SU1124886A3

SU1124886A3 - Способ получени хинолонов

Info

Publication number: SU1124886A3
Application number: SU802897803A
Authority: SU
Inventors: Вистор Давиес Рой; Фрасер Джеймс; Джон Никол Кеннет; Паркинсон Раймонд; Фримен Сим Малькольм; Брайан Йатес Давид
Original assignee: Дзе Бутс Компани Плс (Фирма)
Priority date: 1979-03-27
Filing date: 1981-01-19
Publication date: 1984-11-15
Also published as: GEP19970835B; ZA801575B; GB2047691A; JO1072B1; ES489929A0; MX5950A; GB2047691B; JPS62215526A; JPH0250086B2; ES8104232A1; JPS55130960A; JPH0114224B2; BE882443A; CY1343A

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛОНОВ общей формулы: S(o)nR2 где : h 1 или 2; алкил с 1-6 атомами углерода, бензил, аллил пропаргил, этоксикарбонил-метил, 2-оксиэтил или 3,4-диметоксибензил; Rj- метил; iRj 5 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, метоксигруппу , метил, хлор, бром или фтор при условии, что когда Rj и R4 вл ючсс водородом,.; RS -водород или 7-метш1 тогда i содержит более 2 атомов углё- рода, отличающийс , что соединение формулы или соответствуюцее со едицение формулы Tfs,e,Rg имеют указанные значени . К(, - водород или алкил с ) атонани углерода; R-J - О алкип п-1 или 2 подвергают взаимодействию S с ортомуравьиньм сложным эфиром и выдел ют целевой продукт, или при Rg- водород, провод т последующее алкилирование или в случав необхо ю димости окисл ют полученный продукт, й когда , с выделением целевого 00 00 Од продукта. Приоритет по признакам. 23.03.79при 1 или ,-алкш1 с 1-6 атомами углерода, бензил, аплил, пропаргнл, зтоксикарбонилметил , 2-оксиэтил или З,4-днме токснбензил Rj-MeTmj,Rj-fig могут быть; pAifflfl ковыми или различными и означают водород, метоксигруппу, метил, бром или фтор при условии, что когда RJ и р4 водород,Й5-водород или 7-метил, тогда R содержит более двух атомов углерода, алкил, ., алкил; 26.03.80при R(,-водород.

Description

в результате образуетс 1 ,6-flHMeffHJiЗ-метилсульфинил-4-хинолон , т.пл. 202-205 С.

П р и м е р 3. Безводный карбонат кали 16,8 г)медленно добавл етс в суспензию 1,2-дигндpo-5-xлop-2,4диoкco-3 , 1 -(4Н|-бензоксазина 111,7 г в сухой диметилсульфоокиси (ПО мл) и смесь перемешиваетс при комнатной температуре в течение 20 мин. Димети сульфат(7 мл)добавл етс покапельно при энергичном перемешивании при Зр-35 С в течение 12 мин и затем Смесь отстаиваетс . Верхний слой, жидкости сливаетс в смесь . ., лед/разбавленна сол на кислота (600 мл; 0,05 И.НСГ). Образующийс осадок собираетс , промываетс водой и сушитс под вакуумом, в результате получаетс I,2-дигидро- -метил-5xлop-2i4-диpкco-3 ,1(4Н 1-бензоксазин, Т.Ш1. 199-20Т (разложение h

В соответствии с примером 1 этот бензоксазив превращаетс в новый илид, диметилоксосульфонио6-хлор-2-метилманобензоилметилид , Т.Ш1. (разлож. ), который взаимодействует с триметилортоформиатом , в-результате образуетс 5хлор-1-метил-3-метш1сульфинил-4хинолон , т.пл. 208-21р С (разлож.)

П ри м е р 4. В соответствии с примером } известное соединени:е, 1,2-дигидро-1-метш1-6-хлор-2,4-диоксо-3 ,)-бензоксазии, превращаетс в иов| илид, диметилоксосульфо .нио-5-хлор-2-метилаиданобеизочэтметилид , т.пл. П5, который взаимодействует с тринетипортоформиатом, в результате получаетс 6-хлор-1мети -3 -метзщ1сульфинил-4-хинОлон , , т.пп. 236-238 С (раэлож.)

