PL106659B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych pirazolo/1,5-c/chinazoliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolo [1,5-c] chinazoliny o wzorze 1, w którym R1 i R2, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa, ewentualnie podstawionanizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa", grupe hydroksylowa, atomem chlorowca lub grupa -CF3 albo grupe o wzorze -ZOR6, w którym Z oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupa fenylowa a R6 oznacza atom wodoru, nizsta grupe alkilowa, grupe alkanoilowa, fenylowa, benzylowa lub benzoilowa, R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, benzylowa lub fenylowa a R4 i R5, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa, nitrowa, lub grupe -CF3, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z pod¬ stawników R1 i R2 oznacza grupe o wzorze -ZOR6.Najkorzystniejszymi zwiazkami o wzorze 1 sa takie, w których R1 oznacza atom wodoru lub grupe -CH2OH, R2 oznacza grupe - (CH2)mCH, -CH2OC (=0)CH3, -(CH2) mOC(=0)R6, w którym R6' oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, propylowa lub butylowa lub grupe fenylowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilo¬ wa, a R4 i R5 oznaczaja atom wodoru i/lub grupe meto- ksylowa.Najbardziej korzystne zwiazki o wzorze 1 mozna przed¬ stawic wzorem 2 i 3, przy czym R6' we wzorze 3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, propylowa lub butylowa.O ile nie zaznaczono tego inaczej, okreslenia „nizsza grupa alkilowa" uzywane w niniejszym opisie oznaczaja 10 15 25 19 proste lub rozgalezione lancuchy weglowodorowe zawiera¬ jace do 8 atomów wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, Ill-rzed.-butylowa, izobutylowa, pentylowa, heksalowa, izoheksylowa, hepty- lowa, 4,4-dwumetylopentylowa, oktylowa, 2,2,4-trójmety- lopentylowa itp.O ile nie zaznaczono tego inaczej, okreslenie „nizsza grupa alkoksylowa" oznacza grupe o prostymlub rozgalezio¬ nym lancuchu odpowiadajacym wyzej opisanej nizszej gru¬ pie alkilowej przylaczonej do atomu tlenu. O ile nie zazna¬ czono tego inaczej, okreslenie „nizsza grupa alkanoilowa" oznacza wyzej opisana nizsza grupe alkilowa przylaczona do grupy karbonylowej.Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolo- [1,5-c] chinazoliny o wzorze 1, w którym R1—Rs maja znaczenie podane powyzej, polega na reakcji podstawio¬ nego acetylenu o wzorze 5 z 3-diazoindolonem-2 (3H) o wzorze 4, zgodnie ze schematem przedstawionym na zalaczonychrysunkach.Reakcje mozna prowadzic w obecnosci nadmiaru zwiazku acetylenowego lub tez w dowolnym rozpuszczalniku za¬ sadniczo obojetnym w stosunku do obu reagentów. Jako odpowiednie rozpuszczalniki wymienic mozna, miedzy innymi, weglowodory alifatyczne, takie jak pentan, heksan, oktan itp., weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksyleny itp., chlorowcowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, chlorek etylenu, chlorobenzen, brpmobenzen itp., etery, takie jak eter etylowy, eter izopropylowy, eter metylowo- -butylowy, czterowodorofuran, dioksan-1,4 itp., estry 106 659106 659 alifatyczne, takie jak octan metylu, octan etylu, octan butylu itp., rózne rozpuszczalniki, takie jak N,N-dwumetylo- acetamid, dwumetylosulfotlenek itp. Korzystnymi rozpusz¬ czalnikami sa weglowodory aromatyczne, takie jak benzen i toluen, oraz weglowodory chlorowane, takie jak chlo- 5 rek metylenu.Ilosc uzytego rozpuszczalnika nie jest ograniczona, ale musi byc wystarczajaca dla zapewnienia odpowiednio dobranego mieszania. Zazwyczaj stosunek wagowo-objetos- ciowy reagentów do rozpuszczalnika wynosi co najmniej 10 okolo 1:2, korzystnie co najmniej okolo 1:3, chociaz mozna, w razie potrzeby, stosowac wieksza ilosc rozpuszczalnika.Stosunek molowy pochodnej acetylenowej do 3-diazoindo- tow^\(3Tff7ftifóc"zmieniac sie w zakresie 1:1—1:100, Iprzystme 1:1— Czas reakcji, zalezny jest w pewnymv 15 Stopniu od temperatury, moze zmieniac sie w zakresie od 15 minut do 48 3odzin,korzystnie od 15 minut do 30 godzin.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w temperaturze podwyzszo¬ nej, na przyklad w granicach 40—150 °C, dogodnie w tem¬ peraturze wrzenia rozpuszczalnika, o ile zostal uzyty, lub 20 ponizej oko!o 150 °C, korzystnie w zakresie 70—^120 °C.Produkt o wzorze 1 wyodrebnia sie znanymi sposobami.W korzystnych rozpuszczalnikach pirazolo- [1,5-c] china- zolinon-5(6H) jest nierozpuszczalny w temperaturze oto¬ czenia lub nizszej, wiec produkt reakcji wyodrebnia sie 25 poprzez ochlodzenie mieszaniny reakcyjnej i usuniecie wytraconego osadu.W przypadku braku rozpuszczalnika nadmiar pochodnej acetylenowej mozna usunac droga destylacji pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc rozciera sie z korzystnym. 30 rozpuszczalnikiem i odsacza wytracony produkt. W razie potrzeby pirazolo- [1,5-c] chinazolidon-5 (6H) mozna re- krystalizowac z dodatkowego rozpuszczalnika. v Pochodne acetylenu stosowane w sposobie wedlug wyna¬ lazku w zasadzie sa dostepne lub mozna je latwo otrzymac 35 znanymi sposobami. Jako przyklady odpowiednich pochod¬ nych acetylenowych mozna wymienic, miedzy innymi, 3- (izobutylo) -5-metylo-3-hydroksyheksyn-l, butyn-2-oI-l, butyn-3-ol-l, butyn-3-ol-2, decyn-2-ol-l, decyn -3-ol-l, dwuizoprojiyloetynylokarbinol, 3,6-dwumetyloJieptyn-l-ol- 40 -3, 2,5-dwumetyloheksyn-3-ol-2, 3,5-dwumetyk$eksyn-l- -ol-3, 3,4-dwumetyloheptyn-l-ol-3, 3-eryloheptyn-l-ol-3, 4-etyteheksyn-l-ol-3, 3-etylo-5-metyloheptyn-l.