-4，过滤滤饼水洗至滤液近中性，60℃鼓风干燥至恒重得类白色化合物II-A重12.4g，收率55.7％，纯度88.67％。
2p：
250ml反应瓶中投入化合物I-A(20.0g，1equiv.)、原甲酸三甲酯(60g)，搅拌混合均匀后冷却反应液至0℃-10℃。缓慢滴加浓硫酸(11.1g，1.5equiv.)，控温10℃以下，滴毕，搅拌15min后缓慢加入二乙酸碘苯(47.5g，2equiv.)，控温20℃以下，约10-15min，加毕搅拌15min。降温至0℃-10℃，缓慢滴加浓硫酸(11.1g，1.5equiv.)，控温10℃以下，浓硫酸滴毕，升温至25℃-30℃，保温反应1h。加入碳酸氢钠水溶液中和，二氯甲烷萃取后保留水相，酸化至pH 3-4，过滤滤饼水洗至滤液近中性，60℃鼓风干燥至恒重得类白色化合物II-A重16.2g，收率73.1％，纯度94.96％。
表2
备注：收率＝实际收率/理论收率×100％，理论收率＝(式I化合物质量/式I化合物分子量)×式II化合物分子量。
制备例3a-3g：制备2-(10-氧代-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸甲酯(化合物III-A)
和2-(10-氧代-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸乙酯(化合物III-B)
3a：
250ml反应瓶A中投入化合物II-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(100ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，搅拌混合，控温15℃-25℃滴加草酰氯(12.6g，1.5equiv.)，滴毕15℃-25℃保温1h。另在500ml反应瓶B中投入无水三氯化铝(17.7g，2equiv.)、二氯甲烷(100ml)，搅拌混合。将反应瓶A中酰氯溶液滴转入反应瓶B中，控温15℃-25℃，滴毕保温反应1-1.5h，反应完毕，将反应液冷却至-10℃。将反应液缓慢转入冷水中淬灭，控温20℃以下。加毕搅拌15-30min，分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(40ml)萃取，分液，合并二氯甲烷相，用碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。分液，二氯甲烷层用纯化水(100ml)洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，馏分不再蒸出时加入甲醇(100ml)，20℃-25℃打浆5-6h，过滤，用甲醇淋洗滤饼，45℃鼓风干燥得化合物III-A重16.3g，收率86.8％，纯度99.55％。
3b：
250ml反应瓶A中投入化合物II-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(100ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，搅拌混合，控温15℃-25℃滴加草酰氯(12.6g，1.5equiv.)，滴毕15℃-25℃保温1h。另在500ml反应瓶B中投入无水三氯化铝(26.6g，2equiv.)、二氯甲烷(100ml)，搅拌混合。将反应瓶A中酰氯溶液滴转入反应瓶B中，控温15℃-25℃，滴毕保温反应1-1.5h，反应完毕，将反应液冷却至-10℃。将反应液缓慢转入冷水中淬灭，控温20℃以下。加毕搅拌15-30min，分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(40ml)萃取，分液，合并二氯甲烷相，用碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。分液，二氯甲烷层用纯化水(100ml)洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，馏分不再蒸出时加入甲醇(100ml)，20℃-25℃打浆5-6h，过滤，用甲醇淋洗滤饼，45℃鼓风干燥得化合物III-A重15.8g，收率84.1％，纯度99.59％。
3c：
250ml反应瓶A中投入化合物II-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(100ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，搅拌混合，控温15℃-25℃滴加草酰氯(12.6g，1.5equiv.)，滴毕15℃-25℃保温1h。另在500ml反应瓶B中投入无水三氯化铝(35.4g，4equiv.)、二氯甲烷(100ml)，搅拌混合。将反应瓶A中酰氯溶液滴转入反应瓶B中，控温15℃-25℃，滴毕保温反应1-1.5h，反应完毕，将反应液冷却至-10℃。将反应液缓慢转入冷水中淬灭，控温20℃以下。加毕搅拌15-30min，分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(40ml)萃取，分液，合并二氯甲烷相，用碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。分液，二氯甲烷层用纯化水(100ml)洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，馏分不再蒸出时加入甲醇(100ml)，20℃-25℃打浆5-6h，过滤，用甲醇淋洗滤饼，45℃鼓风干燥得化合物III-A重15.9g，收率84.3％，纯度99.54％。
3d：
500ml反应瓶A中投入化合物II-B(40.0g，1equiv.)、二氯甲烷(200ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.9g)，搅拌混合，控温15℃-25℃滴加草酰氯(24.2g，1.5equiv.)，滴毕15℃-25℃保温1h。另在1000ml反应瓶B中投入无水三氯化铝(33.9g，2equiv.)、二氯甲烷(200ml)，搅拌混合。将反应瓶A中酰氯溶液滴转入反应瓶B中，控温15℃-25℃，滴毕保温反应1-1.5h，反应完毕，将反应液冷却至-10℃。将反应液缓慢转入冷水中淬灭，控温20℃以下。加毕搅拌15-30min，分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(80ml)萃取，分液，合并二氯甲烷相，用碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。分液，二氯甲烷层用纯化水(200ml)洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，馏分不再蒸出时加入甲醇(200ml)，20℃-25℃打浆5-6h，过滤，用甲醇淋洗滤饼，45℃鼓风干燥得化合物III-B重32.2g，收率85.7％，纯度99.26％。
3e：
250ml反应瓶A中投入化合物II-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(100ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，搅拌混合，控温15℃-25℃滴加氯化亚砜(11.8，1.5equiv.)，滴毕15℃-25℃保温1h。另在500ml反应瓶B中投入无水三氯化铝(17.7g，2equiv.)、二氯甲烷(100ml)，搅拌混合。将反应瓶A中酰氯溶液滴转入反应瓶B中，控温15℃-25℃，滴毕保温反应1-1.5h，反应完毕，将反应液冷却至-10℃。将反应液缓慢转入冷水中淬灭，控温20℃以下。加毕搅拌15-30min，分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(40ml)萃取，分液，合并二氯甲烷相，用碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。分液，二氯甲烷层用纯化水(100ml)洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，馏分不再蒸出时加入甲醇(100ml)，20℃-25℃打浆5-6h，过滤，用甲醇淋洗滤饼，45℃鼓风干燥得化合物III-A重16.4g，收率87.1％，纯度99.67％。
3f：
250ml反应瓶A中投入化合物II-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(100ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，搅拌混合，控温15℃-25℃滴加氯化亚砜(11.8，1.5equiv.)，滴毕15℃-25℃保温1h。另在500ml反应瓶B中投入无水三氯化铝(17.7g，2equiv.)、二氯甲烷(100ml)，搅拌混合。将反应瓶A中酰氯溶液滴转入反应瓶B中，控温15℃-25℃，滴毕保温反应1-1.5h，反应完毕，将反应液冷却至-10℃。将反应液缓慢转入冷水中淬灭，控温20℃以下。加毕搅拌15-30min，分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(40ml)萃取，分液，合并二氯甲烷相，用碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。分液，二氯甲烷层用纯化水(100ml)洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，馏分不再蒸出时加入甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100ml，溶剂比例1∶0.1)，20℃-25℃打浆5-6h，过滤，用甲醇淋洗滤饼，45℃鼓风干燥得化合物III-A重16.1g，收率85.6％，纯度99.71％。
