SU730306A3 - Способ получени производных пиразоло (1,5-с) хиназолина или солей - Google Patents

Способ получени производных пиразоло (1,5-с) хиназолина или солей Download PDF

Info

Publication number
SU730306A3
SU730306A3 SU772499601A SU2499601A SU730306A3 SU 730306 A3 SU730306 A3 SU 730306A3 SU 772499601 A SU772499601 A SU 772499601A SU 2499601 A SU2499601 A SU 2499601A SU 730306 A3 SU730306 A3 SU 730306A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
product
mol
filtered
quinazolin
pyrazolo
Prior art date
Application number
SU772499601A
Other languages
English (en)
Inventor
Вогт Б.Ричард
Original Assignee
Е.Р.Сквибб Энд Санз, Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Е.Р.Сквибб Энд Санз, Инк (Фирма) filed Critical Е.Р.Сквибб Энд Санз, Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU730306A3 publication Critical patent/SU730306A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

где R.J, R4 и Rg имеют указанные значени ,
подвергают взаимодействию с ацетиленом общей формулы
R - - Rj, , (3) где один из заместителей из числа R, и RO  вл етс  группой
7 -иН2)„1-С - (CH2)rt-0«
RB
с последующим выделением целевог продукта в виде основани  или соли или ацилированием дп  получени  соединени  формулы I, где R - указанные алканоил или ароил,
или выделением целевого продукта алкилированием дл  получени  соединени  формулы I, где Rg - указанный алкил,
Реакци  может быть проведенав избытке ацетиленового соединени  формулы 3 или в растворителе, инертном в услови х реакции. Примерами таких растворителей  вл ютс  алифатические углеводороды, .такие как пентан, гексан, октан и другие, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилолы и прочие; галоидирован.ные углеводороды , такие как метиленхлорид, хлорформ , четыреххлористый углерод, этилендихлорид , хлорбензол, бромбензол и тому подобное; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метилбутиловый эфир, тетрагидрофураи, 1,4-диоксан и другие , алифатические сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, бутилацетат, диметилацетамид, диметсульфоксид и. т.п. Предпочтительными  вл ютс  ароматические углеводороды , такие как бензол или толуол, и хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид. Количество используемого растворител  должно быт достаточным, чтобы обеспечить возможность перемешивани . Обычно соотношение (вес-объем) реагентов и растворител  составл ет 1:2 - 1:3, хот  при желании могут быть применены и большие объемы растворител . Мол рное отношение замещенного ацетилена к З-диазоиндол-2 (ЗН) -ону фор мулы 2 может мен тьс  от 1:1 до 1:100. Обычно используют мол рное соотношение 1:1 - 1:40. Врем  реакции может мен тьс  от 15 минут до 48 ч, обычно врем  реакции составл ет от 15 минут до 30 ч. Реакцию провод т при повышенной температуре например при 40-150с, чаще при температуре кипени  растворител . Обычно используемыми  вл ютс  температуры реакции 70-120 С. Выделение соединений формулы 1 осуществл ют стандартными методами. В предпочтительно используемых растворител х Пиразоло 1,5-с хиназолин-5(бН-он мало растворим при комнатной
температуре или при более низких температурах, поэтому выделение целевого продукта осуществл ют путем охлаждени  реакционной смеси и фильтрации осадка.
В отсутствие растворител  избыток замещенного ацетилена может быть удален отгонкой в вакууме, продукт выдел ют путем тщательного растирани  остатка с растворителем с последующей фильтрацией осадка.
Замещенные ацетилены формулы 3 в основном  вл ютс  коммерчески доступными или легко получаютс  по хорошо известным методикам.
Используемые З-диазоиндол-2(ЗН)-оны формулы 2 обычно получают из соответствующих изатиновых соединений . N-3-Замещенный изатин может быть получен двум  пут ми, в зависимости от того  вл етс  ли N-заместитель алкилом или аралкилом, или арилом. Когда в целевом изатине заместитель у азота  вл етс  алкилом или аралкилом, изатиновое соединение получают N-алкилированием алкил- или ;аралкйлГалоидом в присутствии сильного основани , такого как гидрид натри . Когда желательным  вл етс  арильный заместитель у атома азота изатинового соединени , целевой N-арилизатин получают непосредственной циклизацией оксалилхлорида и замещенного диариламина.
Соединени  формулы 1 могут образовывать соли присоединени  кислот или соли присоединени  оснований с неорганическими и органическими кислотами или основани ми щелочных или щелочно-земельных металлов, такими как гидроокись натри  и гидроокись кальци . Такие соли часто  вл ютс  удобным способом дл  выделени  продуктов из реакционной смеси с помощью образовани  соли в среде, в которой она нерастворима. Свободное основание затем можно получить при нейтрализации, например, основани  кислотой. Затем снова может быть получена люба  друга  соль из свободного основани  и подход щей неор .ганической кислоты. Примерами  вл ютс  галоидводороды, особенно предпочтительны сол нокислые и бромистоводородные соли, сульфаты, нитраты, фосфаты , оксалаты, тартраты, малеаты, фума.раты, цитраты, сукцинаты, метансульфонаты , бензолсульфонаты, толуолсульфонаты и т.п.
Соединени  формулы 1 и их соли  вл ютс  полезными при лечении различных аллергических заболеваний у млекопитающих путем введени  их в количествах от 1 до 500 мг/кг веса животного. Соединени  могут быть использованы дл  профилактики.или дл  лечени  различных аллергических и иммунологических расстройств, в особенности дл  лечени  некоторых
типов астмы, сенной лихорадки и ринитов . Предпочтительна  дозировка составл ет от 3 до 200 мг/кг в день при однократном или многократном введении.