П р и м е р 5. Фосген барботируетс через раствор Н-пропил-о-аминобе зойной кислоты (9,5 г )в смеси концентрированной сол ной кислоты 48 мл)и воды(80 млЫри 50 в течение 2ч. Полученный осадок собираетс фильтрацией, промываетс водой и сушитс под вакуумом, в результате получаетс 1,2-дигидро-1-прош1Л-2,4диоксо- 3,1 - ( 4Н) -б ензоксазин, .т. пл. 95-96 6.

В соответствии с примером I этот беизоксазин превращаетс в новый илид, диметилоксосульфонио2-пропш1аминобензоилметилид , т.пл. 132-134 С, который затем.взаимодействует с триметилортоформиатом, в

результате получаетс J-метилсульфинил-1-пропш1-4-хинолон ,1Т,пл. .1 26128°с1иэ смеси ацетон: диэтиловый простой эфир I.

П р и м е р 6. 7-фтор-З-метилсульфинил-4-хинолон 5 0 г)раствор етс в гор чем бутаноне{250 мл), содержащем . безводный карбонат кали (3,06 г). Полученна суспензи перемешиваетс и обрабатываетс покапельно диметилсульфатом (2,09 мл ). Смесь перемешиваетс и кип титс при температуре дефпегмировани в течение 1 ч и фильтруетс в гор чем состо нии. Фильтрату дают возможность остшть, в результате образуетс крисГ.аллический продукт. Продукт собираетс и сушитс , в результате получаетс 7-фтор-1-метил-З-метилсульфинил-4хинолон , т.пл. 226-228®С.

Промежуточный продукт, 7-фтор 3метилсульфинил-4-хинолон , приготавливаетс следующим образом.

Раствор 2-амиио-$-фторбеиэой11ой кислоты(б2 г IB водном растворе карбоната натри (44 г карбоната натри в 1,6 л воды ) ввод т в толуоле 1500 мл)в течение 1,5 ч. Колученна суспензи перемешиваетс при комнат:ной температуре в течение 24 ч. Твердый продукт собираетс фильтрацией, промываетс водой и сушитс , 8 . результате получаетс 7-фтор-1,2дигвдро-3 ,1 -4Н-бензоксазнн-2,4г-днон т.пл. 217-219.

