FI92825B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92825B
FI92825B FI894858A FI894858A FI92825B FI 92825 B FI92825 B FI 92825B FI 894858 A FI894858 A FI 894858A FI 894858 A FI894858 A FI 894858A FI 92825 B FI92825 B FI 92825B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
dimethyl
hydroxy
cyano
acid
Prior art date
Application number
FI894858A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI894858A0 (fi
FI92825C (fi
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Ingeborg Lues
Rolf Bergmann
Peyer Jacques De
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of FI894858A0 publication Critical patent/FI894858A0/fi
Publication of FI92825B publication Critical patent/FI92825B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92825C publication Critical patent/FI92825C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

92825
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
R® R5-Z,yR4R8 10 ^3^o-t"R2 1 R7 jossa R1 ja R2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta A, R1 ja R2 voivat olla yhdessä myös alkyleeni, jossa on 3 - 6 15 hiiliatomia, R3 on OH tai O-COA, R* on H, R3 ja R4 yhdessä merkitsevät myös sidosta, R5 on substituoimaton tai A- tai OH-ryhmällä substituoitu 20 pyridyyli-, pyridatsinyyli-, pyratsinyyli-, oksodihydropy-ridyyli- tai oksodihydropyridatsinyyliradikaali, R6 on AOOC, N02 tai CN, R7 ja R8 ovat vetyjä, Z on 0 tai S ja • 25 A on alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
Keksinnön tehtävänä oli löytää uusia arvokkaita ominaisuuksia omaavia yhdisteitä, erityisesti sellaisia, 30 joita voidaan käyttää lääkeaineiden valmistamiseen.
Keksittiin, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti vaarattomilla suoloilla hyvän siedettävyyden ohella on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Siten niillä osoittautuu olevan vaikutuksia sy-35 dän-verisuonisysteemiin, jolloin yleensä alhaisemmin an- 2 92825 noksin niillä voidaan havaita selektiivistä kohdevaikutus-ta sepelvaltimosysteemiin, suurempina annoksina verenpainetta alentavaa vaikutusta. Sepelvaltimosysteemissä esiintyy esim. vastuksen vähenemistä ja virtauksen kasvua, jol-5 loin vaikutus sydämen sykinnän tiheyteen pysyy vähäisenä. Lisäksi yhdisteillä osoittautuu olevan rentouttava vaikutus erilaisiin sileälihastoelimiin (maha-suoliseutu, hen-gityssysteemi ja kohtu). Yhdisteiden vaikutukset voidaan määrittää tunnettujen menetelmien avulla, joita on selos-10 tettu esim. julkaisuissa EP-A1-76075, EP-A1-173848 tai AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc nro 86081769) samoin kuin artikkelissa K.S. Meesmann ym., Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770 - 1776. Koe-eläimiksi soveltuvat esim.
hiiret, rotat, marsut, koirat, kissat, apinat tai siat.
15 Yhdisteitä voidaan sen vuoksi käyttää lääkeainevai- kutusaineina ihmisten ja eläinten lääkinnässä. Edelleen niitä voidaan käyttää välituotteina muiden lääkeainevaiku-tusaineiden valmistamiseen.
Mainituissa kaavoissa A merkitsee ensisijaisesti 20 sivuketjutonta alkyyliryhmää, jossa on 1 - 4, erityisesti yksi, kaksi tai kolme C-atomia, yksityiskohdittain ensisijaisesti metyyliä, edelleen ensisijaisesti etyyliä, pro-pyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, edelleen ensisijaisesti sek-butyyliä ja tert-butyyliä. v 25 Kun R1 ja R2 yhdessä merkitsevät alkyleeniä, alky- leeniryhmä on ensisijaisesti sivuketjuton, yksityiskohtaisesti ensisijaisesti -(CH2)n-, jossa n merkitsee lukua 3, 4, 5 tai 6.
R1 ja R2 ovat ensisijaisesti kulloinkin alkyyli, 30 erityisesti kulloinkin metyyli tai etyyli, ensisijaisesti kulloinkin metyyli; edelleen R1 ja R2 ovat yhdessä ensisijaisesti -(CH2)4- tai — (CH2)5-.
Kun R4 on H, R3 on ensisijaisesti OH, edelleen ensisijaisesti O-COCHj.
35 R5 on ensisijaisesti 6-hydroksi-3-pyridatsinyyli (= 1,6-dihydro-6-okso-3-pyridatsinyyli) tai 2-hydroksi-4- «
II
92825 3 pyridyyli (= 1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyyli), edelleen ensisijaisesti substituoimaton 2-, 3- tai 4-pyridyyli, 3-, 4- tai 5-pyridatsinyyli tai pyratsinyyli, hydroksipyridyyli kuten 3-, 4-, 5- tai 6-hydroksi-2-pyri-5 dyyli, 2-, 4- tai 5-hydroksi-3-pyridyyli, 3-hydroksi-4- pyridyyli, 2-hydroksi-5-pyridyyli; hydroksipyridatsinyyli kuten 4- tai 5-hydroksi-3-pyridatsinyyli, 3-, 5- tai 6-hydroksi-4-pyridatsinyyli; hydroksipyratsinyyli kuten 3-, 5- tai 6-hydroksi-2-pyratsinyyli; dihydroalkyyliokso-10 pyridyyli kuten 1,2-dihydro-l-metyyli-2-okso-3-, -4-, -5-tai -6-pyridyyli, 1,2-dihydro-l-etyyli-2-okso-3-, -4-, -5- tai -6-pyridyyli; dihydroalkyylioksopyridatsinyyli kuten 1,6-dihydro-l-metyyli-6-okso-3-, -4- tai -5-pyridat-sinyyli, 1,6-dihydro-l-etyyli-6-okso-3-, -4- tai -5-pyri-15 datsinyyli.
Ne ryhmät R5, joissa on hydroksiryhmä rengas-N-ato-min vieressä voivat olla myös tautomeerisessa laktaami-muodossa kuten edellä yksityistapauksissa on ilmoitettu.
R6:ssa A00C merkitsee ensisijaisesti metoksikarbo-20 nyyliä, myös etoksikarbonyyliä.
Ryhmä R6 on ensisijaisesti kromaanisysteemin 6-ase-massa. Se voi kuitenkin olla myös 5-, 7- ja 8-asemassa. R6 on ensisijaisesti CN tai N02.