Соединени  формулы 1 и их соли  вл ютс  антиаллергенами,которые ингибируют реакции антиген-антитело и Х2.собенно сильно ингибируют высвобождение медиаторов, таких как гистамин Антиаллергенную активность этих соединений определ ли с помощью реагенных антител, индуцированных пассивной кожной анафилаксической (ПКА) реакцией у крыс.
Предлагаемые соединени  также могут быть полезными в качестве противовоспалительных агентов, что определено с помощью теста на обратимый пассивный артрит, они  вл ютс  эффективными дл  предупреждени  и ингибировани  образовани  гранулемы у теплокровных животных, могут быть использованы, например, подобно фенилбутазону или индометацину. Они эффективно уменьшают опухоли суставов, болезненности, боли и окостенени  (отсутстви  гибкости) у собаки и обезь ны при вызванном ревматическом артрите.
Кроме того, эти соединени  полезны в качестве ингибиторов 3,5-циклической фосфодиэстеразы и 3,5-циклической гуанозинфосфодиэстеразы, и также в качестве.возбуждающих агентов в дозах 12-100 мг/кг в день, в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов и, следовательно, дл  потенциального использовани  при лечении тромбозов.
Пример 1. 1-(Оксиметил)-2-фенилпиразоло 1 ,5-с хиназолин-5(6Н) -он.
А. 5, 6-Дигидро-5-оксо-2-фенилпиразоло 1, 5-с хина|Золин-1 -карбоксалдегид .
Суспендируют 4,8 г (0,OSO моль) 3-диазооксоиндола в 350 мл бензола и прибавл ют 3,9 г (0,30 моль) фенилпропаргилового альдегида. Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч.
Затем реакционную смесь упаривают , получают остаток 7,0 г, который хроматографируют на колонке с 200 г сухого силикагел , элюируют 1,5л смеси хлороформа с эфиром (3:2). Упариванием элюата получают 2,5 г (29%) твердого продукта, который дважды кристаллизуют из смеси хлороформа с метанолом (4:1), получают 1,67 г продукта с т.пл. 347- 350°С (с разложением) .
.Б. 1-(оксиметил)-2-фенилпиразоло (1,5-с хиназолин-5(6Н)-он.
К суспензии 4,0 г (0,0139 моль) 5,6-дагидро-5-оксо-2-фенилпиразоло Г1,5-с хиназолин-1-карбоксальдегида
в 300 мл метанола (при 0°С) прибав ,л ют 2,5 г (0,066 моль) боргидрида натри . Суспензию перемешивают при в течение 15 мин, а затем в течение ночи, при комнатной температуре .прибавл ют еще 2,5 г боргидрида , а через 6 ч добавл ют еще 2,5 г, перемешивание продолжают всю ночь. Реакционную смесь обрабатывают 200 мл воды, отгон ют метанол, отфильтровывают 3,7 г твердого продукта и- сушат.
0 Этот продукт суспендируют в 500 мл абсолютного этанола, смесь охлаждают до 0°С, обрабатывают 2,5 г боргидрида натри , перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Суспензию об5 рабатывают 250 глл воды и отгон ют до минимального объема. Отфильтровывают осадок, промывают водой и сушат (вес 2,5 г). После перекристаллизации из абсолютного этанола, содержащего 2% бензола, получают 2,1 г про0 дукта, содержащего 1 люль гидратной воды, с т.пл. 267-270°С (разложение).
Пример 2. 2-(Оксиметил)пиразоло 1 ,5-с хиназолин-5(6Н)-он.
5
А. Этиловый эфир 5,.6-дигидро--5-оксопиразоло 1 ,5-с хиназолин 2-карбоновой кислоты.
Раствор 48 г (0,30 моль) З-диабооксоиндола и 38,7 г (0,39 моль) этил0 пропиолата в 2 л бензола кип т т с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают, получают 60 г продукта. Кристаллиза5 цией из абсолютного этанола получают 54 г продукта с т.пл. 242-244 С (с разложением).
Аналитический образец получают
0 трехкратной перекристаллизацией из абсолютного этанола выдел ют 3,92 г продукта, т.пл. 253-254°С (с разложением ) .
Б. 2-(Оксиметил)пиразоло I,5-с
5 хиназолин-5(6Н)-он.
Суспензию 3,84 г (0,015 моль) этилового эфира 5,6-дигидро-5-оксопиразоло 1 ,5-с хиназолин-2-карбоновой кислоты перемешивают в 150 мл
0 тетрагидрофурана в атмосфере азота при комнатной температуре. Прибавл ют 24 мл (0,034 моль) 20%-ного раствора диизобутилалюминийгидрида в гексане и перемешивают втечение 1 ч,при комнатной температуре, после
5 чего прибавл ют 50 мл метанола икип т т реакционную смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. Отфильтровывают осадок алкогол та алюмини , сушат на воздухе и в течение 48 ч
0 экстрагируют в аппарате Сокслета кип щим метанолом. Экстракт объедин ют с полученным ранее фильтратом и упаривают , выдел ют 3,2 г белого твердого вещества (выход количественный).
5 Перекристаллизацией из метанола получают 2,1 г чистого целевого продуктй , т.пл, 285-287 с.
Пример 3. 2-(1-Оксиэтил) пиразоло 1, Ef-c хинаэолин-5 (бН) -он .
А. 2-Ацетилпираэоло 1,5-с хиназолин-5 (6Н)-он..