Смесь диметилсульфоокиси(230 мл t толуола(300 tin и 50Z(в/в)дисперсии гидрида натри в минеральном масле (20,7 х1на реваетс в атмосфере азот при 65-70 течение 1 ч,затем охл1ждаетс до комнатной температуры в результате образуетс диметилсульфоокись , аииоц, соль натри . Полученна суспензи перемешиваетс в атмосфере азота и добавл етс порци ми указанный бензоксазин-2,4-дио (27,5 г К Полученный раствор перемег шиваетс при комнатной температуре в течение 15 мин н затем сливаетс в простой эфир(3 л|. Получевное твердое вещество собираетс фильтрацией и раствор етс в воде(300 мл1, а раствор подкисл етс лед ной уксусной кислотой до рН 6,0. Раствор васъгщаетс твердым карбонатом кали . Полученный осадок собираетс , сушитс и перекристаллнзовываетс из смеси этанол/диэтиловый простри эфир, в результате получаетс новое соединение 2-амино-4-фтор-(2-метилсульфинил )ацетофенон; т.пл.,115-117 Это соединение(4 г)раствор етс в триэтилортоформиате1160 в атмосфере азота. Полученный райтвор обрабатьгоаетс покапельнр пиперидином(7 мл). Смесь нагреваетс и перемешиваетс при 120°С в атмосфере азота в течение 30 мин; образующийс этанол отгон етс , затем смесь охлаждаетс до комнатно температуры. Твердый продукт собира етс ., сушитс и кристаллизуетс из этанола с использованием древес ного угл в результате образуетс новое соединение 7-фтор-3 метилсуль финил-А-хинолоН; т.пл. 265. С.. Пример 7. Аналогично 2 шу|ино 4 -хлор- (2-метилсульфинил / ацентофенон взаимодействует с триэтилортоформ-латом в присутствии пиперидина 5 в результате образуетс новое соединение 5 7-хлор-З-метилсульфинил 4-хинолон5 т.пл. 247249°С , Этот продуктСбЗав г)раствор етс в водном растворе гидрата окис натри г гидрата окиси натри в 250 мл воды ), Раствор энергично перемешиваетс и обрабатьюаетс покапельно диметилсульфатом(30 мл ) в течение 20 мин. Смесь перемешиваетс при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Твердыйпродукт собираетс фильтрацией, промываетс водой; сушитс и кристаллизуетс из этанола с использованием древесного угл , в результате получаетс 7-хло 3 метилсульфинил-4-хинолон, т.пл, 245--247°С, Приме р Во 7-Бром-З-метилсул финил-4-хинолон()раствор етс в водном растворе гидрата окиси кали (о,3 г гидрата окиси кали в 30 мл воды ). Диметилсульфит(0,4 мл добавл етс в смесь и перемешивание пр комнатной температуре продолжае с в течение 3 ч. Добавл етс еще диметилсульфат10;5 мл)и смесь подщелачиваетс до рН 9,0 добавлением водного раствора KOH(0,4N). Получен на в результате смесь перемешивает с в течение ночи. Твердый продукт собираетс фильтрацией и перекриста лизовьшаетс из этанола, в результа получаетс 7-бром-1-метил-3-метилсульфинил-4-хинолон5 т.пл. 248249°С . Промежуточное соединение 7-бромЗ-метилсульфинил-4-хинолон примота ливаетс следующим образом. 2-АмИг10-4-бромбензойна кислота взаимодействует с фосгеном, в результате получаетс 7-бром-1,2дигидро-3 ,1-4Н-бензоксазин-2,4дион , т.пл. 260-262 (разлож.).Это соединение превращаетс в новое соединение,. 2 -амино-4 -бром-( 2метил-сульфинил S ацетофенон, т.пл. 152- 54с(из этанола). Это соединение взаимодействует с тризтилортоформиатом в присутствии пиперидина, в результате образуетс 7-бром-Зметилсульфинил-4-хинолон , т.пл. 255-256с(разлож.), Эти реакции осуществл ютс по примеру 1 . П р и м е р 9. Раствор 7-хлор1-метил-З-метилсульфинил-4-хинолона (1525 г)в хлороформе(20 мл)добавл етс покапельно в раствор трихлорида фосфора (1,3 мл)в хлороформе 10 мл) при 0-5 С. Смесь перемешиваетс при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем вьщерживаетс при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт отдел етс фильтрацией , промываетс хлороформом и сушитс . Продукт перемегтшаетс с насыщенным водным раствором бикарбоната натри ПОО мл)в течение 30 мин затем собираетс фильтрацией, промываетс водой и сушитс , Перекристаллизовывание из этанола даег 7-хлор-}метил-3-метилтио-4-хинолон5 - .пл. 173-175С, П р и м е р 10. Раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты(85%, 6,75 г) в хлороформе (,70 мл добавл етс покапельно в перемешиваемый раствор 7хлор- -метил-3-метилеульфинил-4хинолона (,6 j25 г)в хлороформе (150 мл.) Полученный раствор перемешиваетс при комнатной температуре в течение 2 ч,, а затем два раза промываетс насыщенным водным раствором карбоната натри дл удалени перекиси. Полученный раствор сушитс над безводным сульфатом магни , а затем выпариваетс ,, Твердый остаток кристаллизуетс из этанола с использованием древесного угл , Б результате получаетс 7-хлор- -метш1-3-метилсульфонил-4хинолон т .