3g：
250ml反应瓶A中投入化合物II-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(100ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，搅拌混合，控温15℃-25℃滴加氯化亚砜(11.8，1.5equiv.)，滴毕15℃-25℃保温1h。另在500ml反应瓶B中投入无水三氯化铝(17.7g，2equiv.)、二氯甲烷(100ml)，搅拌混合。将反应瓶A中酰氯溶液滴转入反应瓶B中，控温15℃-25℃，滴毕保温反应1-1.5h，反应完毕，将反应液冷却至-10℃。将反应液缓慢转入冷水中淬灭，控温20℃以下。加毕搅拌15-30min，分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(40ml)萃取，分液，合并二氯甲烷相，用碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。分液，二氯甲烷层用纯化水(100ml)洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，馏分不再蒸出时加入甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100ml，溶剂比例1∶0.2)，20℃-25℃打浆5-6h，过滤，用甲醇淋洗滤饼，45℃鼓风干燥得化合物III-A重15.7g，收率83.5％，纯度99.73％。
比较例3h-3p
3h：
250ml反应瓶A中投入化合物II-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(100ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，搅拌混合，控温15℃-25℃滴加草酰氯(9.3g，1.1equiv.)，滴毕15℃-25℃保温1h。另在500ml反应瓶B中投入无水三氯化铝(9.7g，1.1equiv.)、二氯甲烷(100ml)，搅拌混合。将反应瓶A中酰氯溶液滴转入反应瓶B中，控温15℃-25℃，滴毕保温反应1-1.5h，反应完毕，将反应液冷却至-10℃。将反应液缓慢转入冷水中淬灭，控温20℃以下。加毕搅拌15-30min，分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(40ml)萃取，分液，合并二氯甲烷相，用碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。分液，二氯甲烷层用纯化水(100ml)洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，馏分不再蒸出时加入甲醇(100ml)，20℃-25℃打浆5-6h，过滤，用甲醇淋洗滤饼，45℃鼓风干燥得化合物III-A重14.4g，收率76.8％，纯度91.26％。
3i：
250ml反应瓶A中投入化合物II-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(100ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，搅拌混合，控温15℃-25℃滴加草酰氯(12.6g，1.5equiv.)，滴毕15℃-25℃保温1h。另在500ml反应瓶B中投入无水三氯化铝(9.7g，1.1equiv.)、二氯甲烷(100ml)，搅拌混合。将反应瓶A中酰氯溶液滴转入反应瓶B中，控温15℃-25℃，滴毕保温反应1-1.5h，反应完毕，将反应液冷却至-10℃。将反应液缓慢转入冷水中淬灭，控温20℃以下。加毕搅拌15-30min，分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(40ml)萃取，分液，合并二氯甲烷相，用碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。分液，二氯甲烷层用纯化水(100ml)洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，馏分不再蒸出时加入甲醇(100ml)，20℃-25℃打浆5-6h，过滤，用甲醇淋洗滤饼，45℃鼓风干燥得化合物III-A重14.9g，收率79.2％，纯度94.07％。
3j：
250ml反应瓶A中投入化合物II-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(100ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，搅拌混合，控温15℃-25℃滴加草酰氯(16.9g，2equiv.)，滴毕15℃-25℃保温1h。另在500ml反应瓶B中投入无水三氯化铝(9.7g，1.1equiv.)、二氯甲烷(100ml)，搅拌混合。将反应瓶A中酰氯溶液滴转入反应瓶B中，控温15℃-25℃，滴毕保温反应1-1.5h，反应完毕，将反应液冷却至-10℃。将反应液缓慢转入冷水中淬灭，控温20℃以下。加毕搅拌15-30min，分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(40ml)萃取，分液，合并二氯甲烷相，用碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。分液，二氯甲烷层用纯化水(100ml)洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，馏分不再蒸出时加入甲醇(100ml)，20℃-25℃打浆5-6h，过滤，用甲醇淋洗滤饼，45℃鼓风干燥得化合物III-A重14.8g，收率78.7％，纯度94.11％。
3k：
250ml反应瓶A中投入化合物II-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(100ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，搅拌混合，控温15℃-25℃滴加草酰氯(25.3g，3equiv.)，滴毕15℃-25℃保温1h。另在500ml反应瓶B中投入无水三氯化铝(9.7g，1.1equiv.)、二氯甲烷(100ml)，搅拌混合。将反应瓶A中酰氯溶液滴转入反应瓶B中，控温15℃-25℃，滴毕保温反应1-1.5h，反应完毕，将反应液冷却至-10℃。将反应液缓慢转入冷水中淬灭，控温20℃以下。加毕搅拌15-30min，分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(40ml)萃取，分液，合并二氯甲烷相，用碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。分液，二氯甲烷层用纯化水(100ml)洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，馏分不再蒸出时加入甲醇(100ml)，20℃-25℃打浆5-6h，过滤，用甲醇淋洗滤饼，45℃鼓风干燥得化合物III-A重14.7g，收率78.2％，纯度93.84％。
3l：
250ml反应瓶A中投入化合物II-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(100ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，搅拌混合，控温15℃-25℃滴加草酰氯(12.6g，1.5equiv.)，滴毕15℃-25℃保温1h。另在500ml反应瓶B中投入无水三氯化铝(13.3g，1.5equiv.)、二氯甲烷(100ml)，搅拌混合。将反应瓶A中酰氯溶液滴转入反应瓶B中，控温15℃-25℃，滴毕保温反应1-1.5h，反应完毕，将反应液冷却至-10℃。将反应液缓慢转入冷水中淬灭，控温20℃以下。加毕搅拌15-30min，分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(40ml)萃取，分液，合并二氯甲烷相，用碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。分液，二氯甲烷层用纯化水(100ml)洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，馏分不再蒸出时加入甲醇(100ml)，20℃-25℃打浆5-6h，过滤，用甲醇淋洗滤饼，45℃鼓风干燥得化合物III-A重15.4g，收率81.8％，纯度98.57％。
3m：