Раствор 19,0 г (0,119 моль) 3-диазоксоиндола и 10 г (0(147 моль) 3-6утин-2-ола в 800 мл бензола кип т т в течение ночи с обратным холодильником . Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают продукт (3,1 г). После перекристаллизации из смеси хлороформа с метанолом получают 18,0 г продукта с т.пл. 296-299 С (разложение). Дальнейша  перекристаллизаци  из лед ной уксусной кислоты приводит к получению 14,2 г чистого продукта с т.пл. 306-308°С (разложение ) ...
Б. 2-(1-Оксиэтил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5СбН)-он.
Суспензию 3,3 г (0,0146 моль) ацетилпиразоло 1,5-с хиназолин-5(6Н) -она в 300 мл абсолютного этанола охлаждают до и прибавл ют 2,22 г (0,0584 моль) боргидрида натри . Продолжают перемешивание при 0°с в течение 15 мин, а затем 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смес обрабатывают 150 мл воды, раствор упаривают до 100 мл, насыщают твердым хлористым натрием и довод т до рН 6,0 (индикаторна  бумага) с помощью разбавленной (1н) сол ной кислоты . Отфильтровывают полученный осадок и сушат, получают 3,1 г продукта (94% с Т.ПЛ. 242-245 0. Перекристаллизаци  из смеси хлороформа и метанола дает 3,0 г целевого продукта с т.пл. 250-252°С.
Пример 4. 2-(1-Оксиэтил)-6-метилпиразоло 1 ,5-с)хиназолин-5 (6Н)-он.
А. 2-Ацетил-6-метилпиразоло 1,5-с хиназолин-5(6Н)-он,
К раствору 5;О г (0,0288 моль) 1-метил-З-диазооксоиндола в 200 мл бензола прибавл ют 2,38 г (0,035 мол З-бутин-2-она.и кип т т с обратным холодильником в течение ночи.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают выпавший осадок, промывают его эфиром, получают 4,5 г вещества с т.пл. 250-251°С, Перекристаллизаци , из смеси хлороформа и метанола дает 4,0 г чистого продукта с т.пл, 250- 251°С.
Б, 2-(1-Оксиэтил)-6-метилпиразоло U,5-с)хиназолин-5(6Н)-он.
Суспендируют 6,4 г (0,02669 моль) 2-ацетил-6-метилпиразоло 1,5-с хиназолин-5 (6Н) -она в 325 МП метанола и охлаждают в лед ной бане. Прибавл ют туда част ми 4,85 г (0,128 моль боргидрида натри . Смесь перемешиваю 15 мин в лед ной бане (в течение этого времени образуетс  прозрачный раствор), а затем перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре .
Раствор обрабатывают 100 мл воды и отгон ют метанол. Водный раствор экстрагируют трижды (каждый раз по 100 мл) хлористым метиленом. Объединенные органические фазы дважды промываиот (каждый раз по 75 мл) насыщенным раствором хлористого натри , сушат безводным сульфатом натри  и упаривают , получсшзт 6,5 г остатка (выхо количественный). Остаток заливают пентаном и оставл ют на ноч при Образовавшийс  при этом липкий твердый продукт отфильтровывают и раствор ют в кип щем ацетоне. Концентрируют раствор на вод ной бане и фильтруют при охлаждении, получают 4,4 г аналитически чистого целевого продукта с т.пл„ 169-172°С.
Пример 5. 2-(Оксифенилметил )пиразоло 1,5-с хиназолин-5(6Н) -он.
А, Фенйлэтилилкетон, Раствор 34,2 г 1-фенил-2-пропин-1-ола .в 50 мл ацетона охлаждают до 0°С, перемешивают в токе азота и обрабатывают, прибавл   по капл м в течение 3 ч раствор 17,5 г хромовой кислоты в 50 мл воды и 14,8 мл концентрированной серной кислоты, поддержива  все врем  температуру ниже 5°С. По окончании прибавлени  смесь перемешивс1Ют еще 1 ч при . Затем реакционную массу разбавл ют водой (100 мл) и экстрагируют (двум  порци ми по 250 мп) эфиром. Объедин ют органические экстракты, сушат безводным сульфатом натри , фильтруют , упаривают, получают желтый продукт . Небольшое количество, высушенное на пористой пластине, дает продукт с т.пл. 45-47°С.
Б. 2-Бензоилпиразоло 1,5-с хиназолин-5 (6Н) -он .
Суспендируют 8,23 г (0,039 моль) диазоскссиндола и 6,6 г (0,051 моль или 1,3 эквивалента) фенилэтинилкетона чвысушенного на пористой пластине перед взвешиванием) в 275 мл бензола и кип т т смесь с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 19 ч. Реакционную массу охлаждают и образовавшийс  осадок отфильтровывают , хорошо промывают безводным эфиром (150 мл) и сушат в вакуум- . сушильном шкафу при 70°С в течение 1,5 ч. Выход 10,3 г, т.пл. 308-311°С Дополнительно получаиот 400 мг продукта при кип чении фильтрата в течение 24 ч с обратным холодильником. Общий выход .сырого продукта 94,4%.
Сырой продукт очищают, растворив его в 400 мл диметилформа1 1ида, концентриру  раствор до 300 мп и вылива  затем в 1,5 л лед ной воды. Посл перемешивани  в течение 30 мин отфильтровывают осадок бежевого цвета и сушат ггри 8()°С,
В. 2-(Оксифенилметил)пираэоло 11,Ь-cj хиназолин-5(6Н)-он,
Перемеимвают 1,65 г (0,0057 моль) 2-бензоилпиразоло11,5-cj хиназолин-5 (бН)-она с 80 мг (4 эквивалентами) боргидрида натри  в 125 мл абсолютного этанола при комнатной температуре в течение .i ч. Реакционную смесь упаривают досуха и полученный твердый продукт суспендируют в 40 мл воды, охлаждают до 0°С и обрабатывгиот по капл м 25 мл I н. сол ной кислоты. Смесь перемешивают 30 мин, разбавл ют 40 мл воды и перемешивают еще 10 мин. Отфильтровывают белый осадок, хорошо промывают водой и сушат в течение ночи в вакуум-сушильном шкафу при 70°С, получают 1,6 г продукта.
