FI67702B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyranokinolin-2,8-dikarboxidsyraderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyranokinolin-2,8-dikarboxidsyraderivat Download PDF

Info

Publication number
FI67702B
FI67702B FI793369A FI793369A FI67702B FI 67702 B FI67702 B FI 67702B FI 793369 A FI793369 A FI 793369A FI 793369 A FI793369 A FI 793369A FI 67702 B FI67702 B FI 67702B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
compound
alkyl
halogen
Prior art date
Application number
FI793369A
Other languages
English (en)
Other versions
FI67702C (fi
FI793369A (fi
Inventor
David Cox
Hugh Cairns
Nigel Chadwick
John Louis Suschitzky
Original Assignee
Fisons Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fisons Ltd filed Critical Fisons Ltd
Publication of FI793369A publication Critical patent/FI793369A/fi
Priority to FI813127A priority Critical patent/FI813127L/fi
Publication of FI67702B publication Critical patent/FI67702B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI67702C publication Critical patent/FI67702C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

11'”·'η Γβ1 „„ KUULUTUSJULKAISU rnnc\0
W ^ UTLAGGN1NGSSKKIFT 6770 Z
^ (SI) »Jli/htct’ C 07 D 1)91/08 SUOMI—Fl N LAND CM) p*“"«,h«k·"·'*—793369 (22) HakamtyUvt—AmetcnfaitacUt 29.10-79 (23) AHnifUvi—Gntigh«t*>tog 29.10.79 (41) Tulkit (ulklMksi — BlWtt offwttXg 01. 05· 60 ja rekisterihallitus (44) nimhuf~. μ kuuLJullutam ,**. - ,/(,,.85
Patent- och regleterstyrelsen Aw6km ndagd odi udikrihe) pubiicerad ^ (32)(33)(31) Prri-tr «tuoikeu·—t«|M pnoriut 31 ·10 ·7δ 14.06.79 Englanti -England(GB) 142679/78» 79/20760 (71) Fisons Limited, Fison House, 9 Grosvenor Street, London, Englanti-England(GB) (72) David Cox, Loughborough, Leics., Hugh Cairns, Loughborough, Leics.,
Nigel Chadwick, West Bridfrod, Nottingham, John Louis Suschitzky, Loughborough, Leics., Englanti-England(GB) (7M Leitzi nger Oy (54) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden pyranokinoliini-2,8-dikarboksi-dihappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1ning av farmakolog i skt värdefu1 la pyranoki noli n-2,8-d ikarbox i dsyrader ivat
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti arvokkaiden pyranokinoliini-2, 8-dikarboksid ihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
ijllL m
HOOC 0 N ^—C00H
R8 jossa R4 tarkoittaa vetyä, alempaa C^-Cg alkyyliä, halogeenia, -NRiR2» -OR3, tai -S(0)nR3; n on 0,1 tai 2,
Rl ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, alempaa C^-Cg alkyyliä, -CONHR3 tai fenyyliä tai Rl ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomiin kiinnitetyn -(CH2)4-ketjun, -- 1 ‘ 2 67702
Rg tarkoittaa vetyä, alempaa C^-Cg alkyyliä, alempaa C2-Cg alke-nyyliä tai fenyyliä,
Rg tarkoittaa vetyä, alempaa C-^-Cg alkyyliä, tai alempaa C2-C8 alkenyyliä, ja
Rg tarkoittaa vetyä, alempaa C-^-Cg alkyyliä tai alempaa C2-C8 alkenyyliä, edellyttäen, että kun Rg on vety, R4 ei ole -OH-ryhmä, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien johdannaisten valmistamiseksi .
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että (a) selektiivisesti hydrolysoidaan tai hapetetaan kaavan III mukainen yhdiste O R4
Jj T |f (im
Di ^ οΛΛ n^“d R8 jossa R4, Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja D ja/tai tarkoittavat -COOH-ryhmäksi hydrolysoitavaa tai hapetettavaa ryhmää, jolloin toinen voi tarkoittaa -COOH-ryhmää (b) syklisoidaan kaavan IV mukainen yhdiste tai sen esteri, R4 I <IV>
r N ^- COOH
R8 jossa R4f r8 ja r9 ovat edellä määritelty ja Ra ja Rb ryhmäparia: (1) -COCH»C(COOH)R tai -COCH(SOR13)-CH(OH)-COR", ja -OM tai halogeenia, tai 3 67702 (2) -H, ja —O-C(COR")=CH-COR", R tarkoittaa -R", halogeeni, -S(0)nR3 tai aminoryhmää, jokainen ryhmä R", jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat ryhmää -OM, tai tällaiseksi ryhmäksi hydrolysoitavissa olevaa ryhmää, M tarkoittaa vetyä tai alkaalimetallia ja R^3 tarkoittaa alempaa C-^-Cg alkyyliä tai fenyyliä, ja mikäli tarpeen hydrolysoidaan ryhmä -COR" ryhmäksi COOM, (c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa
R4 on halogeeni, halogenoidaan selektiivisesti yhdiste, jonka kaava on VI
O Q
HOOC -k O N -COOH (VI) R8 tai sen esteri tai N-oksidi, jossa kaavassa
Rg ja Rg ovat edellä määritelty ja Q tarkoittaa ryhmää, joka voidaan korvata halogeenilla,
(d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rg on vety ja R4 on halogeeni, syklisoidaan selektiivisesti ja samanaikaisesti halogenoidaan yhdiste, jonka kaava on VII
O
HOOC_i jT jL {VII)
0 ^NHV
R8 jossa V tarkoittaa ryhmää -C(COR")=CH(COR") ja Rg ja R" on edellä määritelty (e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa 4 67702
R4 on -OR^a, jossa R^a on alempi C-^-Cg alkyyli, alempi C^-Cg alkenyyli tai fenyyli, saattamalla reagoimaan vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen esterin kanssa, jossa R4 on -OH-ryhmä ja ehtoa ei sovelleta yhdisteen kanssa, jonka kaava on VIII
R3aG (VIII) jossa R3a on·edellä määritelty ja G on poistuva ryhmä (f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on -ORg, -SR3 tai -NR^R2 saatetaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste tai sen esteri, jossa R4 on poistuva ryhmä reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava IX tai X ovat R3 ZH (IX) HNR-j^Rj (X) jossa
Rl» R2 ja r3 on edellä määritelty ja Z on happi tai rikki,
(g) poistetaan selektiivisesti ryhmä A ja B yhdisteestä, jonka kaava XI
A A X
H0°Cb/^ J— C00H (XI) r8 tai sen esteri, jossa kaavassa R4' r8 ja r9 on edellä määritelty ja A ja/tai B on vety, halogeeni, hydroksi, alempi Cj^-Cg alkoksi tai alempi C^-Cg asylioksi, (h) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa ainakin yksi ryhmistä
Rl' R2' r3' r4» Rg ja Rg on alempi C^-Cg alkyyli, (1) selektiivisesti pelkistämällä vastaava kaavan I mukainen yhdis 5 67702 te, jossa vastaava ryhmä R^, R2, R3, Rg ja Rg on alkyyliryhmäksi pelkistettävissä oleva ryhmä tai (2) selektiivisesti alkyloimalla kaavan I mukainen vastaava yhdiste, jossa ainakin yksi ryhmistä R]_, R2f R3» R4 r Rg ja Rg on vety, (j) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa
Rg on allyyli tai allyyli substituoitu alemmalla C^-Cg alkyylillä ja R4 on hydroksi, saattamalla kaavan I mukainen vastaava yhdiste, jossa
Rg on vety ja R4 on allyylieetteriryhmä tai alemmalla C-^-Cg alkyylillä substituoitu allyylieetteri, korotettuun lämpötilaan, (k) muunnetaan kaavan XII mukainen yhdiste, R4 HOOC_P JL JL J-COOH (XII)
s O N
R8 tai sen esteri, jossa kaavassa R4, Rg 3a R9 on e<3ellä määritelty ja r14 ja Ri5 yhdessä muodostavat ryhmän =S tai yhdessä muodostavat ketjun -Ta(CH2)xTa-, jossa jokainen ryhmä Ta, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia tarkoittavat -S-, -O- tai -NH- ja X on 1, 2 tai 3 ja R^^ ja R^ yhdessä muodostavat ryhmän =CR16R17 j°ssa r16 ja r17 voivat olla samanlaisia tai erilaisia tarkoittavat vetyä, alempaa (^-Cg alkyylia, nitriiliä, karboksi-esteriä, sykloalkyylia tai fenyyliä, joka voi olla substituoitu halogeenilla, hydroksilla, alemmalla C^-Cg alkyylillä, halogeeni-alemmalla C-^-Cg alkyylillä, hydroksi-alemmalla C^-Cg alkyylillä tai alempi C-^-Cg alkoksi-alemmalla C^-Cg alkyylillä tai R^g ja R^7 yhdessä niiden välissä olevan hiiliatomin kanssa muodostavat alemman alisyklisen renkaan, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, 6 67702 (1) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa ainakin yksi ryhmistä R4, Rg ja Rg on vety, (1) selektiivisesti pelkistämällä kaavan I mukainen vastaava yhdiste, jossa ainakin yksi ryhmistä R4, Rg ja Rg on halogeeni tai ryhmä -SR3, jossa R3 on edellä määritelty, tai (2) selektiivisesti poistamalla suojaryhmä kaavan I mukaisesta vastaavasta yhdisteestä tai sen esteristä, jossa ainankin yksi ryhmistä R4, Rg ja Rg tarkoittaa suojaryhmää, (m) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on vety tai alempi C-^-Cg alkyyli, poistetaan selektiivisesti ryhmät A ja B yhdisteestä, jonka kaava XXVI on O R4
Hooc_I JL [1 _ (xxvi)
HUUL 0 C00H
R8 tai sen esteristä, jossa kaavassa R4, Rg, Rg, A ja B on edellä määritelty, (n) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ tarkoittaa vetyä tai alempaa C-^-Cg alkyyliä ja R2 tarkoittaa ryhmää -CONHRg, jossa R3 on edellä määritelty, saattamalla kaavan I mukainen vastaava yhdiste, jossa R-L tarkoittaa vetyä tai alempaa C-^-Cg alkyyliä ja R2 tarkoittaa veytä reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R3NCO, tai fosgeenin ja amiinin, jonka kaava on R3NH2 kanssa tai saattamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety ja R2 tarkoittaa ryhmää -CONH2 reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R3NH2, jossa R3 on edellä määritelty, (o) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 tarkoittaa ryhmää -S(0)mR3, jossa m on 1 tai 2 ja R3 on edellä määritelty, selektiivisesti hapettamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa ainakin yksi ryhmistä R4 on ryhmä -SfOJpRg ja p on 0 tai 1 tai 7 67702 (p) valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käsittelemällä yhdiste, jonka kaava Ia on O R4 j I f T <ia> x-^ οΛΛν^χ R8 jossa R4r Rg 9a r9 on e^ella määritelty ja X on ryhmä -COOH (tai sen esteri tai toinen suola), nitriiliryhmä, happohalogeeniryhmä tai amiidiryhmä, yhdisteen kanssa, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin ja joka kykenee muuttamaan ryhmän X farmaseuttisesti hyväksyttäväksi ryhmän -COOH suolaksi, ja mikäli tarpeen muuntamalla kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi johdannaiseksi tai päin vastoin.
Menetelmässä (a) ryhmät D ja/tai voivat tarkoittaa esimerkiksi esteri-, happohalogenidi-, amidi- tai nitriiliryhmää, joka voidaan hydrolysoida -COOH-ryhmäksi. Hydrolyysi voidaan suorittaa tavanomaisella tekniikalla, esimerkiksi lievästi emäksissä olosuhteissa, esimerkiksi käyttämällä natriumkarbonaattia, natriumhydroksidia, natriumbikarbonaattia, tai happamissa olosuhteissa, esimerkiksi bro-mivedyllä etikkahapossa. Kun D- ja/tai ryhmä on esteriryhmä, hydrolyysi suoritetaan suositellusti emäksisissä olosuhteissa, esimerkiksi käyttämällä natriumhydroksidia alkanolissa, esimerkiksi metanolissa. Hydrolyysi voidaan suorittaa lämpötilassa noin -5 - +120°C riippuen käytetyistä yhdisteistä. Ryhmä D voi vaihtoehtoisesti olla alkyyli-, esimerkiksi alempi alkyyli, kuten metyyli; hydroksimetyyli-, aralkenyyli-, esimerkiksi styryyli; asyyli-, esimerkiksi alempi alkanoyyli, kuten asetyyli; tai formyyliryhmä. Hapettaminen voidaan suorittaa tavanomaisella tekniikalla, joka ei muutoin muuta siinä määrin molekyyliä, että halutun tuotteen saanto on epätaloudellinen. Esimerkiksi alkyyli- tai hydroksimetyyliryhmä voidaan hapettaa seleenidioksidilla, eismerkiksi refluksoimalla vesipitoisessa dioksaanissa; tai kromihapolla, esimerkiksi refluk- 8 67702 soimalla vesipitoisessa etikkahapolla . Aralkenyy1iryhmät voidaan hapettaa esimerkiksi otsonilla tai neutraalilla tai alkalisella kaliumpermanganaatilla vesipitoisessa etanolissa. Asyyliryhmät voidaan hapettaa esimerkiksi kromihapolla tai vesipitoisella hypokloriitilla, esimerkiksi natriumhypokloriitilla. Formyyliryhmä voidaan hapettaa esimerkiksi kromihapolla tai hopeaoksidi1la.
Kun toinen näistä ryhmistä on -OM, sykiisointimenetelmä (b; 1) voidaan suorittaa kuumentamalla tai emäksisissä tai neutraaleissa olosuhteissa. Syklisointi suoritetaan kuitenkin parhaiten hapon, esimerkiksi kaasumaisen tai vesipitoisen suolahapon läsnäollessa ja 1 iuott.imessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, esimerkiksi etanolissa tai dioksaanissa. Reaktio voidaan suorittaa noin 20°C:sta 150°C:een. Ryhmä -COR" on parhaiten esteriryhmä, esimerkiksi R" voi olla alempi alkoksiryhmä. Kun toinen ryhmistä on halogeeni, sykli-sointi voidaan suorittaa 1iuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, parhaiten korkealla kiehuvassa polaarisessa 1iuottimessa, esimerkiksi pyridiinissä, dimetyy1iformamidissa tai heksametyyli-fosforiamidissa. Reaktio suoritetaan parhaiten vahvan emäksen, esimerkiksi alkalimetallihydridin, kuten natriumhydridin avulla. Reaktio suoritetaan parhaiten lämpötilassa noin 80 - 200°C, kun vapaata happea ei ole läsnä, esimerkiksi inertissä kaasukehässä, kuten typpikehässä. R voi olla substituoimaton tai mono- tai di-C 1-6 alkyyli- tai aryyli-, esimerkiksi fenyyli-, aminoryhmä tai amino-ryhmä, joka muodostaa osan heterosyklisestä renkaasta, esimerkiksi piper idiinirenkasta . Rj3 sisältää parhaiten 1-6 hiiliatomia. Ryhmä E on parhaiten -COOH tai sen esteri. Ryhmä -COCH=CER on erityisen edullisesti -COCH=C(OH)-COR".
Syklisointimenetelmä (b; 2) voidaan suorittaa kuumentamalla tai käsittelemällä kaavan III mukaista yhdistettä syklisointiaineen kanssa, esimerkiksi käyttämällä dehydratointiainetta, kuten nat-riumsulfaattia tai kloorisulfoni-, polyfosfori- tai rikkihappoa. Reaktio suoritetaan parhaiten vedettömissä olosuhteissa. Se voidaan suorittaa lämpötilassa -30 - +100°C. Vaihtoehtoisesti syklisointi toteutetaan muuntamalla kaavan III mukaisen yhdisteen vapaat karbok-siryhmät (so. kun R" on hydroksi) asyylihalogenidiryhmiksi ja suo- 9 67702 rittamalla sen jälkeen saadussa asyylihalogenidissa molekyylinsisäi-sen Friedel-Crafts-reaktio. Molemmat R" ryhmät voivat tässä menetelmässä olla erilaisia, muta ne ovat kuitenkin parhaiten samoja.
Menetelmä b;l ja b;2 tuottavat tavallisesti kaavan II mukaista vapaata happoa tai sen esteriä.
Menetelmässä (c) ryhmä Q voi olla ryhmä -OR3 tai -SR3 (tai sen sulfonyyli- tai sulfinyylijohdos), nitroryhmä tai vety (kun käytetään N-oksidia), muu halogeeniatomi, esimerkiksi fluoriatomi tai diatsoniumryhmä. Ryhmä 0 on edullisesti -OH-ryhmä. Selektiivinen halogenointi voidaan suorittaa käyttämällä halogeeni-lähdettä, esimerkiksi klooria tai fosforioksihalogenidia, esimerkiksi fosforioksiklorid ia tai fosforioksibromidia, tai fosfori-tri- tai penta-halogenidia, esimerkiksi PCI3 tai PC15, tai tio-nyylikloridia. Kun Q on diatsoryhmä, halogeenilähde voi olla esimerkiksi kupari (I)halogenidi, esimerkiksi kupari (I)kloridi. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, esimerkiksi bentseenissä, dekaliinissa tai klooratussa hiilivetyliuottimessa; reaktio suoritetaan myös parhaiten vedettömissä olosuhteissa. Reaktio suoritetaan parhaiten lämpötilasa 25 - 200°C. Edullisesti käytetään kaavan IV mukaista yhdistettä tai sen esteriä. Edullisesti vain toinen ryhmistä R4 ja Rg on ryhmä Q, ja tämä ryhmä on parhaiten orto- tai para-asemassa N-atomiin nähden.
Menetelmä (d), kun siihen liittyy halogenointi, voidaan suorittaa oleellisesti samoissa reaktio-olosuhteissa kuin menetelmä (c) käyttämällä parhaiten fosforitriklorid ia tai fosforioksikloridia yhdistettynä ja samanaikaisena dehydratointi- ja halogenointiaineena.
Kun halogenointia ei tehdä, voidaan käyttää dehydratointiainetta, kuten kloorisu 1foni-, rikki- tai polyfosforihappoa tai syklisointi voidaan suorittaa lämmön avulla, esimerkiksi sopivassa korkealla kiehuvassa 1iuottimessa.