-ol-3, 4-ety- looktyn-l-oI-3, 3-etylopentyn-l-ol-3 (dwuetyloetynylokar- binol), heptyn-l-ol-3, heptyn-2-ol-l, heptyn -2-ol-4, hep^- 45 tyn -3-ol-l, heptyn-4-ol-2, heptyn-4-ol-3, heptyn-5-ol-3, heksyn-l-ol-3, heksyn-2-ol-l, heksyn-3-ol-l, heksyn-3-ol-2, heksyn-4-ol-2, heksyn-4-ol-3, heksyn-5-ol-l, heksyn-5-ol^3, , metylo* (n-amylo)etynlokarbinol, 2-metylobutyn-3-ol-2a 3-metyloheptyn-l-ol-3, 3-metyloheptyn-4-ol-3, 3-metylo- 50 butyn-l-ol-3,3,5-dwumetyloheksyn-l-ol-3,3,6-dwumetylo- heptyn-l-ol-3, 4-metyloheptyn-l-ol-3,4-metyloheptyn-2-ol- -4, 2-nietyloheksyn-3-ol-2, 3-metyloheksyn-l-ol*3| 3-mety- loheksyn-4-ol-3, 5-metyloheksyn-l-ol-3, 5-metyloheksyn-3- -oH) 3-metylononyn-1-61-3,2-metylóoktyn-3-ol-2,3-mety- 55 looktyn-l-ol-3, 4-metyIooktyn-2-61-4, 4-retylooktyn-l-ol-3, 2-mctyIopentyn-3-ol-2, 3-metyloperityn-lIol-3, 4-metyIo- pentyn-l-ol-3, nonyn-2-oI-l* nonyn-3-ol-l, nonyn-5-ol-3, oktyri-l-ol-3, oktyn-2-ol-l, oktyn-3-ól-l, oktyn-4-ol-2, oktyn-5-oI-3, pentyn-l-ol-33 pentyn-2M)l-l, pentyn-3-ol-l, 60 pehtyn-3-ol-2, pentyn-4-ol-l, pentyn-4-ol-2, propyn-2-ol-l (alkoholpropargilowy),3- (izopropylo)-3-hydroksy-4-mety- loperityn-1, 3,4,4-trójrrietylopentyn-l-ol-3, 3-metylononyn- -l-ol-3, lj3-dwufenylobiityn-l-ol-3, dwufenylóetynylokar- binol, metylofenyloetynylokarbinol, l-fenylóbutyn-3-ol-l, 6g 4-fenylobutyn-3-ol-l, 4-fenylobutyn-3-ol-2, l-fenylo-3-ety- loheptyn-l-ol-3, l-fenyloheksyn-l-ol-3, 5-fenyloheksyn-5- -ol-3,3-fenylo-3-hydroksybutyn-l, l-fenylo-2- (1-hydroksy- cykloheksylo) acetylen, l-fenylo-2- (1-hydro*sycyklopenty- lo) acetylen, l-fenylo-3-metylobutyn-l-ol-3, l-fenylo-3-me- tylopentyn-l-ol-3, l-fenylo-4-metylopentyn-l-ol-3, 1-feny- lopentyn-l-ol-3, l-fenylopropyn-2-ol-l, 3-fenylopropyn-2- -ol (alkohol fenylopropargiIowy), 3-fenylopropyn-l-ol-3 3-fenylobutyn-l-ol-3, (butyn-l-ylo-1) cykloheksanol, (bu- tyn-l-ylo-1) -cyklopentanol, (etyn-l-ylo-l)-cykloheksanol (etyn-l-ylo-1) -cyklopentanol, l-fenylo-2-(1-hydroksycy- kloheksylo) acetylen, l-fenylo-2- (1-hydroksycyklopentylo)- -acetylen, (propyn-l-ylo-1) cykloheksanol, (propyn-1-ylo- -1) cyklopentanol, 3,6-dwuetylooktyn-4-diol-3,6, 4,7-dwu- metylodecyn-5-diol-4,7, 2,5-dwumetyloheksyn-3-d-ol-2,5 3,6-dwumetylooktyn-4-diol-3,6, heksyn-3-diol-2,5, 2,4,7,9- -czterometylodecyn-5-diol-4,7, kwas acetylenodwukarboksyr* Iowy, kwas heksyno-1-karboksylowy-lj kwas pentylos-1-kar- boksylowy-1, kwas oktyno-l-karboksylowy-1, kwas heptyno- -1-karboksylowy-l, kwas butyno-l-karboksylowy-1, kwas^ butyno-2-karboksylowy-l, kwas fenylopropiolowy, kwas propiolowy, l-fenylobutyn-l-on-3 (acetylofenyloacetylen, butyn-3-on-2, heptyn-3-on-2, heksyn-l-on-3, oktyii-3-On-2, pentyn-l-on-3, pentyn-4-on-2, dwuoctanbutyn-2-dioIu, ace- tylenodwukarboksylan dwuetylowy, heksyno-1-karboksylan etylu, pentyno-1-karboksylan etylu, heptyno-1-karboksylan etylu, butyno-1-karboksylan etylu, octan propyn-2-ylu, pro- p:onianpropyn-2-ylu, eter n-amylowo-propyn-2-ylowy, eter n-butylowo-propyn-2-ylowy, eter III-rzed. butylowo-pro- pyn-2-ylowy, dwunetoksybutyn, eter propyn-2-ylowy, eto- ksyacetylen, 1-etoksybutyn-l, l-etoksybutyn-2, 1-etoksy- heptyn-2, 1-etoksyheksyn-l, l-etoksyheksyn-2, 1-etoksy- otyn-2, 1-etoksypentyn-l, l-etoksypentyn-2, l-eroksypro- pyn-1, eter etylowo-propyn-2-ylowy, eter n-heksylowo-pro- pyn-2-ylowy, metoksyacetylen^ l-metoksybuten-l-yn-3, 1- -metoksybutyn-2, l-metoksyheptyn-2, l-metoksyheksyn-2, l-metoksyoktyn-2, l-metoksypentyn-2, eter metylowb- -propyn-2-ylowy, eter fenylowo-propyn-2-yIowy, propiolan metylu, propiolan etylu* acetylenodwukarboksylan dwume- tylowy, acetylenodwukarboksylan dwutzopropylowy, feny- lopropiolan etylu, 3-chlorofenylopropiolanmetylu, 4-etoksy- fenylopropiolan etylu, propyno-1-karboksylan metylu, pen- tyno-1-karboksylan propylu, benzoiloacetylen, 3-bromo- benzoiloacetylen, 4-etylobenzoiloacetylen, butyn-3-oii-2 itp. 3-Diazoindolony-2 (3H) stosowane w sposobie wedlug wynalazku zazwyczaj otrzymuje s'e z odpowiednich pochod¬ nych- izatyny. Sposób otrzymywania pochodnych izatyny jest dobrze znany. Pozadane pochodne N-podstawionej izatyny otrzymuje Sie jednym z dwóch sposobów, w zalez¬ nosci od tego czy podstawnik przy atomie azotu stanowi grupa alkilowa lub gru£a arylowa. Jezeli podstawnik przy* atomie azotu ma stanowic grupe alkilowa, to pochodna iza¬ tyny otrzymuje sie na drodze alkilowania przy atomie azotu halogenkiem alkilu, w obecnosc' mocnej zasady, takiej Jak na przyklad wodorek sodu. Jesli przy atomie azotu, pozadany jest podstawnik arylowy, trzeba stosowac inny_ sposób, N-AryloJzatyne otrzymuje sie bezposrednio przez cyklizacje odpowiednio podstawionej dwuaryloaminy przjr .uzyciu chlorku oksalilu.Z pozadanej pochodnej izatyny otrzymuje sie odpowiedni 3-diazoinfolon-2(3H) znanym sposobem, opisanym n£ przyklad przez J.M. Michowskiego w Tetrahedron Litters,. 