FI92824C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92824C FI92824C FI892948A FI892948A FI92824C FI 92824 C FI92824 C FI 92824C FI 892948 A FI892948 A FI 892948A FI 892948 A FI892948 A FI 892948A FI 92824 C FI92824 C FI 92824C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- color
- compound
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
92824
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kr omaanijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) r6 f o
\ / \ I I I
jossa X-Y on -C— CH-, -CH-CO-, -CH-CH2- tai -CH-CH(OA)-, 15 tai se voi olla myös -CR4-CHR3-, kun R5 on ΙΗ-4-pyridon-l- yyli-, ΙΗ-4-pyrimidinon-l-yyli-, 2H-l-isokinolinon-2-yyli- tai 2H-l-ftaaliatsinon-2-yyliradikaali, R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta A, R3 on OH, 20 R4 on H, R3 ja R4 ovat yhdessä myös sidos, R5 on substituoimaton tai OA-ryhmällä substituoitu 1H-2-tai ΙΗ-4-pyridon-l-yyli-, ΙΗ-6-pyridatsinon-l-yyli-, 1H-4-pyrimidinon-l-yyli-, 2H-l-isokinolinon-2-yyli- tai 2H-1-25 ftaaliatsinon-2-yyli-, R6 on N02 tai CN, R7 on H ja A on alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo- • 30 lojen valmistamiseksi.
Samantyyppisiä yhdisteitä tunnetaan EP-patenttijulkaisuista Al-76 075 ja Al-173 848.
Keksinnön tarkoituksena oli löytää uusia yhdisteitä, joilla on arvokkaita ominaisuuksia, erityisesti sel-35 laisia yhdisteitä, joita voidaan käyttää lääkeaineiden Γ valmistuksessa.
2 92824
Havaittiin, että kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti vaarattomat suolat omaavat arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat siten sydämeen ja verisuonistoon, jolloin yleensä alhaisilla an-5 nostuksilla on havaittavissa selektiivinen vaikutus sepel-suonistoon, korkeilla annostuksilla verenpainetta alentava vaikutus. Sepelsuonistossa esiintyy esimerkiksi vastustuksen alenemista ja virtauksen lisääntymistä, jolloin vaikutus sydämen sykinnän tiheyteen jää vähäiseksi. Yhdisteillä 10 on edelleen rentouttava vaikutus erilaisiin sileälihaksi-siin orgaaneihin (ruoansulatuskanavaan, hengityselimiin ja kohtuun). Yhdisteiden vaikutukset voidaan havaita sinänsä tunnettujen menetelmien avulla, kuten ne on kuvattu esim. julkaisuissa EP-A1-76 075, EP-A1-173 848 tai AU-A-45547/85 15 (Derwent Farmdoc nro 86081769) sekä julkaisussa Arzneimit-telforschung 25 (11) 1975 (K.S. Meesmann et ai.). Sopivia koe-eläimiä ovat esim. hiiret, rotat, marsut, koirat, kissat, apinat tai siat.
Yhdisteitä voidaan siten käyttää lääkeaineina ihmi-20 sillä ja eläimillä. Niitä voidaan käyttää edelleen välituotteina valmistettaessa muita lääkeaineita.
Annetuissa kaavoissa A merkitsee ensisijassa haa-rautumatonta alkyyliryhmää, jossa on edullisesti 1-4, erityisesti 1, 2 tai 3 hiiliatomia, yksityiskohtaisesti 25 ensisijassa metyyliä, edullisesti myös etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, edullisesti edelleen sek-butyyliä ja tert-butyyliä.
R1 ja R2 ovat erityisesti kumpikin metyylejä tai etyylejä, edullisesti kumpikin metyylejä.
.30 R3 ja R4 ovat edullisesti yhdessä sidos.
Ryhmä R6 on ensisijassa kromaanisysteemin 6-asemas-sa. Se voi olla kuitenkin myös 5-, 7- ja 8-asemassa.
Edellä esitetyn mukaisesti keksinnön kohteena on erityisesti ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ainakin 35 yhdellä edellä mainituista ryhmistä on yksi edellä esite-
Il .
3 92824 tyistä edullisista merkityksistä. Muutamia edullisia yhdisteiden ryhmiä voidaan kuvata alla esitetyin kaavoin Ia - Ie, jotka vastaavat kaavaa I ja joissa tarkemmin määrittelemättömillä ryhmillä on kaavan I yhteydessä annettu 5 merkitys, joissa kuitenkin kaavassa Ia R1 ja R2 ovat kumpikin CH3; kaavassa Ib R5 on ΙΗ-2-pyridon-l-yyli; kaavassa Ie R1 ja R2 ovat kumpikin CH3 ja R5 on ΙΗ-2-pyridon-l-yyli.
10 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että niiden kaavan I mukaisten yhdistei- 'ah.1 den valmistamiseksi, joissa X-Y on -CR-CHR*- tai -CH-CH2-, saatetaan kaavan Ha mukainen 3,4-epoksikromaani tai kaa-15 van Hb mukainen kromaanijohdannainen 2° r7 V R7 *
Ha Hb joissa E on Cl, Br, I tai reaktiokykyinen esteröity OH-ryhmä ja ryhmillä R1, R2, R6 ja R7 on kaavan I yhteydessä 25 annettu merkitys, reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa
R5-H III
jossa R5:llä on kaavan I yhteydessä annettu merkitys, tai • 30 sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, ^ ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa X-Y on -CH-CHOH, dehydratoidaan tai alkyloidaan, ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa X-Y on -C=CH-, epoksoidaan, 4 92824 O ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa X-Y on -C —CH-, isomerisoidaan käsittelemällä tämä happamalla katalyytillä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X-Y on i -CH-CO-, 5 ja/tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä alkyloidaan hydroksiryhmä, minkä jälkeen haluttaessa saatu emäksinen yhdiste muutetaan hapolla käsittelemällä farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen.
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan muuten sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten ne kirjallisuudessa (esimerkiksi sellaisissa standarditeoksissa kuin Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & 15 Sons, Inc., New York; sekä edellä mainituissa patenttihakemuksissa) on kuvattu, nimittäin reaktio-olosuhteissa, jotka ovat tunnettuja ja sopivia mainituille reaktioille. Tämän ohella voidaan käyttää myös sinänsä tunnettuja, tässä tarkemmin mainitsemattomia vaihtoehtoja.