К сырому продукту добавл ют 200 мг продукта из другого опыта и перекристаллизовывают, растворив в 100 мл 95%-ного этанола, фильтруют гор чим и концентрируют прозрачный фильтрат до объема 25 мл. После охлаждени  отфильтровывают осадок и промывают несколькими миллилитрами 95%-ного этанола. Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу в течение 1,5 ч при 70°С. Выход 1,47 г, т.пл. 231-233 С.
Пример 6. 2-(ацетилоксиметил )пиразоло U,5-с хиназолин-5(6Н)-о
Кип т т с обратным холодильником 3,0 г (0,014 моль) 2-(оксиметил)пиразоло 1 , 5-с хиназолин-5(бН)-она в 250 мл лед ной уксусной кислоты в течение 20 ч в атмосфере азота. Раство охлаждают и упаривают, получают твердый остаток, который раствор ют в смеси этилацетата и абсолютного этанола . Смесь частично упаривают,и концентрированный раствор оставл ют при . Отфильтровывают осадок, получают 3,5 г продукта. Перекристаллизацией из этилацетата/абсолютного этанола получают 3,1 г аналитически чистого целевого продукта, т.пл. 177 179°С.
Пример 7. 2-(Оксиметил)-6-метилпиразоло П,5-с хиназолин-5(6Н) -он.
Суспензию 5,35 г (0,025 моль) 2- (оксиметил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5 (6Н)--она в 250 мл диметоксиэта.на (ДМЭ) обрабатывают 690 мг (0,029 моль) OTfiHToro -от масла гидрида натри , затем прибавл ют раство 3,3 мл (0,053 моль) метилйодида в 20 мл гексаметилфосфортриамида.После перемешивани  в течение 1 ч прибавл ют 6, б мл (0,106 моль) метилйодида и перемешивают суспензию всю ночь.
Перемешивают реакционную смесь с 200 мл 1 н. водной сол ной кислоты и прибавл ют 400 мл хлористого метилена . Отдел ют органическую фазу и последовательно промывают водой, водным раствором тиосульфата натри г наконец, водой и упаривают до получени  твердого продукта (б г) . Очист ку провод т с помощью тонкослойной препаративной хроматографии, использу  силикагель (Мерк) и метанол (9:1). Элюируют целевой продукт из адсорбента смесью хлористый метилен/ /метанол (4г1), получают 1,1 г (19%)
0 целевого продукта. После перекристаллизации из метанола получают аналитический образец (945 мг) , т.пл. 183184 С .
Пример 8. 2-(Метоксиметил)5 б-метилпиразоло 1,5-с хиназолин-5 (6Н)-он.
К суспензии 32 мг (0,013 моль) освобожденного от масла гидрида натри  в 25 мл глима прибавл ют
0 227 мг (0,001 моль) 2-(оксиметил)-5-метилпиразоло 1 ,5-с хиназолин-5(бН)-она . Суспензию перемешивают в течение 15 мин, а затем прибавл ют раствор 0,66 мл (0,0107 моль) метилйодида в 2 мл гексаметилфосфортриамида.
5 Реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Раствор фильтруют и упаривают фильтрат, получа  масло, которое распредел ют между хлористым метиленом и водным
0 раствором тиосульфата натри . Органическую фазу промывшот водой и упаривают до масла, которое раствор ют в ацетоне и нанос т на пластинку с силикагелем (Мерк, 20 см х 20 см х
5 2 мм) в системе хлороформ метанол .(9:1) и продукт элюируют ацетоном. После упаривани  ацетона получают масло, которое кристаллизуетс  при сто нии в пентане при . Выход це0 левого продукта составл ет 100 мг (41%), т.пл. 98-1СрОС.
П р и м. е р 9. 2-(Формилоксиметил) пиразоло 1,5-с хиназолин-5(6Н)-он.
Суспендируют 3,3 г (0,0153 моль) 2-(оксиметил)пиразоло tl,5-с хиназо5 лин-5 (бН)-она в 250 МП 97-100%-ной муравьиной кислоты и кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Раствор упаривают досуха и перекристаллизовывают
0 твердый продукт из диоксана, получа  2,8 г (75%) аналитически чистого целевого продукта с т.пл. 190-192 - с.
Пример 10. 2-(Пропионилоксиметил )пиразоло 1,5-с хиназолин-5(бК)5 -он.