1773 (1967) i M.P. Cava ze wspólpracownikami w J.Am* Oiem.Soc.,80,2257(1958). Odpowiednia pochodna izatyny traktuje siep-toluenosulfonylohydrazyna. Otrzymajiy hfd&frr106 659 5 zon poddaje sie z kolei reakcji z zasada, taka jak wodny roztwór wodorotlenku sodowego lub tlenek glinu otrzymujac pozadmy 3-diazoindolon-2(3H).Estry zwiazków o wzorze 1 mozna otrzymac z odpowied¬ nich kwasów karboksylowych znanymi sposobami estry- 5 fikacji, takimi jak: 1) alkilowanie soli kwasu i metalu alkalicznego lub trój- alkiloamoniowej za pomoca halogenków alkilu lub arylo- alkilu, na przyklad jodku metylu lub chlorku benzylu 2) alkilowanie kwasu karboksylowego dwuazoalkanami 10 i dwuazoaryloalkanami, jak na przyklad dwu izometan 3) przeprowadzenie kwasu karboksylowego w odpowiedni chlorek lub bromek kwasowy (na przyklad przez reakcje soli kwasu karboksylowego z chlorkiem oksalilu lub chlorkiem tionylu w niewielkim nadmiarze) i nastepujaca po tym 15 reakcja z odpowiednim alkoholem, ewentualnie w obecnosci katalizatpra, takiego jak pirydyna, na przyklad w chlorku metylenu.Substraty lub produkty koncowe, bedace mieszaninami izomerów,, mozna rozdzielic na poszczególne izomery znanymi sposobami, na przyklad przez destylacje frakcjo¬ nowana, krystalizacje i/lub chromrtogiriftcz.iie. Race- mczie produkty mozna równ;ez .rozdzielac na antypody optycme, na przyklad przez rozdzielanie soli diastereo- izomerycznych (na przyklad droga krystalizacji frakcjono¬ wanej), takich jak d- lub 1-winiany, -maleiniany, -fenylo- hydroksymetylo-metanokarboksylany, -N-acetyloferiylo-am- inopropioniany lub -kamforosulfoniany w przypadku zwiazków zasadowych, albo tez sole z d- lub 1-metyloben- zyloamina w przypadku zwiazków kwasnych, i przeprowa¬ dzeniu soli diastereoizomerycznych w wolne antypody.Niektóre zwiazki o wzorze 1 moga tworzyc fizjologicznie przyswajalne sole addycyjne z kwasami, Organicznymi i nieorganicznym5, lub z zasadami metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takimi jak wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek wapniowy. Sole te sa uzyteczne przy izolowaniu produktów od mieszanin reakcyjnych przez tworzenie soli w srodowisku, w którym jest ona nierozpusz¬ czalna. — , 40 Wolna zasade mozna nastepnie otrzymac przez neutrali¬ zacje, na przyklad' zasada lub kwasem. Z kolei mozna otrzymac inna sól z tej wolnej zasady i odpowiedniego kwasu nieorganicznego lub zasady. Przykladowymi zwiaz¬ kami sa halogenowodory zwlaszcza korzystny chlorowodór i bromowodór, siarczany, azotony, fosforany, szczawiany, winiany, maleiniany, fumarany, cytryniany, bursztyniany, metanosulfoniany, b enzenosulfoniany, toluenosulfoniany itp.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole dopuszczalne w lecznictwie sa 5q uzyteczne w leczeniu róznych alergii u ssaków, takich jak - myszy, koty, psy itd., jezeli podaje sie je w ilosci 1—500 miligramów na kilogram ciala dziennie. Zwiazki te mozna stosowac profilaktycznie lub leczniczo w celu leczenia zaburzen alergicznych i immunologicznych, a zwlaszcza 55 pewnych rodzajów astmy, kataru siennego sluzówki nosa.Korzystny zakres dawek zawiera sie w granicach 3—200 miligramów na kilogram ciala dziennie, przy czym dawki podaje siejednorazowo lub wielokrotnie w postaci mniejszych porcji. 60 Zwiazki o wzorze 1 i ich sole dopuszczalne w lecznictwie sa srodkami przeciwalergicznymi hamujacymi pewne reakcje antygen-przeciwcialo, a zwlaszcza uwalnianie mediatorów, takich jak histamina. Przeciwalergiczne dzia¬ lanie tych zwiazków okresla sie za pomoca reaktywnego 65 6 przeciwciala wywolujacego bierna reakcje anafilaksji skórnej (PCA) u szczurów [Bach: Immediate Hypersensitivity: Laboratbry Modele and Experimental Findingo, Ann.Rep. Med. Chem., 7, 233—248 (1972), gdzie przedyskuto¬ wano kliniczna skutecznosc zwiazków aktywnych w PGA] ¦ Zwiazek o wzorze 1 lub jego sól mozna podawac przez inhalacje aerozolu lub proszku, wdychanie bardzo rozdrob¬ nionych czastek skladnika aktywnego do pluc, jak to przed¬ stawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3772336 doustnie lub pozajelitowo. Proszki te mozna otrzymac przez rozdrobnienie skladnika aktywnego z podobnie rozdrobnionym rozcienczalnikiem, takim jak maczka lub laktoza. Do form odpowiednich do podawania doustnego naleza kapsulki, tabletki i syropy, zas do podawa¬ nia pozajelitowego, jalowe plyny do wstrzykniec. Takie formy zawierajace dawki jednostkowe przygotowuje sie przez mieszanie konwencjonalnego vehiculum, zarobek, srodków wiazacych, srodków konserwujacych, stabiliza¬ torów, srodków nadajacych smak itp. dodatków dopuszczal¬ nych w lecznctwie. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna takze formowac wraz z innymi aktywnymi srodkami leczniczymi, takimi jak srodki rozszerzajace oskrzela, sterydy, srodki przeciwnistaminowe itd.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa równiez uzyteczne jako srodki przeciwzapalne, co okreslano za pomoca testu „reverse passive arthus" (Agents and Actions, 5, 39 (1975)), i skutecznie zapobiegaja oraz hamuja tworzenie ziarniaków u zwierzat cieplokrwistych, a mozna je stosowac, na przyklad, podobnie, jak fenylobutazon lub indom ethacin. Mozna je uzywac do zmniejszania obrzmie¬ nia i sztywnosc1 oraz, lagodzenia bólu stawów u ssaków takich jak psy i malpy,w przypadkach takich, jak gosccowe zapalenie st awów.Ponadto, zwiazki wedlug wynalazku sa uzyteczne dla ssaków jako inihibitory 3', 5'-cyklicznej adenozynodiesterazy i 3,,5,-cyklicznej guanozynodiesterazy, jak równiez jako srodki przedwiekowe w dawkach 12—100 mg/kg dootrzew- nowo, jednorazowo lub w postaci 4 mniejszych porcji dzien¬ nie oraz jako inhibitory agregacji plytek krwi in vitro, wskutek czego moga tez znalezc zastosowanie przy leczeniu zakrzepicy.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac w opisanych dawkach doustnie, a mozna takze po¬ dawac dootrzewnowo, sródskórnie, sródmiesniowo i dozy¬ lnie.