FI95131B - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95131B FI95131B FI903431A FI903431A FI95131B FI 95131 B FI95131 B FI 95131B FI 903431 A FI903431 A FI 903431A FI 903431 A FI903431 A FI 903431A FI 95131 B FI95131 B FI 95131B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- dimethyl
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
95131
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaa-nijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
g: 10 r6\ ^r4 (I)
Ul„I^R2 15 0 \ i R1 jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta A, R3 on OH ja 20 R4 on H tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä sidoksen, R5 on A tai substituoimaton tai yhdellä A:11a tai 0A:lla substituoitu bentsyyli, R6 on H, CN, F, Cl, Br, I tai H2NC0 ja 25 A on alkyyli, jossa on 1 - 6 C-atomia, sekä niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksintö perustuu tarpeeseen löytää uusia yhdisteitä, joilla on arvokkaita ominaisuuksia, erityisesti sellaisia, joita voitaisiin käyttää lääkkeiden valmistuk-30 sessa.
: Havaittiin, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla on hyvin sopivia arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on vaikutusta kardiovaskulaariseen systeemiin, jossa voidaan 35 havaita säännönmukaisesti vaikutusta pieninä annoksina 2 95131 selektiivistä vaikutusta koronaarisysteemin taudintilaan, suurempina annoksina verenpainetta alentava vaikutus. Ko-ronaarisysteemissä painotetaan esimerkiksi vastustuskyvyn vähenemistä ja virtauslisäystä, jolloin vaikutus sydämen 5 lyöntitiheyteen jää vähäiseksi. Edelleen yhdisteet osoittavat relaksoivaa vaikutusta erilaisiin sileälihaksisiin elimiin (gastrointestinaalilohkoon, hengityssysteemiin ja uterukseen. Yhdisteiden vaikutus voitiin mitata tunnetuilla menetelmillä, kuten on esitetty esimerkiksi EP-hakemus-10 julkaisussa 76 075, EP-hakemusjulkaisussa 173 848 tai AU-hakemuksessa 45 547/85 (Derwent Farmdoc Nr. 86081769) kuten myös referaatissa K. S. Meesman et ai., Arzneimittel-forschung 25 (11), 1975, 1770 - 1776. Koe-eläiminä ovat esimerkiksi hiiret, rotat, marsut, koirat, kissat, apinat 15 tai siat.
Yhdisteitä voidaan siten käyttää lääkeaineina ihmis- ja eläinlääketieteessä. Edelleen niitä voidaan käyttää lähtöaineina muiden vaikuttavien aineiden valmistuksessa.
20 Esitetyissä kaavoissa A tarkoittaa edullisesti haa- roittumatonta aikyyliryhmää, jossa on 1 - 6, edullisesti 1-4, erityisesti 1, 2 tai 3 C-atomia, erityisen edullinen on metyyli, kauempaa edullisia etyyli, propyyli, iso-propyyli, butyyli, isobutyyli, edelleen edullisia sek-bu-25 tyyli, tert-butyyli, pentyyli, isopentyyli (3-metyylibu- tyyli), heksyyli tai isoheksyyli (4-metyylipentyyli).
R1 ja R2 ovat edullisesti kumpikin toisistaan riippumatta metyyli tai etyyli, kumpikin erikseen edullisesti metyyli.
30 R5 on edullisesti A (erityisesti metyyli, toiseksi etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli tai isobutyyli), bentsyyli, o-, m- tai p-metoksibentsyyli, toiseksi o-, m-tai p-metyylibentsyyli.
R6 on edullisesti kromaanisysteemin 6-asemassa. Se 35 voi tosin olla myös 5-, 7- tai 8-asemassa.
R6 on edullisesti CN.
3 95131
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten kromaanijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että saatetaan kromaani, jolla on kaava II 5
V
10 jossa
A
X-Y on -CH-CH- tai -CHE-CHR3- ja 15 E on Cl, Br, I tai reaktiokykyinen esteröity OH-ryhmä ja R1, R2, R3 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
Gr11 o jossa R11 on A tai substituoimaton tai yhdellä A:11a tai 0A:lla 25 substituoitu bentsyyli, ja/tai haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on OH ja R4 on H, dehydratoidaan ja/tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä yksi tai useampi ryhmistä R5 ja R6 muutetaan toiseksi ryhmäksi R5 ja/tai R6, ja/tai kaavan I mukainen 30 emäsyhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen käsittelemäl- : lä hapolla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, kuten on kuvattu kirjallisuudessa (esimerkiksi standarditeoksissa kuten Houben-Weyl, Met-35 hoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stutt gart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New 4 95131
York; kuten myös edellä mainituissa patenttihakemuksissa), ja tosin reaktio-olosuhteissa, jotka on tunnettuja kyseisille muunnoksille. Siten tässä voidaan käyttää sinänsä tunnettuja, tässä lähemmin kuvaamattomia muunnoksia.