Menetelmässä (e) poistuva ryhmä on parhaiten anioinin muodostava ryhmä, esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodiatomi tai metaanisulfo- 10 67702 naatti- tai p-tolueenisulfonaattiryhmä. Reaktio suoritetaan parhaiten vahvan emäksen, esimerkiksi natriumhydroksidin läsnäollessa ja liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, esimerkiksi dimetyliformamidissa. Reaktio suoritetaan parhaiten vedettömissä olosuhteissa, kun happoa ei ole läsnä, esimerkiksi kuivassa typpi-kaasukehässä. Reaktio voidaan suorittaa parhaiten noin 0 - 50°C:ssa.
Menetelmässä (f) reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa tai etanolissa, korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 25 - 200°C:ssa. Poistuva ryhmä voi olla samanlainen kuin, mitä menetelmän (e) yhteydessä on kuvattu, esimerkiksi halogeeni, fenoksi tai alkyylisulfo-nyyli.
Kun sekä A että B ovat vetyjä, menetelmä (g) on dehydraus ja se voidaan suorittaa katalyyttisesti, esimerkiksi käyttämällä Pd/C korotetussa lämpötilassa, tai hapettamalla lievällä hapettimella, esimerkiksi seleenidioksidilla, palladiummustalla, kloraniililla, lyijytetra-asetaatilla, rikillä tai trifenyylimetyyliperkloraatilla. Dehydraus voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa epäsuoraan halogenoi-malla ja sen jälkeen dehydrohalogenoimalla, esimerkiksi käsittelemällä N-bromisukkinimidillä tai pyridiniumbromiperbromidilla, jolloin saadaan kaavan XI mukainen yhdiste, jossa A on halogeeni ja B on vety ja joka sen jälkeen dehydrohalogenoidaan. Kun toinen ryhmistä A ja B on hydroksi, dehydraus voi olla hapon, esimerkiksi rikkihapon tai oksaalihapon; emäksen, esimerkiksi kaliumhydroksidin; tai suolan, esimerkiksi kaliumvetysulfaatin; tai N-bromisukkinimidin katalysoima. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, esimerkiksi halogenoidussa hiilivedyssä, ksyleenissä tai jääetikassa. Reaktio voidaan suorittaa korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 20 - 150°C:ssa.
Menetelmässä (h; 1) pelkistys voi olla hydraus, esimerkiksi katalyyttinen hydraus, jossa käytetään esimerkiksi palladiumia hiilellä tai Raney-nikkelikatalyyttiä sopivassa liuottimessa, esimerkiksi etanolissa, kun, mikä on suositeltavaa, pelkistettävä ryhmä on alke-nyyli- tai okso-substituoitu alkyyliryhmä. Reaktio voidaan tarkoi- 11 67702 tuksenmukaisesti suorittaa noin 20 - 80°C:ssa, parhaiten ilmakehän painetta korkeammassa paineessa. Kun pelkistettävä ryhmä on okso-substituoitu alkyyliryhmä, esimerkiksi propionyyliryhmä, pelkistäminen voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa käyttämällä normaalia selektiivistä pelkistystekniikkaa, joka ei vaikuta haitallisesti molekyylin muihin osiin. Muihin ryhmiin, jotka voidaan pelkistää alkyyliryhmäksi, kuuluu amino-, hydroksi- tai alkoksiryhmällä substituoitu alkyyliryhmä.
Menetelmässä (h; 2) alkylointi voi olla suora alkylointi bentseeni-renkaaksi tai typpeä sisältäväksi renkaaksi. Se voidaan suorittaa vastaavalla litiumalkyyliyhdisteellä liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, esimerkiksi dietyylieetterissä, ja lämpötilassa 0 - 75°C. Vaihtoehtoisesti reaktio voi olla Friedel-Craft'in alkylointi, jossa käytetään Lewis-happo-katalyyttiä, esimerkiksi AIC3 tai AnCl2, ja inerttiä liuotinta, esimerkiksi nitrobentseeniä, korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi välillä 50 - 150°C. Kun halutaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa toinen ryhmistä R^ ja R2 tai kumpikin niistä on alkyyli, menetelmä voidaan suorittaa käyttämällä sopivaa alkyylihalogenidia, esimerkiksi alkyylijodidia, kuten metyy-lijodidia; alkyylisulfaattia, esimerkiksi dimetyylisulfaattia; trial koksoniumboorifluoridia, esimerkiksi trietyylioksoniumboorifluo-ridia? tai alkoksifulfonyylifluoridia, esimerkiksi metoksisulfo-nyylifluoridia. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on inertti reaktio olosuhteissa, esimerkiksi asetonissa tai metyleeni-kloridissa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on noin -20°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välillä. Kun haluttu alkyyliryhmä on metyyliryhmä, reaktio voidaan suorittaa käyttämällä formaldehydiä ja muurahaishappoa samalla refluksoiden. Alkyloinnissa käytetyt reagenssit ja olosuhteet riippuvat lähtöaineesta ja asemasta, jossa alkylointi halutaan suorittaa.
Menetelmässä (j) reaktio voidaan suorittaa Claisen-toisiintumiselle tavanomaisissa olosuhteissa, esimerkiksi lämpötilassa noin 170 -250°C, valinnaisesti korkealla kiehuvassa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, esimerkiksi tetrahydronaftaleenissa, sulfolaanissa, N-metyylipyrrolidonissa tai dialkyylianiliinissa.
__ - TT
12 67702
Menetelmässä (k) molemmat Ta-ryhmät ovat suositellusti samoja. Kun r14 3a r15 muodostavat yhdessä ketjun -S-(CH2)X-S-, muuntamiseen voi sisältyä oksidatiivinen hydrolyysi, ja se voidaan suorittaa vesipitoisessa polaarisessa orgaanisessa 1iuottimessa, esimerkiksi vesipitoisessa etanolissa, asetonissa tai tetrahydrofuraanissa. Oksidatiivinen hydrolyysi voidaan suorittaa hapettimen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi elohopea(II)kloridi, N-halogeenisukkinimidi, kuten N-bromi- tai N-kloori-sukkinimidi, perhappo, kuten perjodi-happo tai p-tolueenisulfoniklooriamidi tai sen suola. Kun käytetään elohopea(II)kloridia, reaktio voidaan suorittaa emäksen, esimerkiksi elohopea(II)oksidin, kadmiumkarbonaatin tai kalsiumkarbonaatin läsnäollessa. N-halogeenisukkinimidejä voidaan käyttää yksinään tai hopeasuolan, kuten hopeaperkloraatin tai hopeanitraatin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa noin 15 - 100°C.
Kun R^4 ja R^5 muodostavat yhdessä ryhmän -S, tai kun toinen ryhmistä R^4 ja on vety ja toinen on -SR3, muuntamiseen voi sisältyä (oksidatiivinen) hydrolyysi, ja se voidaan suorittaa, kun mukana on katalyyttinä raskasmetalliyhdistettä, esimerkiksi jaksollisen järjestelmän ryhmän Ib, Hb tai Illb metallia. Sopivia yhdisteitä ovat elohopea-, tallium- ja hopeayhdisteet, esimerkiksi elohopeani) asetaatti tai -kloridi, tallium(III)trifluoriasetaatti tai hopeaoksidi. Reaktiossa voi olla mukana myös vettä ja orgaanista liuotinsysteemiä, kuten asetoni-etikkahappoa, alkanoleja, tetrahydrof uraani/metanol ia tai tetrahydrofuraania. Reaktio voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa alkyloimalla ja sen jälkeen hydrolysoimalla. Tällaisissa tapauksissa reaktio voidaan suorittaa (i) alkyylihalogenidilla tai -sulfonaatilla (esimerkiksi metyyli-jodidilla), kosteassa 1iuottimessa, esimerkiksi asetonissa, (ii) alkyylifluorisulfonaatilla ja vedellä rikkidioksidissa tai (iii) trialkyylioksoniumfluoriboraatilla ja sen jälkeen vesipitoisella natriumhydroksidilla.
Kun R^4 ja R^5 muodostavat yhdessä -NH(CH2jxNH- tai -0(CH2)x0-ketjun, tai kun toinen ryhmistä R^ ja R·^ on vety ja toinen on -NRjlR2, -Cl tai -OR3, reaktio käsittää hydrolyysin tai oksidatiivi- 13 67702 sen hydrolyysin. Se voidaan suorittaa happamissa tai emäksisissä olosuhteissa. Reaktio tapahtuu parhaiten polaarisessa 1iuottimessa, esimerkiksi alkanolissa tai vedessä, tai eetterissä.
Kun R14 ja R15 muodostavat yhdessä ryhmän =CRi6Rl7, tai kun toinen ryhmistä R14 ja R15 on -H ja toinen on -OH, reaktioon liittyy hapettuminen. Se voidaan suorittaa sopivalla hapettimella, esimerkiksi permanganaatilla, otsonilla tai natriumkromaatilla. Reaktio suoritetaan parhaiten inertissä 1iuottimessa, esimerkiksi asetonissa, eetterissä tai aromaattisessa hiilivedyssä. R^g ja R^7 sisältävät edullisesti yhdessä enintään 10 ja parhaiten enintään 8 hiiliatomia.
Menetelmässä (n; 1) pelkistäminen voi olla joko kemiallinen tai katalyyttinen. Kun toinen ryhmistä R4 ja Rg on halogeeni, pelkistäminen voidaan suorittaa siten trialkyylitinahydridillä tai syano-boorihydridillä tai katalyyttisesti käyttämällä esimerkiksi Pt/C-katalyyttiä ilmakehän painetta korkeammassa paineessa ja vain vähän polaarisessa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, esimerkiksi etanolissa tai tetrahydrofuraanissa. Kun toinen ryhmistä R4 ja R9 on ryhmä -SR3, pelkistäminen voidaan suorittaa katalyyttisesti, esimerkiksi Raney-nikkelillä.
Menetelmässä (n; 2) salpaava ryhmä voi olla esimerkiksi karboksyyli-happoryhmä, t-butyyliryhmä, diatsoniumryhmä tai -OH-ryhmä. Karbck-syylihapporyhmä voidaan poistaa kuumentamalla parhaiten inertissä liuottimessa, esimerkiksi kinoliinissa, ja valinnaisesti kuparisuo-lan läsnäollessa. Diatsoniumsuola voidaan poistaa pelkistämällä, esimerkiksi vesipitoisessa fosforihapossa tai kupari (IJoksidilla etanolissa. Hydroksiryhmä voidaan poistaa muuntamalla O-fenyyli-tetratsolyyliryhmäksi ja pelkistämällä tämä katalyyttisesti. t-Butyyliryhmä voidaan poistaa kuumentamalla Lewis-hapon, kuten trifluorietikkahapon, fluorivedyn, alumiinikloridin tai silikan läsnäollessa, valinnaisesti sopivassa liuottimessa, joka voi toimia myös akseptorina, esimerkiksi ksyleenissä.
Menetelmä (m) voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin edellä 14 67702 kuvattu menetelmä (g) ja haluttaessa sen kanssa samanaikaisesti.
Menetelmä (m) voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, esimerkiksi tolueenissa, lämpötilassa noin 20 - 100°C, kun reaktiossa käytetään fosgeenia tai l^NCO-yhdistettä. Fosgeenia käytettäessä reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa suljetussa astiassa. Kun menetelmässä käytetään kaavan I mukaista lähtöainetta, jossa on vety ja R2 on -CONH2, reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa esimerkiksi vedessä, lämpötilassa, esimerkiksi 50 - 150°C.
Menetelmä (o) voidaan suorittaa käyttämällä sopivaa hapetinta, esimerkiksi perhappoa, kuten m-klooriperbentsoehappoa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, esimerkiksi dikloorimetaa-nissa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa 10 - 60°C.
Menetelmässä (p) yhdisteisiin, jotka pystyvät muuntamaan ryhmän X COOH-ryhmän farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, kuuluvat yhdisteet, esimerkiksi emäkset ja ioninvaihtohartsit, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationeja, esimerkiksi natrium-, kalium-, kalsium-, ammoniumkationeja ja sopivia typpeä sisältäviä orgaanisia kationeja. Yleensä on suositeltavaa muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käsittelemällä kaavan I mukaista vapaata happoa tai sen esteriä, esimerkiksi alempaa alkyyliesteriä, sopivalla emäksellä, esimerkiksi maa-alkalimetalli- tai aikaiimetallihyd-roksidilla, -karbonaatilla tai -bikarbonaatilla vesiliuoksessa, tai metateettisella menetelmällä sopivalla suolalla. Kun käytetään vahvasti emäksistä yhdistettä, on huolehdittava, esimerkiksi pitämällä lämpötila riittävän alhaisena, että kaavan I mukainen yhdiste ei hydrolysoidu tai muutoin hajoa. Farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta, esimerkiksi seostamalla liuottimena ja/tai poistamalla liuotin haihduttamalla, esimerkiksi pakk as kuivaaman a.
Menetelmien (a) - (p) lähtöaineet ovat joko tunnettuja tai ne ovat itse muita kaavan I mukaisia yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Eräiden lähtöaineiden valmistus on kuvattu esimerkeissä ja muut lähtöaineet 15 67702 voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia näiden esimerkeissä kuvattujen menetelmien tai menetelmien (a) - (p) kanssa. Seuraavassa on kuvattu eräiden lähtöaineiden valmistustekniikkaa.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmien (b) ja (c) - (o) kanssa analogisilla menetelmillä. Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan siten valmistaa menetelmän (b) kanssa analogisella menetelmällä kaavan IV mukaisista yhdisteistä tai niiden analogeista, joissa -COOH-ryhmä on korvattu ryhmällä D. Kun on kysymys esimerkiksi happohalogenidista, amidista ja nitriilistä kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös kaavan I mukaisista yhdisteistä tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla kaavan I mukaisen yhdisteen esteri reagoimaan ammoniakin kanssa amidiksi, minkä jälkeen amidi dehydratoidaan nitriiliksi. Tiettyjä kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös, esimerkiksi kun on halogeeni, menetelmän (c) tai (d) kanssa analogisella menetelmällä; kun R4 on ryhmä OR3, menetelmän (e) kanssa analogisella menetelmällä ja kun R4 on -SR3 tai -NRj^ menetelmän (f) kanssa analogisella menetelmällä.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa vierekkäinen ryhmäpari Ra ja Rb merkitsee ryhmiä -COCH2COCOR" ja -OM tai halogeenia, voidaan valmistaa saattamalla kaavan XVI mukainen yhdiste i4 R . . Rq
Il /LAnJv (XVI)
Rb ^ COOH
R8 tai sen esteri, jossa R^
Rq ja Rg ovat samat kuin edellä, ja vierekkäinen pari ryhmäpari Ra ja Rb on -OM tai halogeeni ja -COCH3, reagoimaan kaavan XVII mukaisen yhdisteen kanssa R’CL-CLR" (XVII) 67702 16 jossa R" tarkoittaa samaa kuin edellä, R' on sopiva poistuva ryhmä, esimerkiksi alkoksi-, halogeeni-, amino-, alkyyliamino-, substituoitu amino- (esimerkiksi aryyli-sulfonyyliaminoryhmä) tai substituoitu alkyyliaminoryhmä, joka reagoi kaavan XVI mukaisen yhdisteen -COCH3-ryhmän karbanionin kanssa, ja kumpikin L on karbonyylihappiatomi tai toinen L merkitsee kahta halogeeniatomia ja toinen karbonyylihappiatomia, ja tarvittaessa hydrolysoimalla saatu yhdiste kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi. Edullisesti kaavan XVII mukaisia yhdisteitä ovat dialkyylioksalaatit, esimerkiksi dietyylioksalaatti.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet, jossa vierekkäinen pari ryhmistä Ra ja Rb merkitsee ryhmiä -H ja -O-C(COR")=CH-COR", voidaan valmistaa saattamalla kaavan XVIII mukainen yhdiste R6a I | (XVIII)
R?b N
n tai sen esteri 8 jossa R4 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja vierekkäinen pari ryhmäpari Ra ja Rb on -H ja -OM, reagoimaan kaavan XIX mukaisen yhdisteen kanssa.
R"CO-C=C-COR" (XIX) jossa R" tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kaavan XVI ja XVIII mukaiset yhdisteet, joissa R4 on jonkin muu kuin -OH, voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmien (c), (e) ja (f) kanssa analogisilla menetelmillä vastaavista kaavojen XVI ja XVIII mukaisista yhdisteistä, joissa R4 on -OH tai, kun käytetään menetelmän (f) kanssa analogista menetelmää, R4 on halogeeni. Kaavojen XVI ja XVIII mukaiset yhdisteet, ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa keksinnön mukaisilla menetelmillä tai tunnetuista yhdisteistä käyttämällä sinänsä tunnettuja menetelmiä.
il 17 67702
Kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa edellä mainitun menetelmän (b) analogisilla menetelmillä käyttämällä kaavan XVI tai XVIII mukaisia lähtöaineita, joissa R4 on esimerkiksi -Q (esimerkiksi -OH), näiden lähtöyhdisteiden valmistusmenetelmät on kuvattu edellä.
Kaavan VII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan XXIII mukaisesta yhdisteestä
O
(l II I (xxiii) hooc-A οΛΑ Nh2 R8 jossa R0 on sama kuin edellä, samanlaisella menetelmällä kuin mitä edellä on kuvattu valmistettaessa kaavan IV mukaista yhdistettä kaavojen XVIII ja XIX mukaisista yhdisteistä. Kaavojen III, VI, XVI ja XVIII mukaiset yhdisteet, joissa on -OH-ryhmä orto- tai para-asemassa allyyli- tai alkyylisubstituoituun allyyliryhmään nähden, voidaan valmistaa alkenyloksoimalla vastaava -OH-substituoitu yhdiste ja sen jälkeen Claisen-toisiinnuttamalla saatu alkenyylioksi-substituoitu yhdiste (kts. menetelmä (j) edellä). Allyyli- tai alkyylisubstituoidut allyyliyhdisteet voidaan pelkistää vastaaviksi alkyylisbustituoiduiksi yhdisteiksi.
Välituotteet, joissa R4 on vety, voidaan valmistaa pelkistämällä esimerkiksi katalyyttisesti tai kemiallisesti vastaava yhdiste, jossa R4 on halogeeni tai alkyylitioryhmä.
Kaavan XI mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla kromanonien valmistusmenetelmillä, esimerkiksi pelkistämällä selektiivisesti vastaava kaavan I mukainen yhdiste.
Kaavan XII mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa liittämällä
—C (R
v 14R]_5)-ryhmä synteesin varhaisessa vaiheessa sinänsä tunnetulla tekniikalla ja sen jälkeen noudattamalla sopivia menetelmiä, jotka ovat analogisia edellä kuvatuille menetelmille (a), (c) - (j) tai (1) - (n).
18 67702
Kaavan XIV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa nitraamalla vastaava suojattu monoaminoyhdiste, poistamalla suojaus ja pelkistämällä nitroryhmä.