Sen mukaisesti keksintö koskee erityisesti niiden • 25 kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, joissa ainakin yhdellä mainituista ryhmistä on jokin edellä mainituista ensisijaisista merkityksistä. Eräitä yhdisteiden ensisijaisia ryhmiä voidaan ilmaista seuraavien kaavojen Ia - li avulla, jotka vastaavat kaavaa I ja joissa lähemmin ilmai-30 semattomilla ryhmillä on kaavan I yhteydessä mainittu merkitys, joissa kuitenkin
Ia:ssa R1 ja R2 merkitsevät kulloinkin A:ta;
Ib:ssä Rx ja R2 merkitsevät kulloinkin CH3:a;
Ic:ssä R1 ja R2 merkitsevät yhdessä alkyleeniä, jos-35 sa on 3 - 6 C-atomia; 92825 4
Idissä R5 merkitsee substituoimatonta tai OH-ryhmäl-lä substituoitua pyridyyli-, pyridatsinyyli- tai pyratsi-nyyliryhmää tai Ailia substituoitua oksodihydropyridyyli-tai oksodihydropyridatsinyyliryhmää; 5 Ieissä R5 merkitsee 2-hydroksi-4-pyridyyliä tai 6- hydroksi-3-pyridatsinyyliä;
Ifissä R5 merkitsee 6-hydroksi-3-pyridatsinyyliä;
Igissä R1 ja R2 merkitsevät kulloinkin CH3ia tai yhdessä ryhmää -(CH2)4- tai -(CH2)5-; R5 merkitsee substi-10 tuoimatonta tai OH-ryhmällä substituoitua pyridyyli-, py ridatsinyyli- tai pyratsinyyliryhmää tai Ailia substituoitua oksodihydropyridyyli- tai oksodihydropyridatsinyyli-ryhmää;
Ihissa R1 ja R2 merkitsevät kulloinkin CH3ia; R5 mer-15 kitsee 2-hydroksi-4-pyridyyliä, 6-hydroksi-3-pyridatsinyy- liä tai 1,6-dihydro-l-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyyliä ja Z on 0;
Iiissä R1 ja R2 merkitsevät kulloinkin CH3:a; R5 6- hydroksi-3-pyridatsinyyliä ja Z on 0.
20 Ensisijaisia ovat edelleen kaavojen 1' sekä Ia' - li' mukaiset yhdisteet, jotka vastaavat kaavoja I sekä
Ia - li, joissa kuitenkin kulloinkin lisäksi R3 on OH tai 0C0CH3, erityisesti sellaiset kaavojen 1’ sekä Ia' - li' mukaiset yhdisteet, joissa kulloinkin lisäksi R3 on OH.
·. 25 Ensisijaisia ovat edelleen kaavojen 1' ' sekä Ia' ' - « li'' mukaiset yhdisteet, jotka vastaavat kaavoja I sekä Ia - li, joissa kuitenkin kulloinkin lisäksi R3 ja R4 yhdessä merkitsevät sidosta.
Ensisijaisia ovat lisäksi kaavojen I, I', I'', Ia -30 li, Ia' - li' sekä Ia'' - li'' mukaiset yhdisteet, joissa kulloinkin lisäksi (a) R6 on 6-asemassa; (b) R6 on N02, CN, CH300C tai C2H5OOC; (c) R6 on N02, CN, CH300C tai C2H5OOC ja on 6-asemas- 35 sa; s 92825 (d) R6 on N02 tai CN; (e) R6 on N02 tai CN ja on 6-asemassa; (f) R6 on CN; (g) R6 on CN ja 6-asemassa.
5 Muutoin edellä ja seuraavassa ryhmillä R1 - R8 ja A, on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, ellei toisin nimenomaan ole ilmoitettu.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomais-10 ta, että kaavan II mukainen kromaani 15
R
jossa 20 X-Y merkitsee ryhmää -CH-CR8- tai -CHE-CR3R8- ja E on Cl, Br, I tai reaktiokykyinen esteröity OH-ryhmä ja symboleilla R1, R2, R3, R6, R7 ja R8 on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa • 25
R5-ZH III
jossa R5:llä ja Zrlla on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset, tai jonkin sen reaktiokykyisen johdannaisen kans-30 sa, ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on OH ja R4 on H, dehydratoidaan, ja/tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä asyloidaan hydrok s i ryhmä, 35 ja/tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä alkyloidaan heterosyklisen renkaan sekundäärinen typpiatomi, 6 92825 ja/tai kaavan I mukainen emäksinen yhdiste muutetaan hapolla käsittelemällä farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolokseen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan yleensä 5 tunnetuin menetelmin, joita on selostettu kirjallisuudessa (esim. vakioteoksissa kuten julkaisuissa Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; samoin kuin edellä mainituissa patenttihakemuksis-10 sa), ja reaktio-olosuhteissa, jotka mainittujen reaktioiden osalta ovat tunnettuja ja sopivia. Tällöin voidaan käyttää myös tunnettuja, tässä lähemmin mainitsemattomia muunnelmia.
Lähtöaineita voidaan haluttaessa muodostaa in situ, 15 siten että niitä ei eristetä reaktioseoksesta, vaan annetaan reagoida heti edelleen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Ensisijaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan antamalla kaavan II mukaisten yhdisteiden reagoida 20 kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, tarkoituksenmukaisesti inertin liuottimen läsnä ollessa lämpötilojen ollessa välillä noin 0 - 150 °C.
Ensisijaisia ovat kaavan II mukaiset lähtöaineet, ^0 .· 25 joissa X-Y = -CH-CR8- (3,4-epoksikromaanit).
Lähtöaineet II ja III ovat yleensä tunnettuja (vrt. esim. DE-OS 3 726 261). Mikäli ne eivät ole tunnettuja, niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin. Siten kaavan Λ 8 30 II mukaisia lähtöaineita (-X-Y- * -CH-CR8-) voidaan saada antamalla kaavan 2-HO-R6R7C6H2-COCH3 mukaisten 2-hydroksi-asetofenonien reagoida kaavan R1-C0-R2 mukaisten ketonien kanssa vastaaviksi 4-kromanoneiksi, joiden kaava IVa on «
II
92825 7 r6 IVa -X-Y- = -CO-CH2- IVb -X-Y- = -CO-C(=CH-R9)- Γ II T R2 IVc -X-Y- = -CHOH-CHR8- 5 0 '\R1 IVd -X-Y- = -CH=CR8- R7 IVe -X-Y- = -CHBr-CR8OH- mahdollisesti kondensoimalla kaavan R9-CHO (R9 = alkyyli, jossa on 1 - 5 C-atomia) mukaisten aldehydien kanssa kaa-10 van IVb mukaisiksi 3-alkylideeni-4-kromanoneiksi, pelkistämällä esim. NaBH4:llä kaavan IVc mukaisiksi kromanoleik-si, dehydratoimalla esim. p-tolueenisulfonihapon kanssa kaavan IVd mukaisiksi kromeeneiksi ja hapettamalla, esim.