5 Lähtöaineet voidaan haluttaessa valmistaa in situ, sillä tavoin, ettei niitä eroteta reaktioseoksesta vaan muutetaan heti edelleen kaavan l mukaisiksi yhdisteiksi.
Edullisesti kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan kaavan 11 mukaisen yhdisteen reaktiolla kaavan 111 10 mukaisen yhdisteen kanssa, tarkoituksenmukaisessa inertis-sä liuottimessa lämpötilassa noin 0 - 150 °C.
Edullisia lähtöaineita ovat kaavan II mukaiset yh-
A
disteet, joissa X-Y = -CH-CH- (3,4-epoksikromaani).
15 Kaavojen II ja II mukaiset lähtöaineet ovat yleensä tunnettuja (vert. esimerkiksi DE-hakemusjulkaisu 3 726 261). Elleivät ne ole tunnettuja, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla tavoilla. Siten kaavan II mukaiset
A
20 lähtöaineet (-X-Y- = -CH-CH-) ovat saatavissa muuttamalla kaavan 2-HO-R6HC6H2-COCH3 mukaiset 2-hydroksiasetofenonit kaavan F^-CO-R2 mukaisilla ketoneilla vastaaviksi 4-kroma-noneiksi, joilla on kaava IVa ·: 25 r6 IVa -X-Y- = -C0-CH2-
Vx/ IVb -X-Y- = -C0-C(=CH-R12)- I II |Y r2 IVC -X-Y- = -choh-ch2- o IVd -X-Y- = -ch=ch- r1 IVe -X-Y- = -CHBr-CHOH- 30 mahdollisesti kondensoimalla kaavan R12-CH0 (R12 = alkyyli, jossa on 1 - 5 C-atomia) mukaisella aldehydillä kaavan IVb mukaisiksi 3-alkyliden-4-kromanoneiksi, pelkistämällä esimerkiksi NaBH4:llä kaavan IVc mukaisiksi kromanoleiksi, 35 dehydratoimalla esimerkiksi p-tolueenisulfonihapolla kaavan IVd mukaisiksi kromeeneiksi ja hapettamalla esimerkik- • · 5 95131 si 3-klooriperbentsoehapolla. Viimeksimainittu hapetus voi seurata moniasteisena. Siten voidaan valmistaa kaavan IVe mukaista bromihydriiniä esimerkiksi N-bromisukkinimidillä vesiliuoksella, jolloin ensin valmistetaan kaavan IVe mu-5 kainen bromihydriini ja tästä lopulta irroitetaan HBr emäksellä, esimerkiksi natriumhydroksidilla.
Kaavan IVd mukaista kromeenia voidaan saada myös kondensoimalla kaavan 2-HO-R6H-C6H2-CHO mukaista salisyyli-aldehydiä kaavan R^CO-CHj mukaisella ketonilla kaavan 10 2-110^^0^-011=011-00^1 mukaiseksi hydroksiketoniksi, saat tamalla reagoimaan kaavan R2-Li mukaisen organo-Li-yhdis-teen kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla dioliksi, jolla on kaava 2-HO-R6HC6H2-CH=CH-CR1R2-OH, ja syklisoimalla ve-denlohkaisulla.
15 Kaavan II mukaisissa yhdisteissä (-X-Y- = -CHE-CHR3-) tulevat "reaktiivisina esteröityinä 0H-ryhminä" kyseeseen erityisesti alkyylisulfonihapon esteri (jossa alkyyliryhmässä on 1 - 6 C-atomia) tai aryylisulfonihapon , esteri (jossa aryyliryhmässä on 6 - 10 C-atomia). Nämä 20 yhdisteet ovat saatavissa kaavan IVe mukaisista 4-kromano-leista saattamalla ne reagoimaan epäorgaanisten happoha-logenidien kuten PC13, PBr3, S0C12 tai S0Br2, kanssa tai sulfonihappokloridien, kuten metaani- tai p-tolueenisulfo-nihappokloridin kanssa.