20 Lähtöaineet voidaan haluttaessa muodostaa myös in situ siten, että niitä ei eristetä reaktioseoksesta, vaan muutetaan heti edelleen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Ensisijassa kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan kaavan Ila ja Hb mukaisten yhdisteiden reaktiolla 25 kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, tarkoituksenmukaisesti inertin liuottimen läsnä ollessa noin 0 - 150° C:n lämpötilassa.
Kaavojen Ila, Hb ja III mukaiset lähtöaineet ovat tavallisesti tunnettuja. Mikäli ne eivät ole tunnettuja, 30 ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Näin kaavan Ila mukaiset lähtöaineet saadaan antamalla 2-hydroksiasetofenonien, joilla on kaava 2-HO-R6R7C6H2-COCH3, reagoida ketonien kanssa, joilla On kaava R'-CO-R2, jolloin saadaan vastaavat kaavan IVa mukaiset 4-kromanonit 5 92824 r6 IVa -X-Y- = -CO-CH2- IVb -X-Y- = -CO-C(=CH-R9) -j ] I I R2 IVc -X-Y- = -CHOH-CH2- \q IVd -X-Y- = -CH=CH- 5 R7 IVe -X-Y- = -CHBr-CH(OH)- mahdollisesti kondensoimalla aldehydejä, joilla on kaava R9-CHO (R9 on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli), kaavan IVb mukaisiksi 3-alkylideeni-4-kromanoneiksi, pelkistämäl-10 lä esim. NaBH4: llä kaavan IVc mukaisiksi 4-kromanoleiksi, dehydratisoimalla esim. p-tolueenisulfonihapolla kaavan IVd mukaisiksi kromeeneiksi ja hapettamalla esim. 3-kloo-riperbentsoehapolla. Viimeksi mainittu hapetus voi tapahtua myös monivaiheisesta. Siten voidaan esimerkiksi N-bro-15 misukkini-imidillä vesiliuoksessa ensin valmistaa kaavan IVe mukainen bromihydriini ja tästä edelleen emäksellä esim. natriumhydroksidilla lohkaista HBr.
Kaavan IVd mukaiset kromeenit voidaan saada myös kondensoimalla salisyylialdehydejä, joilla on kaava 2 0 2-HO-R6R7-C6H2-CHO, ketonien kanssa, joilla on kaava R1_CO-CH3, jolloin saadaan hydroksiketoneja, joilla on kaava 2-HO-R6R7C6H2-CH=CH-CO-Rl, antamalla näiden reagoida R2-Li mukaisten organo-Li-yhdisteiden kanssa ja tämän jälkeen tapahtuvalla hydrolyysillä, jolloin saadaan dioleja, 25 joilla on kaava 2-HO-R6R7C6H2-CH=CH-CRlR2-OH, ja syklisoimal-la samalla vettä lohkaistaessa.
Kaavan Ha mukaiset lähtöaineet saadaan propargyy-likloridien, joilla on kaava HCsC-CR'R^Cl, reaktiolla fenolien kanssa, joilla on kaava R^CsHjOH, kaavan 30 R^C^HjO-CR'R^CsCH mukaisiksi fenolieettereiksi, syklisoin-nilla vastaaviksi kaavan I mukaisiksi 2H-kromeeneiksi, joissa ryhmän -XR5-Y- sijasta on ryhmä -CH=CH-, HOBrrn liittämisellä, jolloin saadaan kaavan IVe mukainen bromihydriini, ja dehydrobromoimalla.
6 92824
Kaavan Hb mukaisissa yhdisteissä "reaktiokykyisinä esteröityinä OH-ryhminä" tulevat kysymykseen erityisesti esterit alkyylisulfonihappojen kanssa (joissa alkyyliryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia) tai aryylisulfonihappojen 5 kanssa (joissa aryyliryhmä sisältää 6-10 hiiliatomia).
Kaavan Hb mukaiset yhdisteet saadaan kaavan IVc mukaisista 4-kromanoleista antamalla niiden reagoida epäorgaanisen happohalidin, kuten PCl3:n, PBr3:n, SOCl2:n tai SOBr2:n kanssa tai sulfonihappokloridin, kuten metaani- tai 10 p-tolueenisulfonihappokloridin kanssa.
Sopivia kaavan III mukaisia reaktiokykyisiä johdannaisia ovat vastaavat suolat, esimerkiksi natrium- tai kaliumsuolat, jotka voivat syntyä myös in situ.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reagoidessa kaavan III 15 mukaisen yhdisteen kanssa voi syntyä erilaisia kaavan I mukaisia tuotteita, mikä on riippuvainen erityisesti kaavan III mukaisten lähtöaineiden rakenteesta ja reaktio-olosuhteista.
Esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden muodos-20 tuminen happisillalla on suosiollinen, kun kaavan III mukainen yhdiste laktaami- tai laktiimiryhmittymän lisäksi sisältää ainakin yhden OH-ryhmän substituenttina ja/tai kun toimitaan suhteellisen miedoissa olosuhteissa, esimerkiksi heikon emäksen, kuten alkoholissa olevan pyridiinin 25 läsnä ollessa. Esimerkiksi 2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-syaanikromaanista ("Ile") ja ΙΗ-2-pyridonista DMSO:ssa olevan NaH:n kanssa syntyy pääasiassa 2,2-dimetyyli-4-(1H-2-pyridon-l-yyli)-6-syaani-2H-kromeenia ("A") ja2,2-dime-tyyli-4-(ΙΗ-2-pyridon-l-yyli)-6-syaani-3-kromanolia("B") , . 30 etanolissa olevan pyridiinin kanssa sitä vastoin "B":tä vähäisen2,2-dimetyyli-4-(2-pyridyylioksi)-6-syaani-3-kro-manolin ohella. 2,4-dihydroksipyridiinistä (= 4-hydroksi-ΙΗ-2-pyridoni) ja kaavan Ile mukaisesta yhdisteestä syntyy pyridiini/etanolissa 2,2-dimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyri-35 dyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia vähäisen 2,2-dimetyyli-4- i 7 92824 (4-hydroksi-lH-2-pyridon-l-yyli) -6-syaani-3-kromanolin ohella.