пл. 241-242°С. Пример 11, Диметилсульфат (2,2 мл)покапельно добавл етс в перемешиваемую смесь 7-хлор-6-метокси-З-метилтио-4-хинолона (5,42 г И, содержащего некторое количество 5-хлор-изомера, безводного карбоната кали (3,2 бутанона(400 мл. Смесь кип титс при температуре дефлегмировани в течение ночи, а затем в гор чем состо нии фильтруетс . Гор чий фильтрат охлаждаетс , при этом кристаллизуетс 7-хлор-6метокси I-метил-З-мет.нптио-4-хинолон т .пл. 220-222 С, исходный материал дл реакции получают следующим образом. Натрий(7,65 г)раствор етс в безводном метаноле(450 мл)и раствор выпариваетс досуха. Полученньй метилат натри суспендируетс в безводный диэтиловый простой эфир (300мл). Суспензи перемешиваетс при и затем в нее покапельно добавл етс метилметилтиоацесат (40 г). Смесь перемешиваетс при в течение 1 ч, а затем обрабатываетс покапельно метилформиатом( 21 г). Смесь перемешиваетеа при в течение 1 ч, а затем при комнатной тендературе перемешивание продолжаетс в течение ночи. Полученна в результате суспензи твердого вещества экстрагируетс водой(300 мл и объем водного экстракта доводитс до 333 мл добавлением воды. Водный экстракт, содержащий метш1-3-окси-2метилтцокрилат .соль натри (0,33 моль добавл етс в перемешиваемый раствор ; З-хлор-4- метоксианшшна(52 г) в смеси воды(800 мл)и 11,6N раствора сол но кислоты (33 мл )при . Смесь переме; шиваетс в течение 30 мин и продукт собираетс фильтрацией в результате получаетс новое промежуточное соеди нение метил 3-(3-хлор-4-метоксианилиио )-2-метилтиокрШ1 ат, т.пл. iio-nzc. Этот акрилат(77,6 г}добавл етс в дифе}шловь( простой (200 мл), который перемешиваетс при в атмосфере азота. После перемешивани при в течение J5 мин смесь охлаждаетс . Полученный осадок собираетс фильтрацией, в результате получаетс новое промежуточное соеди нение 7-хлор-6-метокси-3-метилтио-4хииолон , т.пл. 288-290с. Исследование при помощи тонкослойной хронатогра и показало присутствие небольшо го количества соответствующего 5хлор-изокера . Пример 12. 7-Хлор-6-метокси1-метил-З-метилтио-4-хинолон (1,5 г) раство)р етс в дихлорметанё (75 мл.) и полученный раствор обрабатываетс покапельво при -20С раствором 3хлорпербензойной кислоты(85%,1,203 г в дихлорметанё(75 мл). Реакционна смесь сливаетс в насыщенный водный раствор бикарбоната натри (300 мл) и смесь экстрагируетс дихлорметаном ( мл). Органический экстракт, не содержащий перекиси, сушитс и выпариваетс . Полученноев результате твердое вещество перекристаллнзовываетс из этилацетата метанола, в результате получаетс 7-хлрр-6 метокси-1-метил-3- метилсульфинил-4- хинолон, т.пл. 263-265 С. Пример12а. По методике примера 5 N -этилантраЕниловую кислоту превращают в 1,2-дигвдро-1-этил2 ,4-диоксо-3,1-(4н)г 5ензоксазин. По методике примера I этот бензоксазин превращают в З-метил-сульфинил-1ЭТИЛ-4-ХИНОЛОН , т.пл. 156-158 С. Пример 13. По примеру 11. соответствующие 1-незамещенные хинолоны метилируютс , в результате образуютс следующие соединени а-е. Соединени п получают так же но -) метилирование дл соединений осуществл етс в водном растворе . гидрата окиси кали при и в водном растворе гэдрата окиси натри при комнатной температуре дл соеди-: нений к- п. I -Метил-З-мет.Ллтио-7-трифтормеТИЛ-4-ХИНОЛОН , т.пл. leO-iez C (а 1; в) 7-третнчн. -бутнл-I-метнл-3метилтио-4-хинолон , т.пл. 165-168 С (из этилацетата); с) 7-хлор-1,6-димeтшI-3-мeтилтиo-4-xинoлoн , т.пл. 2П-212°С (из этанола);)1,5,7-триметил-З-метилтио-4-хннолон , т.пл. 146-147 (из этанола); е) 5,7дихлор-1-метил-З-метилтио-4-хинолон т.пл. 194-195°С; €)7-метокси-1метил-З-метилтио-4-хинолон , т.пл. 155-157 С(из этилацетата: петролейного эфира ); ЧЕ1 8-фтор-1 -метил-3метилтио-4-хинолон , т. пл. 145 Vi) 7-хлор-3-этилтиo-l-мeтил-4xинoлoн , т.пл. 146-148 с1из этанола ); il 6-ацетил-1-метил-3-мётилтио4-хинолона , т пл. 183-184 С(на этилацетата: петролейного эфира); j) изомерна сме.сь 7-ацетил-1-ч етипЗ-метилтио-4-хинолона и 5-ацётип-1метйл-З-метилтно-4-хинолона , т.пл. 148-150 С. Жидкостна хроматографи при высоком давлении на силикагеле, покрытом П% октадецилсиланом,. и использование в качестве элюента смесн метанол: вода 35:65 со скоростью }00 мп/кшн дает чистый 7-изомер,