250ml反应瓶A中投入化合物II-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(100ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，搅拌混合，控温15℃-25℃滴加草酰氯(12.6g，1.5equiv.)，滴毕15℃-25℃保温1h。另在500ml反应瓶B中投入无水三氯化铝(44.3g，5equiv.)、二氯甲烷(100ml)，搅拌混合。将反应瓶A中酰氯溶液滴转入反应瓶B中，控温15℃-25℃，滴毕保温反应1-1.5h，反应完毕，将反应液冷却至-10℃。将反应液缓慢转入冷水中淬灭，控温20℃以下。加毕搅拌15-30min，分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(40ml)萃取，分液，合并二氯甲烷相，用碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。分液，二氯甲烷层用纯化水(100ml)洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，馏分不再蒸出时加入甲醇(100ml)，20℃-25℃打浆5-6h，过滤，用甲醇淋洗滤饼，45℃鼓风干燥得化合物III-A重16.0g，收率85.1％，纯度98.71％。
3n：
250ml反应瓶A中投入化合物II-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(100ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，搅拌混合，控温15℃-25℃滴加氯化亚砜(11.8g，1.5equiv.)，滴毕15℃-25℃保温1h。另在500ml反应瓶B中投入四氯化钛(25.2g，2equiv.)、二氯甲烷(100ml)，搅拌混合。将反应瓶A中酰氯溶液滴转入反应瓶B中，控温15℃-25℃，滴毕保温反应1-1.5h，反应完毕，将反应液冷却至-10℃。将反应液缓慢转入冷水中淬灭，控温20℃以下。加毕搅拌15-30min，分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(40ml)萃取，分液，合并二氯甲烷相，用碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。分液，二氯甲烷层用纯化水(100ml)洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，馏分不再蒸出时加入甲醇(100ml)，20℃-25℃打浆5-6h，过滤，用甲醇淋洗滤饼，45℃鼓风干燥得化合物III-A重13.6g，收率72.4％，纯度95.43％。
3o：
250ml反应瓶A中投入化合物II-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(100ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，搅拌混合，控温15℃-25℃滴加氯化亚砜(11.8，1.5equiv.)，滴毕15℃-25℃保温1h。另在500ml反应瓶B中投入无水三氯化铝(17.7g，2equiv.)、二氯甲烷(100ml)，搅拌混合。将反应瓶A中酰氯溶液滴转入反应瓶B中，控温15℃-25℃，滴毕保温反应1-1.5h，反应完毕，将反应液冷却至-10℃。将反应液缓慢转入冷水中淬灭，控温20℃以下。加毕搅拌15-30min，分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(40ml)萃取，分液，合并二氯甲烷相，用碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。分液，二氯甲烷层用纯化水(100ml)洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，馏分不再蒸出时加入甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100ml，溶剂比例1∶0.3)，20℃-25℃打浆5-6h，过滤，用甲醇淋洗滤饼，45℃鼓风干燥得化合物III-A重15.0g，收率79.9％，纯度99.78％。
3p：
250ml反应瓶A中投入化合物II-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(100ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.5g)，搅拌混合，控温15℃-25℃滴加氯化亚砜(11.8，1.5equiv.)，滴毕15℃-25℃保温1h。另在500ml反应瓶B中投入无水三氯化铝(17.7g，2equiv.)、二氯甲烷(100ml)，搅拌混合。将反应瓶A中酰氯溶液滴转入反应瓶B中，控温15℃-25℃，滴毕保温反应1-1.5h，反应完毕，将反应液冷却至-10℃。将反应液缓慢转入冷水中淬灭，控温20℃以下。加毕搅拌15-30min，分液，保留二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(40ml)萃取，分液，合并二氯甲烷相，用碳酸氢钠溶液调至pH 7-8。分液，二氯甲烷层用纯化水(100ml)洗涤一次。减压浓缩回收二氯甲烷，馏分不再蒸出时加入甲醇/二氯甲烷混合溶剂(100ml，溶剂比例1∶0.4)，20℃-25℃打浆5-6h，过滤，用甲醇淋洗滤饼，45℃鼓风干燥得化合物III-A重14.5g，收率77.0％，纯度99.81％。
表3
备注：收率＝实际收率/理论收率×100％，理论收率＝(式II化合物质量/式II化合物分子量)×式III化合物分子量。
制备例4a-4b：制备2-(10-羟基-9-氢杂-1-氧杂蒽-6-基)丙酸甲酯(化合物IV-A)
和2-(10-羟基-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸乙酯(化合物IV-B)
4a：
向500ml反应瓶中加入化合物III-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(80ml)和甲醇(80ml)，15℃-30℃搅拌溶解5-10min得澄清溶液，缓慢加入硼氢化钠(2.7g，1equiv.)，约30min加毕，25℃-30℃保温8h，降温至-5℃至5℃，缓慢滴加30％醋酸水溶液至pH5.5-6.5，滴毕，-5℃至5℃保温搅拌15min，加入纯化水(120ml)，搅拌分液，分出有机相；水相再用二氯甲烷(40ml)萃取一次，合并二氯甲烷相，饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗一次；纯化水(40ml)再洗一次。所得二氯甲烷溶液于35℃下减压浓缩至干(-0.09Mpa)，得黄绿色油状物(20.0g)，加入甲醇/丙酮(50ml/50ml)混合溶液，25℃-30℃溶解分散搅拌15min，得黄绿色澄清溶液。缓慢滴加纯化水(200ml)析晶2h，抽滤，纯化水洗滤饼，40℃避光真空干燥得化合物IV-A重16.4g，收率81.5％，纯度96.72％。
4b：
向500ml反应瓶中加入化合物III-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(80ml)和甲醇(80ml)，15℃-30℃搅拌溶解5-10min得澄清溶液，缓慢加入硼氢化钠(2.7g，1equiv.)，约30min加毕，35℃-40℃保温6h，降温至-5℃至5℃，缓慢滴加30％醋酸水溶液至pH5.5-6.5，滴毕，-5℃至5℃保温搅拌15min，加入纯化水(120ml)，搅拌分液，分出有机相；水相再用二氯甲烷(40ml)萃取一次，合并二氯甲烷相，饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗一次；纯化水(40ml)再洗一次。所得二氯甲烷溶液于35℃下减压浓缩至干(-0.09Mpa)，得黄绿色油状物(20.0g)，加入甲醇/丙酮(50ml/50ml)混合溶液，25℃-30℃溶解分散搅拌15min，得黄绿色澄清溶液。缓慢滴加纯化水(200ml)析晶2h，抽滤，纯化水洗滤饼，40℃避光真空干燥得化合物IV-A重16.6g，收率82.5％，纯度98.46％。
4c：
向500ml反应瓶中加入化合物III-B 30.0g，1equiv.)、二氯甲烷(120ml)和甲醇(120ml)，15℃-30℃搅拌溶解5-10min得澄清溶液，缓慢加入硼氢化钠(3.8g，1equiv.)，约30min加毕，35℃-40℃保温6h，降温至-5℃至5℃，转移至1L烧杯中缓慢滴加30％醋酸水溶液至pH5.5-6.5，滴毕，-5℃至5℃保温搅拌15min，加入纯化水(180ml)，搅拌分液，分出有机相；水相再用二氯甲烷(60ml)萃取一次，合并二氯甲烷相，饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗一次；纯化水(60ml)再洗一次。所得二氯甲烷溶液于35℃下减压浓缩至干(-0.09Mpa)，得黄绿色油状物(30.0g)，加入甲醇/丙酮(75ml/75ml)混合溶液，20℃-30℃溶解分散搅拌15min，得黄绿色澄清溶液。缓慢滴加纯化水(300ml)析晶2h，抽滤，纯化水洗滤饼，40℃避光真空干燥得化合物IV-B重24.1g，收率79.8％，纯度98.77％。
比较例4d-4l
4d：
向500ml反应瓶中加入化合物III-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(80ml)和甲醇(80ml)，15℃-30℃搅拌溶解5-10min得澄清溶液，缓慢加入硼氢化钠(1.3g，0.5equiv.)，约30min加毕，15℃-20℃保温12h，降温至-5℃至5℃，缓慢滴加30％醋酸水溶液至pH5.5-6.5，滴毕，-5℃至5℃保温搅拌15min，加入纯化水(120ml)，搅拌分液，分出有机相；水相再用二氯甲烷(40ml)萃取一次，合并二氯甲烷相，饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗一次；纯化水(40ml)再洗一次。所得二氯甲烷溶液于35℃下减压浓缩至干(-0.09Mpa)，得黄绿色油状物(20.0g)，加入丙酮(100ml)，25℃-30℃溶解分散搅拌15min，得黄绿色澄清溶液。缓慢滴加纯化水(200ml)析晶2h，抽滤，纯化水洗滤饼，40℃避光真空干燥得化合物IV-A重15.0g，收率74.7％，纯度89.86％。