Kaavan XV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa samanlaisilla menetelmillä kuin mitä edellä on kuvattu valmistettaessa kaavan IV mukaista yhdistettä kaavojen XVI ja XVII mukaisista yhdisteistä.
Kaavojen V, IX, X, XIII, XVII, XIX, XX, XXI ja XXV mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä sinänsä tunnetuilla tavanomaisilla menetelmillä.
Edellä kuvatuissa menetelmissä voi muodostua kaavan I mukainen yhdiste tai sen johdos. Tämän keksinnön piiriin kuuluu myös se, että näin muodostunut johdos käsitellän kaavan I mukaisen vapaan yhdisteen vapauttamiseksi tai toisen johdoksen muuntamiseksi toiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden välituotteet voidaan eristää reaktioseoksistaan tavanomaisilla menetelmillä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin johdoksiin kuuluvat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, ja 2-karbok-syy1ihapporyhmän esterit ja amidit. Sopiviin suoloihin kuuluvat ammonium-, alkalimetalli- (esimerkiksi natrium, kalium ja litium) ja maa-alkalimetalli- (esimerkiksi kalsium ja magnesium) suolat ja suolat sopivien orgaanisten emästen kanssa, esimerkiksi hydroksyyli-amiinin, alempien alkyyliamiinien, kuten metyyliamiinin tai etyyl-amiinin kanssa, substituoitujen alempien alkyyliamiinien, esimerkiksi hydroksisubstituoitujen alkyyliamiinien, kuten tris(hydroksi-metyyli)metyyliamiinin kanssa, yksinkertaisten monosyklisten typpi-heterosyklisten yhdisteiden, esimerkiksi piperidiinin tai morfolii-nin kanssa, aminohapon, esimerkiksi lysiinin, ornitiinin, arginiinin tai jonkin tällaisen aminohapon N-alkyyli-, erityisesti N-metyyli-johdoksen kanssa tai aminosokerin esimerkiksi glukamiinin, N-metyy-liglukamiinin tai glukoosiamiinin kanssa. Erityisesti niihin sisältyvät yhdisteet, joissa vain toinen COOH-ryhmä on suolan muodossa. Sopivia estereitä ovat alemmat alkyyliesterit, esimerkiksi etyyli- li 19 67702 esteri, esterit, jotka ovat peräisin emäksisiä ryhmiä sisältävistä alkoholeista, esimerkiksi di-alempi alkyyliamino-substituoidut alka-nolit, kuten 2-(dietyy1iamino)etyy1iesteri, ja asyylioksialkyyli-esterit, esimerkiksi alempi asyylioksialempi alkyyliesteri, kuten pivaloyylioksimetyyliesteri. Käyttökelpoisia ovat myös emäksisten estereiden ja myös sellaisten yhdisteiden, joissa jokin ryhmistä R4, r8 3a Rg on -NRiR2_tyhmä, farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat, esimerkiksi hydrokloridi-, hydrobromidi-, oksalaatti-, maleaatti- tai fumaraattisuolat. Esterit voidaan valmistaa tavanomaisella tekniikalla, esimerkiksi esteröimällä tai vaihtoesteröi-mällä. Amidit voivat olla esimerkiksi substituoimattomia tai mono-tai di-C 1-6 alkyyli- tai fenyyliamideja, ja ne voivat olla valmistetut tavanomaisella tekniikalla, esimerkiksi saattamalla vastaavan hapon esteri reagoimaan ammoniakin tai sopivan amiinin kanssa. Muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdoksia ovat yhdisteet, jotka ovat sopivia kaavan I mukaisten yhdisteiden bioprekursoreita (esilääk-keitä). Nämä ovat ammattimiesten helposti löydettävissä, ja ne voidaan valmistaa kaavan I mukaisista yhdisteistä sinänsä tunnetuilla menetelmillä tai edellä kuvattujen menetelmien kanssa analogisilla menetelmillä. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat enimmäkseen erittäin polaarisia, ja ne poistuvat yleensä nopeasti kehosta. Ne voivat kuitenkin eräissä olosuhteissa metaboloitua kehossa uusiksi yhdisteiksi. Keksintö kattaa myös nämä uudet metaboliitit.
Kukin ryhmistä Rj, R2, R3, R4, Rg, R9, Rio ja Rn, kun ne sisältävät hiiltä, sisältävät parhaiten enintään 8 ja kaikkein parhaiten enintään 4 hiiliatomia, edullisesti vety, metoksi, propyyli, allyyli, metyyli, etyyli, kloori, bromi, amino, metyyliamino, tio-etyyli, propenyylioksi, allyyli, fenoksi, ureido ja hydroksi. Suositeltavaa on myös, että R3 on vety tai alkyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät johdokset ovat hyödyllisiä, koska ne ovat eläimissä farmakologisesti aktiivisia. Erityisesti ne ovat hyödyllisiä, koska ne inhiboivat sellaisten farmakologisten väliteaineiden vapautumista ja/tai vaikutusta, jotka ovat peräisin tietyn tyyppisten vasta-aineiden ja spesifisten antigeenien in vivo yhtymisestä, esimerkiksi reagiinisen - I, 20 6 7 7 0 2 vasta-aineen yhtymisestä spesifisen antigeenin kanssa (kts. englantilaisen patenttijulkaisun 1,292,601 esimerkki 27). Uusien yhdisteiden on myös havaittu inhiboivan syöttösolujen degranuloimista ja vaikuttavan refleksiratoihin koe-eläimissä ja ihmisissä, erityisesti keuhkon toimintaan liittyviin reflekseihin. Antamalla uusia yhdisteitä ennakolta voidan estää ihmisissä sekä subjektiivisia että objektiivisia muutoksia, jotka johtuvat siitä, että herkistyneet henkilöt ovat hengittäneet spesifistä antigeeniä. Uudet yhdisteet oval siten hyödyllisiä hoidettaessa reversiibeliä ilmateiden tukkeumaa ja/tai estettäessä liiallista liman kehittymistä. Uudet yhdisteet ovat siten hyödyllisiä hoidettaessa allergenista astmaa, nk. "sisäsyntyistä" astmaa (jossa ei voida osoittaa mitään herkkyyttä ulkoiselle antigeenille, esimerkiksi rasituksen jne. indu-soima astma), farmer's lung-tautia, bird fancier's-tautia, bron-kiittista, yskää (mukaanlukien hinkuyskä) ja tavalliseen vilustumiseen liittyviä nenän ja keuhkoputkien tukkeumia. Uudet yhdisteet ovat myös arvokkaita hoidettaessa muita tiloja, joissa antigeeni-vasta-ainereaktiot tai liiallinen liman erittyminen ovat taudin syynä tai liittyvät siihen.
Edellä mainittuihin käyttötarkoituksiin annettu annostus riippuu luonnollisesti käytetystä yhdisteestä, antamistavasta ja halutusta hoidosta. Yleisesti ottaen tyydyttäviä tuloksia on kuitenkin saatu, kun yhdisteiden annostus on 0,001 - 50 mg per painokilo englantilaisen patenttijulkaisun 1,292,601 esimerkissä 27 esitetyssä testissä. Ihmiselle indikoitu kokonaispäiväannos on välillä 0,001 mg - 2000 mg, mieluummin 0,001 mg - 1000 mg, parhaiten 0,01 mg - 200 mg ja kaikkein parhaiten 0,1 mg - 60 mg, jotka voidaan antaa jaettuina annoksina 1-6 kertaa päivässä tai hitaasti vapautuvassa muodossa. Hengittämällä tai nielemällä annettavaksi sopivat yksikköannosmuodot sisältävät siten 0,001 - 200 mg, mieluummin 0,001 - 50 mg, parhaiten 0,01 - 20 mg ja kaikkein parhaiten 0,01 - 10 mg yhdistettä, parhaiten sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen, kantoaineen tai apuaineen kanssa.
Oheisen keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan käyttää yhdis- 21 67702 telmänä monien erilaisten muiden farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden kanssa tai niiden kanssa peräkkäin. Mahdollisuuksien mukaan uudet yhdisteet voidaan sekoittaa yhden tai useamman muun aktiivisen aineen kanssa tai uudet yhdisteet voidaan kemiallisesti sitoa muun aktiivisen aineen (aineiden) kanssa, esimerkiksi niin, että muodostuu suola tai esteri.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien johdosta etuna on, että ne ovat tehokkaampia tai niillä on vähemmän ei-toivottuja sivuvaikutuksia eräissä farmakologisissa malleissa tai ne vaikuttavat pidempään kuin yhdisteet, joilla on samantapainen rakenne kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien johdosten etuna on lisäksi se, että ne vaikuttavat tehokkaammin refleksiratoihin ja inhiboivat tehokkaammin liman erittymistä kuin yhdisteet, joilla on samantapainen rakenne kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä.
Natriumkromoglykaatti on tunnettu farmaseuttinen aine ja sitä on jo vuosia käytetty astman profylaktiseen hoitoon. On myöskin ehdotettu rakenteeltaan samantapaisten aineiden käyttöä, esimerkiksi brittiläisessä patenttijulkaisussa 1.504.709 kuvattuja yhdisteitä on ehdotettu astman hoitoon, mutta niiden tehokkuus ei kuitenkaan ole ollut tyydyttävä. Niinpä esimerkiksi mainitun julkaisun esimerkin 1 mukaisella yhdisteellä vaikutussuhde on pienempi kuin 0,16 tunnettuun natriumkromoglykaattiin verrattuna. Sitävastoin keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat natriumkromoglykaattia tehokkaampia.
Yhdisteet arvioitiin kliinisesti käyttämällä seuraavassa kuvattua testiä, jossa ärsyttäminen suoritetaan hengittämällä antigeeniä:
Testiin valitut vapaaehtoiset kärsivät spesifisestä allergeenisesta astmasta. Näillä kohteilla astmakohtaus tavallisesti seurasi sen antigeenin sisäänhengittämistä, jolle henkilö oli erityisesti herkkä. Tällä menetelmällä aiheutetun astman voimakkuus voidaan mitata mittaamalla useaan kertaan ilmateiden vastus.
22 67702
Sopivasti suunnitellulla spirometrilia mitattiin pakkovoimainen hengitystilavuus 1 sekunti ilmatien vastuksen muutosten jälkeen (forced expiratory volume at one second, F E V^g) . Yhdisteen anti-allergeeninen aktiivisuus arvioidaan kontrolli- ja testiärsytysten maksimaalisten prosentuaalisten R E Clfg arvojen erosta sen jälkeen, kun lääkettä on annettu identtisissä koeolosuhteissa.
Testien tulokset ilmoitetaan suojavaikutuksena prosenteissa seuraa-van kaavan mukaisesti:
Keskim. maks. F E V·^Q-prosentti, täysi kontrollishokki -maks. F E νη «-prosentti, täysi testishokki 100 x _1·0 _ _
Keskim. maks. F E g-prosentti, täysi kontrollishokki
Esimerkeissä esitetyillä yhdisteillä ja erityisesti esimerkin 1 yhdisteellä (yhdiste A) on erittäin huomattaa suojavaikutus edellä olevassa testissä.
Yhdiste A ei vaikuttanut anestetisoitujen kissojen verenpaineeseen, sydämen lyöntinopeuteen eikä sydämen tuotokseen. Yhdiste A ei muuttanut kissoilla ja koirilla kardiovaskulaarista vastetta isoprena-liiniin, joten sitä voidaan käyttää beta-agonisti-bronkodilataatto-reiden kanssa. Yhdiste A ei myöskään aiheuta vastenmielisyyttä, kun rotat voivat valita sitä sisältävän ruoan ja vastaavan yhdistettä sisältävän ruoan välillä.
Yhdisteen A subskutaaninen LDgg-arvo hiirillä ja rotilla on yli 2000 mg/kg.
Keksintöä havainnollistetaan sitä kuitenkaan rajoittamatta seuraa-vissa esimerkeissä, joissa lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Il 67702 23
Esimerkki 1
Dinatrium-6-kloori-4-okso-10-propyyli-4H-pyranot3,2-g3 kinoli ini- 2,8-dikarboksylaatti_____________ (a) Etyyli 6-kloori-8-metoksikarbonyyli-4-okso-10-propyyli-4H- pyrano[3,2-q3 kinoliini-2-karboksylaatti_
Etyyli 4,6-diokso-8-metoksikarbonyyli-10-propyyli-4H,6H-pyrano-C3,2-gJ -kinoliini-2-karboksylaatin (1 g) sekoitettuun liuokseen kuivassa bentseenissä (20 ml) lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen fosforyylikloridia (1,32 ml) . Sen jälkeen koko seosta sekoitettiin ympäröivässä lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen, uutettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihtuvat ainekset poistettiin tyhjiössä. Näin saatiin vaaleanruskea kiinteä aine, joka puhdistettiin pylväskromatograafisesti. Aliotsakkeen yhdiste (0,62 g) saatiin vaaleanruskeana kiteisenä aineena. Sp. 176 - 178°C.
Analyysi:
Saatu: C, 59,4? H, 4,8? N, 3,4? Cl, 8,5 % C20N18ClNO6' lask-; C, 59,5? H, 4,5? N, 3,5? Cl, 8,8 %
Myös NMR-spektroskopia vahvistaa aliotsakkeen yhdisteen muodostamisen .
(b) 6-kloor i-4-okso-10-propyyli-4H-pyranoC3,2-gJ kinoliini-2,8- dikarboksyylihappo_
Etyyli 6-kloor i-8-metoksikarbonyyli-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano-C3,2-g]k inoliini-2-karboksylaattia (1,313 g) suspendoitiin refluk-soivaan metanoliin (300 ml) ja lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen 0,1M natriumhydroksidiliuosta (65 ml). Sen jälkeen koko seosta refluksoitiin 10 minuuttia, jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja tehtiin happameksi. Saostunut tuote uutettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatetiin ja haihtuvat ainekset poistettiin tyhjiössä. Tällöin saatiin 1,05 g puhdistamatonta aliotsakkeen yhdistettä keltaisena kiinteänä 24 67702 aineena. Tämä kiinteä aine liuotettiin natriumbikarbonaattilluokseen, suodatettiin ja suodos tehtiin happameksi. Saostunut tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,77 g aliotsakkeen yhdistettä. Sp. 340°C.
Analyysi:
Saatu: C, 56,0; H, 3,7; N, 3,87 % C17H12C1N06' lask-: C, 56,4; H, 3,3; N, 3,87 %
Myös NMR-spektroskopia vahvistaa aliotsakkeen yhdisteen muodostumisen.
(c) Dinatrium-6-kloori-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-gJkinoliini- 2,8-dikarboksylaatti_ 6-kloori-4-okso-10-propyyli-4H-pyranoC3,2-gJkinoliini-2,8-dikarbok-syylihappoa (0,629 g) suspendoitiin veteen ja käsiteltiin natriumbikarbonaatilla (0,292 g) ja sekoitettiin, kunnes liukeneminen tapahtui täydellisesti. Liuos suodatettiin ja sen jälkeen käsiteltiin asetonilla. Saostunut tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,6 g).
Analyysi:
Saatu: C, 46,6; H, 2,9; N, 3,0; Cl, 9,2 % C17H10C1Na2NO6 7,4 % H20,laskettu: C. 46,6; H, 3,1; N, 3,1; Cl, 7,9 %
Myös NMR-spektroskopia vahvistaa otsikkoyhdisteen syntymisen. Esimerkki 2
Dinatrium-6-metoksi-4-okso-10-propyyli-4H-pyranoC3,2-gJkinoliini- 2,8-dikarboksylaatti__ (a) Etyyli 6-metoksi-8-metoksikarbonyyli-4-okso-10-propyyli-4H-pyranoC3,2-g1kinoliini-2-karboksylaatti__
Natriumhydridiä (50 % dispersio öljyssä) (0,053 g) pestiin kuivalla 25 67702 eetterillä, minkä jälkeen se suspendoitiin kuivaan dimetyyliform-amidiin (10 ml) kuivassa typpikaasukehässä. Dimetyyliformamidiin (20 ml) liuotettiin etyyli 6-metoksikarbonyyli-4,6-diokso-10-pro-pyyli-4H,6H-pyrano|3,2-gJkinoliini-2-karboksylaattia (0,39 g), minkä jälkeen liuos lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen edellä mainittuun natriumhydridisuspensioon. Koko seosta sekoitettiin kaksi tuntia ympäröivässä lämpötilassa, lisättiin tipottain jodimetaania (0,23 ml) ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa vielä kaksi tuntia. Koko seos kaadettiin sen jälkeen veteen, uutettiin etyyliasetaattiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihtuvat ainekset poistettiin tyhjiössä. Näin saatiin keltaista kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen sykloheksaanin ja diklooritaanin seoksesta, jolloin saatiin 0,2 g alaotsakkeen yhdistettä. Sulamispiste 180 - 182°C.
(b) 6-metoksi-4-okso-10-propyyli-4H-pyranof3,2-gJ kinoli ini-2,8-d ikar boksyyl ihappo________
Vaiheen (a) tuote (2,355 g) suspendoitiin metanoliin (400 ml) samalla refluksoiden ja sekoittaen. Sen jälkeen lisättiin tipottain N/10 natriumhydroksidiliuosta (122 ml). Liuosta refluksoitiin viisi minuuttia lisäyksen jälkeen, jäähdytettiin ja kaadettiin sen jälkeen veteen (500 ml) ja tehtiin happameksi. Saostunut tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,7 g bis-happoa.
Bis-happo (1,7 g) suspendoitiin veteen (100 ml) ja käsiteltiin natriumbikarbonaatilla (0,8 g). Liuos suodatettiin ja suodos pakkas-kuivattiin, jolloin saatiin 1,2 g bis-natriumsuolaa. Se puhdistettiin korkeapaineisella käänteisfaasi-nestekromatografiällä käyttämällä eluointiaineena metanoli/vesipitoinen ammoniakki-asetaattia. Ammoniumsuolan liuoksena saatu tuote käsiteltiin suolahapolla ja saostunut bis-happo otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,488 g haluttua tuotetta, sulamispiste 273oc (hajoaa).
26 67702 (c) Dinatrium-6-metoksi-4-okso-10-propyyli-4H-pyranoC3,2-gJ kino-liini-2,8-dikarboksylaatti________
Vaiheen (b) tuote (0,408 g) liuotettiin veteen (80 ml), joka sisälsi natriumbikarbonaattia (0,192 g). Liuos suodatettiin ja suodos pak-kaskuivattiin, jolloin saatiin 0,425 g otsikkoyhdistettä.