Суспендируют 3,0 г (0,0139 моль) 2-(оксиметил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5 (бН) -она в 250 МП пропионовой
С кислоты и смесь в течение ночи кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота. Полученный раствор упаривают до твердого состо ни  и перекристаллизовывают твердый продук-i из абсолютного этанола, получают 2,6 г
5 ( 69%) аналитически чистого целевого продукта, т.пл. 184-186 0. Пример 11. 2-(н-Бутилоксим тил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5(бН)-он . Суспендируют 3,0 г, (0,0139 моль) 2-(оксиметил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5 (6Н) -она в 250 МП н-масл ной кислоты и кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Полученный раствор упаривают до твердого продукта и кристал лизуют его из смеси этиладетата с абсолютным этанолом, получают 2,8 г продукта (71%), т.пл. 170-172°С. Аналитический образец получают путе перекристаллизации указанного продукта из смеси этилацетата с абсолю ным этанолом (1:4), выдел ют 2,5 г чистого целевого продукта, т.пл. 17 . П р и м е. р 12. . 2-(Бензоилоксиметил )пиразоло 1,5-с хин золин-5(бН -он. Смесь 3,0 г (0,014 моль) 2-(окси метил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5(бН -она и 100 г бензойной кислоты нагревают до температуры плавлени  (140-l45-c, силиконовое масло) в атл«)сфере азота в течение 18 ч, использу  магнитную мешалку дл  перемешивани . Расплав выливают в хорош перемешиваемый раствор (1 М) бикарбоната натри , отфильтровывают нерастворимый твердый, продукт, промывают водой и сушат, получают 3,8 г (85%) целевого продукта, т.пл. 262265°С . Аналитический образец получа перекристаллизацией 0,5 г этого материала из смеси диоксана и диизопропилового эфира, т.пл. 270-272°С. Пример 13. 10-Хлор-7-меток си-2-(оксиметил) пиразоло , 5--с хиназолин-5 (бН)-он. А 4-Хлор-7-метоксиизатин-3-п-толуолсульфонилгидразон . Раствор ют 25,0 г (0,118 моль) 4-хлор-7-метоксиизатина в 500 мл метанола при 60°С и внос т част ми 23,8Г 97%-ного п-толуолсульфонилгидразина (23,1 г или 1,05 эквивалента ) . Смесь выдерживают при в течение 15 мин, а затем 20 ч перемешив.ают при комнатной температуре . Реакционную смесь концентрируют до половины .ее первоначального объема и фильтруют осадок, сушат в вакууме в течение 1 ч, получают 37,5 г -Х85%) сырого продукта, т.пл. 210-211°С. Сырой материал рас вор ют в 1,0 л диоксана, концентри руют темно-красный раствор до 400 м и охлаждают. Полученный желтый осадок отфильтровывают и сушат в тече ние ночи в вакууме, при , получают 27,73 г продукта, с т.пл, 217218°С . Фильтрат концентрируют до о ема 200 ыл и охлаждают. Осадок филь руют и сушат, получают 4,4 г продукта , т.пл. 213-214°С. Б. 4-Хлор-7-метокси-3-диазооксо и н дол. Суспендируют 30,0 г (0,079 моль) изатин-3-п-толуолсульфонилгидразона в 900 мл 0,2 н. раствора гидроокиси натри  и медленно нагревают в течение 30 мин. Смесь перемешивают 22 ч при комнатной температуре со слоем хлористого метилена (300 мл),упаривают метиленхлорид и водную фазу насыщают углекислотой, использу  сухой лед. Отфильтровывают осадок персикового цвета, промывают маленьким количеством воды и сушат в вакууме при 45°С в течение 1,5 ч, получают 19,2 г целевого продукта. Сырой продукт раствор ют в 1,8 л метанола и прозрачный светло-красный раствор концентрируют до объема 500 мл, охлаждают, фильтруют и осадок сушат в течение ночи в вакууме при комнатной температуре. Выход целевого продукта 15,2 г, т.пл. 206-207 С, светло-оранжевые кристаллы. В. 10-Хлор-7-метокси-2-(оксиметил) пиразоло 1,5-с1хиназолин-5 (6Н)-он. Кип т т с обратным холодильником .в атмосфере аргона 2,0 г (0,0089 .моль) 4-хлор-7-метокси-8-диазооксоиндола и 10,3 г 97%-ного пропаргилового спирта в течение 4 ч и охлаждают. Реакционную смесь разбавл ют 200 мп этилового эфира и перемешивают 20 мин, отфильтровывают кремовый осадок. Выход 2,53 г (количественный), т.пл. 221-222°С. Этот сырой продукт раствор ют в 200 мл абсолютного этанола , фильтруют прозрачный раствор гор чим, концентрируют фильтрат до объема 50 мл и охлаждают. Полученный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при.45°С в течение нескольких дней. Получают 1 , 59 г целевого продукта, т.пл. 230-232°С. Пример 14. 9-ХЛОР-2-(оксиметил ) пиразоло 1,5-с хиназолин-5(бН)-он . Кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота 2 г 5-хлордиазооксоиндола (0,01033 моль) и 13 мл (0,22 моль или 21,5 эквивалента) . пропаргилового спирта в течение 4,5 ч и охлаждают. Смесь разбавл ют 200 мл этилового эфира и перемешивают 30 минут. Полученный осадок отфильтровывают и Промывают тщательно этиловым эфиром, получают 2,41 г (93,4%) сырого продукта. Сырой продукт раствор ют в 800 мл абсо.лютного этанола и 300 мл хлороформа , обрабатывают активированным углом в течение 10 мин в гор чем состо нии, фильтруют через слой цеолита и концентрируют прозрачный фильтрат до объема 300 мл, получают 1,0 г целевого продукта, отфильтровывают выпавший осадок, т.пл. 316-
3l8°C. Фильтрат концентрируют снова до объема 150 мл и охлаждают, получают еще 310 мг продукта, т.пл. 311- 313°С.
При мер 15. 2-(1-Оксициклогексил ) пиразоло LlI5-с хиназолин-5 (бН)-он. Кип т т с обратным холодильником в атмзсфере азота 1,6 г (0,01 моль) 3-диазооксоиндола и 12,4 г (0,1 моль этинилциклогексанола в течение 4,5 ч
Охлажденную смесь разбавл ют 50 м этилового эфира, перемешивают в течение 20 мин, отфильтровывают осадок и тщательно промывают этиловым эфиром , получают 2,22 г продукта, т.пл. 245-251°С.
Сырой продукт раствор ют в 150 мл абсолютного этанола, фильтруют гор чим , концентрируют прозрачный фильтрат до объема 50 мл и охлаждают Отфильтровывают осадок, получают 1,65 г целевого продукта, т.пл. 253254 С .