т.пл. 245-246 С к ) 6-хлор-7-метокси 1-метил-3-метилтио-4-хинолон5Т.пл„ 227-229с (из бутанола); i)7-фтор-6метОкси- 1 -метил-3-метилт1 о-4-хинолон , т.пл. 210-212°С{из этанола);

гл) 1 -метил-З-метилтио-7-изопропил4-хинолон , т.пл. 14-1 15 С(нз смеси этанол: диэтиловый простой эфир); п) изомерна смесь 7-фтор- и 5-фтор1-метил-З-метилтио-4-хинолона . Изомеры раздел ютс при помощи жидкостной хроматографии при высоком давлении на силикагеле, Элюирование этилацетатом со скоростью 200 мл/мин дает 7-фтор-1 метил-3-метилт о-4хинолон , т.пл. 261-263°С.

Необходимые I-H-4-хинолоны дл приведенных реакций получают по

:2488610

примеру 11. Соответствующий анилин превращаетс в сложный эфир акрилата формулы У1, который затем подвергаетс циклизации, в результате образуетс хинолон формулы

Таким образомполучают новые промежуточные соединени , представленные в табл. ,2 .

Таблица

11

12

1124886

ТаблиЩв2

Соответствующие 5-иэомеры также присутствуют. Продукт используетс на следующей стадии без какого-либо разделени изомеров. Пример 14. По примеру 12, сульфиды а - к из примера 13 окисл ютс в следующие сульфоокиси: al| 1метил-3-метш1сульфинш1-7-трифторметил-4-хинолон , т.пл. 218-220С (из смеси циклогексан.: этил ацетат); в) 7-третичн. -бутил-I-метил-3метш1сульфинил-4-хинолон , т.пл. 257-258°С (из бутанона); с) 7-хлор1 ,6-диметш1-3-метилсульфинил-4-хинолон , т.пл. 257-258°С(из этанола ; d)1,5,7-триметил-3-метилсульфинил-4хинолон , Топл. 248-250°С( из этанола) с) 5,7-дихлор-1-метил-3-метнлсульфиНИЛ-4-ХИНОЛОН , т. пл. 241-242 С (из этанола 5 f ) 7-метокси-1-метил-3кр :илсульфинил-4-хинолон , т. пл. 233-235 0 (из смеси этил ацетат: петролейный эфир );)8-фтор-1-метилЗ-метилсульфинил-4-хинолон , т.пл. 161-162 С (из смеси этил ацетат: петролейный эфир ); М /-хлор-3-зтилсульфинил-1-метил-4-хинолон , т.пл. 180-182С(из смеси этил ацетат: этанол); i I 6-ацетил-1-метил-3-метилсульфинил-4-хинолон , т.пл. 254-255 мз смеси этил ацетат: метанол.); j) 7ацетил-1-метил-З-метилсульфинил-4хинолон ,. T.fuiv 245-246 С. Это соединение вьщел етс зыпарива-:нием органического экстракта, в результате получаетс твердое вещество , которое подвергаетс очистке (включа удаление 5-ацетил-изомера ) при помощи жидкостной хроматографии при высоком давлении. Используетс колонна (5 ,7 30 см), содержаща 420 с шикагел , покрытого 11% октадецил силаном. Продукт элюируетс методом обратной фазы смесью метанола и вод ( 35:65)со Скорость 100 мл/мин. 6-Хлор-7-метокси 1-метил-3-метил сульфинйл-4-хинолон, т.пл. 278-279 ( из этанола ) (к ). Пример 15. Аналогично приме 1I водный раствор З-окси-2-метилтио акрилата приготавливаетс с использ ванием 17,5 г натри , 91,2 метилметилтиоацетата и 54,9 г метнрформи та. Этот продукт взаимодействует с N-метил-3-этиланилином (101 г | по примеру 1 1, продукт вьщел етс. экстрагированием этилацетатом, в результате получаетс метил-2- 3этил-М-метиланилино |-1-метилтиоакрилат в виде масла. Концентрированна серна кислота (10 мл)д,обавл етс покапельно в перемешиваемый раствор этого акрилата {10 г)в уксусном ангидриде(20 мл)при комна ной температуре, в результате смесь закипает. Смесь охлаждаетс до комнатной температуры, сливаетс в смесь лед/вода (300 мл )и экстраги руетс этилацетатом(3-200 мл) и затем дихлорметаном(2 150 мл. Соед ненные экстракты сушатс и вьшариваютс , в результате получаетс , смесь изомеров 5 этил- 1-метил-3-мети тио-4-хинолона и 7-этил-1-метил-3метилтио-4-хинолона , котора вьщел етс -в виде масл нистого твердого вещества. Изомеры раздел ютс при помощи жидкосткой хроматографии пр высоком давлении с использованием гильзы(5,730 см), содержащей 325 силикагел . Элюирование смесью дихлорметана изопропанола(96:4 )со скоростью пот 200 мл/мин дает изомеры: а) 5-этил 1-метил-3-метилтио-4-хинолон, т.пл 148-150°С, и в I 7-этил-1-метш:-3метилтио-4-хинолон , т.