Analyysi;
Saatu: C, 46,1; H, 4,5; N, 2,5 % C18H13Na2N07 14,6 % H20, lask.: C, 46,1; H, 4,4; N, 3,0 %
Esimerkki 3 6-metyyliamino-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano|3,2-gJ k inoli ini-2,8-dikarboksyylihappo_ (a) Dimetyyli 1-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenyyli)- aminofumaraatt i_ 4-amino-2-hydroksi-3-propyyliasetofenonia (19 g) ja dimetyyli-asetyleenidlikarboksylaattia (14,5 ml; 16,8 g) etanolissa (200 ml) refluksoitiin 7 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 36,4 g tuotetta öljynä. Rakenne vahvistettiin NMRrllä ja MS:llä.
(b) Metyyli 6-asetyyli-7-hydroksi-8-propyyli-4-okso-4H-kinoliini- 2-karboksylaatti___
Vaiheen (a) tuote (30 g) lisättiin refluksoituvaan difenyylieette-riin (300 ml). Reaktioseosta refluksoitiin edelleen viisi minuuttia lisäyksen jälkeen, minkä jälkeen jäähdytettiin ja kaadettiin suureen tilavuuteen 60 - 80° petrolieetteriä. Saostunut tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin petrolieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 20 g ruskeaa kiinteää ainetta. Kiteyttämällä uudelleen suuresta määrästä sykloheksaania saatiin yhdistettä, jonka sulamispiste oli 160 - 170°C.
27 67702 (c) Metyyli~6-asetyyli-4-kloori-7-hydroksi-8-propyylikinoliini- 2-karboksylaatti____
Vaiheen (b) tuote (3 g, 0,0099 moolia) liuotettiin kuivaan bentsee-niin (50 ml), käsiteltiin fosforyylikloridillä (2,5 ml) ja refluk-soitiin yksi tunti. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä, joka sen jälkeen pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 2,8 g keltaisenruskeaa kiinteää ainetta. Kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanista saatiin keltaisia neulasia, sulamispiste: 163 - 164°C.
(d) 6-asetyyli-7-hydroksi-4-metyyliamino-8-propyylikinoliini- 2-karboksyylihappo_
Vaiheen (c) tuote (8,9 g) käsiteltiin 33 %:lla paino/paino metyyli-amiinilla etanolissa (100 ml) ja kuumennettiin autoklaavissa 100°C:ssa 17 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veden ja etyyliasetaatin seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 9,0 g N-metyyli-7-hydroksi-4-metyyliamino-6-t(1-metyyli-imino)etyyliJ-8-propyyli-kinoliini-2-karboksamidia.
Amidi (7,0 g) käsiteltiin 70 %:lla rikkihapolla (350 ml) ja kuumennettiin refluksoiden 3/4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin vesipitoista ammoniakkia samalla jäähdyttäen jäissä, kunnes pH-arvoksi saatiin 7. Gelatiinimainen tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,4 g alaotsakkeen yhdistettä.
(e) Etyyli-6-asetyyli-7-hydorksi-4-metyyliamino-8-propyyli- kinol iini-2-karboksylaatt i___
Vaiheen (d) raakatuotetta (6,4 g) etanolissa (500 ml), joka oli aikaisemmin kyllästetty kloorivetykaasulla, kuumennettiin refluksoiden yksi tunti. Reaktioseos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi 0,880 ammoniakilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Tämän jälkeen 28 6770 2 pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin jäi 8,0 g kiinteää keltaista ainetta. Tämä aine kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 3,8 g keltaisia neulasia, sulamispiste 219 - 220°.
(f) Dietyyli 6-metyyliamino-4-okso-10-propyyli-4H-pyranoC3,2-gJ- kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_
Vaiheen (e) tuote (3,6 g) ja dietyylioksalaattia (14 g) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (150 ml) ja liuos lisättiin typen alla ja samalla sekoittaen eetterillä pestyyn 50 % natriumhydridiin öljyssä (2,3 g), joka oli suspendoitu kuivaan dimetyyliformamidiin (120 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia ja kaadettiin sen jälkeen veteen, tehtiin happameksi jääetikalla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Tämän jälkeen pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin etanoliin (300 ml), joka oli ennalta kyllästetty kloorivetykaasulla. Tämän jälkeen refluksoitiin 15 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi 0,880 ammoniakilla ja saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saattin 4,1 g tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 2,9 g kiteistä tuotetta, sulamispiste 235 - 237°.
(g) Dinatrium 6-metyyliamino-4-okso-10-propyyli-4H-pyranot3,2-gJ- kinoliini-2-dikarboksylaatti_
Vaiheen (f) tuotetta (1,932 g) sekoitettiin metanolissa (200 ml) refluksoiden ja samalla lisättiin tipottain N-natriumhydroksidi-liuosta (9,38 ml). Reaktioseosta sekoitettiin refluksoiden vielä kaksi tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin veteen (100 ml), suodatettiin ja suodos käsiteltiin suurella määrällä asetonia, kunnes saostuminen oli täydellistä. Bis-natriumsuola otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,55 g tuotetta.
29 67702
Analyysi i
Saatu: C, 49,7; H, 4,5; N, 6,4 % C18H14Na2N2°6' 8,0 % H20 lask.: C, 49,7; H, 4,1; N, 6,4 % (h) 6-metyyliamino-4-okso-10-propyyli-4H-pyranoI3,2-gJ kinoliini- 2,8-dikarboksyylihappo mononatriumsuola_
Dietyyli~6-metyyliamino-4-okso-10propyyli-4H-pyranoC3,2-gJ-kinoliin»-2,8-dikarboksylaattia (1,932 g) metanolissa (200 ml) kuumennettiin sekä sekoitettiin refluksoiden ja N Na-OH-liuosta (9,38 ml) lisättiin tipottain.
Reaktioseos sekoitettiin refluksoiden 2 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Liuotin poistetaan tyhjöllä ja jäännös liuotettiin veteen (100 ml) ja laimennettiin asetonilla. Sakka kerättiin ja sekoitettiin 2N NCl-liuoksen (20 ml) kanssa 2 tunnin ajan. Suodattamalla saatiin di-happoa keltaisena kiinteänä aineena (0,606 g).
Kiinteää ainetta (0,5706 g) käsiteltiin natriumbikarbonaatilla (0,1242 g) vedessä (20 ml) 2 tunnin ajan ja vesi poistettiin lyofilisoimalla ja saatiin 0,2 g alaotsakkeen yhdistettä.
NMR: —— i DMSO: 1,0 (3H, t) , (1,8 (2H, m), 3,0 (3H, d) , 3,6 (2H, t) , 6,8 (7H, s), (7,0 (7H, s), 8,5 (7H, d) , 9,0 (7H, s).
Esimerkki 4 6-etyylitio-4-okso-10-propyyli-4H-pyranol3,2-gJkinoliini-2,8-dikarboksyylihappo_ — ---1 30 67702 (a) Metyyli-6-asetyyli-4-etyylitio-7-hydroksi-8-propyylikinoliini- 2-karboksylaatti_
Metyyli 6-asetyyli-4-kloori-7-hydroksi-8-propyylikinoliini-2-karboksylaattia (1/0 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (150 ml) lisättiin tipottain natriumtioetoksidin sekoitettuun liuokseen {valmistettu lisäämällä etaanitiolia (0,773 g) 50 % natriumhydri-diin öljyssä (0,6 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (30 ml) typen allaj. Purppuranväristä liuosta sekoitettiin 2 tuntia, kaadettiin etyyliasetaattiin ja tehtiin happameksi laimealla suolahapolla.
Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja natriumbikarbo-naattiliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin 0,8 g haluttua tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen syklo-heksaanista, jolloin saatiin 0,52 g keltaisia neulasia, sulamispiste 193 - 195°C.
(b) Etyyli-6-etyylitio-8-metoksikarbonyyli-4-okso-10-propyyli- 4H-pyrano{3,2-gJkinoliini-2-karboksylaatti_
Vaiheen (a) tuote (2,7 g) muunnettiin esimerkin 3(f) menetelmällä alaotsakkeen yhdisteeksi, joka on vaaleankeltainen kiinteä aine (2,35 g). Rakenne vahvistettiin NMRsllä ja MS:llä.
(c) Dinatrium-6-etyylitio-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano£3,2-gJ- kinoliini-2,8-dikarboksylaatti____ i
Vaiheen (b) tuote (1,958 g) muunnettiin esimerkin 3(g) menetelmällä alaotsakkeen tuotteeksi (1,3 g) .
Analyysi:
Saatu: C, 51,1; H, 4,1; N, 2,9; S, 6,9 % ^19^15^a2^®6®' •H20 lask.: C, 50,8; H, 3,8; N, 3,1; S, 7,1 % 31 67702
Esimerkki 5 D i etyyli-6-kloori-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-gJkinoliini- 2,8-dikarboksylaatti_
Metyyli 6-asetyyli-4-kloori-7-hydroksi-8-propyyli-kinoliini-2-karboksylaattia (1,0 g) ja dietyylioksalaattia (3,7 ml) kuivassa dimetyyliformamidissa (25 ml) lisättiin typen alla ja samalla sekoittaen eetterillä pestyyn 50 % natriumhydridiin (0,65 g), joka oli suspendoitu kuivaan dimetyyliformamidiin (25 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin etyyliasetaattiin, lisättiin vesipitoista etikkahappoa ja erotettiin orgaaninen kerros. Se pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin kuivaan dioksaaniin (100 ml) ja liuoksen läpi johdettiin 20 minuuttia kuivaa kloori-vetykaasua. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin, pestiin hyvin vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja sen jälkeen uudelleen vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jauhettiin 40 - 60 petrolieetterin kanssa, jolloin saatiin 0,9 g otsikkotuotetta. Rakenne vahvistettiin NMR:llä ja MStllä. Tuote muunnettiin vapaaksi hapoksi ja dinatriumsuolaksi käyttämällä esimerkin 1(b) ja (c) menetelmiä.
Esimerkki 6 6-bromi-4-okso-10-propyyli-4H-pyranot3,2-gJkinoliini-2,8-dikarbok-syyli happo__ (a) Dimetyyli-4,6-diokso-10-propyyli-4H,6H-pyranoJ3,2-gJkinoliini- 2,8-dikarboksylaatti_ 4,6-diokso-10-propyyli-4H,6H-pyrano£3,2-gJkinoliini-2,8-dikarbok-syylihapon (9,0 g; 0,026 moolia) lietettä sekoitettiin ja kuumennettiin refluksoiden metanolissa (300 ml) 45 minuutin aikana. Tänä aikana seokseen johdettiin kuivaa kloorivetykaasua. Reaktioseoksen 32 67702 annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli, minkä jälkeen mainittu käsittely toistettiin 2 tunnin aikana. Jäähdyttämisen jälkeen liukenematon aines erotettiin suodattamalla, pestiin metanolilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin alaotsakkeen yhdiste keltaisena kiinteänä aineena (6,4 g), (66 %). Massa- ia NMR-spektrit vahvistivat rakenteen.
(d) Dimetyyli 6-bromi-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano£3,2-gJkinoliini- 2,8-dikarboksylaatti_
Vaiheen (a) dimetyyliesterin (5,5 g; 0,0148 moolia) ja fosforyyli-bromidin (8,5 g; 0,0296 moolia) liuosta 1,2-dikloorietaanissa (300 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin refluksoiden kolme tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos kaadettiin metanoliin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä, laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja sen jälkeen uudelleen vedellä. Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu alaotsakkeen yhdiste vaaleanpunaisena kiinteänä aineena. Tämä aine puhdistettiin kromatograafi-sesti silikalla, jolloin saatiin nahanväristä tuotetta (4,5 g), sp. 179 - 180°C, (70 %).
(c) 6-bromi-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-gJkinoliini-2,8-dikarboksyylihappo_
Vaiheen (b) dimetyyliesterin (3,8 g) 8,75 millimoolia) liuos muunnettiin esimerkin 2(c) menetelmällä alaotsakkeen tuotteeksi, joka on keltainen kiinteä aine (2,4 g). Massa- ja NMR-spektrit vastasivat haluttua rakennetta.
Analyysi:
Saatu: C, 49,0; H, 3,4; N, 3,05 % C17H12BrN06.i/2 H20 lask.: C, 49,1; H, 3,15; N, 3,37 % 67702 (d) Dinatrium-6-bromi-4-okso-10-propyyli-4H-pyranoC3,2-gJ-kinoliini-2,8-dikarboksylaatti ______
Vaiheen (c) tuote (2,166 g, 5,22 millimoolia) lisättiin hitaasti natriumbikarbonaatin (0,876 g, 10,44 millimoolia) liuokseen vedessä (35 ml). Saatu liuos suodatettiin ja suodos pakkaskuivattiin, jolloin haluttu suola saatiin ruskeana aineena 82,23 g), 93 %. NMR-spektri vastasi haluttua rakennetta.
Analyysi;
Saatu: C, 44,1; H, 2,9? N, 2,7 %
CI?HiqBrNN33^7 3,6 % H2O
lask. C, 43,7; H, 2,56; N, 3,0 %
Esimerkki 7
Dinatrium-6-metyyli-4-okso-10-propyyli-4H-pyranot3,2-glkinoliini- 2,8-dikarboksylaatti_ (a) t 2-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli)fenyyliamino-4-okso- pentaanihappo_ 4-amino-2-hydroksi-3-propyyli-fenyylietanonia (37,2 g) sulatettiin höyryhauteella ja siihen lisättiin E-4-okso-pent-2-eenihappoa (20,0 g). Sen jälkeen seosta kuumennettiin höyryhauteella 15 minuuttia, jolloin saatiin puhdistamatonta alaotsakkeen yhdistettä (53 g). 1 g näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja kuivattiin alipaineessa 70°C:ssa viiden tunnin aikana, jolloin saatiin (0,2 g) alaotsakkeen yhdistettä, sp. 146 - 148°C.
(b) 6-asetyyli-7-hydroksi-4-metyyli-8-propyylikinoliini-2- karboksyylihappo_
Polyfosforihappoa (500 ml) lisättiin voimakkaasti sekoittaen hienoksi jauhettuun vaiheen (a) tuotteeseen (50,0 g). Seosta kuumennettiin höyryhauteella 15 minuuttia, minkä jälkeen se kaadettiin jääkylmään veden ja etyyliasetaatin seokseen ja sekoitettiin 34 67702 1 tunti. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella. Bikarbo-naattiliuos tehtiin happameksi, uutettiin etyyliasetaattiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Tämän jälkeen suodatettiin ja haihtuvat ainekset poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin puhdis-tamatonta alaotsakkeen yhdistettä (16,5 g). 1 g näyte kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,7 g puhdasta alaotsakkeen yhdistettä oranssinvärisinä neulasina, sp. 125 - 127°C.
(c) Etyyli-6-asetyyli-7-hydroksi-4-metyyli-8-propyylikinoliini- 2-karboksylaatti_
Vaiheen (b) tuote (6,5 g) liuotettiin kuivaan etanoliin (500 ml).
Sen jälkeen tämän liuoksen läpi kuplitettiin kuivaa kloorivety-kaasua, kunnes saatiin kyllästetty liuos. Tätä liuosta kuumennettiin höyryhauteella 1,5 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin eetterin. Eetterikerros pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkar-bonaattiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Poistamalla osa liuottimesta liuoksesta kiteytyi keltaista kiinteää ainetta. Tämä suodatettiin, jolloin saatiin 1,1 g alaotsakkeen yhdistettä. Sp. 150 - 151°C.
(d) Dietyyli 6-metyyli-4-okso-10-propyyli-4H-pyranoC3,2-gJkinoliini- 2,8-dikarboksylaatti_
Natriummetallia (0,8 g) lisättiin kuivaan etanoliin (100 ml) ja sen jälkeen kuumennettiin höyryhauteella, kunnes reaktio oli tapahtunut loppuun. Vaiheen (c) tuotteen (4,9 g) ja dietyylioksalaatin (8,5 ml) suspensio kuivassa etanolissa (250 ml) lisättiin nopeasti edellä valmistettuun natriumetoksidiliuokseen. Kuumentamista jatkettiin 15 minuuttia, minkä jälkeen seos kaadettiin veteen, tehtiin happameksi laimealla suolahapolla ja uutettiin kloroformiin. Tämä liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen suodatettiin ja haihtuvat ainekset poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin öljyä.
Öljyyn lisättiin kloorivedyn kyllästettyä etanoliliuosta (250 ml) ja seosta refluksoitiin 30 minuuttia, minkä jälkeen se kaadettiin
II
35 6 7 7 0 2 veteen, uutettiin etyyliasetaattiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja haihtuvat ainekset poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin oranssinruskeaa kiinteää ainetta. Tämä puhdistettiin kromatograaf ises.ti käyttämällä stationäärifaasina sili-kageeliä ja eluointiaineena 40 - 60° petrolieetterin ja dietyyli-eetterin 1:1 seosta. Näin saatu tuote kiteytettiin uudelleen 80 - 100° petrolieetteristä, jolloin saatiin alaotsakkeen yhdistettä (0,8 g), sp. 165 - 168°C.
(e) 6-metyyli-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano|3,2-gJkinoliini-2,8- dikarboksyylihappo_
Vaiheen (d) tuotteen (0,9472 g) sekoitettuun liuokseen etanolissa (200 ml) höyryhauteella lisättiin 0,105M natriumhydroksidia (48,8 ml). Kuumentamista jatkettiin 1,5 tuntia. Sen jälkeen seos suodatettiin ja haihtuvat ainekset poistettiin alipaineessa. Saatu öljy liuotettiin tislattuun veteen (50 ml) ja lisättiin ylimäärä asetonia, jolloin bis-natriumsuolaa saostui. Suola liuotettiin veteen, liuos tehtiin happameksi ja uutettiin etyyliasetaattiin. Tämän jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihtuvat ainekset poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 0,3 g puhdasta alaotsakkeen yhdistettä, sp. 252 - 254°C.
(f) Dinatrium-6-metyyli-4-okso-10-propyyli-4h-pyrano[3,2-gJ- kinoliini-2/8-dikarboksylaatti_
Vaiheen (d) tuote (1,0 g) muunnettiin esimerkin 3(g) menetelmällä otsikkoyhdisteeksi (0,75 g).
Analyysi:
Saatu: C, 52,4; H, 3,9; N, 3,4 % C18H13NNa2°6' lask· c» 52,4; H, 3,9; N, 3,4 % 1,5 moolia H2O (6,6 %)
Myös NMR-spektroskopia vahvistaa otsikkoyhdisteen muodostumisen.