3-klooriperbentsoehapon kanssa. Viimeksi mainittu hapetus 15 voi tapahtua myös monivaiheisena. Siten voidaan esim. N-bromisukkiini-imidin kanssa vesiliuoksessa valmistaa ensin kaavan IVe mukaisia bromihydriinejä ja näistä sen jälkeen lohkaista emäksellä, esim. natronlipeällä, HBr.
Kaavan IVd mukaisia kromeeneja voidaan saada myös 20 kondensoimalla kaavan 2-HO-R6R7-C6H2-CHO mukaisia salisyy-lialdehydejä kaavan R1-CO-CH2-R8 mukaisten ketonien kanssa kaavan 2-HO-R6R7C6H2-CH=CR8-CO-R1 mukaisiksi hydroksiketo-neiksi, antamalla reaktion tapahtua kaavan R2-Li mukaisten orgaanisten Li-yhdisteiden kanssa ja hydrolysoimalla sen • 25 jälkeen kaavan 2-HO-R6R7C6H2-CH=CR8-CR1R2-OH mukaisiksi di-oleiksi ja syklisoimalla vettä lohkaisten.
Kaavan II mukaisissa yhdisteissä (-X-Y- = -CHE-CR3R8-) "reaktiokykyisinä esteröityinä OH-ryhminä" tulevat kysymykseen erityisesti esterit alkyylisulfonihap-30 pojen kanssa (joiden alkyyliryhmässä on 1 - 6 C-atomia) tai aryylisulfonihappojen kanssa (joiden aryyliryhmässä on 6-10 C-atomia). Näitä yhdisteitä saadaan kaavan IVc mukaisista 4-kromanoleista antamalla reaktion tapahtua epäorgaanisen happohalogenidin kuten PCl3:n, PBr3:n, S0Cl2:n 35 tai S0Br2:n kanssa, tai sulfonihappokloridin kuten metaani-tai p-tolueenisulfonihappokloridin kanssa.
8 92825
Kaavan III mukaisiksi reaktiokykyisiksi johdannaisiksi soveltuvat vastaavat suolat, esim. Na- tai K-suolat, joita voi syntyä myös in situ.
Työskentely on tarkoituksenmukaista suorittaa emäk-5 sen läsnä ollessa. Emäksiksi soveltuvat esim. alkalimetal- li- tai maa-alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, -al-koholaatit, -hydridit tai myös -amidit, kuten NaOH, KOH, Ca(OH)2, Na2C03, K2C03, Na- tai K-metylaatti, -etylaatti tai tert-butylaatti, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2, edelleen orgaa-10 niset emäkset kuten trietyyliamiini tai pyridiini, joita voidaan käyttää myös ylimäärin ja jotka toimivat siten samanaikaisesti liuottimena.
Inerteiksi liuottimiksi soveltuvat erityisesti alkoholit kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, n-butanoli 15 tai tert-butanoli; eetterit kuten dietyylieetteri, di-iso-propyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; glykoli-eetterit, kuten etyleeniglykolimonometyyli- tai -monoetyy-lieetteri (metyyliglykoli tai etyyliglykoli), etyleenigly-kolidimetyylieetterit (diglymi); ketonit kuten asetoni tai 20 butanoni; nitriilit kuten asetonitriili; nitroyhdisteet kuten nitrometaani tai nitrobentseeni; esterit kuten etyyliasetaatti; amidit kuten dimetyyliformamidi (DMF), dime-tyyliasetamidi tai fosforihappoheksametyylitriamidi; sul-foksidit kuten dimetyylisulfoksidi (DMSO); klooratut hii- .. 25 livedyt kuten dikloorimetaani, kloroformi, triklooriety-leeni, 1,2-dikloorietaani tai hiilitetrakloridi; hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni. Sopivia ovat edelleen näiden liuottimien keskinäiset seokset.
Λ .
30 Epoksidia II (X-Y = -CH-CR -) voidaan valmistaa myös in situ, esim. antamalla emäksen vaikuttaa vastaavaan bro-mihydriiniin IVe.
Eräs erityisen ensisijainen työtapa perustuu siihen, että liuottimena käytetään alkoholia (esim. etanolia) 35 ja lisätään orgaanista emästä (esim. pyridiiniä), jolloin tarkoituksenmukaisesti kiehutetaan noin 0,5 - 20 tuntia.
« 9 »
II
92825 9
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 = OH ja R4 = H, voidaan muuttaa käsittelemällä dehydratointiaineen kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 ja R4 yhdessä merkitsevät sidosta. Se onnistuu esim. jonkin mainitun 5 emäksen, esim. NaH:n vaikutuksesta jossakin mainituista liuottimista, esim. DMSO:ssa, lämpötilojen ollessa välillä 0 ja 150 eC. Erityisesti yhdisteistä, joissa Z = S, voidaan poistaa vettä tällä tavalla.
Edelleen kaavan I mukaisessa yhdisteessä hydroksi-10 ryhmä voidaan asyloida.
Primaarinen tai sekundaarinen aminoryhmä voidaan muuttaa alkylointiaineilla käsittelemällä vastaavaksi sekundaariseksi tai tertiaariseksi aminoryhmäksi. Alkyloin-tiaineiksi soveltuvat esim. kaavojen A-Cl, A-Br ja A-I 15 mukaiset yhdisteet tai vastaavat rikkihappo- tai sulfoni-happoesterit, kuten metyylikloridi, -bromidi, -jodidi, dimetyylisulfaatti, metyyli-p-tolueenisulfonaatti. Alky-lointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti jonkin mainitun inertin liuottimen, esim. DMF:n läsnä ollessa, tai ilman 20 sitä lämpötilojen ollessa välillä noin 0 ja noin 120 °C, jolloin läsnä voi olla myös katalyytti, ensisijaisesti emäs, kuten kalium-tert-butylaatti tai NaH.