Reaktio-olosuhteiden optimointi onnistuu jokaisessa yksittäistapauksessa helposti. Reaktiotuotteet voidaan 5 erottaa ja eristää ongelmitta, esimerkiksi kiteyttämällä ja/tai kromatografiän avulla.
Tarkoituksenmukaista on työskennellä emäksen läsnä ollessa. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi alkalimetalli-tai maa-alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, -alkoho-10 laatit, -hydridit tai myös -amidit, kuten NaOH, KOH,
Ca(0H)2, Na2C03, K2C03, Na- tai K-metylaatti, -etylaatti tai -tert-butylaatti, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2, myös orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini tai pyridiini, joita voidaan käyttää myös ylimäärin ja jotka toimivat silloin 15 samanaikaisesti liuottimina.
Sopivia inerttejä liuottimia ovat erityisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, n-butanoli tai tert-butanoli; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; gly-20 kolieetterit, kuten etyleeniglykolimonometyyli- tai -mono-etyylieetteri (metyyliglykoli tai etyyliglykoli), etylee-niglykolidimetyylieetteri (diglymi); ketonit, kuten asetoni tai butanoni; nitriilit, kuten asetonitriili; nitro-yhdisteet, kuten nitrometaani tai nitrobentseeni; esterit, 25 kuten etyyliasetaatti; amidit, kuten dimetyyliformamidi (DMF), dimetyyliasetamidi tai fosforihappoheksametyylitri-amidi; sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi (DMSO); klooratut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi, trikloorietyleeni, 1,2-dikloorietaani tai hiilitetraklori-- 30 di; hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni.
Sopivia ovat edelleen näiden liuottimien keskinäiset seokset.
Kaavan II mukainen epoksidi voidaan valmistaa myös in situ, esimerkiksi siten, että emäksen annetaan vaikut-35 taa vastaavaan kaavan (IVe) mukaiseen bromihydriiniin.
» 8 92824
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa -X-Y- on =CH-CH(OH)-, voidaan muuttaa tätä dehydratisointiaineella käsiteltäessä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa -X-Y-on =CH=CH-. Tämä onnistuu antamalla esimerkiksi jonkin 5 mainituista emäksistä, esimerkiksi NaOH:n, KOH:n tai NaH:n, vaikuttaa jossakin mainituista liuottimista, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai DMSOrssa, 0 - 150 °C:n lämpötilassa.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa -X-Y- on =CH-10 CH(OH)-, voidaan myös alkyloida, jolloin muodostuu kaavan 1 mukainen 3-alkoksiyhdiste, jossa -X-Y- on =CH-CH(OA)-. Ensisijassa alkyloidaan kaavan A-E mukaisten vastaavien alkyylihalidien tai -sulfonaattien kanssa, esim. A-Cl:n, A-Br:n, A-I:n, A-0S02A:n, A-0S02-aryylin, kuten metyyliklo- 15 ridin, -bromidin, -jodidin, -metaanisulfonaatin, -bent- seenisulfonaatin, tai myös dialkyylisulfaatin kanssa, jolla on kaava A2S04, esimerkiksi dimetyylisulfaatin, dietyy-lisulfaatin kanssa, tarkoituksenmukaisesti jonkin mainitun inertin liuottimen kuten tolueenin tai DMF:n läsnä olles-20 sa, ja/tai jonkin mainitun emäksen, kuten K2C03:n tai K-tert-butylaatin läsnä ollessa 0 - 120 °C:n lämpötilassa. Jos molekyylissä on samanaikaisesti muita OH-ryhmiä, voidaan nämä samoin alkyloida samanaikaisesti.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa -X-Y- on =C=CH-, 25 voidaan epoksoida, jolloin syntyy kaavan I mukainen epoksidi,
O
/ \ jossa -X-Y- on =C —CH-. Tarkoituksenmukaisesti epoksoidaan vetyperoksidijohdannaisen kanssa, ensisijassa perhapon, 30 kuten perbentsoehapon tai 3-klooriperbentsoehapon kanssa inertissä liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa 0-60° C:n lämpötilassa.
92824 f /°
Kaavan I mukainen epoksidi, jossa -X-Y- on =C —CH-, voidaan muuttaa tätä happokatalysaattorilla käsiteltäessä, tarkoituksenmukaisesti mineraalihapolla, kuten HClrllä, 5 HBr:llä tai H2S04:llä inertissä liuottimessa, kuten diok-saanissa 0 - 120 °C:n lämpötilassa kaavan I mukaiseksi isomeeriseksi ketoniksi, jossa -X-Y- on =CH-CO-.