Пример 16. 2-(Оксиметил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5(6Н) -он.
2,0 г (0,0126 моль) 3-диазооксоиндола раствор ют в 22 мл (0,378 моЛ пропаргилового спирта и кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавл ют 10 объемами этилового эфира. Отфильтровывают твердый продукт, промывают этиловым эфи- ром и сушат, получают 2,0 г продукта (75%). После перекристаллизации из метанола выдел ют 1,5 г целевого продукта , т.пл. 2S6-288°С (разложение).
Пример 17. 2-(Оксиметил) пиразоло 11,5-cj хиназолин-5(6Н) -он.
Суспендируют 4,8 г (0,03 мэль) 3-диазооксоиндола в 500 мл бензола и прибавл ют 1,96 г (0,033 моль) пропаргилового спирта. Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота после чего прибавл ют 19,6 г (0,33 моль) пропаргилового спирта и продолжают кип тить реакционную смес ( всего 48 ч). Образующийс  рыжеватокоричневый твердый продукт отфильтровывают , получают 1,5 г вещества (выход 23%), т.пл. 272-275°С (разложение ) .- После перекристаллизации и метанола получают кристаллы целевого соединени , т.пл. 286-288 С (раз-, ложение) .
Пример 18. 2-(Оксиэтил)-9-метокси-6-метилпиразоло 1 ,5-с хиназолин-5 (6Н) -он.
Работают по методике примера 7, но заменив 9-окси-2-(оксизтил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5(6Н)-оном 2- (оксиметил)пиразол 1,5-с хиназолин-5 (6Н)-он из примера 7 и использовав двойные количества других реагентов и растворителей, примененных на примере 7, получают целевой продукт.
Пример 19. 2-(Оксиметил) .. -7- (трифторметил) пиразоло 1, 5-с хиназолин-5 (6Н)-он.
A.7-(Трифторметил)изатин-3-тоэилгидразон .
Перемешивают при слабом нагревании 10,0 г (0,0465 моль) 7-(трифторметил ) изатина и 9,4 г (1,5 эквивалента ) 97%-ного п-толуолсульфонилгидразина в 250 мл метанола в течение 15 мин, а затем всю ночь при
0 комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют до половины ее первоначального объема и отфильтровывают образовавшийс  желтый осадок, промывают его маленьким количеством
15 метанола и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 3 ч. Выход 13,4 г (75,8%).
Сырой продукт раствор ют в 450 мл метанола и концентрируют прозрачный
0 раствор до объема 100 мл. Раствор охлаждают и отфильтровывают желтый продукт, промывают маленьким объемом метанола и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 48 ч и 24 ч при 75°С, получают 11,6 г ука5 занного тозилгидразона.
Б. 7-(Трифторметил)-3-диазооксоиндол .
Суспендируют 11,5 г (0,03 моль 7-(трифторметил) изатинтозилгидразона
0 в 345 мл 0,2 н. гидроокиси натри  и перемешивают при слабом нагревании в течение 1 ч и всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь насыщают углекислотой (исполь5 зу  сухой лед) перемешивают 30 мин и отфильтровывают образовавшийс  осадок, промывают маленьким количеством воды и затем сушат в вакууме в течение 3 ч при . Сырой продукт
0 раствор ют в метаноле (200 мл), концентрируют до объема 20 мл. Выход 3,68 г, т.пл. 173-175 С, светло-оранжевые иглы. Продукт сушат в вакууме при 50-с в течение 2 ч.
B.2-(Оксиметил)-6-(трифторметил)
5 пиразоло11,5-с хиназолин-5(6Н)-он.
Кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота 2,0 г (0,0088 моль) 7-(трифторметил)-3-диазооксоиндола и 10,2 г (0,176 моль или 20 эквива0 лентов) 97%-ного пропаргилового спирта в течение 4 ч, охлаждают, разбавл ют 200 мл эфира и перемешивают 30 мин. Отфильтровывают образовавшийс  светло-розовый продукт, выход
5 1,3 г (52,2%).
Продукт раствор ют в 150 мл абсолютного этанола, обрабатывают активированным углем, фильтруют через
0 слой целит а и прогнивают слой 25 мл гор чего абсолютного этанола. Объеди ,ненные фильтраты концентрируют до объема 10 мл, охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок и сушат целе- . вой продукт, т.пл. 230-232°С.