Asylointiaineiksi hydroksiryhmien asyloimiseksi soveltuvat tarkoituksenmukaisesti halogenidit (esim. klo-'25 ridit tai bromidit) tai kaavan Ac-OH mukaiset karboksyyli-happojen anhydridit, esim. etikkahappoanhydridi, propio-nyylikloridi, isobutyryylibromidi, muurahaishappo-etikka-happoanhydridi, bentsoyylikloridi. Emäksen kuten pyridii-nin tai trietyyliamiinin lisääminen asyloinnin yhteydessä 30 on mahdollista. Asylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertin liuottimen, esim. hiilivedyn kuten toluee-nin, nitriilin kuten asetonitriilin, amidin kuten DMF:n tai tertiaarisen emäksen ylimäärän kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa tai ilman niitä, lämpötilo-35 jen ollessa välillä noin 0 - 160 °C, ensisijaisesti välil- > * 1 10 92825 lä 20 ja 120 °C. Formylointi onnistuu myös muurahaishapon kanssa pyridiinin läsnä ollessa.
Kaavan I mukainen emäs voidaan muuttaa hapon kanssa happoadditiosuolakseen. Tässä reaktiossa tulevat kysymyk-5 seen erityisesti hapot, jotka muodostavat fysiologisesti vaarattomia suoloja. Siten voidaan käyttää epäorgaanisia happoja, esim. rikkihappoa, typpihappoa, halogeenivetyhap-poja kuten kloorivetyhappoa tai bromivetyhappoa, fosfori-happoja kuten ortofosforihappoa, sulfamiinihappoa, edel-10 leen orgaanisia happoja, erityisesti alifaattisia, alisyk-lisiä, aralifaattisia, aromaattisia tai heterosyklisiä yksi- tai useampiemäksisiä karboksyyli-, sulfoni- tai rikkihappoja, esim. muurahaishappoa, etikkahappoa, propioni-happoa, pivaliinihappoa, dietyylietikkahappoa, malonihap-15 poa, meripihkahappoa, pimeliinihappoa, fumaarihappoa, ma le! inihappoa, maitohappoa, viinihappoa, omenahappoa, bent-soehappoa, salisyylihappoa, 2- tai 3-fenyylipropionihap-poa, sitruunahappoa, glukonihappoa, askorbiinihappoa, ni-kotiinihappoa, isonikotiinihappoa, metaani- tai etaanisul-20 fonihappoa, etaanidisulfonihappoa, 2-hydroksietaanisulfo- nihappoa, bentseenisulfonihappoa, p-tolueenisulfonihappoa, naftaliinimono- ja -disulfonihappoja, lauryylirikkihappoa. Suoloja fysiologisesti vaarattomien happojen kanssa, esim. pikraatteja, voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdistei-; 25 den puhdistamiseen.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä voi olla yksi tai useampia kiertokeskuksia. Ne voidaan sen vuoksi niitä valmistettaessa saada rasemaatteina tai, optisesti aktiivisia lähtöaineita käytettäessä, myös optisesti aktiivisessa 30 muodossa. Jos yhdisteissä on kaksi tai useampia kiertokeskuksia, silloin niitä voidaan saada synteesin yhteydessä rasemaattien seoksina, joista yksittäiset rasemaatit, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen inerteistä liuottimista, voidaan eristää puhtaassa muodossa. Siten esim. kaavan I 35 mukaisissa yhdisteissä, joissa R1 = R2, R3 = OH ja R4 = H, 1
II
» 92825 11 on kaksi kiertokeskusta; valmistuksen yhteydessä yhdisteen II reaktiossa yhdisteen III kanssa syntyy kuitenkin täysin ylivoimaisesti vain rasemaattia, jossa substituentit R3 = OH ja R5-Z ovat trans-asemassa. Saadut rasemaatit voidaan 5 haluttaessa erottaa tunnetuin menetelmin mekaanisesti, kemiallisesti tai biokemiallisesta enantiomeereikseen.
Siten rasemaatista voidaan muodostaa antamalla sen reagoida optisesti aktiivisen erotusaineen kanssa diastereomee-rejä. Kaavan I mukaisten emäksisten yhdisteiden erotusai-10 neiksi soveltuvat esim. optisesti aktiiviset hapot, kuten viinihapon, dibentsoyyliviinihapon, diasetyyliviinihapon, kamfaanihapon, kamferisulfonihappojen, mantelihapon, ome-nahapon tai maitohapon D- ja L-muodot. Edelleen karbinolit (I, R3 = OH) voidaan esteröidä kiertävien asylointireagens-15 sien avulla, esim. mainittujen happojen, erityisesti ( + )-tai (-)-kamfaanihapon tai ( + )- tai (-)-kamferi-10-sulfo-nihapon tai D- tai L-a-metyylibentsyyli-isosyanaatin kanssa, ja erottaa sen jälkeen (vrt. EP-A1-120428). Diastereo-meerien erilaiset muodot voidaan erottaa tunnetulla taval-20 la, esim. fraktiokiteyttämällä, ja kaavan I mukaiset enan-tiomeerit voidaan vapauttaa tunnetulla tavalla diastereo-meereistä. Enantiomeerien erottaminen onnistuu lisäksi kromatografoimalla optisesti aktiivisilla kantaja-aineilla.
25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologi sesti vaarattomia suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen, erityisesti ei-kemiallisia teitä. Tällöin ne voidaan saattaa yhdessä ainakin yhden kiinteän, nestemäisen ja/tai puolinestemäisen kantaja- tai 30 apuaineen kanssa ja mahdollisesti yhdistelmänä yhden tai useamman muun vaikutusaineen (vaikutusaineiden) kanssa sopivaan annostemuotoon.