Kaavan I mukainen emäs voidaan muuttaa hapolla ominaiseksi happoadditiosuolakseen. Tätä muuttamista varten 10 tulevat kysymykseen erityisesti ne hapot, jotka muodostavat fysiologisesti vaarattomia suoloja. Siten voidaan käyttää epäorgaanisia happoja, esimerkiksi rikkihappoa, typpihappoa, vetyhalogeenihappoa, kuten kloorivetyhappoa tai bromivetyhappoa, fosforihappoja, kuten ortofosforihap-15 poa, sulfamiinihappoa, myös orgaanisia happoja, erityisesti alifaattisia, alisyklisiä, aralifaattisia, aromaattisia tai heterosyklisiä yksi- tai moniemäksisiä karboksyyli-, sulfoni- tai rikkihappoja, esimerkiksi muurahaishappoa, etikkahappoa, propionihappoa, pivaliinihappoa, dietyyli-20 etikkahappoa, malonihappoa, meripihkahappoa, pimeliinihap- poa, fumaarihappoa, maleiinihappoa, maitohappoa, viinihappoa, omenahappoa, bentsoehappoa, salisyylihappoa, 2- tai 3-fenyylipropionihappoa, sitruunahappoa, glukonihappoa, askorbiinihappoa, nikotiinihappoa, isonikotiinihappoa, 25 metaani-tai etaanisulfonihappoa, etaanidisulfonihappoa, 2- hydroksietaanisulfonihappoa, bentseenisulfonihappoa, p-tolueenisulfonihappoa, naftaliinimono- ja -disulfonihap-poa, lauryylirikkihappoa. Fysiologisesti ei-vaarattomien happojen kanssa muodostettuja suoloja, esimerkiksi pik-. 30 raatteja, voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistamiseen.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä voi esiintyä yksi tai useampia kiraalisia keskuksia. Niitä valmistettaessa ne voidaan täten saada rasemaatteina tai, jos käytetään 35 optisesti aktiivisia lähtöaineita, myös optisesti aktiivi- » 10 92824 sena muotona. Kun yhdisteissä on ,kaksi tai useampia kiraa-lisia keskuksia, voivat ne silloin esiintyä synteesissä rasemaattien seoksina, joista yksittäiset rasemaatit voidaan eristää puhtaana muotona esimerkiksi inertistä liuot-5 timesta uudelleenkiteyttämällä. Näin esimerkiksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R1 on R2, R3 on OH ja R4 on H, on kaksi kiraalista keskusta; valmistuksessa, jossa kaavan Ha mukainen yhdiste reagoi kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, syntyy kuitenkin pääasiassa vain sitä 10 rasemaattia, jossa substituentit R3, joka on OH, ja R5 ovat trans-asemassa. Saadut rasemaatit voidaan haluttaessa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti erottaa mekaanisesti tai kemiallisesti omiksi enantiomeereikseen. Niin rasemaatista voidaan muodostaa diastereomeerejä antamalla 15 rasemaatin reagoida optisesti aktiivisen erotusaineen kanssa. Sopivia erotusaineita kaavan I mukaisille emäksisille yhdisteille ovat esimerkiksi optisesti aktiiviset hapot, kuten viinihapon, dibentsoyyliviinihapon, diasetyy-liviinihapon, kamferisulfonihapon, mantelihapon, omenaha-20 pon tai maitohapon D- ja L-muodot. Karbinolit (I, R3 on OH) voidaan myös esteröidä kiraalisten asylointireagenssien, esimerkiksi D- tai L-a-metyylibentsyyli-isosyanaatin avulla ja sitten erottaa (vrt. EP-A1-120 428). Diastereomee-rien eri muodot voidaan erottaa sinänsä tunnetulla taval-25 la, esimerkiksi fraktioivalla kiteytyksellä, ja kaavan I mukaiset enantiomeerit voidaan sinänsä tunnetulla tavalla saada diastereomeereistä vapaiksi. Enantiomeerien erottaminen onnistuu myös kromatografoimalla optisesti aktiivisella kantaja-aineella.
30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologi sesti vaarattomia suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistuksessa, erityisesti ei-kemiallisia teitä käytettäessä. Tällöin ne voidaan saattaa sopivaan annostelumuotoon yhdessä ainakin yhden kiinteän, neste-35 mäisen ja/tai puolinestemäisen kantaja- tai apuaineen 11 92824 kanssa ja mahdollisesti yhden tai useampien muiden vaiku-tusaineiden yhdistelmänä.
Niin voidaan valmistaa aineita, erityisesti farma-seuttisia valmisteita, jotka sisältävät ainakin yhtä kaa-5 van I mukaista yhdistettä ja/tai yhtä niiden fysiologisesti vaarattomista suoloista.
Näitä valmisteita voidaan käyttää lääkeaineina ihmisille tai eläimille. Kantaja-aineina tulevat kysymykseen orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, jotka soveltuvat en-10 teraaliseen (esimerkiksi oraaliseen), parenteraaliseen tai paikalliseen käyttöön ja jotka eivät reagoi uusien yhdisteiden kanssa, esimerkiksi vesi, kasviöljyt, bentsyylial-koholi, polyetyleeniglykoli, glyseriinitriasetaatti, gelatiini, hiilihydraatit, kuten laktoosi tai tärkkelys, mag-15 nesiumstearaatti, talkki, lanoliini, vaseliini. Oraaliseen käyttöön ovat erityisesti tabletit, rakeet, kapselit, siirapit, mehut tai tipat, rektaaliseen käyttöön peräpuikot, parenteraaliseen käyttöön liuokset, ensisijassa öljymäiset ja vesiliuokset, myös suspensiot, emulsiot tai implantaa-20 tit, paikalliseen käyttöön salvat, voiteet, tahnat, pesunesteet, geelit, sprayt, vaahdot, aerosolit, liuokset (esimerkiksi alkoholeissa, kuten etanolissa tai isopropa-nolissa, asetonitriilissä, DMF:ssä, dimetyyliasetamidissa, 1,2-propaanidiolissa tai toistensa seoksissa tai niiden 25 veden kanssa muodostetuissa seoksissa) tai jauheet. Uudet yhdisteet voidaan myös lyofilisoida ja saadut lyofilisaa-tit käyttää esim. injektiopreparaattien valmistuksessa. Erityisesti paikallista käyttöä varten tulevat kysymykseen myös liposomaalit valmisteet. Mainitut valmisteet voivat . 30 olla steriloituja ja/tai sisältää apuaineita, kuten liu kaste-, säilöntä-, stabilointi- ja/tai kostutusaineita, emulgaattoreita, suoloja osmoottisen painevaikutelman aikaansaamiseksi, puskurointiaineita, väri- ja makeutus-ja/tai aromiaineita. Ne voivat sisältää haluttaessa myös 35 yhden tai useampia muita vaikutusaineita, esimerkiksi yh-. den tai useampia vitamiineja.
12 92824
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti vaarattomia suoloja voidaan antaa ihmisille tai eläimille, erityisesti nisäkkäille, kuten apinoille, koirille, kissoille, rotille tai hiirille, ja käyttää ihmis-5 tai eläinelimistön terapeuttisessa käsittelyssä sekä sairauksien torjunnassa, erityisesti sydämen ja verisuoniston häiriöiden hoidossa ja/tai ennaltaehkäisyssä, erityisesti sydämen toiminnanvajavuuden, sydänkouristuksen, sykinnän epäsäännöllisyyden, ääreissuonien tai aivojen suonisai-10 rauksien sekä korkeaan verenpaineeseen liittyvien sairaustilojen, myös ei-vaskulaarisen lihaksiston muutoksiin liittyvien sairastumisien, esimerkiksi astman ja virtsarakon pidätyskyvyttömyyden hoidossa ja/tai ennaltaehkäisyssä.