4e：
向500ml反应瓶中加入化合物III-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(80ml)和甲醇(80ml)，15℃-30℃搅拌溶解5-10min得澄清溶液，缓慢加入硼氢化钠(1.6g，0.6equiv.)，约30min加毕，15℃-20℃保温12h，降温至-5℃至5℃，缓慢滴加30％醋酸水溶液至pH5.5-6.5，滴毕，-5℃至5℃保温搅拌15min，加入纯化水(120ml)，搅拌分液，分出有机相；水相再用二氯甲烷(40ml)萃取一次，合并二氯甲烷相，饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗一次；纯化水(40ml)再洗一次。所得二氯甲烷溶液于35℃下减压浓缩至干(-0.09Mpa)，得黄绿色油状物(20.0g)，加入丙酮(100ml)，25℃-30℃溶解分散搅拌15min，得黄绿色澄清溶液。缓慢滴加纯化水(200ml)析晶2h，抽滤，纯化水洗滤饼，40℃避光真空干燥得化合物IV-A重15.4g，收率76.4％，纯度92.58％。
4f：
向500ml反应瓶中加入化合物III-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(80ml)和甲醇(80ml)，15℃-30℃搅拌溶解5-10min得澄清溶液，缓慢加入硼氢化钠(2.7g，1equiv.)，约30min加毕，15℃-20℃保温10h，降温至-5℃至5℃，缓慢滴加30％醋酸水溶液至pH5.5-6.5，滴毕，-5℃至5℃保温搅拌15min，加入纯化水(120ml)，搅拌分液，分出有机相；水相再用二氯甲烷(40ml)萃取一次，合并二氯甲烷相，饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗一次；纯化水(40ml)再洗一次。所得二氯甲烷溶液于35℃下减压浓缩至干(-0.09Mpa)，得黄绿色油状物(20.0g)，加入丙酮(100ml)，25℃-30℃溶解分散搅拌15min，得黄绿色澄清溶液。缓慢滴加纯化水(200ml)析晶2h，抽滤，纯化水洗滤饼，40℃避光真空干燥得化合物IV-A重16.4g，收率81.4％，纯度94.86％。
4g：
向500ml反应瓶中加入化合物III-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(80ml)和甲醇(80ml)，15℃-30℃搅拌溶解5-10min得澄清溶液，缓慢加入硼氢化钠(2.7g，1equiv.)，约30min加毕，15℃-20℃保温10h，降温至-5℃至5℃，缓慢滴加30％醋酸水溶液至pH5.5-6.5，滴毕，-5℃至5℃保温搅拌15min，加入纯化水(120ml)，搅拌分液，分出有机相；水相再用二氯甲烷(40ml)萃取一次，合并二氯甲烷相，饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗一次；纯化水(40ml)再洗一次。所得二氯甲烷溶液于35℃下减压浓缩至干(-0.09Mpa)，得黄绿色油状物(20.0g)，加入甲醇(100ml)，25℃-30℃溶解分散搅拌15min，得黄绿色澄清溶液。缓慢滴加纯化水(200ml)析晶2h，抽滤，纯化水洗滤饼，40℃避光真空干燥得化合物IV-A重17.8g，收率83.5％，纯度93.97％。
4h：
向500ml反应瓶中加入化合物III-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(80ml)和甲醇(80ml)，15℃-30℃搅拌溶解5-10min得澄清溶液，缓慢加入硼氢化钠(2.7g，1equiv.)，约30min加毕，15℃-20℃保温10h，降温至-5℃至5℃，缓慢滴加30％醋酸水溶液至pH5.5-6.5，滴毕，-5℃至5℃保温搅拌15min，加入纯化水(120ml)，搅拌分液，分出有机相；水相再用二氯甲烷(40ml)萃取一次，合并二氯甲烷相，饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗一次；纯化水(40ml)再洗一次。所得二氯甲烷溶液于35℃下减压浓缩至干(-0.09Mpa)，得黄绿色油状物(20.0g)，加入甲醇/丙酮(50ml/50ml)混合溶液，25℃-30℃溶解分散搅拌15min，得黄绿色澄清溶液。缓慢滴加纯化水(200ml)析晶2h，抽滤，纯化水洗滤饼，40℃避光真空干燥得化合物IV-A重16.3g，收率81.0％，纯度95.23％。
4i：
向500ml反应瓶中加入化合物III-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(80ml)和甲醇(80ml)，15℃-30℃搅拌溶解5-10min得澄清溶液，缓慢加入硼氢化钠(3.8g，1equiv.)，约30min加毕，15℃-20℃保温10h，降温至-5℃至5℃，缓慢滴加30％醋酸水溶液至pH5.5-6.5，滴毕，-5℃至5℃保温搅拌15min，加入纯化水(120ml)，搅拌分液，分出有机相；水相再用二氯甲烷(40ml)萃取一次，合并二氯甲烷相，饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗一次；纯化水(40ml)再洗一次。所得二氯甲烷溶液于35℃下减压浓缩至干(-0.09Mpa)，得黄绿色油状物(20.0g)，加入甲醇/丙酮(50ml/50ml)混合溶液，25℃-30℃溶解分散搅拌15min，得黄绿色澄清溶液。缓慢滴加纯化水(200ml)析晶2h，抽滤，纯化水洗滤饼，40℃避光真空干燥得化合物IV-A重16.1g，收率80.0％，纯度95.28％。
4i：
向500ml反应瓶中加入化合物III-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(80ml)和甲醇(80ml)，15℃-30℃搅拌溶解5-10min得澄清溶液，缓慢加入硼氢化钠(3.8g，1equiv.)，约30min加毕，15℃-20℃保温10h，降温至-5℃至5℃，缓慢滴加30％醋酸水溶液至pH5.5-6.5，滴毕，-5℃至5℃保温搅拌15min，加入纯化水(120ml)，搅拌分液，分出有机相；水相再用二氯甲烷(40ml)萃取一次，合并二氯甲烷相，饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗一次；纯化水(40ml)再洗一次。所得二氯甲烷溶液于35℃下减压浓缩至干(-0.09Mpa)，得黄绿色油状物(20.0g)，加入甲醇/丙酮(50ml/50ml)混合溶液，25℃-30℃溶解分散搅拌15min，得黄绿色澄清溶液。缓慢滴加纯化水(200ml)析晶2h，抽滤，纯化水洗滤饼，40℃避光真空干燥得化合物IV-A重15.9g，收率78.7％，纯度94.03％。
4k：
向500ml反应瓶中加入化合物III-A(20.0g，1equiv.)、二氯甲烷(80ml)和甲醇(80ml)，15℃-30℃搅拌溶解5-10min得澄清溶液，缓慢加入硼氢化钠(3.8g，1equiv.)，约30min加毕，20℃-25℃保温8h，降温至-5℃至5℃，缓慢滴加30％醋酸水溶液至pH5.5-6.5，滴毕，-5℃至5℃保温搅拌15min，加入纯化水(120ml)，搅拌分液，分出有机相；水相再用二氯甲烷(40ml)萃取一次，合并二氯甲烷相，饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗一次；纯化水(40ml)再洗一次。所得二氯甲烷溶液于35℃下减压浓缩至干(-0.09Mpa)，得黄绿色油状物(20.0g)，加入甲醇/丙酮(50ml/50ml)混合溶液，25℃-30℃溶解分散搅拌15min，得黄绿色澄清溶液。缓慢滴加纯化水(200ml)析晶2h，抽滤，纯化水洗滤饼，40℃避光真空干燥得化合物IV-A重16.4g，收率81.5％，纯度95.86％。
表4
备注：收率＝实际收率/理论收率×100％，理论收率＝(式III化合物质量/式III化合物分子量)×式Iv化合物分子量。
制备例5a-5g：制备普拉洛芬
5a：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(24.8g，3.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至80℃-85℃回流反应2h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(11.2g，4quiv.)，纯化水(40m1)配制而成的氢氧化钠溶液，50℃-55℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用20％醋酸水溶液调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品14.3g，收率约79.9％，纯度99.62％。经甲醇重结晶得到普拉洛芬成品，纯度＞99.9％，单杂小于0.05％。