пл. 138-140 Продукты аи в кристаллизуютс из толуола и идентифицируютс с использованием ЯМР. Приводимые ниже соединени приготавливаютс тем же способом без использовани жидкостной хроматографии высокого давлени : с) 1-метил-3-пропш1Тио-4-хинолон, т.пл. 74-76 с из смеси этил ацетат: петролейный эфирР;,;а)3метилтио-1-метил-4-хинолон , т.пл. 115-П7 С (из смеси этанол: диэтиловый простой эфир); ei) 3-нормбутилтио-1-метш1-4-хинолон , т.пл. 53-55с(из смеси этил ацетат: петролейный эфир ); ) 3-метилокси1-метш1-3-метилтио-4-хинолон , т.пл. I 33-1 35сСиз смеси этил ацетат; петролейный эфир}; )смесь изомеров 1,6,7-тpимeтил-3-мeтилтиo4-xинoлoнa и 1,5 (б-триметил-З- метилтио-4-хинолона, т.пл. 132-134 .С. Промежуточные акрилаты дл хинолонов с - ввдел ютс в виде масел, которые циклизуютс в хинолоны без очистки. Пример 16. По примеру 12 сульфиды а - из примера 15 окисл ютс в следующие сульфоокиси: а) 5этил-1-метш1-3-метилсульфинил-4хинолон ,т.пл., 196-197, продукт очищаетс перекристаллизовыванием из этанола а последун цей жидкостной хроматографией при вью оком давлении на силикагеле с элюентом метилен хлорид: изопропанол{9:I)со скоростью потока 200 мл мин; в) 7-этил- -метил3-метилсульфинш1-4-хинолон , т.пд. 227-229 С; с} -метил-3-пропклсульфииш1-4-хинолон , т.пл. 153-155 С очистка производитс при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием смеси дихлорметан: этанол (95:51в ka4ecTBe элюента и экстрагировани продукта этанолом; 3 3-этилсульфинил-1-метил-4-хинолон , т.пл. 160-}63 С, очистка йроиэводитс так же,как в с: е) 3-норм-бутилсуль-: финил-1-метил-4-хинолс)Н, т.пл. 105l06 Cj очистка производитс в соответствии с с после кристаллизации из смеси этил ацетат: петролейньй эфир, а затем из смеси толуол; диэтиловый 17ростой эфир; ) 8-меток с и-1 -метил-3метилсульфинил-4-хинолон , т.пл. 147148 С (из смеси этил ацетат: петролейный эфир}, Продукт окислени из примера 15() выдел етс экстрагированием дихлорметаном . Продукт очищаетс при помощи жидкостной хроматографии высокого давлени на силикагеле. Элюирование смесью этил ацетат: метилен хлорид: этанол(45:45:10 ) со скоростью 200 мл/мин дает: ij)l ,5,6-триметил-З-метилсульфинил 4-хинолон , т.пл. 250-252с(из этаноflaJH , li) 1 ,, 7-триметил-3-метш1сульфиШ1П-4-ХИНОЛОН , т.пл, 253-254 0 из этанола Этим способом получают следующи новые промежуточные соединени ,( ес это необходимо, кристаллизаци про изводитс из этанола или этилацета та ). Бензоксазины и |i-кетосу ьфоокис Т.пл. УШ Т.пл.С 234-236 6-ОСН. 125-126 256-258 95-97 известноесоединение 6,7,8-(.ОСНэ)5 250-252 148-149 278-280 132-133 229-232 104-105 Т.пл. соедиХинолоны формулы X iнени ,®С 255-257 6-ОСН 214-2Г5 66 ,7,8-tOCHs} 171-173 249-250 8-СН 8-С1238-240 7-СНз238-240 П р и м е р 18. Смесь 3-метилсульфинил-4-хинолона (1,035 г ), безводного карбоната кали (1,38 г норм.-бутилбромида(0,685 г )и сухог ацетона(50 мл)дефлегмируетс в течение 24 ч. Смесь фильтруетс и фильтрат вьтариваетс досуха. Получе вое- в результате масло раствор етс и хлороформе(50 мл К Раствор промы ваетс водой, сушитс и выпаривает Остаточное масло растираетс В петролейном эфире, в результате получают твердьШ продукт, 1-норм.бутил-3-метш1Сульфинил-4-хин шон , т.пл. 03-105 С. Аналогично З-метилсульфиннл-4хинолон алкилируетс с использованием следующих алкилирующих агентов ,-V, гдеУгВгилн С1, в результате образуютс продукты 1-Я д-З-метилсульфннил-4-хинолон с т.пл., которь е приведены ниже: Т.пл. продукта, Вг 83-85 Норм-пентил Вт 77-78 Норм-гексил Btv 210-212 Бензил Вг 144-146 Аллил Вг 245 (разлож.) Пропаргил 01 229-230 CHjCOOC Hj Вг ;90-191 CHjCH OH 3,4-Диметокси151-152 бензил Пример 19. По примеру 12 осуществл ютс следующие реакции окислени с 3-хлорпербензойной кислотой в качестве окисл ющего агента: а) 7-метокси-1-метиЛ-3метилтио-4-хинолон окисл етс в хлороформе при 0-5, в результате получают 7-метокси-1-метил-3метилсульфонил-4-хинолон , т.пл. 212-214 С(из смеси этилацетат : HCTiaНОЛ ); б) 7-фтор-1-метил-3-метилтио4-хинолон окисл етс в дихлорметане при , в результате образуетс 7-фтор-1-метил-З-метильсульфонил-4хинолон , т.