·; 25 Yhdisteen II reaktio yhdisteen III kanssa on tar koituksenmukaista suorittaa emäksen läsnä ollessa. Emäksinä ovat edullisia alkalimetallialkyylit, erityisesti me-tyylilitium tai butyylilitium, alkalimetalli-dialkyyliami-dit, erityisesti litiumdi-isopropyyli, edelleen esimerkik-30 si alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit,- alkoholaatit, -hydridit tai myös -amidit, kuten esimerkiksi NaOH, Κ0Η, Ca(0H)2, Na2C03, K2C03, Na- tai K-metylaatti, -etylaatti tai tert-butylaatti, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2, edelleen orgaaniset emäkset kuten trietyyli-35 amiini tai pyridiini, joita voidaan käyttää myös ylimäärin ja jotka ovat samalla liuottimena.
6 95131
Inertteinä liuottimina ovat sopivia erityisesti alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, n-buta-noli tai tert-butanoli; eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani (THF) tai diok-5 saani; glykolieetterit, kuten etyleeniglykolimonometyyli-tai monoetyylieetteri (metyyliglykoli tai etyyliglykoli), etyleeniglykolidimetyylieetteri (diglyymi); ketonit, kuten asetoni tai butanoni; nitriilit, kuten asetonitriili; nit-royhdisteet kuten nitrometaani tai nitrobentseeni; este-10 rit, kuten etyyliasetaatti; amidit, kuten dimetyyliform-amidi (DMF), dimetyyliasetamidi tai fosforihappoheksame-tyylitriamidi; sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi (DMSO); klooratut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi, trikloorietyleeni, 1,2-dikloorimetaani tai hiili-15 tetrakloridi; hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni. Edelleen liuottimiksi sopivat näiden liuottimien keskinäiset seokset.
/°\ . KaaVan II mukainen epoksidi (X-Y = -CH-CH-) voidaan 20 valmistaa myös in situ, esimerkiksi antamalla emäksen vaikuttaa edellä mainitun kaavan iVe mukaiseen bromihydrii-niin.
Yksi erityisen edullinen tapa on se, että aluksi di-isopropyyliamiini saatetaan reagoimaan butyylilitiumin .. 25 kanssa THF/heksaanissa litiumdi-isopropyyliamidiksi, joka • · in situ saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen pyridonin kanssa, lisätään kaavan II mukainen epoksidi ja lopuksi keitetään noin 0,5 - 20 tuntia.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on OH ja R4 on 30 H, voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 ja R4 muodostavat yhdessä sidoksen, käsittelemällä de-hydratointiaineella. Se onnistuu esimerkiksi sopivan emäksen vaikutuksesta, esimerkiksi NaOH tai NaH, sopivassa liuottimessa, esimerkiksi THF, dioksaani tai DMSO, lämpö-35 tiloissa välillä 0 - 150 °C.
• · 7 95131
Edelleen voidaan kaavan I mukaisen yhdisteen yksi tai useampi ryhmä R5 ja/tai R6 muuttaa toiseksi ryhmäksi R5 ja/tai R6.
Esimerkiksi on mahdollista, että H-atomi korvataan 5 halogeeniatomilla halogenoimalla ja/tai muutetaan syano-ryhmä (esimerkiksi KOH:lla tert-butanolissa) karbamoyyli-ryhmäksi ja/tai karbamoyyliryhmä dehydrataan (esimerkiksi POCl3:lla) syanoryhmäksi ja/tai lohkaistaan hydrogenolyyt-tisesti Cl- tai Br-atomi.
10 Halogenointi onnistuu tavanomaisilla tavoilla. Se voidaan suorittaa esimerkiksi elementaarisella kloorilla tai bromilla tavanomaisissa liuottimissa lämpötilassa välillä 0-30 °C.