ι: 36 67702
Esimerkki 8
Dinatrium-6-kloori-4-okso-7,10-dipropyyli-4H-pyranoC3,2-gJkinoli ini- 2,8-dikarboksylaatti_. _ (a) Dietyyli 4,6-diokso-10-propyyli-4H,6H-pyrano£3,2-gJkinoli ini- 2,8-dikarboksylaatti_ 4,6-diokso-10-propyyli-4H,6H-pyrano|3 , 2-gJ kinoli ini-2,8-dikarbok-syylihappo (3,9 g) muunnettiin alaotsakkoon yhdisteeksi (3,0 g), joka on keltainen jauhe, sp. 211 - 213°C. Muuntamisessa käytettiin esimerkin 6(a) menetelmää ja etanolia.
(b) Dietyyli-4-okso-6-(prop-2-enyylioksi)-10-propyyli-4h-pyrano- C3,2-q]-kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_
Vaiheen (a) tuotetta (3,0 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (1,6 g) ja allyylibromidia (1,26 g; 0,902 ml) kuivassa dimetyyliformamidissa sekoitettiin 17 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja saostunut tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,0 g vaaleankeltaista tuotetta, sp. 151 - 153°C.
(c) Dietyyli-4,6-diokso-7-(2-propenyyli)-10-propyyli-4H,6H-pyrano- C3,2-g|ki noli ini-2,8-dikarboksylaatti_
Vaiheen (b) tuotetta (0,5 g) dietyylianiliinissa (5 ml) refulksoi-tiin 1 1/2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin 60 - 80° petrolieetteriin ja saostunut tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin hyvin petrolieetterillä ja kuivattiin. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 0,14 g keltaisia kiteitä, sp. 137 - 139°C.
(d) Dietyyli-4,6-diokso-7,10-dipropyyli-4H,6H-pyranot3,2-gJ- kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_
Vaiheen (c) tuote (0,5 g) liuotettiin etanoliin (50 ml), käsiteltiin 5 % Pd/hiilellä. (0,1 g) ja hydrattiin 3 ilmakehän paineessa, kunnes vedyn kulutus lakkasi. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,4 g haluttua tuotetta. Kiteyttä- 37 67702 mällä uudelleen vesipitoisesta etanolista saatiin yhdistettä, jonka sulamispiste oli 127 - 130°C.
(e) Dietyyli-6-kloori-4-okso-7,10-dipropyyli-4H-pyranoC3,2-gl- kinoliini-2,8-dikarboksylaatti__
Vaiheen (d) tuote (1,8 g) kuivassa bentseenissä (100 ml) käsiteltiin fosforioksikloridillä (1,12 ml) ja refluksoitiin 6 tuntia. Reaktio-seos jäähdytettiin, käsiteltiin etyyliasetaatilla ja pestiin hyvin vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 1,7 g jäännöstä. Kiteyttämällä uudelleen 60 - 80° petrolieetteristä saatiin 1,16 g haluttua tuotetta.
Sp. 145 - 147°C.
(f) 6-kloori-4-okso-7,10-dipropyyli-4H-pyranof3,2-gJkinoliini-2,8- dikarboksyylihappo_ 0,1N natriumhydroksidia (28,9 ml) lisättiin tipottain 15 minuutin aikana ja samalla sekoittaen vaiheen (e) diesterituotteeseen (0,646 g) refluksoivassa metanolissa (100 ml). Reaktioseosta refluksoitiin ja sekoitettiin vielä 3 tuntia, minkä jälkeen liuos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen (100 ml) ja tehtiin happameksi. Saostunut happo otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,4 g haluttua tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin 0,24 g tuotetta, sp. 204° (hajoaa).
(g) Dinatrium-6-kloori-4-okso-7,10-dipropyyli-4H-pyrano£3,2-gJ- kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_
Vaiheen (f) tuote muunnettiin esimerkin 3(g) menetelmällä halutuksi tuotteeksi (0,668 g).
Analyysi;
Saatu: C, 49,03; H, 4,27; N, 2,96; Cl, 7,24 % C20H16clNNa2°6 lask· c' 49,03; H, 4,22; N, 2,86; Cl, 7,25 % 8,53 % vettä.
38 67702
Vaiheiden b), c) ja d) tuotteet voidaan hydrolysoida vapaiksi hapoiksi.
Esimerkki 9 6-kloori-4-okso-10-(prop-2-enyyli)-4H-pyranot3,2-gJ kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo__ (a) Etyyli-8-(prop-2-enyyli)-7-amino-4-okso-bentsopyraani-2- karboksylaatti_ 1-(4-asetyyliamino-3-(prop-2-enyyli)-2-hydroksifenyyli)etanonia (20 g) ja dietyylioksalaattia (30,95 g; 28,7 ml) lisättiin sekoittaen ennalta valmistettuun natriumebksidin liuokseen (valmistettu lisäämällä natriumia (9,7 g) kuivaan etanoliin (243,4 ml)).
Reaktioseosta sekoitettiin refluksoiden 3 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja kaadetiin veteen. Saostunut tuote uutettiin kloroformiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäljelle jäänyt keltainen aine liuotettiin tuoreeseen, kuivaan etanoliin (324,5 ml) ja lisättiin väkevää suolahappoa (3,25 ml). Reaktioseosta refluksoitiin 17 tuntia. Koko seos kaadettiin veteen (1,5 litraa), uutettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös jauhettiin 40 - 60° petrolieetterin kanssa, jolloin saatiin 19,6 g ruskeaa kiteistä ainetta. 1,0 g:n näyte puhdistamatonta tuotetta kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin kiteistä ainetta, sp. 142,5 - 143°C.
(b) Dimetyyli N-(2-etoksikarbonyyli-4-okso-8-(prop-2-enyyli)-4H- l-bentsopyran-7-yyli)-2-aminobut-2-eeni-l,4-dipaatti_
Vaiheen (a) tuotetta (18,6 g) ja dimetyyliasetyleenidikarboksylaat-tia (11,95 g; 10,86 ml) etanolissa (148 ml) refluksoitiin yhdessä 17 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 10°C:een ja sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin pienellä määrällä etanolia ja kuivattiin, jolloin saatiin 15,8 g tuotetta. 0,9 g:n näyte kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin kiteistä ainetta, sp. 148 - 148,5oC.
39 6 7 7 0 2 (c) Etyyli-8-metoksikarbonyyli-4,6-diokso-10-(prop-2-enyyli)-4H,6H- pyranoC3,2-g3kinoliini-2-karboksylaatti_
Vaiheen (b) tuote (14,0 g) lisättiin difenyylieetteriin (200 ml) samalla sekoittaen ja refluksoiden. Reaktioseosta reflukoistiin vielä viisi minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja kaadettiin 60-80° petrolieetteriin (2,0 1). Saostunut tuote otettiin talteen suodattamalla, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,5 g keltaista kiinteää ainetta.
Analyysi:
Saatu: C, 62,5; H, 4,5; N, 3,6 % c20h17no7' laskettu: C, 62,5; H, 4,7; N, 3,6 % (d) Etyyli-6-kloori-8-metoksikarbonyyli-4-okso-10(prop-2-enyyli)- 4H-pyranoC3,2-qlkinoliini-2-karboksylaatti_
Vaiheen (c) tuotetta (2,9 g), fosforyylikloridia (2,33 g; 1,4 ml) ja kuivaa dikloorimetaania (174,1 ml) refluksoitiin kuusi tuntia. Reak-tioseoksen annettiin jäähtyä, minkä jälkeen se haihdutetiin alipaineessa kuiviin. Raakatuote eluoitiin silikageelipylvään läpi käyttämällä eluointiaineena kloroformi-etyyliasetaattia (15:1). Tämän jälkeen se kiteytettiin uudeleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,12 g tuotetta tummankeltaisina neulasina, Sp. 197 - 198°C.
(e) Dinatrium-6-kloori-4-okso-10-(prop-2-enyyli)-4H-pyranoC3,2-gJ- kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_ 0,IM natriumhydroksidiliuosta (24,9 ml) lisättiin tipottain ja samalla sekoittaen vaiheen (d) tuotteeseen (0,5 g) refluksoituvassa puhtaassa metanolissa (100 ml). Lisäämisen jälkeen koko seosta refluksoitiin vielä 10 minuuttia ja metanoli poistettiin alipaineessa. Otsikkoyhdiste saostettiin lisäämällä asetonia. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjiössä 60°C:ssa, jolloin saatiin 0,37 g tummankeltaista kiinteää ainetta.
Analyysi; saatu: C, 48,53; H, 2,44; N, 3,04; Cl, 8,4 % C17H18C1NNa2°6 3'99 % h2° laskettu: C, 48,59; H, 2,34; N, 3,3 ; Cl, 8,7 % 40 67702
Myös NMR-spektroskopia vahvistaa otsikkoyhdisteen mukanaolon. Esimerkki 10 N-(2-hydroksi-2-t4-hydroksi-3-hydroksimetyylifenyylijetyyli)-1,1-dimetyyli-etyyliammoniumnatrium 6-kloori-4-okso-10-propyyli-4H-pyranot3,2-q3kinoli ini-2,8-dikarboksylaatti_ N-(2-hydroksi-2-f4-hydroksi-3-hydroksimetyylifenyylijetyyli)-1,1-dimetyyliamiinia (0,284 g), puhdasta natriumbikarbonaattia (0,0997 g) ja 6-kloori-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-gJkinoliini-2,8-dikar-boksyylihappoa (0,452 g), joka sisälsi 5,2 % vettä, yhdistettiin farmaseuttisesti puhtaassa vedessä (20 ml) ja sekoitettiin, kunnes liukeneminen oli tapahtunut kokonaan. Liuos suodatettiin ja pakkas-kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä keltaisina kiinteänä aineena (0,6 g).
Analyysi:
Saatu: C, 54,27; H, 5,72; N, 4,63; Cl, 6,0 % C3qN32CIN2Na0g.6,4 % H2O, laskettu: C, 54,3 ; H, 5,27; N, 4,22; Cl, 5,4 %
Esimerkki 11
Kalsium-6-kloori-4-okso-10-propyyli-4H-pyranot3,2-gJkinoliini-2,8-diakrboksylaatti__
Dinatr ium-6-kloori-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano|3,2-gJ kinoli ini- 2,8-dikarboksylaattia (0,5 g) liuotettiin veteen (1 ml) ja lisättiin vedettömän kalsiumnitraatin (0,05 g) liuos metanolissa (5 ml). Sekoitettiin yksi tunti, minkä jälkeen sakka otettiin talteen ja pestiin hyvin vedellä. Kuivaamalla tyhjiössä 50°C:ssa saatiin otsikkoyhdiste (0,27 g) keltaisena kiinteänä aineena.
Saatu: C, 41,57; H, 4,03; N, 3,13; Cl, 7,1 % C17H10CaClNO6*5H2° laskettu: C, 41,57; H, 4,12; N, 2,85; Cl, 7,2 %
Analyysi : 41 67702
Esimerkki 12 6-etyylisulfinyyli (ja 6-etyylisulfonyyli)-4-okso-10-propyyli-4H-pyranot3,2-qIkinoliini-2,8-dikarboksyylihappo_ (a) Etyyli 6-etyylitio-8-metoksikarbonyyli-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano£3,2-gJkinoliini-2-karboksylaattia (0,9 g) otettiin dikloori-metaaniin (50 ml) ja käsiteltiin m-klooriperbentsoehapolla (2,5 g). Sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme päivää, minkä jälkeen suspen-doitunut kiinteä aines poistettiin suodattamalla ja liuos pestiin hyvin natriumbisulfiitin kyllästetyllä liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeaa jäännöstä (0,68 g).
Tämä jäännös erotettiin komponenteikseen korkeapainenestekromato-grafian avulla. Saatiin kaksi pääjaetta.
(i) sulfoksidi (0,38 g) (ii) sulfoni (0,22 g)
Molemmat aineet tunnistettiin NMR:n ja massaspektrometrian avulla.
(b) Dinatrium-6-etyylisulfinyyli-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano-[3,2-glki noliini-2,8-dikarboksylaatti_
Vaiheen (a) tuote (i) (0,36 g) hydrolysoitiin esimerkin 3(g) mene telmällä otsikkoyhdisteeksi (0,18 g).
Rakenne vahvistettiin NMR:llä ja IR:llä.
(c) Dinatrium-6-etyylisulfonyyli-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano-£3y2-g3kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_
Edeltävän vaiheen (a) tuote (ii) hydrolysoitiin samalla tavoin kuin 42 67702 kohdassa (d), jolloin saatiin alaotsakkeen yhdistettä (0,12 g).
Rakenne vahvistettiin NMRsllä ja IR:llä.
Esimerkki 13
Dinatrium~4-okso-10-propyyli-4H-pyranoC3f 2-gJ kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_ (a) Metyyli 6-asetyyli-7-hydroksi-8-propyylikinoliini-2- karboksylaatti_
Metyyli~6-asetyyli-4-etyylitio-7-hydroksi-7-propyylikinoli ini-2-karboksylaatti (1,0 g) lisättiin Raney-nikkeliin (märkäpaino 16 g; pesty edeltäkäsin etanolilla) kuivassa etanolissa (100 ml) ja seosta refluksoitiin 1 1/2 tuntia. Katalyytti erotettiin 40-60° petrolieet-terin kanssa ja keltainen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 0,6 g alaotsakkeen tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 0,2 g tuotetta, sp. 110 - 111°C.
(b) Dietyyli 4-okso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-gJkinoliini-2,8- dikarboksylaatti_
Vaiheen (a) tuote (1,75 g) ja dietyylioksalaattia (4,38 g) liuotettiin kuivaan etanoliin (50 ml) ja liuos lisättiin samalla sekoittaen natriumetoksidiliuokseen (valmistettu lisäämällä natriumia (0,35 g) kuivaan etanoliin (50 ml)). Reaktioseosta sekoitettiin refluksoiden yksi tunti, jäähdytettiin, kaadettiin etyyliasetaattiin ja laimeaan suolahappoon ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin kloori-vetykaasulla kyllästetyllä etanolilla (100 ml), minkä jälkeen refluk-soitiin 10 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja saostunut tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,5 g tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 1,25 g tuotetta, sp. 168 - 171°C.
43 6 7 7 0 2 (c) 4-okso-10-propyyli-4H-pyranot3,2-gJkinoliini-2,8-dikarboksyyli- happo_
Vaiheen (b) tuote (118 g) suspendoitiin metanoliin (100 ml) ja suspensiota kuumennettiin ja sekoitettiin refluksoiden, jolloin samalla lisättiin tipottain N/10 natriumhydroksidiliuosta (58,37 ml). Reaktio-seosta sekoitettiin ja kuumennettiin refluksoiden vielä 15 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytettiin, suodatettiin ja tehtiin happameksi. Saostunut tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,852 g tuotetta, sp. 252° hajoaa.
(d) Dinatrium-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-gJkinoliini-2,8- dikarboksylaatti_
Vaiheen (c) tuotetta (hemihydraatti 0,626 g) ja natriumkarbonaattia (0,3245 g) sekoitettiin vedessä (70 ml), kunnes liukeneminen oli tapahtunut kokonaan. Liuos suodatettiin ja suodos pakkaskuivattiin, jolloin saatiin 0,658 g haluttua suolaa.
Analyysi:
Saatu: C, 48,3; H, 4,1; N, 3,05 % C17HllNNa2°6'laskettu: C' 48/°/' H' 4,0; N, 3,29 %
Esimerkki 14 4-okso-6-fenoksi-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-gJ kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo_ (a) Metyyli 6-asetyyli-7-hydroksi-4-fenoksi-8-propyyli-kinoliini- 2-karboksylaatti_
Huhmareessa murskattua fenolia (10,0 g) lisättiin murskattuun kalium-hydroksidiin (0,36 g), joka oli öljyhauteeseen upotetussa astiassa. Seosta sekoitettiin 60 - 65°C:ssa viisi minuuttia, ennenkuin lisättiin metyyli 6-asetyyli-4-kloori-7-hydroksi-8-propyyli-kinoliini-2-karbok-sylaattia (1,0 g). Koko seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 60 - 65°C:ssa ja sen jälkeen fenoli poistettiin höyrytislaamalla.
44 67702
Haluttu tuote erotettiin muusta seoksesta suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,81 g alaotsakkeen yhdistettä keltaisina kiteinä,
Sp. 195 - 196°C.
(b) Dietyyli-4-okso-6-fenoksi-10-propyyli-4H-pyranot3,2-gJkinoliini- 2.8- dikarboksylaatti_
Natriumia (0,25 g) liuotettiin sekoittaen kuivaan etanoliin (50 cm^) . Liuoksen muodostumisen jälkeen lisättiin vaiheen (a) tuote (1,0 g), dietyylioksalaattia (2,69 g) ja kuivaa etanolia (30 cm^) .
Koko seosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen refluksoitiin 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin kylmään veteen ja tehtiin happameksi pH-arvoon 5 jääetikalla. Tuote uutettiin etyyliasetaattiin, joka oli pesty vedellä ja kuivattu. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin punaista öljyä, joka liuotettiin diok-saaniin (50 ml). Liuoksen läpi kuplitettiin 15 minuuttia kuivaa kloorivetyä. Koko seos kaadettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin tummanpunaista öljyä. Tämä kiteytettiin 40 - 60° petrolieetteristä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,6 g puhdistamatonta alaotsakkeen yhdistettä. Tämä kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,2 g alaotsakkeen yhdistettä, sp. 173 -178°C (sulaa osittain 161°C:ssa).
(c) Dinatrium 4-okso-6-fenoksi-10-propyyli-4H-pyrano£3,2-gJkinoliini- 2.8- dikarboksylaatti_
Vaiheen (b) tuotetta (0,4162 g) sekoitettiin metanolissa (50 cm^) ref-luksoiden ja sen jälkeen käsiteltiin tipottain 0,1N natriumhydroksidi-liuoksella (17,5 cm^). Koko seosta sekoitettiin ja refluksoitiin lisäyksen jälkeen 15 minuuttia, jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Lisättiin vettä (30 cm^) ja liuos käsiteltiin asetonilla, kunnes saostuminen tapahtui loppuun. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,22 g otsikkoyh-distettä.
67702
Analyysi : 45
Saatu: C, 55,85; H, 3,8; N, 2,69 % C23H15NNa2°7'laskettU: C, 55,85; H, 3,7; N, 2,8 %
Myös NMR-spektroskopia vahvistaa otsikkoyhdisteen mukanaolon.