пл. 231-236°С Сиз этанола CJ 1 метил-3-метилсульфинил-7-трифторметил-4-хинолон окисл етс в дихлорметане при О, в результате получают -метил-3-метилсульфонил-7 трифторметил-4-хинолон, т.пл, 300-301 (из смеси метанол: этилацетат ); d I З-норм.-бутилтио- -метил-4хинолон окисл етс в хлороформе при 0°, в результате получаетс 3-норм. бутилсульфонил-I-метил-4-хинолон, т.пл. 107-107,5°С(из смеси этилацетат: этанол; е) З-этилтио-1-метил4-хинолон окисл етс в дихлорметане при 20°С, в результате получают 3этштсульфонил-1 -метил-4-хинолон,. т.пл. 64-166С; f 7-третичн.бутил-I-метил-З-метилсульфинил-4хинолон окисл етс в хлороформе при 20с, в результате получают 7-третичн ,-бутил-1-метил-3-метилсульфонил-4-хинолон5 т.пл. 247-248 с ( из этанола ) Пример 20. Смесь 7-метокси1-метил-З-метилтио-4-хинолона 1{8,23 лед ной уксусной кислоты(75 мл)и бромистоводородной кислоты(75)мл) перемешиваетс и кип титс при темп ратуре дефлегмировани в течение 2сут. Смесь охлаждаетс и .сливаетс в насыщенный водный раствор бикарбоната натри (500 мл1. Полученн осадок собираетс фильтрацией и сушитс , в результате получают 7окси-I-метил-З-метилтио-4-хинолон , т.пл.285-288°С, Смесь этого средине . ни (Ь,65 r)j карбоната кали (3,105 1-йодбутана (1 э5 г,1и сухого ацетона 150 мл деф егмируетс в течение ночи Гор ча реакционна смесь фильтрует с .- Фильтрат вьшариваетс , в резуль тате образуетс липкое твердое вещество , которое растираетс в диэти ловом простом эфире, в результате образуетс 7-норм.-бутокси-1-метил3-метилтио-4-хинолон , т.пл. 83-92 С Часть этого сульфида окисл етс 3хлорпербензойной кислотой в хлорофо ме при -20°С по примеру 12, в результате получают 7-норм,-бутокси 1-ме тил-З-метилсульфинил-4-хинолон, т.пл. 158-150 С(из смеси этилацетат: петролейный эфир, При терапевтическом использоваНИИ активное соединение может быть применено стоматически, в пр мую кишку или парентерально , в предпоч тельном варианте стоматически. В качестве приемлемых с фармацевтической точки зрени носителей дл использовани в таких композици х можно вз ть любой известный в фармакологии . Терапевтическа активность соединений общей формулы I может быть доказана при помощи испытаний на стандартных лабораторных животных. Такие испытани включают, например, а) стоматическое применение соединений к группе крыс со спонтанной гипертонией и в) внутрндуоденальное применение соединений к группе крыс с ормальным давлением, В испытании (/группы из четырех крыс изолируют на ночь и кров ное давление у них измер етс следукщим образом. Крысы помещаютс в щик, в котором пвддepш вaeтc температура , таким образом, что их хвосты торчат из отверсти , проделанного в щике„ Спуст 30 мин измер етс кров ное давление с использованием раздуваннцейс манжеты, котора закреплена вокруг основани хвоста. В начале в манжете создаетс давление , превьшающее ожидаемое кров ное давление, а затем при медленном снижении давлени в манжете необходимо следить за по влением артериальных пульсаций; давление в манжете в этот момент и вл етс искомым кров ным давлением. Крысы извлекаютс из щика и стоматическим способом им вводитс доза испытываемого соединени в виде раствора при суспензии в 0,25% -ном водном растворе карбоксиметилцеллюлозы.Кров ное давление измер етс также спуст 1,5 и 5,0 ч после введени препарата . Соединение определел етс как активное, если оно дает йнижение кров ного давлени на 20% или более на одном или другом из указанных интерйалов. В тесте(в 1 группы из трех крыс усыпл ютс н в сонную артерию вводитс трубка, при зтом измер етс кров ное давление в двенадцатиперстной кишке электронным средством посредство.} датчика, соединенного с артериальной трубкой. Испытываемое соединение вводитс в двенадцатиперстную кишку в виде раствора или Суспензии в 0,25%--ном водном растворе карбоксиметилцеллюлоэы. Кров ное давление измер етс перед введением