5h：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(24.8g，3.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至60℃-65℃保温反应2.5h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(11.2g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钠溶液，50℃-55℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用20％醋酸水溶液调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品14.4g，收率约80.5％，纯度99.27％。经甲醇重结晶得到普拉洛芬成品，纯度＞99.9％，单杂小于0.05％。
5c：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(24.8g，3.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至70℃-75℃保温反应2.5h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(11.2g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钠溶液，50℃-55℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用20％醋酸水溶液调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品14.3g，收率约79.9％，纯度99.48％。经甲醇重结晶得到普拉洛芬成品，纯度＞99.9％，单杂小于0.05％。
5d：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(24.8g，3.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至80℃-85℃回流反应2h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钾(15.7g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钾溶液，50℃-55℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用20％醋酸水溶液调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品14.2g，收率约79.4％，纯度99.63％。经甲醇重结晶得到普拉洛芬成品，纯度＞99.9％，单杂小于0.05％。
5e：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(24.8g，3.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至80℃-85℃回流反应2h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(11.2g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钠溶液，40℃-45℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用20％醋酸水溶液调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品14.6g，收率约81.6％，纯度99.68％。经甲醇重结晶得到普拉洛芬成品，纯度＞99.9％，单杂小于0.05％。
5f：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(24.8g，3.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至80℃-85℃回流反应2h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(11.2g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钠溶液，40℃-45℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用10％稀盐酸调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品14.6g，收率约81.6％，纯度99.67％。经甲醇重结晶得到普拉洛芬成品，纯度＞99.9％，单杂小于0.05％。
5g：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-B(20.0g，1euqiv.)、盐酸(23.8g，3.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至80℃-85℃回流反应2h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(10.7g，4equiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钠溶液，40℃-45℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后分别用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用10％稀盐酸调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品13.6g，收率约79.5％，纯度99.62％。经甲醇重结晶得到普拉洛芬成品，纯度＞99.9％，单杂小于0.05％。
比较例5h-5t
5h：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(10.6g，1.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至50℃-55℃保温反应4h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(11.2g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钠溶液，50℃-55℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用20％醋酸水溶液调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品13.1g，收率约73.2％，纯度97.76％。
5i：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、氯化氢异丙醇(29.0g，13.2wt.％，1.5euqiv.)、异丙醇(208ml)，搅拌溶解升温至50℃-55℃保温反应4h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(11.2g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钠溶液，50℃-55℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用20％醋酸水溶液调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品13.1g，收率约73.2％，纯度97.78％。
5i：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(14.2g，2euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至50℃-55℃保温反应4h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(11.2g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钠溶液，50℃-55℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用20％醋酸水溶液调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品13.3g，收率约74.3％，纯度98.12％。
5k：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(17.7g，2.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至50℃-55℃保温反应4h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(11.2g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钠溶液，50℃-55℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用20％醋酸水溶液调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品13.6g，收率约76.0％，纯度98.63％。