Näitä valmisteita voidaan käyttää lääkeaineina ihmisten ja eläinten lääkinnässä. Kantaja-aineina tulevat 35 kysymykseen orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, jotka 92825 12 soveltuvat sisälliseen (esim. suun kautta), parenteraali-seen tai paikalliseen aplikointiin ja jotka eivät reagoi uusien yhdisteiden kanssa, esimerkiksi vesi, kasvisöljyt, bentsyylialkoholit, polyetyleeniglykolit, glyseriinitri-5 asetaatti, gelatiini, hiilihydraatit kuten laktoosi tai tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, lanoliini, vaseliinit. Suun kautta käytettäviksi soveltuvat erityisesti tabletit, lääkerakeet, kapselit, siirapit, mehut tai tipat, peräaukon kautta käytettäviksi peräpuikot, parente-10 raalisesti käytettäviksi liuokset, ensisijaisesti öljy- tai vesiliuokset, edelleen suspensiot, emulsiot tai istutteet, paikallisesti käytettäviksi salvat, voiteet, pastat, pesunesteet, geelit, suihkeet, vaahdot, aerosolit, liuokset (esim. liuokset alkoholeissa kuten etanolissa tai iso-15 propanolissa, asetonitriilissä, DMF:ssa, dimetyyliasetami- dissa, 1,2-propaanidiolissa tai niiden keskinäisissä seoksissa ja/tai veden kanssa) tai jauheet. Uudet yhdisteet voidaan myös lyofilisoida ja valmistettuja lyofilisaatteja voidaan käyttää esim. injektiopreparaattien valmistami-20 seen. Erityisesti paikallista käyttöä varten tulevat kysymykseen myös liposomaaliset valmisteet. Mainitut valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai voivat sisältää apuaineita kuten liukuaineita, konservointi-, stabilointi-ja/tai kostutusaineita, emulgaattoreita, suoloja osmootti-; 25 sen paineen säätämiseksi, puskuriaineita, väri-, maku- ja/tai aromiaineita. Ne voivat haluttaessa sisältää myös yhtä tai useampaa muuta vaikutusainetta, esim. yhtä tai useampaa vitamiinia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologi-30 sesti vaarattomia suoloja voidaan antaa ihmisille tai eläimille, erityisesti nisäkkäille, kuten apinoille, koirille, kissoille, rotille tai hiirille ja käyttää ihmisen tai eläimen kehon terapeuttisen hoidon yhteydessä sekä torjuttaessa sairauksia, erityisesti hoidettaessa ja/tai 35 ennaltaehkäistäessä sydän-vesisuonisysteemin häiriöitä, • · « 92825 13 erityisesti sydämen vajaatoimintaa, sydänkouristusta, sy-kinnän epäsäännöllisyyttä, ääreis- tai aivoverisuonisairauksia, samoin kuin sairaustiloja, jotka ovat yhteydessä korkeaan verenpaineeseen, edelleen sairauksia, jotka ovat 5 yhteydessä verisuonittoman lihaksiston muutosten kanssa, esim. astman, virtsarakon pidätyskyvyttömyyden yhteydessä.
Tällöin keksinnön mukaisia aineita annetaan yleensä samalla tavlla kuin tunnettuja kurkkutulehduksen vastaisia aineita tai verenpainetta alentavia aineita, esim.
10 Nicorandil'ia tai Cromakalim'ia, ensisijaisesti annoksin, jotka ovat välillä noin 0,1-5 mg, erityisesti välillä 0,02 - 0,5 mg annosyksikköä kohden. Päivittäinen annos on ensisijaisesti välillä noin 0,0001 - 0,1, erityisesti välillä 0,0003 - 0,01 mg kehon painon kiloa kohden. Nimen-15 omainen annos kunkin tietyn potilaan osalta riippuu kuitenkin erilaisista tekijöistä, esimerkiksi käytetyn tietyn yhdisteen tehokkuudesta, iästä, kehonpainosta, yleisestä terveydentilasta, sukupuolesta, ruokavaliosta, antoajan-kohdasta ja -tiestä, kuonan eritysnopeudesta, lääkeaine-20 yhdistelmästä ja kulloisenkin sairauden vakavuudesta, jota hoito koskee. Anto suun kautta on ensisijainen tapa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat soveltuvat, erityisesti paikallisen käytön yhteydessä, edelleen pälvikaljuuden hoitoon. Tähän tarkoitukseen käytetään eri-25 tyisiä farmaseuttisia valmisteita, jotka soveltuvat päänahan paikalliseen hoitoon ja joita on mainittu edellä. Ne sisältävät noin 0,005 - 10, ensisijaisesti 0,5-3 pai-no-% vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdistettä ja/tai vähintään yhtä sen suoloista. Yleensä näitä yhdisteitä 30 voidaan käyttää kaijuutta vastaan samalla tavalla kuin julkaisussa W0 88/00822 on ilmoitettu.
Farmakologiset koetulokset
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus mitattiin spontaanisti hypertonisilla rotilla juuri ennen testiyhdisteiden oraa- 14 92825 lista annostusta ja 120 minuutin kuluttua oraalisesta annostuksesta, joka sisälsi 1 mg testiyhdistettä/kg kehonpainoa. Testiyhdisteet annettiin letkun kautta suspendoi-tuina 5-%:iseen vesipitoiseen arabikumiin.
5
Kaavan I mukaiset yhdisteet (r1 = r2 = metyyli, R4 = R7 = R8 = H) verenpai- 10 sp. R3 R5-Z R6 neen alenem.
°C (mmHg) 164 OH 1,6-dihydro-l-metyyli- 6-CN - 151 6-okso-3-pyridatsinyy- 15 lioksi [(-)-enantiomee- ri] 229 OH 1,6-dihydro-6-okso-3- 6-CN - 129 pyridatsinyylioksi [(-)-enantiomeeri] 20 164-167 OH 1,6-dihydro-l-etyyli- 6-CN - 127 6-okso-3-pyridatsi- nyylioksi 206-208 OH 1,6-dihydro-l-metyyli- 6-CN - 124 6-okso-3-pyridatsinyy-25 lioksi (raseeminen) 255-256 OH 6-hydroksi-3-pyridat- 6-CN - 117 sinyylioksi 224-226 OH 2-hydroksi-4-pyridyy- 6-N02 - 117 lioksi 30 249-249,5 OH 2-hydroksi-4-pyridyy- 6-CN - 104 ; lioksi * 210-212 OAc 6-hydroksi-3-pyridat- 6-CN - 97 sinyylioksi 202-203 OH 1,2-dihydro-l-metyyli- 6-CN - 83 35 2-okso-4-pyridyylioksi >260 OH 6-hydroksi-3-pyridat- 6-N02 - 78 sinyylioksi 251-252 OH 2-hydroksi-4-pyridyy- 6-C00Me - 34 lioksi • 40 256-258 OH 2-hydroksi-5-pyridyy- 6-CN - 23 lioksi 103-105 OH pyratsinyylioksi 6-CN - 21 101-103 OH 2-pyridyylitio 6-CN - 18 • · ·
II
92825 15
Seuraavissa esimerkeissä "tavallinen jatkokäsittely" tarkoittaa: tarvittaessa lisätään vettä, uutetaan orgaanisella liuottimena kuten etyyliasetaatilla, erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suo-5 datetaan, haihdutetaan kuiviin ja puhdistetaan kromatogra-foimalla ja/tai kiteyttämällä.
[a] = [a]p° metanolissa.