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛОНОВ общей формулы:

где h = 1 или 2;

Р,- алкил с 1-6 атомами углерода, бензил, аллил пропаргил, этоксикарбонил-метил, 2-оксиэтил или 3,4-диметоксибензил;

Rj- метил;

|R₃ jR₄ и R₅ могут быть одинаковыми или различными и означают водород, метоксигруппу, метил, хлор, бром или фтор при условии, что когда R₃ и R4 являются водородом,R5 -водород или 7-метил, тогда R-; содержит более 2 атомов угла- рода, отличающийс я^тем, что соединение формулы или соответствующее соединение формулы гдеЯ^-R^ имеют указанные значения.

R_fc - водород или алкил с 1-6 атомами углерода;

Й₇ - С^-алкил п-1 или 2 подвергают взаимодействию с ортомуравьиным сложным эфиром и ваделяют целевой продукт, или при R_c~ водород, проводят последующее алкилирование или в случае необходимости окисляют полученный продукт, когда η = 1, 'с выделением целевого продукта.

Приоритет по признакам.

23.03.79 прнп= 1 или 2,Й₃-алкил с 1-6 атомами углерода, бензил, аллил, пропаргил, этоксикарбонилметил, 2-оксиэтил или 3·, 4-диметокси7 бензил Rj-MeTHHjRj-Rg могут быть; одинаковыми или различными и означают водород, метоксигруппу, метил, хлор, бром или фтор при условии, что когда R₃ и R₄- водород,R_S-водород или 7-метил, тогда R-j содержит более двух атомов углерода, алкил, алкил;

26.03.80 при R_t-водород.

SU „,1124886

1 1124886 2