5l：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(24.8g，3.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至50℃-55℃保温反应4h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(11.2g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钠溶液，50℃-55℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用20％醋酸水溶液调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品13.7g，收率约76.6％，纯度98.77％。
5m：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(24.8g，3.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至80℃-85℃回流反应2h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由碳酸钠(29.7g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的碳酸钠溶液，50℃-55℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用20％醋酸水溶液调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品13.9g，收率约77.7％，纯度98.79％。
5n：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(24.8g，3.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至80℃-85℃回流反应2h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由碳酸钾(38.8g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的碳酸钾溶液，50℃-55℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用20％醋酸水溶液调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品13.8g，收率约77.1％，纯度98.92％。
5o：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(24.8g，3.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至80℃-85℃回流反应2h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(11.2g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钠溶液，60℃-65℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用20％醋酸水溶液调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品14.0g，收率约78.2％，纯度98.86％。
5p：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(24.8g，3.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至80℃-85℃回流反应2h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(11.2g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钠溶液，40℃-45℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用10％稀硫酸调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品13.7g，收率约76.6％，纯度98.81％。
5q：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(24.8g，3.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至80℃-85℃回流反应2h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(11.2g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钠溶液，40℃-45℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用10％稀硫酸调节pH至5-6，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品13.9g，收率约77.7％，纯度98.64％。
5r：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(24.8g，3.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至80℃-85℃回流反应2h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(11.2g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钠溶液，40℃-45℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用10％稀盐酸调节pH至4-5，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品14.7g，收率约82.1％，纯度98.74％。
5s：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，leuqiv.)、盐酸(24.8g，3.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至80℃-85℃回流反应2h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(11.2g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钠溶液，40℃-45℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用10％稀盐酸调节pH至6-7，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品13.3g，收率约74.3％，纯度99.77％。
5t：
向250ml反应瓶中加入化合物IV-A(20.0g，1euqiv.)、盐酸(24.8g，3.5euqiv.)、异丙醇(240ml)，搅拌溶解升温至80℃-85℃回流反应2h，55℃减压浓缩至无馏分，得泡沫状油状物(24g)。冷却至室温后加入甲醇(10ml)，搅拌溶解，加入由氢氧化钠(11.2g，4quiv.)，纯化水(40ml)配制而成的氢氧化钠溶液，40℃-45℃保温反应2h。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取水相4次，分出水相后用10％稀盐酸调节pH至3-4，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得普拉洛芬粗品15.0g，收率约83.8％，纯度98.53％。
表5
备注：收率＝实际收率/理论收率×100％，理论收率＝(式Iv化合物质量/式Iv化合物分子量)×式0化合物分子量。
实验例1：结构表征
按照本发明前文描述的工艺合成了普拉洛芬样品，该批样品的合成工艺是按照1a、2c、3c、4b、5a的制备条件进行的。普拉洛芬标准品可以在中检院直接购买。
进行了结构确证。
化合物元素组成：
(1)高分辨质谱(HRMS)
仪器型号：Bruker SolariX 7.0T(FT-ICR MS)。
测试条件：ESI电离方式。
测试结果：如图1所示。结果显示，高分辨质谱图中准分子离子峰m/z 254.081876为[M-H]-峰，对应的元素组成为C15H12NO3，则样品的元素组成为C15H13NO3，与分子中游离碱部分的元素组成相符。
(2)红外图谱(IR)
仪器型号：Bruker IFS-55型红外光光度计(依据中国药典2015版通则0402校正)。
实验方法：KBr压片法。
实验结果：测定数据见下面的表6。标准红外图谱如图2A。样品红外图谱如图2B。
表6：样品的红外图谱测定数据
解析：
a.3427.6cm-1为-O-H伸缩振动伸缩振动峰，说明分子中可能存在羧基。
b.2968.2，2943.1，2881.9和1465～1376cm-1多个吸收峰为C-H伸缩和弯曲振动峰，说明分子中可能存在甲基，亚甲基。
c.1706.7cm-1为C＝O伸缩振动峰，说明分子中可能存在羰基。
d.1608.6、1584.3、1499.5cm-1为苯环的C＝C伸缩振动，767.8cm-1为苯环的C-H弯曲振动峰，804.0cm-1为苯环的C＝C弯曲振动峰，说明分子中存在苯环。