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku podaje sie doustnie, na przyklad z obojetnym rozcienczalnikiem lub z przyswajalnym, jadalnym nosnikiem, a|bo tez mozna je formowac w twarde badz miekkie kapsulki zelatynowe, czy tez prasowac w tabletki, a mozna je takze mieszac bezposrednio z pozywieniem. W razie stosowania lecznicze¬ go doustnie, aktywne zwiazki mozna laczyc z zarobkami i stosowac w postaci tabletek, kolaczyków, kapsulek, eli¬ ksirów, zawiesin, syropów, oplatków, gum do zucia itp.Ilosc skladnika aktywnego w takich kompozycjach leczni¬ czych jest tak dobrana, aby mozna bylo podac odpowiednia dawke. * Tabletki, kolaczyki, pigulki, kapsulki itp. moga takze zawierac nastepujace skladniki i srodek wiazacy, taki jak tragakanta, akaqa, maczka kukurydziana lub zelatyna, zaróbka, taka jak fosforan dwuwapniowy, srodek dezin¬ tegrujacy, taki jak maczka kukurydziana, maczka ziemniacza¬ na, kwas alginowy itp., srodek smarujacy, taki jak steary¬ nian magnezowy, oraz srodki slodzace, takie jak cukier,106 659 8 laktoza lub sacharyna, lub srodki nadajace smak, takie jak mieta pieprzowa, sok starzeslowy lub wisniowy. Inne ma- s terialy mozna stosowac jako powloki lub tez jako srodki modyfikujace postac dawki jednostkowej, na przyklad tabletki, pigulki lub kapsulki mozna powlekac szelakiem, 5 cukrem lub obiema tymi substancjami. Syrop lub eliksir moze zawierac skladniki aktywne, cukier jako srodek slo¬ dzacy, metylo- i propyloparabeny~jako srodki konserwujace, oraz srodki barwiace i nadajace smak, takie jak syrop wis¬ niowy i pomaranczowy. Oczywiscie, kazdy material stoso- 10 wany do sporzadzania dawek jednostkowych powinien byc czysty farmakologicznie i zasadniczo nietoksyczny W uzywanych ilosciach. Wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 2-(l-Hydroksyetylo) pirazolo[1,5-c] 15 chinazolinon-5 (6H).A. 2-Acetylopirazolo [1,5-c] chinazolinon-5 (6H).Roztwór 19,0 g'(0,119 mola) 3-diazooksindolu i 10 g (0,147 mola) butyh-3-pnu-2 w 800 ml benzenu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury pokojo¬ wej i przesaczono uzyskujac 23,1 g produktu. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny metanolu z chloroformem otrzymano 18,0 g zwiazku o temperaturze topnienia 296— 299° (z rozkladem). Po kolejnej rekrystalizacji z lodowatego kwasu octowego otrzymano 14,2 g czystego produktu o temperaturze topnienia 306—308° (z rozkladem).B. 2- (1-Hydroksyetylo) pirazolo [1,5-c] chinazolinon-5 (6H)." Zawiesine 3,3 g (0,0146 mola) acetylopirazolo-[1,5-c] chmazolinonu-5 (6H), wytworzonego w sposób opisany w czesci A w 300 ml bezwodnego etanolu ochlodzono do temperatury 0° i dodano do niej 2,22 g (0,0584 mola) borowodorku sodu. Calosc mieszano najpierw w tempera¬ turze 0°w ciagu 15 min., a nastepnie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 2 godzin. Do mieszaniny dodano 150 ml wody, po czym joztwór odparowano do objetosci okolo 100 ml, a nastepnie nasycano stalym chlorkiem sodu doprowadzajac pH roztworu do wartosci .6,0 (kontrolujac odczyn papierkiem uniwersalnym) za pomoca rozcienczo¬ nego (1 n) roztworu kwasu chlorowodorowego. Wytracony osad odsaczono i wysuszono uzyskujac 3,1 g (94%) pro¬ duktu topniejacego w temperaturze 242—245 °. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny chloroformu z metanolem otrzymano 3,0 g zwiazku wymienionego w tytule o temperar turze topnienia 250—252 °.Przyklad II. 2-(l-Hydroksyetylo)-6-metylop'ra- zolo [1,5-c] chinazolinon-5 (6H).A. 2-Acetylo-6-metylopirazolo [1,5-c] chinazolinon-5 (6H). 50 Do roztworu 5,0 g (0,0288 mola) l-metylo-3-diazo- oksindolu w 200 ml benzenu dodano 2,38 g (0,035 mola) tratyn-3-onu-2'i calosc ogrzewano do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez noc.Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury po- 55 kojowej, a surowy produkt odsaczono i przemyto eterem uzyskujac 4,5 g zwiazku o temperaturze topnienia 250— 251°. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny chloroformu z metanolem otrzymano 4,0 g czystego produktu o tempera¬ turze topnienia 250—251°. 60 B. 2-(l-Hydroksyetylo)-6-metylopirazoIo [1,5-c] -china- zolinon-5 (6H).Z 6,4 g (0,02669 mola) 2-acetylo-6-metylopirazolo(li5rc) chmazolinonu-5 (6H) wytworzonego w sposób opisany w czesci A sporzadzono zawiesine w 325 ml metanolu 65 20 25 30 35 40 45 i calosc oziebiono na lazni lodowej. Nastepnie dodano (porcjami) 4,85 g (0,128 mola) borowodorku sodu. Calosc mieszano najpierw na lazni lodowej w ciagu 15 minut otrzymujac klarowny roztwór, a nastepnie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut.Do roztworu dodano 100 ml wody, po czym metanol odparowano. Wodny roztwór ekstrahowano trzykrotnie 100 ml porcjami dwuchlorometanu. Warstwy organiczne polaczono iprzemyto dwukrotnie75ml porcjaminasyconego roztworu chlorku sodu, po czym wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i roztwór odparowano uzyskujac 6,5 g (wydajnosc ilosciowa)-pozostalosci w postaci piany. Po¬ zostalosc te zalano pentanem i odstawiono na noc w tempen raturze 5 °. Utworzona lepka mase odsaczono i rozpuszczono we wrzacym acetonie. Po zatezeniu roztworu na lazni parowej i przesaczeniu na zimno otrzymano 4,4 g zwiazku wymienionego w tytule o czystosci analitycznej i tempera¬ turzetopnienia 169—172°.Przyklad III. 2- (Hydroksyfenylometylo) pirazolo [1,5-c] chinazolinon-5 (6H).A. Fenyloetynyloketon.Roztwór l-fenylo-propyn-2-olu-l (34,2g) ^w 50 ml acetonu schlodzono do temperatury 0° i mieszajac w atmo¬ sferze azotu wkroplono, w ciagu 3 godzin, roztwór zawie¬ rajacy 17,5 g trójtlenku chromu w*50 ml wody i 14,8 ml stezonego kwasu siarkowego, utrzymujac przez caly czas temperature ponizej 5°. Po zakonczeniu dodawania calosc mieszano przez dalsza godzine w temperaturze 5°C.Nastepniemieszanine reakcyjna rozcienczono woda (100 