Esimerkki 15 N, N1-difenyyli-6-kloori-4-okso-10-propyyli-4H-pyranof3,2-gJ kinoli ini- 2,8-dikarboksamidi_
Dinatrium-6-kloori-4-okso-10-propyyli-4H-t3,2-gJpyranokinoliini-2,8-dikarboksylaatin (3 g) lietettä 1,2-dikloorietaanissa (80 ml) sekoitettiin ja käsiteltiin tipottain väkevällä rikkihapolla (0,5 ml). Sen jälkeen lisättiin tionyylikloridia (15 ml) ja tämän jälkeen NfN-dime-tyyliformamidia (2 tippaa). Seosta kuumennettiin refluksoiden 2,5 tuntia, minkä jälkeen liuos dekantoitiin erilleen sulfaattisuolasta ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 1,2-dikloorietaaniin (30 ml) ja lisättiin aniliinin (20 g) sekoitettuun liuokseen 1,2-dikloorietaanissa (80 ml). Tämän seoksen annettiin seistä puoli tuntia, minkä jälkeen saostunut aines erotettiin suodattamalla ja pestiin 40 - 60° pet-rolieetterillä. Liuotinjäämät poistettiin tyhjiössä 50°C:ssa ja jäljelle jäänyt jauhe jauhettiin hyvin veden kanssa ja kuivattiin uudelleen tyhjiössä 50°C:ssa, jolloin otsikkoyhdiste saatiin keltaisena jauheena (2,65 g, sp. yli 315°C. Saadut NMR ja massaspektroskopia-arvot olivat tyydyttävät.
Esimerkki 16 4-okso-10-propyyli-6-(1-pyrrolidino)-4H-pyranof3,2-gJ kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo_ (a) 6-asetyyli-7-hydroksi-4-(1-pyrrolidino)-8-propyyli-kinoliini- 2-karboksyylihappo_ Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 3(d) menetelmällä. Sen rakenne vahvistettiin NMR- ja massaspektroskopialla.
k 46 6 7 7 0 2 (b) Etyyli-6-asetyyli-7-hydroksi-4-(1-pyrrolidino)-8-propyyli- kinoliini-2-karboksylaatti_
Vaiheen (a) tuote muunnettiin etyyliesterikseen esimerkin 3(e) menetelmällä. Tuote tunnistettiin NMR:n avulla.
(c) Dietyyli- 4-okso-10-propyyli-6-(1-pyrrolidino)-4H-pyraani- 13f2-gJkinoliini-2,8-dikarboksvlaatti_
Vaiheen (b) tuote muunnettiin esimerkin e(f) menetelmällä alaotsak-keen yhdisteeksi, joka tunnistettiin NMR:n ja massaspektrometrian avulla.
(d) Dinatrium-4-okso-10-propyyli-6-(1-pyrrolidino)-4H-pyrant3,2-gJ- kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_
Vaiheen (c) tuote muunnettiin esimerkin 3(g) menetelmällä alaotsak-keen yhdisteeksi. Rakenne vahvistettiin NMR:llä ja massaspektroskopialla. (Sdmsq 0,9 (3H, t) , 1,6 (4H, m), 1,8 (2H, m), 2,8 (4H, m), 3,6 (2H, t), 7,3 (1H, s), 7,5 (1H, s), 8,7 (1H, s).
Esimerkki 17 6-kloori-10-metyyli-4-okso-4H-pyranot3,2-gJkinoliini-2,8-dikarboksyylihappo_____ » (a) 2-(2-karboksi-8-metyyli-4-okso-4H-kinolin-7-yylioksi)but-2-en- 1,4-dihappo_
Dimetyyliasetyleenidikarboksylaattia (12,3 ml) lisättiin tipottain 3-amino-3-metyylifenoliin (12,4 g) etanolissa (100 ml) huoneen lämpötilassa. Puolen tunnin kuluttua lisättiin N-bentsyylitrimetyyli-ammoniumhydroksidia (0,5 ml) ja dimetyyliasetyleenidikarboksylaat-tia (12,3 ml), minkä jälkeen reaktioseosta refluksoitiin neljä tuntia. Liuos jäähdytettiin, kaadettiin kloroformin (500 ml) ja pestiin vedellä (5 x 200 ml). Kloroformikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjiössä tummaksi öljyksi, johon lisättiin polyfosforihappoa (70 g). Koko seosta sekoitettiin puoli tuntia 47 67702 höyryhauteella, minkä jälkeen se kaadettiin jäille ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjiössä tummaksi öljyksi (27,4 g). Tämä öljy liuotettiin etanoliin (200 ml), joka sisälsi natriumhydroksidia (12 g) vedessä (100 ml), minkä jälkeen refluksoitiin viisi tuntia. Kirkas liuos jäähdytettiin, etanoli poistettiin tislaamalla tyhjiössä ja jäännös tehtiin happameksi 5N suolahapolla. Seisotettaessa yön yli saatiin alaotsakkeen yhdistettä (12,7 g) NMR- ja IR-spektrit vastasivat ehdotettua rakennetta.
(b) 10-metyyli-4,6-diokso-4H,6H-pyrano[3,2-glkinoliini-2,8- dikarboksyylihappo_
Vaiheen (a) tuote (5,8 g; 17,4 millimoolia) lisättiin annoksittain kloorisulfonihappoon (20 ml), jolloin samalla sekoitettiin ja jäähdytettiin jäähauteella. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Tämän jälkeen sekoitettiin yksi tunti ja seos lisättiin tipot-tain ja nopeasti sekoittaen jään ja veden seokseen. Ruskea kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin dimetyyliformamidista, jolloin saatiin vaaleanruskeaa kiteistä ainetta (2,82 g; 51 %), joka sisälsi yhden mooliekvivalentin kiteytymis-dimetyyliformamidia, sp. 302°.
(c) 6-.kloori-10-metyyli-4-okso-4H-pyrano[3,2-gJkinoliini-2,8- dikarboksyylihappo_
Vaiheen (b) tuote (315 mg; 1 millimooli) suspendoitiin kalsiumklori-dilla kuivattiin 1,2-dikloorietaaniin (40 ml) ja lisättiin tionyyli-kloridia (714 mg; 0,44 ml; 6 millimoolia). Seosta kuumennettiin ref-luksoiden viisi tuntia, minkä jälkeen liuotin ja ylimääräinen tio-nyylikloridi poistettiin pyöröhaihduttimessa. Jäljelle jäänyt ruskea aine liuotettiin asetoniin (50 ml) ja liuokseen lisättiin vettä (5 ml). Liuosta kuumennettiin höyryhauteella 10 minuuttia ja jäähdytettiin, jolloin kiteytyi vaaleanruskeaa kiinteää ainetta, joka erotettiin suodattamalla. Kuivattiin tyhjiössä. Näin saatiin otsikko-yhdiste ruskeana kiinteänä aineena, sp. 320° (hajoaa).
67702 48
Esimerkki 18 6-etyyliamino-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano£3,2-gJ kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo_ (a) 6-asetyyli-4-etyyliamino-7-hydroksi-8-propyylik inoli ini-2- karboksyylihappo_
Metyyli-6-asetyyli-4-kloori-7-hydroksi-8-propyylikinoli ini-2-karbok-sylaattia (8,9 g; 27,7258 millimoolia) ja etyyliamiinia etanolissa (33 % p/p; 24 ml) kuumennettiin 28 tuntia 100°C:ssa paineen alla (autoklaavissa). Seos jäähdytettiin, käsiteltiin vedellä ja väkevöi-tiin, minkä jälkeen uutettiin kloroformilla. Orgaaninen uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin punaista kiinteää ainetta (8,1 g; 81 %).
NMR- ja massaspektrit vastasivat haluttua rakennetta.
Edellä saatua välituotetta (8,1 g; 21,8918 millimoolia) kuumennettiin 2 tuntia höyryhauteella 70-%:ssa rikkihapossa (36,0 ml). Seos jäähdytettiin jäähauteella. Seoksen pH säädettiin arvoon noin 7. Seos uutettiin etyyliasetaattiin. Orgaaninen uute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista kiinteää ainetta (6,5 g; 94 %). NMR-ja massaspektrit vastasivat haluttua rakennetta.
(b) Etyyli-6-asetyyli-4-etyyliamino-7-hydroksi-8-propyylikinoliini- 2-karboksylaatti_
Vaiheen (a) tuote etanolissa kyllästettiin kloorivetykaasulla. Solva-toitumislämmön laskettua ruskeaa liuosta kuumennettiin refluksoiden höyryhauteella viisi tuntia. Seos jäähdytettiin ja käsiteltiin vedellä. Tämän jälkeen väkevöitiin ja seoksen pH säädettiin arvoon noin 7 ennekuin uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kellertävää kiinteää ainetta (6,2 g; 82 %). NMR- ja massaspektrit vastasivat haluttua rakennetta.
49 6 7 7 0 2 (c) Dietyyli-6-etyyliamino-4-okso-10-propyyli-4H-pyranol3,2-g]- kinolilni-2,8-dikarboksylaatti_
Vaiheen (b) tuotteen (2,2 g? 6,3953 millimoolia) ja dietyylioksalaa-tin (8,5 g; 58,2191 moolia) seos kuivassa dimetyyliformamidissa (50 ml) lisättiin hitaasti typen alla eetterillä pestyn natriumhyd-ridin (0,38 g, 15,83 millimoolia) sekoitettuun suspensioon. Lisäämisen jälkeen seosta sekoitettiin typen alla 72 tuntia. Seos kaadettiin jäille ja tehtiin sen jälkeen happameksi laimealla suolahapolla. Seoksen pH säädettiin arvoon noin 7 ennen uuttamista etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleankeltaista kiinteätä ainetta. Tämä liuotettiin etanoli-pitoiseen suolahappoon ja kuumennettiin refluksoiden kolme tuntia höyryhauteella. Seos jäähdytettiin ja käsiteltiin vedellä. Sen jälkeen se väkevöitiin ja seoksen pH säädettiin arvoon noin 7. Tämän jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeaa kiinteää ainetta (2 g; 74 %). Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin vaaleanruskeaa ainetta (1,5 g).
Alukaineanalyysi
Teoreettinen: C, 64,77 H, 6,15 N, 6,57 %
Saatu: C, 65,00 H, 6,48 N, 6,31 % (d) Dinatr ium-6-etyyliamino-4-okso-10-propyyli-4H-pyranoC3,2-gJ- kinoliini-2,8-dikarboksylaatti _______
Vaiheen (c) tuote hydrolysoitiin esimerkin 3(g) menetelmällä dinat-riumsuolaksi, joka oli kermanvärinen kiinteä aine.
NMR S dmSO* 1'° (3H' ' 1'3 (3H' ' 1'B5 <2H' »)' 3'7 (2H' t) , 4,6 (2H, q), 7,15 (1H, s), 8,2 (1H, s), 9,1 (1H, s).
Esimerkki 19 6-dimetyyliamino-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano[3 f2-gJ kinoli ini- 2,8-dikarboksyylihappo________________ 50 67702 (a) 6-asetyyli-7-hydroksi-4-dimetyyliamino-8-propyyli-kinoliini- 2-karboksyyl ihappo______
Metyyli-6-asetyyli-4-kloori-7-hydroksi-8-propyyli-kinoliini-2-karboksylaattia (6 g; 18,6474 millimoolia) 33 p/p-%:ssa dimetyyli-amiinissa metanolissa (50 ml) kuumennettiin 24 tuntia 100°C:ssa paineessa (autoklaavissa). Seos jäähdytettiin, käsiteltiin vedellä, väkevöitiin ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeaa kiinteää ainetta. Tätä ainetta kuumennettiin höyryhauteella kuusi tuntia 70 %:ssa rikkihapossa (150 ml). Seos jäähdytettiin ja pH säädettiin arvoon noin 7 ennenkuin seos uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista kiinteää ainetta (1,25 g). NMR- ja massaspektrit vastasivat haluttua rakennetta.
(b) Etyyli-6-asetyyli-7-hydroksi-4-dimetyyliamino-8-propyyli- kinoliini-2-karboksylaatti_
Vaiheen (a) tuote (2 g; 6,3291 millimoolia) liuotettiin etanoliin ja liuoksen läpi kuplitettiin kloorivetyä. Kun solvatoitumislämpö oli laskenut, liuosta kuumennettiin kaksi tuntia refluksoiden höyryhauteella. Seos jäähdytettiin, käsiteltiin vedellä ja väkevöitiin, minkä jälkeen tehtiin emäksiseksi NH3-liuoksella (pH noin 6). Liuos uutettiin kloroformilla, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeaa kiinteää ainetta (1,6 g, 76 %). NMR- ja massaspektrit vastasivat haluttua rakennetta.
(c) Dietyyli~6-dimetyyliamino-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano£3,2-gJ- kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_
Vaiheen (b) tuotteen (1,6 g; 4,8426 millimoolia) ja dietyylioksalaa-tin (5,7 g; 39,041 millimoolia; 5,3 ml) seos kuivassa dimetyyliform-amidissa (60 ml) lisättiin hitaasti typen alla sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi eetterillä pestyä natriumhydridiä (0,29 g; 12,0808 millimoolia) kuivassa dimetyyliformamidissa (10 ml). Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin seitsemän tuntia. Reaktioseos kaadettiin jäille ja tehtiin sen jälkeen happameksi laimealla suolaha- 51 6770 2 polla. Seoksen pH säädettiin arvoon noin 6 ennenkuin se uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista kiinteää ainetta. Tämä aine otettiin eta-nolipitoiseen kloorivetyyn (50 ml) ja kuumennettiin refluksoiden kolme tuntia höyryhauteella. Liuos jäähdytettiin, käsiteltiin vedellä ja sen jälkeen väkevöitiin. Seoksen pH säädettiin arvoon noin 7 ja sen jälkeen uutettiin kloroformi. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeaa kiinteää ainetta.
^ CDCI3: °'8 <3H' V' 1'4 <6H' fc> r 1/8 (2H, m), 3,1 (6H, s), 3,5 (2H, m), 4,5 (4H, q), 7,0 (1H, s), 7,35 (1H, s), 8,9 (1H, s) .
(d) Dinatrium~6-dimetyyliamino-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano-C3,2-gJk inoliini-2,8-dikarboksylaatti_
Vaiheen (c) tuote hydrolysoitiin esimerkin 3(g) menetelmällä ala-otsakkeen yhdisteeksi.
DMSO : 1»° (3H' *>r 1/8 (2H, m), 3,1 (6H, s), 3,5 (2H, t), 7,1 (1H, s), 7,5 (1H, s9, 8,8 (1H, s).
Esimerkki 20 4-okso-6-fenyyliamino-10-propyyli-4H-pyranot3,2-gJ k inoli ini-2,8-dikarboksyylihappo__ (a) Etyyli-6-asetyyli-7-hydroksi-4-fenyyliamino-8-propyyli-kinoliini-2-karboksylaatti_
Metyyli-6-asetyyli-4-kloori-7-hydroksi-8-propyyli-kinoliini-2-kar-boksylaattia (1,5 g) käsiteltiin aniliinilla (20 ml) 175°C:ssa autoklaavissa 72 tunnin ajan, kun mukana oli p-tolueenisulfonihappoa (0,1 gj. Aniliini poistettiin jäähdyttämällä ja jäännöstä kuumennettiin höyryhauteella 12 tuntia yhdessä 70 %:sen rikkihapon kanssa. Reaktioseos kaadettiin murskatuille jäille ja neutraloitiin ammoni-akkiliuoksella pH-arvoon 7. Etyyliasetaatilla uuttamisen jälkeen 52 67702 kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kumimaista ainetta. Tämä otettiin kuivaan etanoliin ja kyllästettiin kloorivetykaasulla samalla refluksoiden yksi tunti. Haihduttamalla liuotin ja jauhamalla eetterin kanssa saatiin alaotsakkeen yhdistettä (0,37 g), joka tunnistettiin NMR:n ja massaspektroskopia avulla.
(b) Dietyyli-4-okso-6-fenyyliamino-10-propyyli-4H-pyrano£3,2-gJ- kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_
Vaiheen (a) tuote muunnettiin esimerkin 3(f) menetelmällä alaotsakkeen yhdisteeksi. Rakenne vahvistettiin NMR-spektroskopialla.
(c) Dinatrium 4-okso-6-fenyyliamino-10-propyyli-4H-pyrano£3,2-gJ- kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_
Vaiheen (b) tuote hydrolysoitiin esimerkin 3(g) menetelmällä otsik-koyhdisteeksi, joka tunnistettiin NMR:n avulla.
^ DMSO : °'95 <3H' 1'75 (2H' ' 3'7 <2H' 6'95 (1H' s) ' 7,8 (5H, m), 8,3 (1H, s), 8,75 (1H, s).
Esimerkki 21 4-okso-6-fenyylitio-10-propyyli-4H-pyrano£3,2-gJ kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo__ (a) Metyyli-6-asetyyli-7-hydroksi-4-fenyylitio-8-propyyli-kinoliini-2-karboksylaatti_
Metyyli-6-asetyyli-4-kloori-7-hydroksi-8-propyyli-kinoliini-2-karboksylaatin (4,97 g) sekoitettuun ja kiehuvaan liuokseen kuivassa metanolissa (600 ml) lisättiin fenyylitiolia (1,87 g). Liuosta kiehutettiin kuusi tuntia. Saatu suspensio jäähdytettiin ja alaotsakkeen yhdiste (2,2 g) erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin keltaisia neulasia, sp. 171-172°c.
53 6 7 7 0 2 (b) Etyyli-8-metoksikarbonyyli-4-okso-6-fenyylitio-10-propyyli-4H- pyrano I3,2-g3ki noliini-2-karboksylaatti__
Vaiheen (a) tuotteen (4,0 g) ja dietyylioksalaatin (13,0 g) liuos kuivassa dimetyyliforraamidissa (275 ml) lisättiin hitaasti typpi-kaasukehän alla sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi eetterillä pestyä natriumhydridiä (50 %:nen dispersio öljyssä, 2,1 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (225 ml). Saatua suspensiota sekoitettiin yksi viikko, minkä jälkeen se kaadettiin veteen (1000 ml). Muodostunut liuos tehtiin happameksi jääetikalla ja sen jälkeen suolapitoiseksi suolavedellä. Tämän jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 500 ml), pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeaa öljyä. Tämä öljy liuotettiin kuivaan dioksaaniin ja liuoksen läpi kuplitettiin 15 minuuttia kuivaa kloorivetykaasua. Sen jälkeen liuos kaadettiin veteen, uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 300 ml), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltaisenruskeaa kiinteää ainetta, josta saatiin alaotsakkeen yhdistettä (1,5 g) kromatogra-foinnin jälkeen (SiC>2(3; 2 40-60° petrolieetteri/eetteri) keltaisina kiteinä.
Tuotteen muodostuminen vahvistettiin NMR-spektroskopialla ja massa-spektroskopialla.