结论：样品的红外光谱中出现各官能团的吸收峰位置、峰型、强弱与普拉洛芬分子结构相符；样品与对照品的红外图谱一致，与日本药典JP17版对照图谱一致。
(3)紫外光谱(UV)
仪器型号：Agilent cary-60型紫外光谱仪
溶液配制：取本品0.02g，加1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至100ml，作为母液；取上述母液10ml，加水稀释至100ml，作为中性供试品。
取上述母液10ml，加1mol/L盐酸溶液稀释至100ml，作为酸性供试品；取上述母液10ml，加1mol/L氢氧化钠溶液稀释至100ml，作为碱性供试品。测定结果见下面的表7以及图3A-3F。
表7：样品和标准品紫外测定结果
解析：样品和对照品紫外扫描的峰形一致，最大吸收波长一致。
结论：样品的紫外吸收与普拉洛芬分子结构相符；样品与对照品的紫外图谱一致。
(4)核磁共振谱(NMR)
1H-核磁共振
仪器型号：Bruker AV-600型核磁共振仪。
测试条件：溶剂DMSO-d6，TMS内标。
测定数据见下面的表8。
表8：样品核磁共振H谱数据分析
解析：
δ12.34ppm处单峰为羧基氢。
δ7.09ppm处1H为苯环8号位上的氢。
δ7.16ppm处1H为苯环7号位上的氢。
δ7.18处为1H苯环5号位上的氢。
δ7.15ppm处1H为吡啶环3号位上的氢。
δ7.72ppm处1H为吡啶环4号位上的氢。
δ8.13ppm处1H为吡啶环上2号位氢。
δ4.11ppm处2H单峰为10位亚甲基上的氢。
δ3.66ppm处1H四重峰为15位异丙基氢，与17位甲基氢偶合，裂分为四重峰。
δ1.36ppm处3H两重峰为17位甲基氢，与15位异丙基氢偶合，裂分为两重峰。
结论：样品的1H-NMR图谱数据与的普拉洛芬结构相符，样品与对照品的图谱一致。
13C-核磁共振
仪器型号：Bruker AV-600型核磁共振仪。
测试条件：溶剂DMSO-d6，TMS内标。
测定数据见下面的表9。
表9：样品核磁共振C谱数据分析
解析：
普拉洛芬的分子中含有15个碳原子，其中1个伯碳，1个仲碳，7个叔碳，6个季碳；含有13个氢原子，解析如下：
1.δ175.39ppm处碳为季碳原子，在HMBC谱中与15位和17位碳上的氢相关，可确定其为16位羧基碳。
2.δ157.83ppm处碳为季碳原子，在HMBC谱中与2位、4位吡啶环上的氢和10位亚甲基上的氢相关，可确定其为其为11位连氧吡啶环碳。
3.δ150.03ppm处碳为季碳原子，在HMBC谱中与5位、7位、8位苯环上和10位亚甲基碳上的氢相关，其为14位的连氧苯环碳。
4.δ136.71ppm处碳为季碳原子，在HMBC谱中与7位苯环碳上氢、15位异丙基碳上的氢、17位甲基上的氢相关，其为6位苯环碳。
5.δ120.00ppm处位为季碳原子，HMBC谱中与8位苯环碳上氢相关、10位亚甲基碳上的氢相关，其为14位苯环碳。
6.δ115.62ppm处为季碳原子，在HMBC谱中与4位吡啶环碳上氢相关、10位亚甲基碳上的氢相关，其为12位吡啶环碳。
7.δ146.26ppm处为叔碳原子，在HSQC谱中与2位吡啶环碳上氢相关，在HMBC谱中与3位、4位吡啶环碳上氢相关，其为2位吡啶环碳。
8.δ138.89ppm处为叔碳原子，在HSQC谱中与4位吡啶环碳上氢相关，在HMBC谱中与2位吡啶环碳上的氢、10位亚甲基碳上的氢相关，其为4位吡啶环碳。
δ127.79ppm处为叔碳原子，在HSQC谱中与5位苯环碳上氢相关，在HMBC谱中与10位亚甲基氢、15位异丙基氢相关，其为5位苯环碳。
10.δ127.01ppm处为叔碳原子，在HSQC谱中与7位苯环碳上氢相关，在HMBC谱中与5位苯环碳上氢、15位异丙基氢相关，其为7位苯环碳。
11.δ120.27ppm处为叔碳原子，在HSQC谱中与3位吡啶环碳氢相关，在HMBC谱中与10位亚甲基氢相关，其为3位吡啶环碳。
12.δ116.41ppm处为叔碳原子，在HSQC谱中与8位苯环碳上氢相关，在HMBC谱中无氢相关，其为8位苯环碳。
13.δ27.19ppm处为叔碳原子，在HSQC谱中与15位异丙基碳上的氢相关，在HMBC谱中与5位、7位苯环碳上的氢相关，其为15位异丙基碳。
14.δ43.94ppm处为仲碳原子，在HSQC谱中与10位亚甲基的氢相关，其为10位亚甲基碳。
15.δ18.54ppm处为伯碳原子，在HSQC谱中与17位甲基碳上氢相关，在HMBC谱中与15位异丙基氢相关，其为17位甲基碳。
结论：样品的13C-NMR图谱数据与普拉洛芬的结构相符，样品与对照品的图谱一致。
小结：
(1)本样品与对照品的IR、UV、NMR、MS的测定结果一致，他们为同一结构，同一晶型化合物，即本样品为普拉洛芬。
(2)高分辨质谱谱测得样品m/z 295.201619为[M-H]-峰，对应的元素组成为C15H12NO3，则样品的元素组成为C15H13NO3，与分子中的有机碱部分结构相符。
(3)UV谱显示260-270nm有强吸收峰，IR谱1591.9，1521.1cm-1、804.0cm-1和767.8cm-1处的吸收峰，1H-NMR谱δ7.30ppm、δ7.25ppm、δ6.87ppm处的吸收峰，13C-NMR谱δ118.14ppm、δ113.35ppm和δ109.91ppm处的吸收峰表明存在三取代苯环结构片段。
(4)IR谱1706.7cm-1处的吸收峰，13C-NMR谱的δ175.39ppm处的吸收峰表明存在羰基结构片段。
综上所述，样品的分子结构与普拉洛芬的分子结构一致。
实验例2：稳定性研究
1.实验样品
依本工艺，以优选的实验条件制备三批公斤级放大批次，分别命名为20190101、20190201、20190202。该三批次产品是独立批次制备，合成工艺按照1a、2c、3c、4b、5a的制备条件进行，并经甲醇精制纯化制得(即甲醇重结晶)。三批产品纯度分别为99.91％，99.90％和99.95％。
2.实验方法
依照《化学药物稳定性研究技术指导原则》中的相关规定，取上述的三批样品，于40℃+2℃、RH75％±5％条件下进行6个月试验。并在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。
色谱条件：
按照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(5μm，250mm×4.6mm)；以0.05mol/L高氯酸钠的水溶液-甲醇＝(90∶10，加高氯酸调节pH至3.2)为流动相A，甲醇为流动相B，照下表梯度洗脱，流速1.0ml/min，柱温40℃，检测波长为275nm。洗脱程序如下面的表10所示。
表10：洗脱程序
| 时间 | 流动相A | 流动相B |
| 0 | 80 | 20 |
| 40 | 55 | 45 |
| 60 | 45 | 55 |
精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质不得过0.1％，各杂质总和不得过0.5％。
被检测的杂质对象为总杂、杂质A、杂质C、杂质D、杂质L以及最大单杂；检测条件同上。
杂质A制备方法：向1000ml三口瓶中加入纯化水(140ml)，氢氧化钠(14.8g)，搅拌溶清，然后加入化合物III-A(35g)，无水甲醇(20ml)，升温至45℃反应2小时，降温至20℃-30℃，加入纯化水70ml稀释，乙酸乙酯105ml萃取反应液，收集水相。水相用20％的磷酸水溶液调pH至5-6析出白色固体，搅拌30分钟，抽滤，水105ml洗涤滤饼。50℃鼓风干燥得目标产物。
杂质C制备方法：向500ml三口瓶中加入2-氯烟酸(30g，0.19mol)，4-乙基苯酚(69.6g，0.57mol)，无水碳酸钾(52.5g，0.38mol)，碘化亚铜(1.8g，0.01mol)，N，N-二甲基甲酰(30ml)，升温至100℃-110℃反应6小时后，降温至30℃-35℃，加入水120ml稀释，转入2L塑料烧杯中，用30％磷酸调pH3-4，抽滤，石油醚淋洗滤饼。滤饼加入到100ml水中，饱和碳酸氢钠水溶液调pH7-8，抽滤，收集滤液，滤液用30％磷酸调pH3-4，抽滤，滤饼烘干。
取37g固体加入到1000ml三口瓶中，加入多聚磷酸125g，升温至120℃-130℃反应4小时后，降温至20℃-30℃，加入水600ml，抽滤，水200ml洗涤滤饼，所得滤饼60℃鼓风干燥得目标产品。
杂质D制备方法：向250ml三口瓶中加入普拉洛芬(15g)，N，N-二甲基甲酰胺(4.5ml)，无水甲醇(90ml)，体系悬浊。滴加二氯亚砜(8.4g)的二氯甲烷(20ml)溶液，滴毕于20℃-30℃下反应4小时。反应结束后，体系转入500ml单口瓶，55℃水浴下减压浓缩至无明显馏分，浓缩物用二氯甲烷150ml稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7-8，搅拌10分钟，静置分液。有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液100ml，饱和食盐水100ml洗涤。有机相45℃水浴下减压浓缩至无明显馏分得白色固体，加入正己烷100ml搅拌30分钟，抽滤，滤饼40℃真空干燥得目标产物。
杂质L制备方法：500ml单口瓶中加入THF(150ml)、化合物IV-A(25g)、溶清后加入丙酮(30.7g)，搅拌得无色溶液。分批加入三氯化铝(23.5g)，加毕，得浅黄色溶液，保温反应4小时。45℃加压浓缩至无明显馏分，倾入100ml水中，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值2-3。DCM100ml＊2萃取，合并有机相50ml水洗，取有机相，45℃减压浓缩至无明显馏分。柱层析得产物。将所得产物(25g)、甲醇(125ml)、水(12.5ml)、氢氧化钠(9.2g)，搅拌反应1小时。转移至500ml烧杯中，加入纯化水(300g)，然后分别用乙酸乙酯(90g)萃取水相4次，分出水相后用20％醋酸水溶液调节pH至约5.8，逐渐析出白色粉末状固体。过滤，用纯化水和冷甲醇依次淋洗滤饼。40℃真空干燥得到目标产物。