ml) i ekstrahowano dwukrotnie 250 ml porcjami eteru. Warstwy organiczne polaczono, wysuszono nad bezwodnym siar¬ czanem sodu, przesaczono i odparowano, uzyskujac produkt o zóltej barwie. Niewielka próbka produktu po wysuszeniu na.porowatej plytce miala temperature topnienia 45—47°.B. 2-Eenzoilopirazolo [1,5-c] chinazolinon-5 (6H) Z 6,23 g (0,039 mola) diazooksindolu i 6,6 g (0,051 mola lub 1,3 równowaznika) fenyloetynyloketonu, wytworzonego w sposób opisany w czesci A powyzszego przykladu (przed odwazeniem wysuszonego na porowatej plytce) sporzadzono zawiesine w 275 ml benzenu i calosc ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 19 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochlodzono, a wytracony osad odsaczono, przemyto dokladnie bezwod¬ nym eterem (150 ml) i wysuszono w suszarce prózniowej w temperaturze okolo 70° w ciagu 1,5 godzin. Otrzymano 10,3 g produktu o temperaturze topnienia 308—31.1°.Po ogrzewaniu przesaczu do wrzenia pod chlodnica w ciagu 24 godzin otrzymano dodatkowo 400 mg produktu. Calko¬ wita wydajnosc surowego produktu wyniosla 94,4%.Surowy produkt rekrystalizowano przenoszac go do 400ml dwumetyloformamidu, zatezajac roztwór do objetosci 300 ml i przelewajac calosc do 1,5 1 wody z lodem. Po mie¬ szaniu przez okres 30 minut wytracony osad o barwie bezowej odsaczono i wysuszono w temperaturze 80°.Otrzymano t0,3 g produktu o temperaturze topnienia 312—314°.C. 2-(Hydroksyfenylometylo) pirazolo [l*5-c] chi* nazolinon-5 (6H). l65g (0,0057 mola) 2-benzoilopirazolo [1,5-c] chinazb- linonu-5 (6H), wytworzonego w sposób opisany w czesci 8 mieszano wraz z 880 mg (4 równowazniki) borowodorku sodu w bezwodnym etanolu (125 ml) w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje nastepnie do sucha, a z otrzymanych krysztalów sporzadzono zawiesinew 40 ml wody, która nastepnie ochlo-106 659 9 dzono do temperatury 0° i wkroplono 25 ml 1 a roztworu HC1. Calosc mieszano przez 30 minut, po czym rozcienczo¬ no dodajac 40 ml wody i ponownie mieszano w ciagu 10 mmut. Wytracony bialy osad odsaczono, przemyto dokladnie woda i wysuszono przez noc w suszarce próznio¬ wej W temperaturze 70°, uzyskujac 1,6 g produktu.Surowy produkt polaczono z 200 mg zwiazku z po¬ przedniej operacji i calosc rekrystalzowano z 95%-owego etanolu (100 ml), przesaczono na goraco i przesacz zatezo¬ no. do objetosci 25 ml. Wytracony po ochlodzeniu osad odsaczono i przemyto kilkoma mililitrami 95%-owego etanolu. Otrzymany produkt wysuszono w suszarce próz¬ niowej w ciagu 1,5 godzin w temperaturze 70°.Wydajnosc: 1,47 g, temperatura topnienia 231-233* Przyklad IV. 1,2-Dwu (hydroksymetylo) pirazolo [1,5-c] chinazolinon-5 (6H).A. Ester dwumetylowy kwasu 5,6-dwuwodoro-5-keto- pirazolo [l35-c] chinazolinodwukarboksylowego-1,2.Do roztworu 4,8 g (0*03 mola) 3-diazooksindolu w 150 ml goracego (45°) benzenu dodano 5,10 g (0,036 mola) estru dwumetylowego kwasu acetylenodwukarboksylowego.Po mieszaniu w ciagu 6 godzin w temperaturze 45° dodano ponownie 0,426 g (0,003*ittpla) estru i reakcje prowadzono przez noc. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymano 5,6 g osadu o temperaturze topnienia 242—244° (z rozkladem).Produkt krystalizowano z octanu etylu uzyskujac 3,46 g zwiazku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 250—252° (z rozkladem).B. 1,2-Dwu (hydroksymetylo) pirazolo [1,5-c] chinazo¬ linon-5 (6H).Z 5,0 g (0,0165 mola) estru dwumetylowego kwasu 5,6-dwuwodoro-5-ketop:razolo [1,5-c] chinazolnodwu- karboksylowego-1,2, wytworzonego W sposób opisany w czesci A sporzadzono zawiesine w przedestylowanym, suchym czterowodorofuranie (100 ml) i dodano do niej, w temperaturze pokojowej, 1,69 g (0,066 mola lub 4 równo¬ wazniki) 85%-owego roztworu LiBH4. Calosc mieszano vr atmosferze azotu w ciagu 24 godzin, po czym ochlodzono do temperatury 0° i wkroplono 70 ml 1 n roztworu HC1.Zawiesine mieszano w ctagu-30 minut, rozcienczono 100 ml H20 i ponownie mieszano w ciagu 10 minut. Wytracony bialy osad odsaczono, przemyto dokladnie woda i wysuszono przez noc w suszarce prózniowej w temperaturze pokojowej.Otrzymano 4,1 g surowego produktu o temperaturze topnienia 247—250° (wydajnosc ilosciowa).Surowy produkt przeniesiono do mieszaniny 800 ml CH3OH i 150 ml CHCI3 i otrzymany roztwór zatezono do objetosci 450 ml,po czym przesaczono na goraco. Klarowny przesacz ochlodzono, a wytracony osad w postaci bialych igiel odsaczono i wysuszono w suszarce prózniowej w temperaturze 70° w ciagu 24 godzin, uzyskujac 3,17 g zwiazku wymienionego w tytule o temperaturze topnie¬ nia250—251°.Przyklad V. 10-Chloro-7-metoksy-2- (hydroksy¬ metylo) pirazolo [1,5-c]-chinazolinon-5 (6H).A. 3-(p-toluenosulfonylo) hydrazon 4-chloro-7-meto- ksyizatyny. 