5 Пример 20. 10-Хлор-2-(оксиметил )пиразоле И,5-с хиназолин-5(6Н) -он. А. 4-Хлоризатин-З-тозилгидразон. 10,0 г (0,055 моль) 4-хлоризатина и 11,1 г (1,05 эквивалента) 97%ного п-толуолсульфонилгидразида пере мешивают в 235 мл метанола.при слабом нагревании в течение 15 мин и 21 ч при комнатной температуре. Реак ционную смесь концентрируют до половины ее первоначального объема и отфильтровывают образуюйщйс  блест щий желтый осадок, сушат его в вакууме при комнатной температуре в течение 3 ч. Выход сырого продукта 18,15 г (94%) .пл. 195-196 е. Сырой продукт раствор ют в 400 МП диоксана и концентри руют до объема 100 мл. Раствор охлаждают и отфильтровывают желтый продукт, промывают маленьким количеством метанола и сушат в вакууме в течение 48 ч при комнатной температуре и при 75°С в течение 24 ч.Выход 15,15 г, т.пл. 203 204°С. Б, 4-Хлор-З-ди.азооксоиндол. 15,0 г (0,043 моль) 4-хлориз-атинтозилгидразона раствор ют в 480 мл 0,2 н. гидроокиси натри  при слабом нагревании в течение 1 ч. Прибавл ет 200 мл хлористогометилена и продолжают перемешивание при комнатной температуре еще.24 ч, упаривают ор ганический слой на роторном испарителе и насыщают оставшуюс  водную фазу углекислотой. Реакцион . ную смесь перемешивают 30 мин и отфильтровывают золотистый, осадок, промывают его водой и сушат в вакуу . 3 ч : при 60-70 С. Выход сырого продукта 8,2 г (98,6%), т.пл. 214-215° Сырой продукт раствор ют в 600 м метанола, красновато-коричневый рас вор концентрируют до объема 200 мл, охлаждают и отфильтровывают коричне вато-оранжевый продукт, сушат в течение ночи в вакууме при 60-70 с, выход 7,5 г, т.пл. 216-217 С. В.10-Хлор-2-(оксиметил)пиразоло U,5-CJхиназолин-5(6Н)-он. Кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота 2,0 г (0,0103 мол 4-хлор-З-диазооксоиндола и 11,95 г (0,207 моль) или 20 эквивалентов) 97%-ного пропаргиловогоспирта в те чение 4 ч,-- Реакционную смесь охлаждают , разбавл ют 200 мл эфира и перемешивают 20 мИн.;Отфильтровываю кремовый осадок, : промывают эфиром и сушат в вакууме в течение двух дней при . Выход 2,44 г (94,9%) т,пл, 295-296 0, Сырой продукт раствор ют в абсолютном этаноле, фильтруют гор чим и концентрируют фильтрат до объема 150 мл.. Раствор охлаждают и отфильт ровывают осадок, промывают его эфиром и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 24 ч, получают 1,4 г целевого продукта, т.пл, 309-311 С. Пример 21. 9-ФТОР-2-(оксиметил ) пиразоло 1,5-с хиназолин-5 (6Н)-он , А, п-Толуолсульфонилгидразон-5-фторизатина . Раствор ют в 280 мл метанола 10 г (0,06/1 моль) 5-фторизатина при бО-С и прибавл ют част ми Г2,3 г 97%-ного толуолсульфонилгидразина (1,05 эквивалента или 0,064 моль). Смесь перемешивают при в течение 15-20 мин, а затем при комнатной температуре 20 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют до половины ее первоначального объема, отфильтровывают блест щие желтые кристаллы и сушат их в вакууме в течение 1,5 ч при 45с, Выход 16,3 г (80%), т,пл, 205-207С. Сырой продукт раствор ют в 500 мл диоксана и концентрируют полученный раствор до объема 150 мл. Раствор охлаждают, отфильтровывают желтый осадок и прогнивают маленьким количеством метанола. Продукт сушат в вакууме при 55°С в течение 20 ч, получают 13,6 г целевого -продукта, т.пл, 210-211°С, Б, 5-Фтор-З-диазооксриндол, 12,0 г (0,036 моль) полученного тозилгидразона раствор ют в 410 мл 0,2 н, гидроокиси натри  при слабом нагревании в течение 1 ч, а затем перемешивают.при комнатной температуре в течение 20 ч. Потом насыщают реакционную смесь углекислотой (использу  сухой лед), перемешивают 30 мин и отфильтровывают светло-оранжевый осадок, который сушат в вакууме при 45°С в течение 3 ч, выход 6,2 г (97%), т,Ш1, 209-210°С. Сырой продукт раствор  от в 300 мл метанола и концентрируют прозрачный красный раствор до объема 100 мл, Отфильтровывают красный осадок и сушат в вакууме в течение ночи при 55°С, В. 9-ФТОР-2-(оксиметил)пиразоло 1,5-с хиназолин-5-(6Н)-он. 2,0 г (0,0113 моль) 5-фтор-З-диазооксоиндола и 13,1 г (0,226 моль или 20 эквивалентов) 97%-ного пропаргилового спирта кип т т с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 4 ч; Реакционную смесь охлаждают, разбавл ют эфиром (200 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Отфильтровывают бежевый осадок и сушат в вакууме в течение ночи, выход 2,3 г (87,5%) т.пл, 295-297°С. Свфой продукт раствор ют в 500 мл абсолютного этанола, обрабатывают активированным углем, фильтруют через слой цеолита, слой промывают 50 мл гор чего этанола, КонцентриРУют прозрачный фильтрат до объема
100 мл и охлаждают. Отфильтровывают белый осадок и сушат в вакууме при 60°С,. получают 1,16 г целевого продукта , т.пл. 303-304 С.

Claims (1)

1. Патент США 3897434, кл. 260-256.4, опублик. 1975.