(c) Dinatrium-4-okso-6-fenyylitio-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-gJ- kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_
Vaiheen (b) tuote hydrattiin esimerkin 3(g) menetelmällä otsikko-yhdisteeksi. Se on kermanvärinen kiinteä aine, joka tunnistettiin NMR-spektroskopian avulla.
<?DMS06; i'0 <3Η' fc>' Χ'82 <2H' m> f 3,7 (2H, t) , 7,05 (1H, s), 7,6 (5H, m), 8,4 (1H, s), 8,9 (1H, s).
54
Esimerkki 22 67?02
Dinatrium - N-karbamoyyli-6-amino-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano-C3, 2-q] kinoli ini-2 ,8-dikarboksylaatti______ (a) N-karbamoyyli-6-amino-okso-propyyli-4H-pyrano|3,2-gJ- kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo_
Dietyyli-6-kloori-4-okso-10-propyyli-4H-pyranoC3,2-gJkinoliini-2, 8-dikarboksylaattia (1 g) ja ureaa (50 g) sulatettiin yhdessä kuusi tuntia 175°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saatu kiinteä aine lisättiin 70 %:seen rikkihappoon (200 ml) ja kuumennettiin höyryhauteella kahdeksan tuntia. Seos kaadetiin jääveteen (2 litraa) ja sakka otettiin talteen ja pestiin hyvin vedellä, jolloin saatiin alaotsakkeen yhdistettä (0,15 g). Yhdiste tunnistettiin NMR-spektroskopian avulla.
(b) Dinatrium-N-karbamoyyli-6-amino-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano- t3,2-g3kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_
Vaiheen (a) tuote muunnettiin otsikkoyhdisteeksi esimerkin 2(c) menetelmällä.
nmr$DMSO: °'9 <3h» fc) » 1'7 <2H' ' 3,6 (2H* fc) » 6,9 UH, s), 8,3 (1H, s), 9,0 (1H, s), 11,1 (2H, br).
Esimerkki 23 6-etoksi-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano{3,2-gJ kinoli ini-2,8-dikarboksyylihappo_ (a) Dietyyli-6-etoksi-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano|3,2-g3-kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_
Metyyli-6-asetyyli-4-kloori-7-hydroksi-8-propyylikinoliini-2-karbok-sylaattia (1,0 g) ja dietyylioksalaattia (3,7 ml) lisättiin eetterillä pestyyn natriumhydridiin (0,65 g) kuivassa dimetyyliformami-dissa (20 ml) huoneen lämpötilassa. Sekoitettiin viisi tuntia, minkä 55 67702 jälkeen koko seos kaadettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin vesipitoisella etikkahapolla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös otettiin kloorivedyn kyllästettyyn etanoliliuokseen (50 ml) ja refluksoitiin 15 minuuttia. Tämä liuos kaadettiin etyyliasetaattiin ja pestiin natriumbikarbonaattiliuok-sella. Kuivaamalla ja haihduttamalla saatiin kiinteää ainetta, joka jauhettiin kevytpetrolieetterin kanssa. Näin saatiin 1 g kiinteätä ainetta, joka tunnistettiin NMR- ja massaspektroskopian avulla ala-otsakkeen yhdisteeksi.
(b) Dinatrium-6-etoksi-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano£3,2-gJ-kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_ 0,IN natriumhydroksidiliuosta (56,2 ml) lisättiin tipottain 30 minuutin aikana refluksoiden suspensioon, joka sisälsi edellisen vaiheen (a) tuotetta (1,2 g) metanolissa (50 ml). Lisäyksen jälkeen refluksointia jatkettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen seos jäähdytettiin, suodatettiin ja kaikki liuotin poistettiin tyhjiössä. Jäännös otettiin veteen ja lisättiin asetonia. Sakka otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1 g otsikkoyhdistettä.
Saatu: C, 51,25; H, 3,86; H, 30,2 % C^gH^gNNa20"7.1,51^0 laskettu: C, 51,5; H, 3,73; N, 3,16 %
Esimerkki 24 6-kloori-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano|3,2-g3kinoliini-2,8-dikarboksyylihappo__________ (a) 6-kloori-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano(3,2-g3kinoliini-2,8-dikarbonyylikloridia (1,31 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml). Liuos lisättiin voimakkaasti sekoittaen ja tipottain veteen (100 m.l) 5°C:ssa. Kun lisäys oli tehty, sekoittamista jatkettiin yksi tunti. Dikloorimetaani poistettiin tislaamalla tyhjiössä ja otsikkoyhdiste (1,1 g) otettiin talteen suodattamalla, sp. 340°C.
56 67702 (b) 6-kloori-8-formyyli-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-g]kinoliini-2-karboksyylihappoa (0,23 g) asetonissa (20 ml) käsiteltiin Jones'in reagenssilla (0,8 ml), annettiin seistä 20 minuuttia 0°C:ssa, minkä jälkeen laimennettiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridilla ja uutettiin 10 %:lla natriumbikarbonaatilla. Tekemällä happameksi 2N suolahapolla saatiin otsikkoyhdistettä (200 mg), sp. 340°.
(c) (2-karboksi-4-kloori-8-propyyli-6-kinolyylioksi)buteenidihappoa (0,45 g) liuotettiin vedettömään kloorisulfonihappoon (3 ml) 0°C:ssa ja liuoksen annettiin lämmentä huoneen lämpötilaan kolmen tunnin kuluessa. Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin tipottain jää/veteen (200 ml) ja suodatettiin. Kiteyttämällä saatu nahanvärinen jauhe uudelleen etyyliasetaatista saatiin otsikkoyhdistettä (0,15 g), sp. 336 - 338°C.
Esimerkki 25
Etyyli 6-kloori-8-metoksikarbonyyli-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano-[3,2-g]kinoliini-2-karboksylaatti__
Dimetyyli (2-etoksikarbonyyli-8-propyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran- 7-yyliamino)trans-butenoaattia (4,17 g) liuotettiin vedettömään dikloorimetaaniin (40 ml) ja liuokseen lisättiin juuri tislattua suolahapotonta fosforyyikloridia (1,5 ml). Liuosta refluksoiti in yksi tunti, jolloin jäähdytettäessä saatiin otsikkoyhdistettä (1,4 g) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 184 - 186°C.
Esimerkki 26
Dietyyli 6-etoksi-10-propyyli-4h-pyrano(3,2-g]kinoliini-2,8-dikarboksylaatti__
Etyyli 6-kloori-8-metoksikarbonyyli-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano-[3,2-g]kinoliini-2-karboksylaattia (4,0 g) suspendoitiin etanoliin (200 ml) ja suspension läpi johdettiin kloorivetykaasua refluksoin-tia keskeyttämättä. 30 minuutin kuluttua kaasun johtaminen lopetettiin ja koko seosta refluksoitiin kaksi tuntia. Etanoli poistettiin tämän jälkeen tislaamalla tyhjiössä ja saatu öljy kromatografoitiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (1,2 g), jonka sp. etanolista kiteyttämisen jälkeen oli 190 - 192°C.
57 67702
Esimerkki 27
Etyyli-6-kloori-8-metoksikarbonyyli-4-okso-10-propyyli-4h-pyrano- I3,2-g3kinoliini-2-karboksylaatti___
Etyyli-*6-kloor i-2,3-dihydro-8-metoksikarbonyyli-4-okso-10-propyyl i-4H-pyrano[3,2-g3kinoliini-2-karboksylaattia (0,405 g) suspendoitiin symeeniin (10 ml) ja suspensiota refluksoitiin 10 tuntia yhdessä Pd/C-katalyytin kanssa (5 %, 0,200 g). Katalyytti poistettiin seoksesta suodattamalla kuumana, jäähdytettiin ja kaadettiin petroli-eetteriin (40-60°, 40 ml), jolloin saatiin vaaleaa nahanväristä ainetta, joka kromatografoitiin silikalla. Näin saatiin otsikko-yhdistettä (0,027 g), sp. 174 - 176°C.
Esimerkki 28
Dietyyli-6-metyyliamino-4-okso-10-propyyli-4H-pyranot3,2-g|-kinoliini-2,8-dikarboksylaatti_
Dietyyli-6-amino-4-okso-10-propyyli-4H-pyranot3,2-gJkinoliini-2,8-dikarboksylaattia (0,4 g) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (15 ml). Liuos lisättiin tipottain ja kuivan typpikaasukehän alla samalla sekoittaen suspensioon, joka sisälsi natriumhydridiä (50 %, 0,053 g, pesty kuivalla eetterillä) kuivassa dimetyyliformamidissa (10 ml). Seosta pidettiin noin 30 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa, jolloin muodostui tummanpunainen väri. Lisättiin tipottain jodi-metaania (0,23 ml) ja sekoittamalla jatkettiin huoneen lämpötilassa vielä viisi tuntia. Sen jälkeen koko seos kaadettiin veteen ja uutettiin kloroformilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin tyjiössä ja saatu öljy kromato-grafoitiin alumiinioksidilla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,11 g), sp. 235 - 237°C.
67702 58
Esimerkki 29
Etyyli-6-kloori-8-metoksikarbonyyli-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano- 13,2-glkinoliini-2-karboksylaatti____
Etyyli-6-kloori-8-metoksikarbonyyli-10-propyyli-4-tiokso-4H-pyrano-C3,2-gJkinoliini-2-karboksylaattia (0,030 g) asetonissa (10 ml), joka sisälsi vettä (0,2 ml) ja metyylijodidia (0,1 ml), sekoitettiin kaksi päivää huoneen lämpötilassa. Väkevöimällä reaktioseos saatiin vaaleaa nahanväristä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etanolista otsikko-yhdisteeksi (0,015 g), sp. 176 - 179°C.
Esimerkki 30
Dietyyli-4-okso-10-propyyli-4H-pyranot3,2-gJkinoliini-2,8-d ikarboksylaatti__
Etyyli 6-etyylitio-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano[3,2-g3kinoliini- 2,8-dikarboksylaattia (2,85 g) liuotettiin etanoliin (200 ml) ja liuokseen lisättiin varovasti etanolilla pestyä Raney-nikkeliä (30 g, märkä). Seosta refluksoitiin 1 1/2 tuntia, katalyytti poistettiin suodattamalla ja väkevöitiin, jolloin jäähdytettäessä saatiin otsik-koyhdistettä (1,76 g), sp. 168 - 171°C.
Esimerkki 31 6-kloori-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano13,2-gJ k inoli ini-2,8-dikarboksyylihappo______________
Kylmää hypofosforihapoketta (50 %, 20 ml) lisättiin hitaasti ja pitämällä lämpötila -5 - -10°C:ssa liuokseen, joka sisälsi natriumnit-riittiä (3,7 g) vedellä (50 ml) laimennetussa rikkihapossa (100 ml). Reaktioseos jäähdytettiin -15°C:een ja siihen lisättiin kahden tunnin aikana pitäen lämpötila välillä -10 ja -15°C jäähdytetty liuos, joka sisälsi 5-amino-6-kloori-4-okso-10-propyyli-4H-pyranoj312-gJ kinoli i-ni-2,8-dikarboksyylihappoa (0,753 g) etikkahapossa (200 ml). Lisäyksen jälkeen lietettä sekoitettiin yksi tunti ja seoksen annettiin 59 67702 lämmetä 5°C:een. Seosta säilytettiin jääkaapissa yön yli, jolloin samalla kehittyi typpeä ja typpioksideja. Suodattamalla reaktioseos ja kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin 0,43 g otsikko-yhdistettä, sp. 338 - 340°C.
Esimerkki 32 6-metyyli-4-okso-10-propyyli-4H-pyranot3,2-gJkinoliini-2,8-dikarboksyylihappo__ 6,7-dihydro-6-metyyli-4-okso-10-propyyli-4H-pyrano|3,2-gJkinoli ini-2, 8-dikarboksyylihappoa (1,5 g) kuumennettiin voimakkaasti sekoittaen rikin kanssa (5 g) 15o°C:een. 48 tunnin kuluttua seos uutettiin kyllästettyyn natriumbikarbonaattilluokseen. Tekemällä happameksi saatiin sakka (0,12 g), joka tunnistettiin NMR:n ja massaspektroskopian avulla otsikkoyhdisteeksi.

Claims (4)

  1. 60 /· Π π π ο Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden pyranokinoliini-2,8-dikar-boksidihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
  2. 0 R4 I I if I (i> hooc——cooh R8 jossa R4 tarkoittaa vetyä, alempaa C3-C3 alkyyliä, halogeenia, —NR]LR2 r -OR3, tai -S(0)nR3; n on 0,1 tai 2, R3 ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, alempaa C3-C3 alkyyliä, -CONHR3 tai fenyyliä tai R3 ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomiin kiinnitetyn -(0112)4-ketjun, R3 tarkoittaa vetyä, alempaa C^-Cg alkyyliä, alempaa C2-C3 alke-nyyliä tai fenyyliä, Rg tarkoittaa vetyä, alempaa C^-Cg alkyyliä, tai alempaa C2-C3 alkenyyliä, ja Rg tarkoittaa vetyä, alempaa C^-Cg alkyyliä tai alempaa C2-C3 alkenyylia, edellyttäen, että kun R9 on vety, R3 ei ole -OH-ryhmä, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien johdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) selektiivisesti hydrolysoidaan tai hapetetaan kaavan III mukainen yhdiste
  3. 0 R4 R9 r. (III) R8 67702 61 jossa R4, Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, ja D ja/tai tarkoittavat -COOH-ryhmäksi hydrolysoitavaa tai hapetettavaa ryhmää, jolloin toinen voi tarkoittaa -COOH-ryhmää (b) syklisoidaan kaavan IV mukainen yhdiste tai sen esteri, R4 *a Rq T il 9 (IV) R n ^- COOH R8 jossa - R4, r8 ja r9 ovat edellä määritelty ja Ra ja Rb ryhmäpariai: (1) -COCH=C(COOH)R tai -COCH(SOR13)-CH(OH)-COR", ja -OM tai halogeenia, tai (2) -H, ja -O-C(COR")=CH-COR", R tarkoittaa -R", halogeeni, -S(0)nR3 tai aminoryhmää, jokainen ryhmä R", jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat ryhmää -OM, tai tällaiseksi ryhmäksi hydrolysoitavissa olevaa ryhmää, M tarkoittaa vetyä tai alkaalimetallia ja R^3 tarkoittaa alempaa C^-Cg alkyyliä tai fenyyliä, ja mikäli tarpeen hydrolysoidaan ryhmä -COR" ryhmäksi COOM, (c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on halogeeni, halogenoidaan selektiivisesti yhdiste, jonka kaava on VI O Q HOOC O N ^ COOH R8 tai sen esteri tai N-oksidi, jossa kaavassa Rg ja Rg ovat edellä määritelty ja Q tarkoittaa ryhmää, joka voidaan korvata halogeenilla, 62 67702 (d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rg on vety ja R4 on halogeeni, syklisoidaan selektiivisesti ja samanaikaisesti halogenoidaan yhdiste, jonka kaava on VII O HOOC—l X jL (VII) o ^NHV R8 jossa V tarkoittaa ryhmää -C(COR")=CH(COR") ja Rg ja R" on edellä määritelty (e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on -ORga, jossa Rga on alempi C^-Cg alkyyli, alempi C1~Cg alkenyyli tai fenyyli, saattamalla reagoimaan vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen esterin kanssa, jossa R4 on -OH-ryhmä ja ehtoa ei sovelleta yhdisteen kanssa, jonka kaava on VIII R3aG (VIII) jossa Rga on edellä määritelty ja G on poistuva ryhmä (f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on -ORg, -SR-j tai -NR^^ saatetaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste tai sen esteri, jossa R4 on poistuva ryhmä reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava IX tai X ovat R3—ZH (IX) h^R].R2 (x) jossa R2 ja R3 on edellä määritelty ja Z on happi tai rikki, (g) poistetaan selektiivisesti ryhmä A ja B yhdisteestä, jolla on kaava XI II 63 67702 O R. 4 HOOC-- ..s. j,. --COOH {XI) B tai sen esteristä, jossa kaavassa R4, Rs ja Rg on edellä määritelty ja A ja/tai B on vety, halogeeni, hydroksi, alempi Ci-Cg alkoksi tai alempi C^-Cg asyylioksi, (h) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa ainakin yksi ryhmistä Rl f R2· R3f R4, Rs ja Rg on alempi Cj-Cg alkyyli, (1) selektiivisesti pelkistämällä vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa vastaava ryhmä Ri, R2, R3, Rs ja R9 on alkyyliryhmäksi pelkistettävissä oleva ryhmä tai (2) selektiivisesti alkyloimalla kaavan I mukainen vastaava yhdiste, jossa ainakin yksi ryhmistä Rj, R2, R3, R4, Rs ja R9 on vety, (j) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R9 on allyyli tai alemmalla Ci~Cg alkyylillä substituoitu allyyli ja R4 on hydroksi, saattamalla kaavan I mukainen vastaava yhdiste, jossa R9 on vety ja R4 on allyylieetteriryhmä tai alemmalla Ci-Cg alkyylillä substituoitu allyylieetteri, korotettuun lämpötilaan, (k) muunnetaan kaavan XII mukainen yhdiste, _ R. R14 R1S X R (l 11 um HOOC_Jk JL -COOH S O N R8 &4 67702 tai sen esteri, jossa kaavassa R4, Rg ja Rg on edellä määritelty ja r14 3a r15 yhdessä muodostavat ryhmän =S tai yhdessä muodostavat ketjun -Ta(CHg)xTa-, jossa jokainen ryhmä Ta, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia tarkoittavat -S-, -O- tai -NH- ja X on 1, 2 tai 3 ja R^4 ja R^g yhdessä muodostavat ryhmän “<'R16R17 3ossa r16 3a r17 v°ivat olla samanlaisia tai erilaisia tarkoittavat vetyä, alempaa Cj-Cg alkyylia, nitriiliä, karboksi-esteriä, sykloalkyylia tai fenyyliä, joka voi olla substituoitu halogeenilla, hydroksilla, alemmalla C^-Cg alkyylillä, halogeeni-alemmalla C^-Cg alkyylillä, hydroksi-alemmalla C^-Cg alkyylillä tai alempi C-^-Cg alkoksi-alemmalla C^-Cg alkyylillä tai R^g ja yhdessä niiden välissä olevan hiiliatomin kanssa muodostavat alemman alisyklisen renkaan, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, (1) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa ainakin yksi ryhmistä R4, Rg ja Rg on vety, (1) selektiivisesti pelkistämällä kaavan I mukainen vastaava yhdiste, jossa ainakin yksi ryhmistä R4, Rg ja Rg on halogeeni tai ryhmä -SRg, jossa Rg on edellä määritelty, tai (2) selektiivisesti poistamalla suojaryhmä kaavan I mukaisesta vastaavasta yhdisteestä tai sen esteristä, jossa ainakin yksi ryhmistä R4, Rg ja Rg tarkoittaa suojaryhmää, (m) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on vety tai alempi C-^-Cg alkyyli, poistetaan selektiivisesti ryhmät A ja B yhdisteestä, jonka kaava XXVI on O r4 il Il ^ (XXVI) HOOC -A 0 - COOH R8 tai sen esteristä, jossa kaavassa R4, Rg, Rg, A ja B on edellä määritelty, II 65 6 7 7 0 2 (n) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa tarkoittaa vetyä tai alempaa Cj-Cg alkyyliä ja R2 tarkoittaa ryhmää -CONHR3, jossa R3 on edellä määritelty, saattamalla kaavan I mukainen vastaava yhdiste, jossa Rl tarkoittaa vetyä tai alempaa Ci~Cg alkyyliä ja R2 tarkoittaa veytä reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R3NCO, tai fosgeenin ja amiinin, jonka kaava on R3NH2 kanssa tai saattamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rl on vety ja R2 tarkoittaa ryhmää -CONH2 reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R3NH2 > jossa R3 on edellä määritelty, (o) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 tarkoittaa ryhmää -S(0)mR3, jossa m on 1 tai 2 ja R3 on edellä määritelty, selektiivisesti hapettamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa ainakin yksi ryhmistä R4 on ryhmä -S(0)pR3 ja p on 0 tai 1 tai (p) valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola käsittelemällä yhdiste, jonka kaava Ia on O r4 R8 jossa R4 f Rg ja Rg on edellä määritelty ja X on ryhmä -COOH (tai sen esteri tai toinen suola), nitriiliryhmä, happohalogeeniryhmä tai amidiryhmä, yhdisteen kanssa, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin ja joka kykenee muuttamaan ryhmän X farmaseuttisesti hyväksyttäväksi ryhmän -COOH suolaksi, ja mikäli tarpeen muuntamalla kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi johdannaiseksi tai päinvastoin. 