15 Keksinnön mukaisia aineita annetaan tällöin yleensä samoin kuin tunnettuja antianginoosia tai verenpainetta alentavia aineita, esimerkiksi nikorandiilia tai kromaka-liimia, edullisesti noin 0,01 - 5 mg:n annoksina, erityisesti 0,02 - 0,5 mg/annostusyksikkö. Päivittäinen annos-20 määrä on edullisesti noin 0,0001 - 0,1, erityisesti 0,0003 - 0,01 mg/kehonpaino-kg. Jokaisen tietyn potilaan erityisannos riippuu kuitenkin mitä erilaisimmista tekijöistä, esimerkiksi käytetyn erityisen yhdisteen tehokkuudesta, iästä, kehonpainosta, yleisestä terveydentilasta, 25 sukupuolesta, ravinnosta, annostusajankohdasta ja -tavas ta, erittymisnopeudesta, lääkeainekombinaatiosta ja kulloisenkin sairastumisen vaikeudesta, mitkä vaikuttavat hoitoon. Suun kautta annettava annostus on edullinen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat 30 sopivia, erityisesti niitä paikallisesti käytettäessä, myös kaljuuden, mukaan luettuna miespuolisilla esiintyvän kaljuuden ja pälvikaljuuden, käsittelyyn. Tätä varten käytetään erityisiä farmaseuttisia valmisteita, jotka soveltuvat päänahan paikalliseen käsittelyyn ja jotka on edellä 35 mainittu. Ne sisältävät noin 0,005 - 10, edullisesti 0,5 -
II
13 92824 3 paino-% ainakin yhtä kaavan I mukaista yhdistettä ja/tai ainakin yhtä niiden suoloista. Muuten näitä yhdisteitä voidaan käyttää kaljuutta vastaan samoin kuin WO-patent-tijulkaisussa 88/00822 on kuvattu.
5 Farmakologiset koetulokset
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus mitattiin spontaanisti hypertonisilla rotilla juuri ennen testiyhdisteiden oraalista annostusta ja 120 minuutin kuluttua oraalisesta an-10 nostuksesta, joka sisälsi 1 mg testiyhdistettä/kg kehonpainoa. Testiyhdisteet annettiin letkun kautta suspendoi-tuina 5-%:iseen vesipitoiseen arabikumiin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet (R1 = R2 = metyyli, R7 = H, R6 6-asemassa) sp. °c X-Y R5 R6 veren paineen alenem.
_(mmHg) 190-192 I v lH-3-MeO-6-pyri- CN 136 -CH-CHi0Me)- datsinon-l-yyli 130-132 \/\ ΙΗ-2-pyridon-l- N02 118 -c-CH- yyii 169-171 _lH_CH(0Me)_ ΙΗ-2-pyridon-l- CN 93 159 -CH-CH2- ΙΗ-2-pyridon-l- CN 92 V yyii o 130-131 |/ \ ΙΗ-2-pyridon-l- CN 69
-t—~CH- yy1L
211 l ΙΗ-4-pyridon-l- CN 48 -c=ch- yyii 205 -CH-CH0H- 2H-l-ftaaliatso- CN 38 nin-2-yyli 135 _qh_choh- 2H-l-isokinolon- CN 24 I 2-yyii 3 01 -CH-CH0H- ΙΗ-4-pyridon-l- CN 21 yyii 188-190 _oH__CQ_ ΙΗ-2-pyridon-l- CN 20 j yyii 3 08-310 -CH-CH0H- ΙΗ-4-pyrimidinon- CN 18 i-yyii 14 92824
Seuraavissa esimerkeissä "tavallinen jatkokäsittely" tarkoittaa: Tarvittaessa lisätään vettä, uutetaan orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, erotetaan, kuivataan orgaaninen faasi natriumsulfaatilla, suo-5 datetaan, haihdutetaan ja puhdistetaan kromatografisesti ja/tai kiteyttämällä.
Esimerkki 1 (jossa muodostuneet yhdisteet eivät ole keksinnön mukaisia)
Seosta, jossa on 21,5 g 2,2,3-trimetyyli-3,4-epok-10 si-6-syaanikromaania, 9,5 g ΙΗ-2-pyridonia ("pyridoni"), 3 g NaH:n 80-%:ista dispersiota paraffiiniöljyssä ja 600 ml DMSO:ta, sekoitetaan 16 tuntia 20 °C:ssa, kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä. 2,2,3-trimetyyli-4-(1H-15 2-pyridon-l-yyli)-6-syaani-2H-kromeeni (sp. 212 °C) eluoi-daan dikloorimetaanilla, tämän jälkeen 2,2,3-trimetyyli-4-(ΙΗ-2-pyridon-l-yyli)-6-syaanikroman-3-oli (sp. 185 - 186 °C) etyyliasetaatilla.
Lähtöaineiden valmistus: 20 (a) Seoksen, jossa on 81 g 3-asetyyli-4-hydroksi- bentsonitriiliä, 48 ml asetonia, 11,8 ml pyrrolidiiniä ja 300 ml tolueenia, annetaan seistä tunnin ajan 20 °C:ssa, sitten keitetään kaksi tuntia vedenerotinta käyttäen ja jäähdytetään. Suorittamalla tavallinen jatkokäsittely, 25 saadaan 2,2-dimetyyli-6-syaani-4-kromanonia, sp. 119 - 120 °C.
(b) Liuosta, jossa on 24 g kromanonia, 12 g para-formaldehydiä ja 24 ml piperidiiniä 300 ml:ssa etanolia, kuumennetaan kolme tuntia 70 °C:ssa ja haihdutetaan. Jään- 30 nös otetaan dikloorimetaani/petrolieetteriin (1:1), suodatetaan silikageelin läpi, haihdutetaan ja saadaan 2,2-di-metyyli-3-metyleeni-6-syaani-4-kromanonia epästabiilina öljynä.