25 g (0,118 mola) 4-chloro-7 metoksyizatyny przenie¬ siono do 500 ml CH3OH o temperaturze 60° i dodano porcjami 23,8 g 97%-owej p-toluenosulfonohydrazyny (okolo 23,1 g lub 1,05 równowaznika). Mieszanine utrzymy¬ wano w temperaturze okolo 60 ° w ciagu 15 minut, a naste¬ pnie mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej.Mieszanine reakcyjna zatezono do polowy poczatkowej Objetosci, a nastepnie przesaczono i wysuszono pod zmniej- 10 szonym cisnieniem w ciagu 1 godziny uzyskujac 37,6 g produktu o temperaturze 210—211°, wydajnosc surowego produktu 85% (wydajnosc teoretyczna 44,2 g). Surowy produkt przeniesiono do 1,01 dioksanu i otrzymany ciemno- 5 czerwony roztwór zatezono do objetosci 400 ml, a nastepnie ochlodzono. Wytracony zólty osad wysuszono w ciagu nocy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze okolo 70 °, uzyskujac 27,73 g produktu o temperaturze topnienia 217—218°. Przesacz zatezono do objetosci 200 ml i ochlo- 10 dzono. Wytracony osad odsaczono i wysuszono. Uzyskano 4.4 g produktu o temperaturze topnienia 213—214°.B. 4-chloro-7-metoksy-3-diazooksindoI.Zawiesine 30,0 g (0,079 mola) 3-(p-toluenosulfonylo) hydrazonu izatyny (wytworzonej w punkcie A) w 900 ml 15 0,2 n roztworu NaOH lekko ogrzewano w ciagu okolo 30 minut. Roztwór mieszano nastepnie przez 22 godziny w temperaturze pokojowej wraz z 300 ml chlorku metylenu (nierozpuszczalnego w ukladzie). Nastepnie chlorek mety¬ lenu odparowano, a warstwe wodna nasycono C02 stosujac 20 suchy lód. Wytracony osad o barwie jasnobrzoskwiniowej odsaczono, przemyto niewielka iloscia H20 i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 45° w ciagu 1.5 godziny uzyskujac 19,2 g zwiazku wymienionego W tytule (wydajnosc teoretyczna 17,7 g). 25 Surowy produkt przeniesiono do 1,81CH3OH i klarowny, jasnoczerwo.iy roztwór zatezono do objetosci 500 ml, po czym ochlodzono, przesaczono i wysuszono W ciagu nocy pod zmniejszolym cisnieniem w temperaturze poko¬ jowej. Otrzymano 15,2 g zwiazku wymienionego w tytule 30 w postac; jasnopomaranczowych krysztalów o temperaturze topnienia 206—207°.C. 10-Chloro-7-metoksy-2- (Hydroksymetylo) pirazolo [1,5-c] chinazolinon-5 (6H). 2,0 g (0,0089 mola) 4-chloro-7-nietoksy-3-diazooksindoru 35 (wytworzonego w punkcie B) i 10,3 g 97%-owego alkoholu propargilowego ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze argonu w ciagu 4 godzin, a nastepnie ochlodzono. Mieszanine reakcyjna rozcienczono dodajac 200 ml eteru etylowego i calosc mieszano w-ciagu okolo 40 20 minut, po czym wytracony osad o mlecznej barwie odsa¬ czono. Uzyskano 2,53 g surowego produktu (wydajnosc ilosciowa) o temperaturze topnienia 221—222°, wydajnosc teoretyczna 2,49 g. Surowy produkt przeniesiono do 200 ml bezwodnego etanolu i otrzymany klarowny roztwór przesa- 45 czono na goraco, po czym przesacz zatezono do objetosci 50 ml i ochlodzono. Wytracony osad odsaczono i wysuszono pod zmniejszonym, cisnieniem w temperaturze 45 ° w ciagu dwóch dni,uzyskujac 1,59 g zwiazku wymien"onego w tytule o temperaturze topnienia 230—232°. jfo Przyklad VI. 9-Chlorp-2-(hydroksymetylo) pira¬ zolo [1,5-c] chinazolinon-5 (6H). 2 g 5-chlorodiazooksindolu (0,01033 mola) i 13 ml (okolo 0,22 mola lub 21,5 równowazników) alkoholu propar¬ gilowego ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna 55 w atmosferze azotu w c:agu 4,5 godzin, a nastepnie ochlo¬ dzono. Mieszanine rozcienczono dodajac 200 ml eteru etylowego i calosc mieszano w ciagu okolo 30 minut. Wy¬ tracony osad odsaczono i przemyto dokladnie eterem etylowym uzyskujac 2,41 g surowego produktu; wydajnosc 60 surowego produktu 93,4%. Surowy produkt przeniesiono do mieszaniny 800 ml bezwodnego etanolu i 300 ml CHG13, a nastepnie mieszano W ciagu okolo 10 minut z weglem aktywnym, po czym przesaczono na goraco przez warstwe celitu i klarowny przesacz zatezono do objetosci okolo 65 300 ml i ochlodzono. Wytracony bialy osad odsaczono106 659 li uzyskujac 1,0 g zwiazku wymienionego w tytule o tempera¬ turze topnienia 316—318°. Przesacz zatezono nastepnie do objetosci 150 ml i po ochlodzixi'\i otrzymano dodatkowo 310 mg produktu o temperaturze topnienia 311—313°.Przyklad VII. 21- (1-Hydroksycykloheksylo) pira- zolo [1,5-c] chinazolinon-5 (6H). 16 g (0,01 mola) 3-dazooksindolu i 12,4 g (0,1 mola) etynylocykloheksanolu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w c agu 4,5 godzin. Ochlodzona mieszanine rozcienczono dodajac 50 ml eteru etylowego v i calosc mieszano w ciagu 20 minut po czym wytracony osad odsaczono i przemyto dokladnie eterem etylowym uzyskujac 2,22 g produktu o temperaturze topnienia 249—251 °.Surowy produkt przeniesiono do 150 ml bezwodnego etanolu, przesaczono na goraco i klarowny przesacz zate¬ zono do objetosci ol;olo 50 ml, a nastepnie ochlodzono.Wytracono osad odsaczono uzyskujac 1,65 g zwiazku wymienionego w tytule o temperaturzetopnienia 253—254 °.Przyklad VIII. 2- (Hydroksymetylo) pirazolo [1,5-c] chinazolinon-5 (6H). 2,0 g (0,0126 mola) 3-dtazooksindolu rozpuszczono w 22 ml alkoholu propargilowego (0,378 mola) i calosc ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 3, godzin. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury pokojowej i rozcienczono dodajac 10 objetos¬ ci eteru etylowego. Otrzymane krysztaly odsaczono, prze¬ myto eterem etylowym i wysuszqno, uzyskujac 2,0 produktu (wydajnosc 75%). W wyniku rekrystalizacji z metanolu ^otrzymano 1,5 g zwiazku wymien;onego w tytule o tempera¬ turze topnienia 286—288° (z lekkim rozkladem).Przyklad IX. 2-(Hydroksymetylo) pirazolo [1,5 -c] chinozolinon-5 (6H).Do zawiesiny 4,8 g (0,03 mola) 3-diazooksindolu w 500 ml benzenu dodano 1,96 g (0,033 mola) alkoholu propargi¬ lowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez noc, po czym dodano 19,6 g (0,33 mola) alkoholupropargilowego i reakcje prowadzono dalej pod chlodnica zwrotna ogólem w ciagu 48 godzin. Wytracony osad o barwie brazowej odsaczono uzyskujac 1,5 g produktu (wydajnosc 23%) o temperaturze topnienia 272—275° (z lekkim rozkladem). W wyniku rekrystalizacji z metanolu otrzymano zwiazek wymieniony w tytule w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 286—288° (z lekkim rozkladem).Przyklad X. 2- (Hydroksymetylo)-7- (trójfluoro metylo) pirazolo [1,5-c] chinazolinon-5 (6H).A. 3-(Toluenosulfonylo) hydrazon 7-trójfluorometylo- izatyny. 