供试品溶液的制备：取本品50mg，加溶剂(乙腈-水＝1∶1)溶解并稀释至50ml，作为供试品溶液。
混合杂质对照储备液：分别称取杂质A、C、D、L各10.0mg，分别置10.0ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，取上述溶液各1.0ml至100.0ml容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，作为杂质对照储备液。
混合杂质对照溶液：精密量取供试品溶液1.0ml，加溶剂稀释至100.0ml；精密量取上述溶液1.0ml，加入混合杂质对照储备液1.0ml，加溶剂至10.0ml，作为混合杂质对照溶液。
系统适用性溶液的制备：精密量取混合杂质对照储备液1.0ml，加供试品溶液稀释至10ml，作为系统适用性溶液。
对照溶液的制备：取供试品溶液1.0ml，加溶剂稀释至10.0ml；取上述溶液1.0ml，加溶剂稀释至100.0ml，作为对照溶液。
3.实验结果
实验结果如下面的表11所示。
表11
备注：最大单杂通常指的是最大未知单杂，已知杂质直接用杂质代号表示。
结果显示，本发明制备的三批产品质量稳定可靠。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (12)
1.式IV所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，
其中，R1为C1-C10直链或支链烷基，优选地，R1为C1-C5直链或支链烷基，更优选地，R1为C1-C3直链或支链烷基，例如为甲基、乙基、丙基或异丙基。
2.一种制备权利要求1所述的式IV化合物的方法，包括由式III化合物制得式IV化合物的步骤：
其中，R1为C1-C10直链或支链烷基，优选地，R1为C1-C5直链或支链烷基，更优选地，R1为C1-C3直链或支链烷基，例如为甲基、乙基、丙基或异丙基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，式III化合物为2-(10-氧代-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸甲酯、2-(10-氧代-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸乙酯或2-(10-氧代-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸丙酯。
4.根据权利要求2至3中任一权利要求所述的制备方法，其中，使式III化合物与还原剂反应，制得式IV化合物；优选地，所述还原剂为硼氢化物，更优选为硼氢化钠。
5.根据权利要求2至4中任一权利要求所述的制备方法，其中，反应温度为20℃-40℃，优选为30℃-40℃、30℃-35℃或者35℃-40℃。
6.根据权利要求2至5中任一权利要求所述的制备方法，其中，反应时间为至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、1-100小时、2-50小时、3-40小时、4-30小时、5-25小时或6-20小时。
7.根据权利要求2至6中任一权利要求所述的制备方法，其中，反应在作为反应溶剂的有机溶剂中进行，优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂；优选地，二氯甲烷和甲醇的摩尔比是1∶(2.11-3.16)，优选为1∶2.11；
优选地，式III化合物质量(g)∶混合溶剂体积(mL)为1∶(5-15)，优选1∶(8-10)。
8.根据权利要求2至7中任一权利要求所述的制备方法，其中，式III化合物与还原剂的摩尔比为(1∶0.8)至(1∶1.2)，优选为1∶0.9-1.1。
9.根据权利要求2至8中任一权利要求所述的制备方法，其中，还包含将式IV化合物从反应体系中分离出来的步骤；优选地，包含如下步骤：
将反应产物冷却降温至-10℃至10℃，将pH调至5.5-6.5；优选地，缓慢滴加稀酸溶液(例如30％醋酸水溶液)至pH 5.5-6.5；
控温-10℃至10℃搅拌5-30分钟(优选15分钟)，加入纯化水，收集有机相，依次用饱和碳酸氢钠和纯化水洗涤；
洗涤后的有机相在40℃下减压浓缩至干，得黄绿色油状物；
加入析晶溶剂并在20℃-40℃搅拌5-30分钟(优选15分钟)；和
缓慢滴加纯化水，收集固体，水洗，真空干燥，得到式IV化合物。
10.根据权利要求2至9中任一权利要求所述的制备方法，其中，所述析晶溶剂选自甲醇水溶液(优选甲醇∶水为1∶2)、丙酮水溶液(优选丙酮∶水为1∶2)、甲醇与丙酮以及水的混合物(优选甲醇∶丙酮∶水为1∶1.5∶5)；
优选地，式III化合物质量(g)∶析晶溶剂体积(mL)为1∶5。
11.根据权利要求2至10中任一权利要求所述的制备方法，包括如下步骤：
将式III化合物、二氯甲烷和甲醇加入反应容器中，控温15℃-30℃搅拌溶解；
缓慢加入硼氢化物，控温20℃-40℃保温反应6-20h，冷却降温至-10℃至10℃，缓慢滴加30％醋酸水溶液至pH 5.5-6.5，控温-10℃至10℃搅拌5-30min(优选15min)，加入纯化水，收集有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，纯化水再洗一次；
有机相在40℃下减压浓缩至干，得黄绿色油状物；
加入甲醇/丙酮混合溶液于20℃-40℃搅拌分散15min；
缓慢滴加纯化水析晶1-5h(优选2h)，收集固体，水洗，真空干燥得到式IV化合物。
12.式IV化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备普拉洛芬或者普拉洛芬的药学上可接受的盐或酯的用途；优选地，所述式IV化合物通过权利要求2至11中任一权利要求所述的制备方法制得。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5035196A (zh) * | 1973-07-07 | 1975-04-03 | ||
| US3931205A (en) * | 1972-07-21 | 1976-01-06 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Substituted alkanoic acids and derivatives |
| JPS5687582A (en) * | 1979-12-18 | 1981-07-16 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Benzopyranopyridine derivative and its acid adduct |
| CN103073556A (zh) * | 2013-02-06 | 2013-05-01 | 武汉先路医药科技有限公司 | 一种(rs)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法 |
| CN103073555A (zh) * | 2013-02-06 | 2013-05-01 | 武汉先路医药科技有限公司 | 一种(rs)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法 |
| CN103864804A (zh) * | 2012-12-13 | 2014-06-18 | 天津金耀集团有限公司 | 普拉洛芬的合成方法 |
-
2021
- 2021-06-25 CN CN202110715909.5A patent/CN115521250A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3931205A (en) * | 1972-07-21 | 1976-01-06 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Substituted alkanoic acids and derivatives |
| JPS5035196A (zh) * | 1973-07-07 | 1975-04-03 | ||
| JPS5687582A (en) * | 1979-12-18 | 1981-07-16 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Benzopyranopyridine derivative and its acid adduct |
| CN103864804A (zh) * | 2012-12-13 | 2014-06-18 | 天津金耀集团有限公司 | 普拉洛芬的合成方法 |
| CN103073556A (zh) * | 2013-02-06 | 2013-05-01 | 武汉先路医药科技有限公司 | 一种(rs)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法 |
| CN103073555A (zh) * | 2013-02-06 | 2013-05-01 | 武汉先路医药科技有限公司 | 一种(rs)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸降解杂质的合成方法 |
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