(c) Liuos, jossa on 25 g edellä mainittua kromano- 35 nia 500 ml:ssa metanolia, sekoitetaan 6 g:n kanssa
NaBH4:ää, sekoitetaan tunnin ajan 20 °C:ssa ja haihdute- • ·
II
15 92824 taan. Suorittamalla tavallinen jatkokäsittely saadaan 2.2.3- trimetyyli-6-syaani-4-kromanolia, isomeerien sekoituksena, öljymäisenä.
(d) Liuosta, jossa on 27 g edellä mainittua seosta 5 ja 1,2 g p-tolueenisulfonihappoa 400 ml:ssa tolueenia, keitetään kolme tuntia vedenerotinta käyttäen. Haihdutetaan, liuotetaan dikloorimetaani/petrolieetteriin (1:1), suodatetaan silikageelin läpi, haihdutetaan uudestaan ja saadaan 2,2,3-trimetyyli-6-syaani-2H-kromeenia, sp. 55 °C.
10 (e) Liuos, jossa on 6,4 g m-klooriperbentsoehappoa 40 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään tipoittain samalla sekoittaen liuokseen, jossa on 6,8 g edellä mainittua kro-meenia 100 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoitetaan vielä 16 tuntia, suodatetaan, lisätään laimennettua natriumhydrok-15 sidia, suoritetaan tavallinen jatkokäsittely ja saadaan 2.2.3- trimetyyli-3,4-epoksi-6-syaanikromaania, sp. 118 °C.
Esimerkki 2
Seosta, jossa on 20,1 g 2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-syaanikromaania, 11,2 g 3,6-pyridatsiinidiolia, 12 ml 20 pyridiiniä ja 600 ml etanolia, keitetään 72 tuntia. Tislataan noin 300 ml pois, jäähdytetään, suodatetaan reagoimaton 3,6-pyridatsiinidioli pois ja haihdutetaan. Saatu 2,2-dimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromanoli kiteytetään isopropanolista, sp. 255 - 256 °C.
25 Sen ohella syntyy vähän 2,2-dimetyyli-4-(3-hydroksi-lH-6-pyridatsinon-l-yyli)-6-syaani-3-kromanolia (ei keksinnön mukainen), sp. 260 - 262 °C.
Samalla tavoin saadaan vastaavien kaavan Rs-H mukaisten yhdisteiden kanssa: . 30 2,2-dimetyyli-4-(ΙΗ-4-pyridon-l-yyli)-6-syaani-3-kroman- oli, sp. 301 °C, 2.2- dimetyyli-4-(ΙΗ-4-pyrimidinon-l-yyli)-6-syaani-3-kro-manoli, sp. 308 - 310 °C, 2.2- dimetyyli-4-(2H-l-isokinolinon-2-yyli) -6-syaani-3-kro- 35 manoli, sp. 135 °C, 16 92824 2.2- dimetyyli-4-(2H-l-ftaaliatsinon-2-yyli)-6-syaani-3-kromanoli, sp. 205 °C.
Esimerkki 3
Liuokseen, jossa on 2,66 g 2,2-dimetyyli-4-bromi-6-5 syaanikromaania (sp. 89 - 92 °C; saadaan 2,2-dimetyyli-6-syaani-4-kromanonin reagoidessa NaBH4:n kanssa CH3OH:ssa, jolloin syntyy öljymäinen 2,2-dimetyyli-6-syaani-4-kroma-noli, ja tämän edelleen reagoidessa PBr3:n kanssa toluee-nissa 20° C:ssa) ja 2 g ΙΗ-2-pyridonia 70 ml:ssa dimetyy-10 lisulfoksidia, sekoitetaan 1,2 g 80-%:ista NaH:ta ja sekoitetaan kolme päivää 20 °C:ssa. Suorittamalla tavallinen jatkokäsittely saadaan 2,2-dimetyyli-4-(ΙΗ-2-pyridon-l-yyli)-6-syaanikromaania, sp. 159 °C.
Samalla tavoin saadaan vastaavien kaavan R5-H mu-15 kaisten yhdisteiden kanssa: 2.2- dimetyyli-4-(lH-4-pyridon-l-yyli)-6-syaanikromaani, sp. 141 - 142 °C (4-hydroksipyridiinin kanssa = ΙΗ-4-pyri-doni).
Esimerkki 4 20 Seosta, jossa on 10 g "B":tä, 3 g natriumhydroksi- dia ja 350 ml dioksaania, keitetään 20 minuuttia. Jäähdytetään, suodatetaan, haihdutetaan suodos ja saadaan "A" (ei keksinnön mukainen), sp. 146 - 148 °C.
Samalla tavoin saadaan vastaava 3-hydroksikroinaani 25 dehydratoitaessa: 2.2- dimetyyli-4-(ΙΗ-4-pyridon-l-yyli)-6-syaani-2H-kromee-ni, sp. 211 °C, 2.2- dimetyyli-4-(2H-l-isokinolinon-2-yyli)-6-syaani-2H-kromeeni, sp. 171 - 172 °C.
30 Esimerkki 5
Liuokseen, jossa on 3,13 g 2,2-dimetyyli-4-(1H-3-hydroksi-6-pyr idatsinon-l-yyli) -6-syaanikroman-3-olia 160 mlrssa DMF:a, lisätään 9,5 g K2C03:a ja 6 ml dimetyy-lisulfaattia, sekoitetaan 16 tuntia, kaadetaan jäiden se-35 kaan, suoritetaan tavallinen jatkokäsittely ja saadaan • ·
II
17 92824 2.2- dimetyyli-3-metoksi-4-(lH-3-metoksi-6-pyridatsinon-l-yyli)-6-syaanikromaania, sp. 190 - 192 °C.
Samalla tavoin saadaan 2,2-dimetyyli-3-metoksi-4-(ΙΗ-2-pyridon-l-yyli)-6-syaanikromaani, sp. 169 - 171 °C.