Esimerkki 1
Seosta, jossa on 20,1 g 2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-10 6-syaanikromaania ("Ila"), 14 g 2-hydroksipyridiiniä (1H- 2-pyridoni), 7 ml pyridiiniä ja 70 ml etanolia, kiehutetaan kaksi tuntia. Jäähdytetään, suodatetaan, suodos konsentroidaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Dietyylieetteri/etyyliasetaattiseoksella (1:1) saadaan 15 2,2-dimetyyli-4-( 2-pyridyylioksi )-6-syaani-3-kromanolia, sp. 102 - 103 °C.
Samalla tavalla (kiehutusajat 15 tuntiin saakka) saadaan: 2.2- tetrametyleeni-4-( 2-pyridyylioksi )-6-syaani-3-kromano- 20 lia, sp. 126 - 127 eC, 2.2- pentametyleeni-4-( 2-pyridyylioksi )-6-syaani-3-kroma-nolia, sp. 108 - 110 °C, 2.2- dimetyyli-4-(2-pyridyylioksi)-6-nitro-3-kromanolia, 2.2- dimetyyli-4-( 2-pyridyylioksi )-6-metoksikarbonyyli-3- 25 kromanolia, 2.2- dimetyyli-4- (3-pyridyylioksi ) -6-syaani-3-kromanolia, sp. 202 - 204 °C, 2.2- dimetyyli-4-(4-pyridyylioksi ) -6-syaani-3-kromanolia, sp. 193 - 196 eC, 30 2,2-dimetyyli-4-( 3-pyridatsinyylioksi )-6-syaani-3-kroma nolia, 2, 2-dimetyyli-4-( 2-pyratsinyylioksi )-6-syaani-3-kromano-lia, sp. 103 - 105 °C.
Esimerkki 2 35 Seosta, jossa on 20,1 g IIa:ta, 11,1 g 2,4-dihyd- roksipyridiiniä, 8 ml pyridiiniä ja 400 ml etanolia, kie- 16 92825 hutetaan 15 tuntia. Haihdutetaan kuiviin, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään laimealla suolahapolla, sitten vedellä, kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja saadaan 2,2-dimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-5 syaani-3-kromanolia ("A"), sp. 249 - 249,5 °C (etanolista).
Samalla tavalla saadaan 2,4-dihydroksipyridiinin kanssa: 2.2- tetrametyleeni-4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-syaa- 10 ni-3-kromanolia, 2.2- pentametyleeni-4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-syaa-ni-3-kromanolia, 2.2- dimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-nitro-3-kromanolia, sp. 224 - 226 °C, 15 2,2-dimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-metoksi- karbonyyli-3-kromanolia, sp. 251 - 252 °C; 2.3- dihydroksipyridiinin kanssa: 2, 2-dimetyyli-4- (2-hydroksi-3-pyridyylioksi )-6-syaani-3-kromanolia, sp. 262 - 265 °C; 20 2,5-dihydroksipyridiinin kanssa: 2.2- dimetyyli-4- (2-hydroksi-5-pyridyylioksi ) -6-syaani-3-kromanolia, sp. 256 - 258 °C; 3,6-dihydroksipyridatsiinin kanssa: 2.2- dimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaa- ·. 25 ni-3-kromanolia ("B"), sp. 255 - 256 °C, 2.2- tetrametyleeni-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia, 2.2- pentametyleeni-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia, ei sp:tä 275 °C:seen saakka, 30 2,2-dimetyyli-4-( 6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi )-6-nit- ro-3-kromanolia, ei sp:tä 260 °C:seen saakka, 2.2- dimetyyli-4-( 6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi )-6-bro-mi-3-kromanolia, sp. 257 - 259 °C, 2.2- dimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-me- 35 toksikarbonyyli-3-kromanolia, sp. 242 eC.
• · I
II
17 92825
Esimerkki 3
Seosta, jossa on 20,1 g IIa:ta, 11,1 g 2-merkapto-pyridiiniä, 6,6 ml pyridiiniä ja 265 ml etanolia, kiehutetaan kolme tuntia. Haihdutetaan kuiviin ja saatu 2,2-dime-5 tyyli-4-(2-pyridyylitio)-6-syaani-3-kromanoli kiteytetään di-isopropyylieetteristä, sp. 101 - 103 °C.
Samalla tavalla saadaan: 2.2- dimetyyli-4-(3-pyridyylitio)-6-syaani-3-kromanolia, 2.2- dimetyyli-4-(4-pyridyylitio)-6-syaani-3-kromanolia, 10 2,2-dimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyylitio)-6-syaani-3- kromanolia, 2.2- dimetyyli-4- ( 6-hydroksi-3-pyridatsinyylitio ) -6-syaa-ni-3-kromanolia.
Esimerkki 4 15 Seosta, jossa on 2 g IIa:ta, 1,11 g 2-merkaptopyri- diiniä, 60 ml DMSOrta ja 0,3 g NaH:a (80-%:ista), sekoitetaan kuusi tuntia 20 °C:ssa ja jatkokäsitellään tavalliseen tapaan. Saadaan 2,2-dimetyyli-4-(2-pyridyyli-tio)-6-syaani-3-kromeenia, sp. 110 - 112 °C.
20 Samalla tavalla saadaan: 2.2- dimetyyli-4-(3-pyridyylitio)-6-syaani-3-kromeenia, 2.2- dimetyyli-4-(4-pyridyylitio)-6-syaani-3-kromeenia, 2.2- dimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyylitio)-6-syaani-3-kromeenia, : 25 2,2-dimetyyli-4-( 6-hydroksi-3-pyridatsinyylitio )-6-syaa- ni-3-kromeenia.
Esimerkki 5
Liuokseen, jossa on 2,66 g 2,2-dimetyyli-4-bromi- 6-syaanikromaania (sp. 89 - 92 °C; saadaan pelkistämällä 30 2,2-dimetyyli-6-syaani-4-kromanonia NaBH4:llä CH3OH:ssa öljymäiseksi 2,2-dimetyyli-6-syaani-4-kromanoliksi ja antamalla sen reagoida PBr3:n kanssa tolueenissa 20 °C:ssa) ja 2,5 g pyridatsiini-3,6-diolia 70 ml:ssa DMS0:a, lisätään 1,2 g 80-%:ista NaH:ä ja sekoitetaan kolme päivää 35 20 °C:ssa. Tavallisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 2,2- 18 92825 dimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-kromaania, sp. 221 - 224 °C.
Samalla tavalla saadaan: 2.2- dimetyyli-4-( 6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-nit- 5 rokromaania, 2.2- dimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-syaani-kromaania, 2.2- dimetyyli-4- ( 2-hydroksi-4-pyridyylioksi )-6-nitrokro-maania.