10,0 g (0,0465 mola) 7-trójfluorometyloizatyny i 9,4 g (1,05 równowaznika) 97%-owego hydrazydu p^tolueno- sulfonylu mieszano z metanolem (250 ml) najpierw w cia¬ gu 15 minut, lekko ogrzewajac, a nastepnie przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna zatezono do polowy poczatkowej objetosci, a wytracony zólty osad odsaczano,przemyto niewielkailoscia metanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Otrzymano 13,4 g surowego produktu; wydajnosc 75,8%. Surowy produkt przeniesiono do meta¬ nolu (450 ml) i otrzymany klarowny roztwór zatezono do objetosci 100 ml. Calosc ochlodzono, a otrzymany produkt o zóltej barwie odsaczono, przemyto niewielka iloscia metanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem naj¬ pierw w temperaturze pokojowej w ciagu 48 godzin, a naste- 12 pnie w temperaturze 75° w ciagu 24 godzin uzyskujac 11,6 g pochodnej toluenosulfonylohydrazonu.B. 7-(Trójfluorometylo)-3-diazooksindol.Zawiesine 11,5 g (0,03 mola) toluenosulfonylohydrazonu 5 7-trójfluorometyloizatyny w 343 ml 0,2 n roztworu NaOH mieszano, lekko ogrzewajac w ciagu 1 godziny, a nastepnie w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanine reakcyjna nasycono C02 (stosujac suchy lód), mieszano przez 30 minut, a wytracony osad odsaczono, przemyto niewielka 10 iloscia wody i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 75° w ciagu 3 godzin. Surowy produkt przeniesiono do metanolu (200 ml) i roztwór zatezono do objetosci 20 ml. Otrzymano 3,68 g zwiazku w postaci jasno- pomaranczowych igiel o temperaturze topnienia 173—175°. 15 Produkt wysuszonopod zmniejszonym cisnieniem w tempe¬ raturze 50° w ciagu 2 godzin.C. 2- (Hydroksymetylo)-7^(trójfluorometylo)-pirazólo [1,5-c] chinazolinonT5 (6H).Roztwór zawierajacy 2,0 g (0,0088 mola) 7-(trójfIuoto- 20 metylo)-3-d'azooksindolu i 10,2 g (0,176 mola lub 20 równowazników) ' 97%-owego alkoholu propargilowego ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 4 godzin, po czym ochlodzono, rozcienczono eterem (200 ml) i calosc mieszano w ciagu 30 minut. 25 Otrzymane jasnorózowe krysztaly odsaczono, uzyskujac 13 g, surowego produktu, wydajnosc 52,2%. Prodnkt przeniesiono do bezwodnego etanolu (150 ml), zmieszano z weglem aktywnym, a nastepnie przesaczono przez warstwe celitu, która przemyto goracym bezwodnym etanolem 30 (25 ml). Porcje przesaczu polaczono i zatezono do objetosci okolo 10 ml, a nastepnie ochlodzono i otrzymany produkt bedacy zwiazkiem wymienionym w tytule odsaczono i wysuszono; temperatura topnienia 230—232°.Przyklad XI. 10-Chloro-2- (hydroksymetylo) pira- 35 zolo [1,5-c] chinazolinon-5 (6H).A. 3-(Toluenosulfonylo) hydrazon 4-chloroizatyny. 10,g (0,055 mola) 4-chloroizatyny i IM g (1,05 równowaz¬ nika) 97%-owego hydrazydu p-toluenosulfonylu mieszano wraz z metanolem (235 ml), lekko ogrzewajac w ciagu 43 15 minut, a nastepnie w temperaturze pokojowej przez okolo 21 godzin. Mieszanine reakcyjna zatezono do polowy poczatkowej objetosci, a wytracony blyszczacy osad o barwie zóltej odsaczono i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem" w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Otrzymano 45 18,15 g surowego produktu i wydajnosc 94%; temperatura topnienia 195—196°, Surowy produkt przeniesiono do dioksanu (400 ml) i roztwór zatezono do objetosci 100 ml.Po ochlodzeniu otrzymano produkt o zóltej barwie, który odsaczono, przemyto niewielka ilosciametanolu i wysuszono 30 pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu 48 godzin, a nastep¬ nie w temperaturze 75° przez okres 24 godzin. Uzyskano 15,15 g produktu o temperaturze topnienia 203—204°.B. 4-Chloro-3-d;azooksindol. 15,0 g (0,043 mola) toluenosulfonylohydrazonu 4-chlóro- 55 izatyny wprowadzono do 480 ml 0,2 n roztworu NaOH i calosc lekko ogrzewano w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodano chlorek metylenu (200 ml) i mieszanie kontynu¬ owano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Wars¬ twe organiczna odparowano w wyparce obrotowej, a warstwe 6o wodna nasycono dwutlenkiem wegla, stosujac suchy lód.Calosc mieszano w ciagu 30 minut, a wytracony osad o zlo¬ tym zabarwieniu odsaczono, przemyto woda i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu 3 godzin w tempera¬ turze 60—70°. Otrzymano 8,2 g surowego produktu tg o temperaturze topnienia 214—215°; wydajnosc 98,6%.106 659 13 14 Surowy produkt przenies:ono do metanolu (600 ml) i otrzymany roztwór o lekkim zabarwieniu czerwono-brazo- wym zarazono do objetosc: 200 ml, ochlodzono i otrzymany zwiazek o barwie ceglasto-pomaranczowej odsaczono i wy¬ suszono w ciagu nocy pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 60—70 °. Uzyskano 7,5 g produktu o temperaturze topnienia 216—217°.C. 10-Chloro-2- (hydroksymetylo) pirazolo [1,5-c [ china- zolinon-5 (6H). 2,0 g (0,0103 mola 4-chloro-3-d azooksindolu i 11,95 g (0,207 mola lub 20 równowazników) 97%-owego alkoholu propargilowego ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w atmosferze azotu przez kilka godzin. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna ochlodzono/rozcienczono eterem (200 ml) i calosc mieszano w ciagu 20 nr nut. Wytracony osad o mlecz¬ nej barwie odsaczono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu dwóch dni w tempera¬ turze 50°. Otrzymano 2,44 g surowego produktu; wydajnosc 94,9%; temperatura topnienia 295—296°. Surowy produkt przeniesiono do bezwodnego etanolu i otrzymany roztwór przesaczono na goraco, zas przesacz zatezono do objetosci 150 ml. Mieszanine reakcyjna ochlodzono, a wytracony osad odsaczono, przemyto eterem i wysuszono pod zmnej- szonym cisnieniem w temperaturze pokojowej w c aga 24 godzin, uzysfeujac 1,4 g zwiazku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 309—311 °.Przyklad XII. 9-Fliioro-2- (hydroksymetylo) pra- zolo [1,5-c] chinazolinon-5 (6H).A. p-Toluenosulfonylohydrazon-5-fluoroizatyny. 