5 Esimerkki 6
Liuokseen, jossa on 298 mg 2,2-dimetyyli-4-(1H-2-pyridon-l-yyli)-6-nitro-2H-kromeenia 8 ml:ssa dikloorime-taania, tiputetaan 20 °C:ssa samalla sekoittaen liuos, jossa on 0,5 g 3-klooriperbentsoehappoa 5 ml:ssa dikloori-10 metaania, sekoitetaan 16 tuntia 20 °C:ssa, lisätään vielä 0,5 g 3-klooriperbentsoehappoa 5 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan kaksi päivää, suodatetaan, suoritetaan suodok-selle tavallinen jatkokäsittely ja saadaan 2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-4-(ΙΗ-2-pyridon-l-yyli)-6-nitrokromaania, sp.
15 130 - 132 °C.
Samalla tavoin saadaan vastaava kromeeni epoksoi- taessa: 2.2- dimetyyli-3,4-epoksi-4- (ΙΗ-2-pyridon-l-yyli) -6-syaanikromaani, sp. 130 - 131 °C.
20 Esimerkki 7 HCl:ää johdetaan 45 minuutin ajan kiehuvaan liuokseen, jossa on 12,5 g 2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-4-(1H-2-pyridon-l-yyli)-6-syaanikromaania 100 ml:ssa dioksaania, jäähdytetään, suodatetaan saostunut 2,2-dimetyyli-4-(lH-2-25 pyridon-l-yyli)-6-syaani-3-kromanoni erilleen ja pestään dioksaanilla, sitten eetterillä. Sp. 188 - 190 °C.
Samalla tavoin saadaan isomerisoitaessa vastaava epoksidi: 2.2- dimetyyli-4- (ΙΗ-2-pyridon-l-yyli) -6-nitro-3-kromanoni.
Claims (8)
18 92624 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaa-nijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 5 5 R6 f ¢0¾
10 R7 O \/ s i i i jossa X-Y on -C — CH-, -CH-CO-, -CH-CH2- tai -CH-CH(OA)-, tai se voi olla myös -CR4-CHR3-, kun R5 on ΙΗ-4-pyridon-l-yyli-, ΙΗ-4-pyrimidinon-l-yyli-, 2H-l-isokinolinon-2-yyli-15 tai 2H-l-ftaaliatsinon-2-yyliradikaali, R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta A, R3 on OH, R4 on H, R3 ja R4 ovat yhdessä myös sidos,
20 R5 on substituoimaton tai OA-ryhmällä substituoitu 1H-2-tai ΙΗ-4-pyridon-l-yyli-, ΙΗ-6-pyridatsinon-l-yyli-, 1H-4-pyrimidinon-l-yyli-, 2H-l-isokinolinon-2-yyli- tai 2H-1-ftaaliatsinon-2-yyli-, R6 on N02 tai CN,
2. R7 on H ja A on alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistami- 3. seksi, joissa X-Y on -CR4-CHR3- tai -CH-CH2-, saatetaan kaa van Ha mukainen 3,4-epoksikromaani tai kaavan Hb mukainen kromaanijohdannainen li 19 92824 r6\ r\ f 5 7UA-o-J\R' R7 R1 R7 R Ila lib joissa E on Cl, Br, I tai reaktiokykyinen esteröity OHIO ryhmä ja ryhmillä R1, R2, R6 ja R7 on kaavan I yhteydessä annettu merkitys, reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Rs-H III 15 jossa Rs:llä on kaavan I yhteydessä annettu merkitys, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, | ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa X-Y on -CH-CHOH, dehydratoidaan tai alkyloidaan, ^ ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa X-Y on
20 -C=CH-, epoksoidaan, 0^ ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa X-Y on -C—CH-, isomerisoidaan käsittelemällä tämä happamalla katalyytillä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X-Y on i -CH-CO-, 25 ja/tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä alkyloidaan hydroks iryhmä, minkä jälkeen haluttaessa saatu emäksinen yhdiste muutetaan hapolla käsittelemällä farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseeh. » 20 92824 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara kromanderivat med formeIn (I) 5 R6 f K \ /°\ I I I väri X-Y är -C — CH-, -CH-CO-, -CH-CH2- eller -CH-CH(OA)-, eller den kan även vara -CR4-CHR3-, dä R5 är en ΙΗ-4-pyri- 15 don-l-yl-, ΙΗ-4-pyrimidinon-l-yl-, 2H-l-isokinolinon-2-yl- eller 2H-l-ftalazinon-2-ylradikal, R1 och R2 är oberoende av varandra A, R3 är OH, R4 är H,
20 R3 och R4 tillsammans även är en bindning, R5 är en icke-substituerad eller med en OA-grupp substi-tuerad 1H-2- eller ΙΗ-4-pyridon-l-yl-, ΙΗ-6-pyridazinon-l-yl-, lH-4-pyrimidinon-l-yl-, 2H-l-isokinolinon-2-yl- eller 2H-l-ftalazinon-2-yl-,
25 R6 är N02 eller CN, R7 är H och A är en alkyl med 1-4 kolatomer, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionsalter därav, kännetecknat därav, att 30 för framställning av sädana föreningar med formeln i i I, väri X-Y är -CR4-CHR3- eller -CH-CH2-, bringas ett 3,4-epoxikroman med formeln Ha eller ett kromanderivat med formeln Hb II 21 92824 ''kyV- = kAA"! ,kA.A^ R7 R1 R R Ha Hb väri E är Cl, Br, I eller en reaktionsduglig förestrad OHIO grupp och grupperna R1, R2, R6 och R7 har en i sammanband med forxneln I given betydelse, att reagera med en förening med formeIn III R5-H III 15 väri R5 har en i sammanband med formeln I given betydelse, eller med ett reaktionsdugligt derivat därav, ( och/eller föreningen med formeln I, väri X-Y är -CH-CHOH, dehydratiseras eller alkyleras, ^ och/eller föreningen med formeln I, väri X-Y är
20 -C=CH-, epoxeras, och/eller föreningen med formeln I, väri X-Y är -C—CH-, isomeriseras genom behandling med en sur katalyt tili en förening med formeln I, väri X-Y är -CH-CO-, och/eller i föreningen med formeln I alkyleras en 25 hydroxigrupp, varefter om sä önskas en erhällen basisk förening omvandlas genom behandling med en syra tili sitt farmaceu-tiskt godtagbara syraadditionssalt.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3820506 | 1988-06-16 | ||
| DE3820506A DE3820506A1 (de) | 1988-06-16 | 1988-06-16 | -n-heterocyclisch substituierte chromanderivate und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3835011 | 1988-10-14 | ||
| DE3835011A DE3835011A1 (de) | 1988-10-14 | 1988-10-14 | Chromanderivate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI892948A0 FI892948A0 (fi) | 1989-06-15 |