SU772499601A 1976-07-02 1977-07-01 Способ получени производных пиразоло (1,5-с) хиназолина или солей SU730306A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/702,364 US4076818A (en) 1976-07-02 1976-07-02 Pyrazolo [1,5-C]quinazoline derivatives and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU730306A3 true SU730306A3 (ru) 1980-04-25

Family

ID=24820927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772499601A SU730306A3 (ru) 1976-07-02 1977-07-01 Способ получени производных пиразоло (1,5-с) хиназолина или солей

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4076818A (ru)
JP (1) JPS5312894A (ru)
AT (1) AT361487B (ru)
AU (1) AU512177B2 (ru)
BE (1) BE856386A (ru)
CA (1) CA1097347A (ru)
DE (1) DE2726389A1 (ru)
FR (1) FR2356650A1 (ru)
GB (1) GB1585681A (ru)
HU (1) HU173531B (ru)
NL (1) NL7707086A (ru)
PH (1) PH12768A (ru)
PL (1) PL106659B1 (ru)
SU (1) SU730306A3 (ru)
ZA (1) ZA773319B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4128644A (en) * 1977-07-29 1978-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo(1,5-c)quinazoline derivatives and related compounds
CA1111033A (en) * 1978-04-26 1981-10-20 Berthold R. Vogt Thioxopyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives and related compounds
US4282226A (en) * 1978-04-26 1981-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Thioxopyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives, anti-allergic compositions and methods for treating allergic conditions by parenteral administration, aerosol or insufflation
US4239896A (en) * 1978-12-13 1980-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5-(Optionally substituted 2-aminophenyl)-1H-pyrazole-3-methanol
US4198412A (en) * 1978-12-13 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo [1,5-C] quinazoline derivatives and their use in treating allergic conditions
HU178523B (en) * 1979-05-18 1982-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for preparing new pyrazolo-quinazoline derivatives
US4312870A (en) * 1979-06-21 1982-01-26 Ciba-Geigy Corporation Pyrazoloquinolines
US4252945A (en) * 1979-07-11 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing pyrazolo[1,5-c]-quinazoline derivatives and novel intermediates
US4307099A (en) * 1980-06-25 1981-12-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Reaction products of pyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives and proline derivatives and methods for reducing blood pressure while inhibiting allergic reactions with them
US4459298A (en) * 1982-09-28 1984-07-10 Ciba-Geigy Corporation Method of suppressing appetite
US4713383A (en) * 1984-10-01 1987-12-15 Ciba-Geigy Corporation Triazoloquinazoline compounds, and their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and uses
US4831013A (en) * 1986-03-20 1989-05-16 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1111505B (de) * 1960-02-11 1961-07-20 Agfa Ag Verfahren zur Herstellung von farbigen photographischen Aufsichts- oder Durchsichtsbildern nach dem Farbentwicklungsverfahren
US3313815A (en) * 1964-05-04 1967-04-11 Sterling Drug Inc 8-chloropyrazolo-[1, 5-c]quinazoline derivatives and methods of preparing same
US3531482A (en) * 1966-10-13 1970-09-29 Sandoz Ag Pyrazolo(1,5-c)quinazolines
DE2058501A1 (de) * 1970-11-27 1972-05-31 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von neuen N-verbrueckten bicyclischen Heteroaromaten
JPS50116498A (ru) * 1974-02-27 1975-09-11
US3903106A (en) * 1974-04-12 1975-09-02 Lilly Co Eli Pyrazole-3-carboxylic acids
US3897434A (en) * 1974-04-12 1975-07-29 Lilly Co Eli Pyrazolo{8 1,5-c{9 quinazolin-5(6H)-ones
US3899508A (en) * 1974-04-12 1975-08-12 Lilly Co Eli 5-(2-Aminophenyl)pyrazole-3-carboxylic acids and esters thereof
US3895027A (en) * 1974-04-12 1975-07-15 Lilly Co Eli Process for preparing pyrazole-3-carboxylic acids
US3890324A (en) * 1974-04-12 1975-06-17 Lilly Co Eli 1h-pyrazolo(4,3-)quinol-4(5h)-one-3-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
HU173531B (en) 1979-06-28
US4112096A (en) 1978-09-05
ZA773319B (en) 1978-04-26
AT361487B (de) 1981-03-10
FR2356650B1 (ru) 1981-08-28
NL7707086A (nl) 1978-01-04
JPS5312894A (en) 1978-02-04
AU512177B2 (en) 1980-09-25
CA1097347A (en) 1981-03-10
PL106659B1 (pl) 1980-01-31
DE2726389A1 (de) 1978-01-12
ATA424077A (de) 1980-08-15
US4076818A (en) 1978-02-28
PH12768A (en) 1979-08-17
PL199270A1 (pl) 1978-09-11
GB1585681A (en) 1981-03-11
AU2583077A (en) 1978-12-07
FR2356650A1 (fr) 1978-01-27
BE856386A (fr) 1978-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5686457A (en) Pyrrolopyrimidine derivatives having pharmacological activity
US3592895A (en) Pyrimidine derivatives as anti-inflammatory,analgesic and antipyretic agents
SU730306A3 (ru) Способ получени производных пиразоло (1,5-с) хиназолина или солей
JP2001509805A (ja) 細胞増殖阻害剤としてのピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンおよび４−アミノピリミジン
JPH0262532B2 (ru)
JPH05140167A (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗薬としての置換ピラゾロピリミジン及びイミダゾピリダジン
USRE38200E1 (en) Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
NO151287B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater
US3963736A (en) Preparation of 1-(lower alkyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
CA1203801A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
JPS60246387A (ja) ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体
Cain et al. Potential antitumor agents. 19. Multiply substituted 4'-(9-acridinylamino) methanesulfonanilides
US5250521A (en) Substituted pyrazolopyrimidines as angiotensin II antagonists
SU999973A3 (ru) Способ получени производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров
US3993650A (en) Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines
EP1066037B1 (en) Use of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as ampa antagonists
US4183932A (en) Fused quinazolinones and preparation thereof
JPS61112076A (ja) ベンゼン縮合複素環化合物
US5260285A (en) Substituted imidazopyridazines as angiotensin II antagonists
US4495187A (en) Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents
SU725563A3 (ru) Способ получени производных имидазо/1,5-а//1,4/диазепина или их солей
SU1124886A3 (ru) Способ получени хинолонов
SU1181546A3 (ru) Способ получени конденсированных производных пиримидина в виде рацематов или оптических изомеров
US4085116A (en) Novel chromone derivatives
US3776911A (en) 2-amino-5-oxo-5,6-dihydro-s-triazolo(1,5-c)pyrimidines