10 g (0,061 mola) 5-fluoroizatyny czerwony proszek rozpuszczono w metanolu (280 ml) w temperaturze 60° i do roztworu dodano porcjami 12,3 g 97%-owej toiaeno- sulfonylohydrazyny (1,05 równowaznika lub 0,064 mola).Calosc mieszano w temperaturze 60° w ciagu 15—20 minut, a nastepnie w temperaturze pokojowej przez 20 godzin w atmosferze azotu. Meszanine reakcyjna zatezbno do polowy poczatkowej objetosci, po czym blyszczacy osad o barwie zóltej odsaczono i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu 1,5 godzin w temperaturze 45°. Otrzy¬ mano 16,3 g surowego produktu o temperaturze topnienia 205—207°; wydajnosc 80%. Surowy produkt przeniesiono nastepnie do d oksanu (500 ml) i otrzymany roztwór zate¬ zono do objetosci 150 ml. Mieszanine reakcyjna ochlodzono, a wytracony zólty osad odsaczono i przemyto niewielka iloscia metanolu. Produkt wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 55° w ciagu 20 godzin, otrzy¬ mujac 13,6 g zwiazku wymienionego w tytule o tempera¬ turze topnienia 210—211°.B. 5-Fluoro-3-diazooksindol. 12,0 g (0,036 mola) p-tolu^nosulfonylohydrazonu z czesci A rozpuszczono w 410 ml 0,2 n roztworu NaOH, lekko ogrzewajac w ciagu 1 godziny, po czym calosc mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 20 godzin. Mieszanine 10 15 20 30 35 45 50 reakcyjna nasycono nastepnie dwutlenkiem wegla (stosujac suchy lód) i nreszano w ciagu 30 minut, a wytracony jasno- pomaranczowy osad odsaczono i wysuszono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 45° w ciagu 3 godzin.Otrzymano 6,2 g surowego produktu o temperaturze top¬ nienia 209—210°; wydajnosc 97,2%. Surowy produkt przeniesiono do metanolu (300 ml) i otrzymany klarowny roztwór zatezono do objetosci 100 ml. Wytracony czerwony osad odsaczono i wysuszono w ciagu nocy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule czesci B.C. 9-Fluoro-2-(hydroksymetylo) pirazolo [1,5-c] china¬ zolinon-5 (6H). 2,0 g (0,0113 mola) 5-fluoro-3-diazookstndolu (czesc B) i 13,1 g (0,226 mola lub 20 równowazników) 97%-owego alkoholu propargilowego ogrzewano do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotnaw atmosferzeazotu w ciagu 4godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochlodzono, rozcienczono eterem (200 ml) i calosc mieszano przez 15 minut. Wytracony osad o barwie bezowej odsaczono i wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem w ciagu nocy. Otrzymano 2,3 g surowego produktu o temperaturze topnienia 295—297°; wydajnosc 87,5%. Surowy produkt przeniesiono do bezwodnego etanolu 500 ml), zmieszano z weglem aktywnym, a nas¬ tepnie przesaczono przez warstwe celitu, która przemyto 50 ml goracego etanolu. Klarowny przesacz zatezono do objetosci 100 ml i ochlodzono. Wytracony bialy osad odsaczono i wysu^oio pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60° uzyskujac 1,16 g produktu bedacego zwiazkiem wyme ronym w tytule o temperaturze topnienia 303—304°.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolo [1,5-cJ chinazoliny o wzorze 1, w którym R1 i R2, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grape fenylowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydroksylowa, atomem chlorowca lub grupa -CF3 albo grupe o wzorze -ZOR6, w którym Z oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupa fenylowa a R6 ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe alkanoilowa, fenylowa, benzylowa lub benzoilowa, R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, benzylowa lub fenylowa, a R4 i R*, takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa, nitrowa lub grupe -CF3, pcd warunkiem, ze co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza grupe" o wzorze -ZOR6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje, sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie.106 659 R1 R4 R5 W •3N 9? JVzór / H # Wzór 2 n—r- iCH2)mOH 0 II 'CH2)mOCR6' K 0 R4 .Ns R5 OT^ + RLOC-R: R3 Wzór 4 Wzór 5 Wzór 1 Schemat LZG Z-d 3, 125^1400/80, ,n. 95+i20 €igz.Cena 45 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolo [1,5-cJ chinazoliny o wzorze 1, w którym R1 i R2, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grape fenylowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydroksylowa, atomem chlorowca lub grupa -CF3 albo grupe o wzorze -ZOR6, w którym Z oznacza grupe alkilowa o 1—10 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupa fenylowa a R6 ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe alkanoilowa, fenylowa, benzylowa lub benzoilowa, R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, benzylowa lub fenylowa, a R4 i R*, takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa, nitrowa lub grupe -CF3, pcd warunkiem, ze co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza grupe" o wzorze -ZOR6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje, sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie.106 659 R1 R4 R5 W •3N 9? JVzór / H # Wzór 2 n—r- iCH2)mOH 0 II 'CH2)mOCR6' K 0 R4 .Ns R5 OT^ + RLOC-R: R3 Wzór 4 Wzór 5 Wzór 1 Schemat LZG Z-d 3, 125^1400/80, ,n. 95+i20 €igz. Cena 45 zl PL