10 Esimerkki 6
Seosta, jossa on 10 g 2,2-dimetyyli-4-(2-pyridyyli-tio)-6-syaani-3-kromanolia, 3 g natriumhydroksidia ja 350 ml dioksaania, kiehutetaan 20 minuuttia. Jäähdytetään, suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin ja saadaan 2,2-15 dimetyyli-4-(2-pyridyylitio)-6-syaani-3-kromeenia, sp.
110 - 112 °C.
Esimerkki 7
Seosta, jossa on 1 g "B":tä ja 5 ml etikkahappoan-hydridiä, kiehutetaan tunnin ajan. Jäähdytetään, jatkokä-20 sitellään tavalliseen tapaan ja saadaan 2,2-dimetyyli-3- asetoksi-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-kromaania, sp. 210 - 212 °C.
Samalla tavalla saadaan: 2.2- dimetyyli-3-asetoksi-4-( 2-hydroksi-4-pyridyylioksi )- : 25 6-syaanikromaania.
Esimerkki 8
Seosta, jossa on 312 mg "A":ta, 20 ml asetonia, 400 mg K2C03:a ja 0,2 ml dimetyylisulfaattia, kiehutetaan kaksi tuntia. Suodatetaan, haihdutetaan kuiviin ja kroma-30 tografoidaan silikageelillä. Etyyliasetaatti/metanoli- • seoksella (9:1) saadaan 2,2-dimetyyli-4-(1,2-dihydro-l- metyyli-2-okso-4-pyridyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia,sp. 202 - 203 °C.
Samalla tavalla saadaan: 35 2,2-dimetyyli-4-( 1,6-dihydro-l-metyyli-6-okso-3-pyridat- sinyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia, sp. 206 - 208 °C,
II
92825 19 2.2- dimetyyli-4-( 1,6-dihydro-l-metyyli-6-okso-3-pyridat-sinyylioksi)-6-nitro-3-kromanolia, 2.2- dimetyyli-4-(1,2-dihydro-l-etyyli-2-okso-4-pyridyyli-oksi)-6-syaani-3-kromanolia, 5 2,2-dimetyyli-4-(1,2-dihydro-l-etyyli-6-okso-3-pyridatsi- nyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia, sp. 164 - 167 °C. Esimerkki 9
Esimerkin 8 mukaisesti "B":stä ja 2-bromipropaa-nista saadaan 2,2-dimetyyli-4-(1,6-dihydro-l-isopropyyli-10 6-okso-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia, sp.
201 - 203 °C.
Esimerkki 10 a) Seosta, jossa on 5 g "B":tä, 5 g (+)-kamferi-10-sulfonihappokloridia ja 50 ml pyridiiniä, lämmitetään 15 viisi tuntia 70 °C:ssa. Jatkokäsitellään laimean suolahapon ja etyyliasetaatin kanssa kuten tavallisesti, erottaminen suoritetaan kromatografisesti silikageelillä dikloo-rimetaani-etyyliasetaattiseoksin ja saadaan "B"-(+)-kamfe-ri-10-sulfonihappoesterin kahta epimeeriä, sp. 223 -20 224 °C ja sp. 127 - 150 °C.
b) Seosta, jossa on 2 g "polaaritonta" epimeeriä (sp. 223 - 224 °C), 16 g "natriumhydroksidia kantajalla" (E. Merck, Katalog "Reagenzien, Diagnostica, Chemikalien", 1987/88, sivu 587, nro 1567) ja 80 ml metanolia, sekoite- ; 25 taan 20 tuntia 20 eC:ssa. Haihdutetaan kuiviin, liuotetaan veteen, lisätään HC1 kunnes pH on 8, ja suodatetaan saatu 2.2- dimetyyli-4-( 1,6-dihydro-6-okso-3-pyridatsinyylioksi )- 6-syaani-3-kromeeni erilleen (sp. 226 - 228 °C). Jatkokä-sittelemällä suodosta pH-arvossa 4 suolahappo/etyyliase- 30 taattiseoksen kanssa ja kromatografoimalla silikageelillä dikloorimetaani/etyyliasetaatti/metanoliseoksella saadaan (-)-2,2-dimetyyli-4-(1,6-dihydro-6-okso-3-pyridatsinyyli-oksi)-6-syaani-3-kromanolia, sp. 229 °C; [a] -168,5°.
c) Samalla tavalla saadaan "polaarisesta" epimee-35 ristä (sp. 127 - 150 °C) ( + )-2,2-dimetyyli-4-(1,6-dihydro- 92825 20 6-okso-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia, sp. 232 - 233 °C; [a] +170,0°.
Samalla tavalla "A":sta saadaan vastaavien (+)-kam-ferisulfonihappoesterien kautta 2,2-dimetyyli-4-(2-hydrok-5 si-4-pyridyylioksi)-6-syaani-3-kromeenia (sp. 263 - 264 °C) sekä (-)- ja ( + )-2,2-dimetyyli-4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia.
Samalla tavalla saadaan 2,2-dimetyyli-4-(1,6-dihyd-ro-l-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kro-10 manolista vastaavien (+ )-kamferisulfonihappoesterien kautta 2,2-dimetyyli-4-(1,6-dihydro-l-metyyli-6-okso-3-pyri-datsinyylioksi)-6-syaani-3-kromeenia (sp. 144 - 146 °C) sekä (-)-2,2-dimetyyli-4R-(1,6-dihydro-l-metyyli-6-okso- 3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3S-kromanolia (sp. 164 °C; 15 [a] -165,1°) ja (+)-2,2-dimetyyli-4S-(1,6-dihydro-l-metyy- li-6-okso-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3R-kromanolia (sp. 161 - 162 °C; [a] +171,8°).
Seuraavat esimerkit koskevat farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä tai 20 niiden fysiologisesti vaarattomia suoloja:
Esimerkki A
Tabletit
Seos, jossa on 1 g 2,2-dimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia, 4 kg laktoo- . 25 siä, 1,2 kg perunatärkkelystä, 0,2 g talkkia ja 0,1 g mag- < nesiumstearaattia, puristetaan tavalliseen tapaan tableteiksi siten, että kukin tabletti sisältää 0,1 mg vaiku-tusainetta.
Esimerkki B 30 Lääkerakeet
Esimerkin A mukaisesti puristetaan tabletteja, jotka sen jälkeen tavalliseen tapaan päällystetään pinnoitteella, jossa on sakkaroosia, perunatärkkelystä, talkkia, traganttia ja väriainetta.