Kaavan I mukainen emäs voidaan muuttaa vastaavaksi 15 happoadditiosuolakseen hapolla. Näissä muutoksissa erityisen edullisia suoloja ovat ne, jotka muodostavat fysiologisesti vaarattomia suoloja. Siten voidaan käyttää epäorgaanisia happoja, esimerkiksi rikkihappo, typpihappo, ve-tyhalogeenihappo, kuten kloorivetyhappo tai bromivetyhap-20 po, fosforihappo, kuten ortofosforihappo, sulfamiinihappo, toiseksi edullisia ovat orgaaniset hapot, erityisesti ali-faattiset, alisykliset, aralifaattiset, aromaattiset tai heterosykliset yksi- tai kaksiemäksiset karboni-, sulfoni-tai rikkihapot, esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, • 25 propionihappo, pivaliinihappo, dietyylietikkahappo, malo- nihappo, meripihkahappo, pimeliinihappo, fumaarihappo, maleiinihappo, maitohappo, viinihappo, omenahappo, bent-soehappo, salisyylihappo, 2- tai 3-fenyylipropionihappo, sitruunahappo, glukonihappo, askorbiinihappo, nikotiini-30 happo, isonikotiinihappo, metaani- tai etaanisulfonihappo, etaanidisulfonihappo, 2-hydroksietaanisulfonihappo, bent-seenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, naftaliini mono- tai disulfonihappo, lauryylirikkihappo. Suoloja, jotka eivät ole fysiologisesti vaarattomia, esimerkiksi pikraat-35 ti, voidaan käyttää kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistamisessa.
8 95131
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla yksi tai useampia kiraalisia keskuksia. Niitä voidaan siten saada niiden valmistuksessa rasemaattina, tai mikäli käytetään optisesti aktiivista lähtöainetta, myös optisesti aktiivi-5 siä muotoja. Mikäli yhdisteillä on kaksi tai useampia kiraalisia keskuksia, niitä voidaan saada rasemaattien seoksien synteesissä, seoksesta voidaan yksittäiset rasemaa-tit, esimerkiksi inertistä liuottimesta uudelleenkoteyttä-mällä, eristää putaassa muodossa. Siten esimerkiksi kaavan 10 I mukaisilla yhdisteillä, joissa R1 * R2, R3 * OH ja R4 = H, on kaksi koraalista keskusta; valmistuksessa yhdisteiden (II) ja (III) reaktiolla syntyy kuitenkin selvästi enemmän vain yhtä rasemaattia, jossa 1-R5-1,2-dihydro-2-okso-3-py-ridyyli-ryhmä on trans-asemassa ja R3 - OH. Saadut rasemaa-15 tit voidaan haluttaessa muuttaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä mekaanisesti, kemiallisesti tai biokemiallisesti enantiomeereikseen. Siten voidaan muodostaa diastereomee-rejä rasemaatista optisesti aktiivisen erotusaineen kans-, sa. Sopivia erotusaineita emäksisille kaavan I mukaisille 20 yhdisteille ovat esimerkiksi optisesti aktiiviset hapot, kuten viinihapon, dibentsoyyliviinihapon, diasetyyliviini-hapon, kamfaanihapon, kamferisulfonihapon, mantelihapon, omenahapon ja maitohapon D- ja L-muodot. Karbinolit (I, R3 OH) voidaan edelleen esteröidä kiraalisen asylointi-.. 25 reagenssin, esimerkiksi D- tai L-a-metyylibentsyyli-iso- syanaatin, avulla ja sitten etottaa (vertaa EP-hakemus-julkaisu 120 428). Erilaiset diastereomeerimuodot voidaan erottaa sinänsä tunnetuilla tavoilla, esimerkiksi fraktio-kiteytyksellä, ja kaavan I mukaiset enantiomeerit voidaan 30 sinänsä tunnetuilla tavoilla erottaa vapaiksi diastereo- meereistä. Enantiomeerierotus onnistuu edelleen kromatografisesta optisesti aktiivisilla kantaja-aineilla.
Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden erinomaiset terapeuttiset ominaisuudet ilmenevät seuraavista koetulok-35 sitä: 9 95131
Terapeuttiset koetulokset R1=R2 R3 R4 R5 R6 sp. BP IC50 [°C] [mmHg] [mol/1] 5 ----—------
Me OH H Me CN 247-8,5 -26 4xl0'6
Me sidos Me CN 187-8 - 6xlO'6
Me OH H bentsyyli CN 120-2 -10 2xl0‘5
Me sidos bentsyyli CN 130-2 - 2xl0'5 10 Me OH H p-MeO- CN 120 -21 lxlO'5 bentsyyli (Me = metyyli) BP: verenpaineen alenema [mmHg] (oraalinen annos 1 mg/kg, 15 rotilla) IC50: histamiini-indusoidun sepelvaltimon supistumisen estyminen sioilla [mol/1]
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti vaarattomia suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten 20 valmisteiden valmistukseen, erityisesti ei-kemiallisella tavalla. Ohessa ne voidaan saattaa yhteen ainakin yhden kiinteän, nestemäisen tai puolijähmeän kantaja- tai apuaineen kanssa ja mahdollisesti yhdessä yhden tai useamman muun vaikuttavan aineen kanssa sopivaan annostusmuotoon.