67702 66 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla pyrano-kinolin-2,8-dikarboxidsyraderivat med formeln I 0 *4 f Γ II (1> HOOC —COOH R8 där R4 är väte, en lägre Cj-Cg alkyl, halogen, -NR^R2, -OR3 eller -S(0)nR3; n är 0, 1 eller 2, R^ och R2 som kan vara lika eller olika, avser väte, en lägre C^-Cg alkyl, -CONHR4 eller fenyl eller R1 och R2 bildar tillsammans en vid kväveatomen fäst -(CH2)4-kedja, R3 är väte, en lägre C^-Cg alkyl, en lägre C2-Cg alkenyl eller fenyl, Rg är väte, en lägre C^Cg alkyl, eller en lägre C2-Cg alkenyl och Rg är väte, en lägre C^-Cg alkyl eller en lägre C2-C8 alkenyl, förutsatt att dä Rg är väte, R4 inte är en -OH-grupp, eller deras farmaceutiskt godtagbara derivat, kännetecknat därav, att a) selektivt hydrolyseras eller oxideras en förening med formeln III O R4 (ΤγΥν 9 (III) R8 där R4, Rg och Rg avser detsamma som ovan, och D och/eller avser en tili en COOH-grupp hydrolyserbar eller oxiderbar grupp, varvid den ena kan avse en COOH-grupp, 67702 67 b) en förening med formeln IV eller dess ester, R4 Ra R? r - COOH (IV) R8 där R4, Rg och Rg definierats ovan och Ra och R^ avser grupparet: (1) -COCH=C(COOH)R eller -COCH(SOR13)-CH(OH)-COR", och -OM eller halogen, eller (2) -H', och -O-C (COR") =CH-COR" , R avser R", halogen, -S(O)nRg eller en aminogrupp, varje grupp R", som kan vara lika eller olika, avser gruppen -OM, eller en tili en Seidan grupp hydrolyserbar grupp, M avser väte eller alkalimetall och Rj3 är en lägre C^-Cg alkyl eller fenyl, och om nödvändigt hydro-lyseras gruppen -COR" tili gruppen -COOM c) för framställning av en förening med formeln I, där R^ är halogen, halogeneras selektivt en förening med formeln VI O Q irS^Y^V1'9 Il (vi) HOOC -k o N &-COOH R8 eller dess ester eller N-oxid, i vilken formel Rg och Rg är ovan definierade och Q avser en grupp, som kan ersättas med halogen. 68 67702 d) för framställning av en förening med formeln I där Rg Sr väte och R4 är halogen, cykliseras selektivt ooh samtidigt halogeni-seras en förening med formeln VII O HOOC L. o NHV T (VII) R8 där V avser gruppen -C(COOR")=CH(COOR") och Rg och R" definierats ovan e) för framställning av en förening med formeln I där R4 är -OR3a, där R3a är en lägre C^-Cg alkyl, en lägre C2~Cg alkenyl eller fenyl, en motsvarande förening med formeln I eller dess ester, där R4 är en OH-grupp och villkoret tillämpas inte, omsätts med en förening med formeln VIII R3aG (VIII) där R3a är ovan definierad och G är en borttagbar grupp f) för framställning av en förening med formeln I, där R4 är -OR3, -SR3 eller -NR^R2^ omsätts en motsvarande förening med formeln I eller dess ester, där R4 är en borttagbar grupp, med en förening med formeln IX eller X R3 ZH (IX) NHR1R2 (X) där Rl, R2 och R3 definierats ovan och Z är syre eller svavel, g) ur en förening med formeln XI 69 67702
  4. 0 R„ ΑΝ1Λί H9 (XI) H00C -pL cooh R8 där R4, Rg och Rg har definierats ovan och A och/eller B är väte, halogen, hydroxi, en lägre C^Cg alkoxi eller en lägre C^-Cg axyloxi, eller dess ester avlägsnas selektivt gruppen A och B, h) för framställning av en förening med formeln I, där ätminstone en av grupperna Rx, R2, Rg, R4, Rg och Rg är en lägre Ο-,-Cg alkyl (1) reduceras selektivt en motsvarande förening med formeln I, där den motsvarande gruppen R·^, R2, Rg, R4, Rg och Rg är en tili en alkylgrupp reducerbar grupp eller (2) alkyleras selektivt en motsvarande förening med formeln I, där ätminstone en av grupperna Rx, R2, Rg, R4, Rg och Rg är väte, j) för frasmtällning av en förening med formeln I där Rg är en allyl eller en allyl substituerad med en lägre alkyl och R4 är hydroxi, utsätts en motsvarande förening med formeln I, där Rg är väte och R4 är en allyletergrupp eller en med en lägre C^-Cg alkyl substituerad allyleter, för höjd temperatur, k) en förening med formeln XII N HOOC-—0 N^i-COOH (XII) R8 eller dess ester, i vilken formel 67702 70 R4, Rg och Rg definierats ovan och R^4 och R^5 tillsammans bildar gruppen =S eller tillsammans bildar kedjan -Ta(CH2)xTa-, där varje Ta-grupp, som kan vara lika eller olika avser -S-, -0- eller -NH- och X Sr 1, 2 eller 3 och R-^4 och Rj_5 tillsammans bildar gruppen =CR^gR^7, och R^y kan vara lika eller olika och avser väte lägre Cj^Cg alkyl, nitril, karboxi-ester, cykloalkyl eller fenyl, som kan vara substituerad med halogen, hydroxi, lägre C-^-Cg alkyl, halogen lägre C^-Cg alkyl, hydroxi-lägre C-^-Cg alkyl eller lägre C^-Cg alkoxi-lägre C^-Cg alkyl eller R^g och R17 tillsammans med mellanliggande kolatom bildar en lägre alicyklisk ring, omvandlas till motsvarande förening med formeln I, l) för framställning en förening med formeln I, där ätminstone en av grupperna R4, Rg och Rg är väte genom att (1) selektivt reducera en motsvarande förening med formeln I, där ätminstone en av grupperna R4, Rg och Rg är halogen eller gruppen -SR3, där R3 definierats ovan (2) selektivt bortta skyddsgruppern frän en motsvarande förening med formeln I eller dess ester, där ätminstone en av grupperna R4, Rg och Rg avser en skyddsgrupp m) för framställning av en förening med formeln I, där R4 är väte eller en lägre C-^-Cg alkyl, avlägsnas selektivt grupperna A och B ur en förening med formeln XXVI O r4 R9 LI ✓ (XXVI) HOOC-0 /ν\ΛΝ - COOH R8 eller dess ester, i vilken formel R4, Rgr Rg/ a °°h B definierats ovan, n) för framställning av en förening med formeln I, där R^ avser väte eller lägre C^-Cg alkyl och R2 avser gruppen -CONHR3, där II
FI793369A 1978-10-31 1979-10-29 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyranokinolin-2,8-dikarboxidsyraderivat FI67702C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI813127A FI813127L (fi) 1978-10-31 1981-10-08 Kompositioner

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7842679 1978-10-31
GB7842679 1978-10-31
GB7920760 1979-06-14
GB7920760 1979-06-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI793369A FI793369A (fi) 1980-05-01
FI67702B true FI67702B (fi) 1985-01-31
FI67702C FI67702C (fi) 1985-05-10

Family

ID=26269406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI793369A FI67702C (fi) 1978-10-31 1979-10-29 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyranokinolin-2,8-dikarboxidsyraderivat

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4419352A (fi)
AR (1) AR230449A1 (fi)
AT (1) AT379811B (fi)
AU (1) AU528648B2 (fi)
BR (1) BR7907006A (fi)
CA (1) CA1142520A (fi)
CH (1) CH643264A5 (fi)
CS (1) CS231166B2 (fi)
CU (1) CU21123A (fi)
DD (1) DD146954A5 (fi)
DE (1) DE2943658A1 (fi)
DK (1) DK458679A (fi)
FI (1) FI67702C (fi)
FR (1) FR2440371A1 (fi)
GR (1) GR73861B (fi)
HK (1) HK66185A (fi)
HU (1) HU183087B (fi)
IE (1) IE49464B1 (fi)
IL (1) IL58579A (fi)
KE (1) KE3540A (fi)
LU (1) LU81841A1 (fi)
MA (1) MA18631A1 (fi)
MY (1) MY8500439A (fi)
NL (1) NL7907916A (fi)
NO (1) NO154522C (fi)
NZ (1) NZ191956A (fi)
PH (1) PH15442A (fi)
PL (1) PL130691B1 (fi)
PT (1) PT70392A (fi)
SE (1) SE451071B (fi)
SG (1) SG40885G (fi)
SU (1) SU1014476A3 (fi)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260306A (en) * 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
GB8402047D0 (en) * 1984-01-26 1984-02-29 Fisons Plc Nitrogen heterocycles
EP0162556B1 (en) * 1984-04-13 1991-11-06 FISONS plc Novels forms and formulations of nedocromil sodium
GB8501015D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Riker Laboratories Inc Drug
GB8607159D0 (en) * 1986-03-22 1986-04-30 Smith & Nephew Ass Pharmaceutical composition
NL8701335A (nl) * 1986-06-21 1988-01-18 Sandoz Ag Orale farmaceutische preparaten.
EP0279121B1 (en) * 1986-12-23 1993-09-01 FISONS plc Pharmaceutical compositions comprising an aqueous solution of a pyranoquinoline derivative
USRE38628E1 (en) * 1986-12-23 2004-10-19 Fisons Plc Pharmaceutical compositions
USH672H (en) 1986-12-31 1989-09-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Stable antifungal capsule formulation
US4767612A (en) * 1987-01-23 1988-08-30 Rorer Pharmaceutical Corporation Triamcinolone acetonide for the treatment of allergic rhinitis
GB8704089D0 (en) * 1987-02-21 1987-03-25 Fisons Plc Method of treatment
GB2202145B (en) * 1987-03-17 1991-01-02 Fisons Plc Compositions of nedocromil for dermatological use.
US5648084A (en) * 1990-02-28 1997-07-15 Guttag; Alvin Multiple dosage medicine drop bottle
AU650036B2 (en) * 1990-07-25 1994-06-09 Teijin Limited Benzopyran derivative, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US5294433A (en) * 1992-04-15 1994-03-15 The Procter & Gamble Company Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis
US5453431A (en) * 1993-10-29 1995-09-26 Gilman; Andrew L. Use of hydroxychloroquine for treatment of graft-versus-host disease
ZA966579B (en) * 1995-08-04 1998-02-02 Wakamoto Pharma Co Ltd O/W emulsion composition for eye drops.
US5891472A (en) * 1996-11-19 1999-04-06 Meri Charmyne Russell Treatment of equine laminitis
US5989571A (en) * 1997-07-23 1999-11-23 Millenium Pharmaceutical Technologies, Inc. Contact dermatitis pharmaceutical preparation with anti-histamine and anti-inflammatory
US5885550A (en) * 1998-07-02 1999-03-23 Vallier; Deandra K. Ophthalmic whitening solution
US7101547B1 (en) 1999-01-22 2006-09-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for the prevention and treatment of diseases caused by an inflammatory response mediated by endogenous substance P by using anti-substance P antibodies
AU2001264616A1 (en) * 2000-05-17 2001-11-26 Cor Therapeutics, Inc. Methods for producing amino substituted chromanes and intermediates therefor
US9132116B2 (en) * 2004-08-02 2015-09-15 Willowcroft Pharm Inc. Mast cell stabilizers to prevent or treat laminitis
GB0524808D0 (en) * 2005-12-05 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
DE102007028095A1 (de) * 2007-06-19 2009-01-15 Bachmann, Vincent Zubereitung zur Behandlung von Hufrehe bei Equiden
FR2924344B1 (fr) * 2007-12-04 2010-04-16 Pf Medicament Utilisation de la mequitazine sous la forme de racemate ou d'enantiomeres pour la preparation d'un medicament destine au traitement ou a la prevention de pathologies impliquant les recepteurs histaminiques h4.
EP2424527B8 (en) * 2009-04-29 2019-07-17 Willowcraft Pharm Inc. Mast cell stabilizers to prevent or treat laminitis

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1504709A (en) * 1974-12-07 1978-03-22 Fisons Ltd N-substituted quinolinone-2-carboxyl. acid der
AU513456B2 (en) * 1977-03-08 1980-12-04 Takeda Chemical Industries Ltd. l-Azaxanthone-3-carboxylic acids
IL54614A (en) * 1977-05-04 1983-07-31 Fisons Ltd Dihydrodioxo-pyranoquinoline dicarboxylic acid derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CS735979A2 (en) 1984-02-13
PL130691B1 (en) 1984-08-31
HK66185A (en) 1985-09-13
DK458679A (da) 1980-05-01
AU5228779A (en) 1980-05-08
AU528648B2 (en) 1983-05-05
US4419352A (en) 1983-12-06
LU81841A1 (fr) 1980-05-07
DD146954A5 (de) 1981-03-11
SU1014476A3 (ru) 1983-04-23
NZ191956A (en) 1984-05-31
NL7907916A (nl) 1980-05-02
IL58579A0 (en) 1980-01-31
AR230449A1 (es) 1984-04-30
GR73861B (fi) 1984-05-08
SG40885G (en) 1986-05-02
AT379811B (de) 1986-03-10
PL219304A1 (fi) 1980-12-01
PT70392A (en) 1979-11-01
NO154522B (no) 1986-06-30
CH643264A5 (fr) 1984-05-30
KE3540A (en) 1985-07-12
FR2440371A1 (fr) 1980-05-30
DE2943658A1 (de) 1980-05-14
PH15442A (en) 1983-01-18
DE2943658C2 (fi) 1991-08-01
SE7908995L (sv) 1980-05-01
CS231166B2 (en) 1984-10-15
FI67702C (fi) 1985-05-10
NO793469L (no) 1980-05-02
CA1142520A (en) 1983-03-08
HU183087B (en) 1984-04-28
IE792074L (en) 1980-04-30
CU21123A (es) 1982-08-28
IL58579A (en) 1985-12-31
NO154522C (no) 1986-10-08
FI793369A (fi) 1980-05-01
MY8500439A (en) 1985-12-31
ATA701479A (de) 1985-07-15
IE49464B1 (en) 1985-10-16
FR2440371B1 (fi) 1983-01-28
MA18631A1 (fr) 1980-07-01
SE451071B (sv) 1987-08-31
BR7907006A (pt) 1980-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI67702B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyranokinolin-2,8-dikarboxidsyraderivat
Sato et al. Synthesis and reactions of (4, 5-dicarbomethoxy-1, 3-dithiolyl) tributylphosphonium tetrafluoroborate
NO134212B (fi)
Althuis et al. Structure-activity relationships in a series of novel 3, 4-dihydro-4-oxopyrimido [4, 5-b] quinoline-2-carboxylic acid antiallergy agents
NO151287B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater
DK156661B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-azaxanton-3-karboxylsyrer
FI78084C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat.
US4698345A (en) Quinoline derivatives and their use as anti-asthmatic agents
US5359076A (en) Cyclic aminophenylacetic acid derivatives, process for preparing the same and immune response modulator having the same as an effective ingredient
TAKEUCHI et al. Syntheses of Nitrogen-containing Heterocyclic Compounds. XXIII. Reaction of Naphthyridine Derivatives, with Special Reference to that of 1, 7-Naphthyridine
EP0150966B1 (en) Benzopyran derivatives, compositions containing them and processes for their preparation
Tamura et al. A synthesis of 5‐amino‐and 5‐hydroxy‐l‐ethyl‐1, 4‐dihydrio‐4‐oxo‐3‐quinolinecarboxylic acids and their derivatives
US3857856A (en) 4-oxo-4h-1-benzopyran and 4-oxo-4h-1-thiabenzopyran compounds
CH498857A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
SU1124886A3 (ru) Способ получени хинолонов
Martin-Smith et al. Benzothiophene-4, 5-quinones
Coburn et al. Heteroaromatic fused-ring mesoionic compounds. Sydno [3, 4-a] quinoxalines
FI105400B (fi) Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen
Baumgarten et al. Napthyridines. IV. Synthesis of benzo [f]‐1, 7‐naphthyridines
JPH0122276B2 (fi)
US4670452A (en) Dioxo dibenzopyrans and anti-allergic use thereof
CA2202135A1 (en) Pyridazinoquinoline compounds
SU1044225A3 (ru) Способ получени спиробензофурановых соединений
FI74964B (fi) Pyranokinolinonmellanprodukt.
DE2553688A1 (de) Substituierte chromon-verbindungen und verfahren zu deren herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FISONS LIMITED