• · 92825 21
Esimerkki C
Kapselit 1 kg 2,2,3-trimetyyli-4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyy-lioksi)-6-syaani-3-kromanolia täytetään tavalliseen tapaan 5 kovagelatiinikapseleihin siten, että kukin kapseli sisältää 0,5 mg vaikutusainetta.
Esimerkki D
Ampullit
Liuos, jossa on 10 g 2,2-dimetyyli-4-(6-hydroksi-10 3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromanolia 70 litrassa 1,2-propaanidiolia, täydennetään kahdesti tislatulla vedellä 100 litraksi, suodatetaan steriilisti, täytetään ampulleihin ja suljetaan steriilisti. Kukin ampulli sisältää 0,1 mg vaikutusainetta.
15 Samalla tavalla voidaan saada tabletteja, lääkera- keita, kapseleita tai ampulleja, jotka sisältävät yhtä tai useampaa muista kaavan I mukaisista vaikutusaineita ja/tai niiden fysiologisesti vaarattomista suoloista.
«

Claims (4)

22 92825
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kro-maanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 R jossa R1 ja R2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta A, R1 ja R2 voivat olla yhdessä myös alkyleeni, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, R3 on OH tai 0-C0A,
15 R4 on H, R3 ja R4 yhdessä merkitsevät myös sidosta, R5 on substituoimaton tai A- tai OH-ryhmällä substituoitu pyridyyli-, pyridatsinyyli-, pyratsinyyli-, oksodihydropy-ridyyli- tai oksodihydropyridatsinyyliradikaali,
20 R6 on AOOC, N02 tai CN, R7 ja R® ovat vetyjä, Z on O tai S ja A on alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmista-. 25 miseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen kromaani R7 jossa 35 0 /\ 8 X-Y merkitsee ryhmää -CH-CR8- tai -CHE-CR3R - ja • · I II 23 926/5 E on Cl, Br, I tai reaktiokykyinen esteröity OH-ryhmä ja symboleilla R1, R2, R3, R6, R7 ja R8 on kaavan 1 yhteydessä annetut merkitykset, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 5 R5-ZH lii jossa R5:llä ja Z:lla on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset, tai jonkin sen reaktiokykyisen johdannaisen kansio sa, ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on OH ja R4 on H, dehydratoidaan, ja/tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä asyloidaan hydroksiryhmä, 15 ja/tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä alkyloidaan heterosyklisen renkaan sekundäärinen typpiatomi, ja/tai kaavan I mukainen emäksinen yhdiste muutetaan hapolla käsittelemällä farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolokseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,2-dimetyyli- 4-(2-hydroksi-4-pyridyylioksi)-6-syaani-3-kromanoli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,2-dimetyyli- 25 4-(6-hydroksi-3-pyridatsinyylioksi)-6-syaani-3-kromanoli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,2-dimetyyli- 4-( 1,6-dihydro-l-metyyli-6-okso-3-pyridatsinyylioksi )-6-syaani-3-kromanoli. > i · 24 92525
FI894858A 1988-10-14 1989-10-13 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi FI92825C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3835011 1988-10-14
DE3835011A DE3835011A1 (de) 1988-10-14 1988-10-14 Chromanderivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI894858A0 FI894858A0 (fi) 1989-10-13
FI92825B true FI92825B (fi) 1994-09-30
FI92825C FI92825C (fi) 1995-01-10

Family

ID=6365113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI894858A FI92825C (fi) 1988-10-14 1989-10-13 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0363883A1 (fi)
JP (1) JP2874912B2 (fi)
KR (1) KR0150780B1 (fi)
AR (1) AR247743A1 (fi)
AU (1) AU628395B2 (fi)
DE (1) DE3835011A1 (fi)
DK (1) DK511089A (fi)
FI (1) FI92825C (fi)
HU (1) HU217812B (fi)
IL (1) IL91967A0 (fi)
NO (1) NO174422C (fi)
NZ (1) NZ231000A (fi)
PT (1) PT91979B (fi)
ZA (1) ZA897783B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
DE4038752A1 (de) * 1990-12-05 1992-06-11 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
JP3442815B2 (ja) * 1992-05-13 2003-09-02 第一製薬株式会社 ジアザビシクロアルケン誘導体
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
JP2001151767A (ja) * 1999-09-17 2001-06-05 Nissan Chem Ind Ltd ベンゾピラン誘導体
JP2001158780A (ja) * 1999-09-24 2001-06-12 Nissan Chem Ind Ltd ４−オキシベンゾピラン誘導体
JP2001172275A (ja) * 1999-10-05 2001-06-26 Nissan Chem Ind Ltd ４−オキシベンゾピラン誘導体
EP1940516A2 (en) * 2005-09-01 2008-07-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzopyran and pyranopyridine derivatives as potassium channel openers

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
FR2615191B1 (fr) * 1987-05-16 1991-01-11 Sandoz Sa Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate

Also Published As

Publication number Publication date
HU895311D0 (en) 1990-01-28
JP2874912B2 (ja) 1999-03-24
EP0363883A1 (de) 1990-04-18
KR900006326A (ko) 1990-05-07
PT91979A (pt) 1990-04-30
DK511089D0 (da) 1989-10-13
DE3835011A1 (de) 1990-04-19
FI894858A0 (fi) 1989-10-13
PT91979B (pt) 1995-05-31
AR247743A1 (es) 1995-03-31
KR0150780B1 (ko) 1998-10-15
AU628395B2 (en) 1992-09-17
ZA897783B (en) 1991-07-31
JPH02145584A (ja) 1990-06-05
HU217812B (hu) 2000-04-28
NZ231000A (en) 1992-02-25
NO894103D0 (no) 1989-10-13
IL91967A0 (en) 1990-07-12
DK511089A (da) 1990-04-15
NO894103L (no) 1990-04-17
HUT58082A (en) 1992-01-28
FI92825C (fi) 1995-01-10
NO174422C (no) 1994-05-04
NO174422B (no) 1994-01-24
AU4256589A (en) 1990-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93358C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
AU604809B2 (en) Chroman derivatives
US5387587A (en) Chroman derivatives
FI92825B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
FI92824B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
FI95700C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
FI95250B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
FI95131B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
US5132307A (en) Tetralin compounds
JPH0320275A (ja) クロマン誘導体
AU645373B2 (en) Chroman derivatives
JP3468589B2 (ja) ５−アミノフラボン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRAENKTER HAFTUN