.. 25 Farmaseuttiset valmisteet, joissa on ainakin yhtä kaavan I mukaista yhdistettä ja/tai yhtä niiden fysiologisesti vaaratonta suolaa, voidaan käyttää lääkeaineina ihmis- tai eläinlääketieteessä. Kantaja-aineina tulevat kyseeseen orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, joilla on 30 enteraalista (esimerkiksi oraalista), parenteraalista tai ulkoista käyttöä ja joiden kanssa uudet yhdisteet eivät reagoi, esimerkiksi vesi, kasvisöljyt, bentsyylialkoholi, polyetyleeniglykoli, glyseriinitroasetaatti, gelatiini, hiilihydraatti, kuten laktoosi tai tärkkelys, magnesium-35 stearaatti, talkki, lanoliini, vaseliini. Oraaliseen käyt- 95131 10 töön sopivat erityisesti tabletit, rakeet, kapselit, siirapit, nesteet ja tipat, rektaaliseen käyttöön supposito-rit, parenteraaliseen käyttöön liuokset, edullisesti öljy-tai vesiliuokset, toiseksi suspensiot, emulsiot tai im-5 plantaatit, ulkoiseen käyttöön salvat, voiteet, pastat, liuokset, geelit, sumutteet, vaahdot, aerosolit, liuokset (esimerkiksi liuokset alkoholeissa, kuten etanoli tai iso-propanoli, asetonitriilissä, DMF:ssä, dimetyyliasetamidis-sa, 1,2-propaanidiolissa tai näiden keskinäisissä seoksis-10 sa ja/tai veden kanssa) tai pulverit. Uudet yhdisteet voidaan myös lyofilisoida ja saadut lyofilisaatit voidaan käyttää esimerkiksi injektiopreparaattien valmistukseen. Erityisesti ulkoiseen käyttöön tulevat kyseeseen myös li-posomaaliset valmisteet. Mainitut valmisteet voidaan ste-15 riloida ja/tai ne voivat sisältää apuaineita kuten liuotin-, säilöntä-, stabilointi- ja/tai kostutusaineita, emulgaattoreita, suoloja osmoottisen paineen vaikutukseen, puskuriaineita, väri-, maku- ja/tai aromiaineita. Ne voivat sisältää myös haluttaessa yhtä tai useampaa vaikutta-20 vaa ainetta, esimerkiksi yhtä tai useampaa vitamiinia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti vaarattomia suoloja voidaan antaa ihmisille ja eläimille, erityisesti nisäkkäille kuten apinat, koirat, kissat, rotat tai hiiret ja niitä voidaan käyttää ihmisten . 25 tai eläinten kehon terapeuttisessa käsittelyssä kuten myös sairauksien vastustamisessa, erityisesti kardiovaskulaari-sen systeemin häiriöiden hoidossa ja ehkäisyssä, erityisesti dekompensoitunut sydämen vajaatoiminta, angina pectoris, rytmihäiriö, perifeeriset tai serebraaliset veri-30 suonitaudit, kuten myös sairaustilat, jotka liittyvät kor- keaan verenpaineeseen, edelleen sairaustapauksissa, jotka liittyvät ei-vaskulaariseen lihaksistoon, esimerkiksi astma, virtsarakon inkontinenssi.