| FI892948A FI892948A (fi) | 1989-12-17 |
| FI92824B FI92824B (fi) | 1994-09-30 |
| FI92824C true FI92824C (fi) | 1995-01-10 |
Family
ID=25869185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI892948A FI92824C (fi) | 1988-06-16 | 1989-06-15 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0346724A1 (fi) |
| JP (1) | JPH0240375A (fi) |
| KR (1) | KR910000711A (fi) |
| AU (1) | AU626549B2 (fi) |
| DK (1) | DK296789A (fi) |
| FI (1) | FI92824C (fi) |
| HU (1) | HUT56096A (fi) |
| IL (1) | IL90613A0 (fi) |
| NO (1) | NO174391C (fi) |
| NZ (1) | NZ229540A (fi) |
| PT (1) | PT90864B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3835011A1 (de) * | 1988-10-14 | 1990-04-19 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| FR2621587B1 (fr) * | 1987-10-12 | 1990-02-09 | Sanofi Sa | Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant |
| AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| DE3918041A1 (de) * | 1989-06-02 | 1990-12-06 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| GB8924376D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| EP0430621A3 (en) * | 1989-11-29 | 1992-03-04 | Beecham Group P.L.C. | Process for the preparation of chiral 3,4-epoxy benzopyrans |
| JP2575226B2 (ja) * | 1990-05-11 | 1997-01-22 | 吉富製薬株式会社 | 光学活性な３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２ｈ−１ベンゾピラン化合物の製造法およびその合成中間体 |
| TW257762B (fi) * | 1991-06-14 | 1995-09-21 | Nippon Chemicals Pharmaceutical Co Ltd | |
| EP0623129A1 (en) * | 1992-11-25 | 1994-11-09 | Novartis AG | 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2h-1-benzopyr ans, their use as pharmaceuticals |
| WO1994012493A1 (en) * | 1992-11-25 | 1994-06-09 | Sandoz, Ltd. | 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2h-1-benzopyr ans, their use as pharmaceuticals |
| IL108841A0 (en) * | 1993-03-10 | 1994-06-24 | Pfizer Res & Dev | Benzopyrans |
| GB9316111D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Benzopyrans |
| US5574049A (en) * | 1994-07-22 | 1996-11-12 | Sandoz Ltd. | 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrans |
| JP2007000772A (ja) * | 2005-06-23 | 2007-01-11 | Casio Electronics Co Ltd | 二重マイクロカプセル、その製造方法及びマイクロカプセルの表面処理方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3274350D1 (en) * | 1981-09-25 | 1987-01-08 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| EP0107423B1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
| PT84806B (pt) * | 1986-05-03 | 1989-12-29 | Beecham Group Plc | Processo para a preparacao de benzopiranos |
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| FR2615191B1 (fr) * | 1987-05-16 | 1991-01-11 | Sandoz Sa | Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| FR2621587B1 (fr) * | 1987-10-12 | 1990-02-09 | Sanofi Sa | Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant |
| AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
-
1989
- 1989-06-06 EP EP89110177A patent/EP0346724A1/de not_active Withdrawn
- 1989-06-14 PT PT90864A patent/PT90864B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-14 NZ NZ229540A patent/NZ229540A/en unknown
- 1989-06-14 IL IL90613A patent/IL90613A0/xx unknown
- 1989-06-14 AU AU36440/89A patent/AU626549B2/en not_active Ceased
- 1989-06-15 DK DK296789A patent/DK296789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-15 FI FI892948A patent/FI92824C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-15 HU HU893110A patent/HUT56096A/hu unknown
- 1989-06-15 NO NO892494A patent/NO174391C/no unknown
- 1989-06-16 KR KR1019890008330A patent/KR910000711A/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-16 JP JP1152462A patent/JPH0240375A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK296789A (da) | 1989-12-17 |
| NO174391B (no) | 1994-01-17 |
| AU626549B2 (en) | 1992-08-06 |
| PT90864A (pt) | 1989-12-29 |
| KR910000711A (ko) | 1991-01-30 |
| NO892494D0 (no) | 1989-06-15 |
| FI892948A (fi) | 1989-12-17 |
| NO174391C (no) | 1994-04-27 |
| IL90613A0 (en) | 1990-01-18 |
| JPH0240375A (ja) | 1990-02-09 |
| HUT56096A (en) | 1991-07-29 |
| FI892948A0 (fi) | 1989-06-15 |
| PT90864B (pt) | 1994-11-30 |
| DK296789D0 (da) | 1989-06-15 |
| AU3644089A (en) | 1989-12-21 |
| NO892494L (no) | 1989-12-18 |
| FI92824B (fi) | 1994-09-30 |
| NZ229540A (en) | 1991-03-26 |
| EP0346724A1 (de) | 1989-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92824C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5240941A (en) | Thioxo quinoline compounds, composition and method of use | |
| FI93358B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU606087B2 (en) | 3,4-dihydro-3-phenyl-2H-1-benzopyran derivatives | |
| CA1340960C (en) | Chroman derivatives | |
| US5387587A (en) | Chroman derivatives | |
| US4251537A (en) | Hypotensive 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-amino-2H-benzo[b]pyran-3-ols | |
| NZ210388A (en) | Heterocyclic derivatives of 2,2'-iminobisethanol and pharmaceutical compositions | |
| FI92825B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI95700B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5112972A (en) | Synthesis of chroman derivatives | |
| US5112839A (en) | Chroman derivatives | |
| US6071953A (en) | Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them | |
| AU645373B2 (en) | Chroman derivatives | |
| SU1124886A3 (ru) | Способ получени хинолонов | |
| US5036068A (en) | 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines | |
| JP3468589B2 (ja) | ５−アミノフラボン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRAENKTER HAFTUN |