Kaavan I mukaisia aineita käytetään säännönmukai 35 sesti analogisesti tunnettujen antianginosa tai verenpai- li 11 95131 netta alentavien aineiden tavoin, esimerkiksi Nicorandil tai Cromakalium, edullisesti annoksissa noin 0,01 - 5 mg, erityisesti välillä 0,02 ja 0,5 mg annosyksikköä kohti. Päivittäinen annostus on edullisesti välillä 0,0001 ja 5 0,1, edullisesti välillä 0,0003 - 0,01 mg/kg ruumiin pai nokiloa kohti. Erityinen annos kutakin potilasta kohti hoidossa riippuu tosin erilaisista seikoista, esimerkiksi kunkin erityisen yhdisteen vaikutuksesta, iästä, ruumiinpainosta, yleisestä terveydentilasta, sukupuolesta, ruoka-10 valiosta, antoajankohdasta ja -tavasta, hajoamisnopeudes-ta, lääkeainekombinaatiosta ja kunkin sairauden vaikeusasteesta. Oraalinen annostus on edullinen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat sopivat, erityisesti ulkoisessa käytössä, edelleen Alopecia 15 areatan käsittelyyn. Tässä tapauksessa käytetään erityisesti sellaisia farmaseuttisia valmisteita, jotka sopivat ihon ulkoiseen käsittelyyn ja jotka ovat edellä mainittuja. Ne sisältävät noin 0,005 - 10, edullisesti 0,5-3 painoprosenttia ainakin yhtä kaavan I yhdistettä mukaista 20 ja/tai ainakin yhtä sen suolaa. Muuten näitä yhdisteitä voidaan käyttää alopesioita vastaan analogisesti kuten on ilmoitettu julkaisussa W0 88/00 822.
Seuraavat esimerkit koskevat farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä ja/ • 25 tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
Esimerkki A: Tabletit
Seos, jossa on 0,2 kg "A":ta, 136,3 kg kalsiumvety-fosfaattia, 15 kg maissitärkkelystä, 10 kg mikrokiteistä selluloosaa, 5,5 kg, liukenematonta polyvinyylipyrrolido-30 nia (PVP), 1,5 kg korkeadispergoituvaa piidioksidia ja 1,5 kg magnesiumstearaattia, puristetaan tavanomaisella tavalla tableteiksi. Kukin 170 mg:n tabletti sisältää 0,2 milligrammaa vaikuttavaa ainetta.
Esimerkki B: Rakeet 35 Esimerkin A mukaan analogisesti, paitsi PVP:n li säystä, puristetaan tabletteja, jotka päällystetään lopuk- 12 95131 si tavanomaisella tavalla sakkaroosilla, maissitärkkelyk-sellä, talkilla, tragantilla ja väriaineella.
Esimerkki C: Lakkatabletit
Tablettien sydämet (170 mg) puristetaan 0,2 kg:sta 5 2,2-dimetyyli-4-( 1-bentsyyli-l, 2-dihydro-2-okso-3-pyridyy- li)-6-syaani-3-kromanolia, 151,3 kg:sta laktoosia, 10 kilogrammasta mikrokiteistä selluloosaa, 5,5 kg:sta liukenematonta PVP:tä, 1,5 kg:sta korkeadispergoituvaa piidioksidia ja 1,5 kg:sta kalsiumstearaattia, sydämet la-10 kataan lopuksi tavanomaisella tavalla, siten että kukin lakkatabletti on päällystetty 3,922 mg:lla lakkaa, joka sisältää 2,2 mg hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, 0,53 mg polyetyleeniglykoli 400:aa, 0,85 mg titaanidioksidia, 0,12 mg rauta(III)oksidia (keltaista), 0,002 mg rau-15 ta(III)oksidia (punaista) ja 0,22 mg silikoniöljyä.
Esimerkki D: Kapselit
Valmistetaan granuloita 10 g:sta 2,2-dimetyyli-4-(1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli )-6-syaani-3-kro-meenia, 27,5 kgrsta laktoosia, 0,35 kg:sta hydroksipropyy-20 limetyyliselluloosaa ja 0,7 kgrsta maissitärkkelystä, sekoitetaan nämä 0,15 kg:n korkeadispergoituvan piidioksin ja 0,3 kg:n magnesiumstearaatin kanssa ja täytetään seoksella tavanomaisella tavalla kovagelatiinikapselit, niin että kussakin kapselissa on 0,1 mg vaikuttavaa ainetta.
25 Esimerkki E: Ampullit'
Liuos, jossa on 10 g "A":ta 70 l:ssa 1,2-propaani-diolia, täytetään kahdesti tislatulla vedellä 100 l:aan, suodatetaan steriilisti ja täytetään 1 ml ampulleihin, jotka sitten suljetaan steriilisti. Kussakin ampullissa on 30 0,1 mg vaikuttavaa ainetta.
Jäljempänä seuraavissa esimerkeissä tarkoittaa "ta- * i vanomainen käsittely":
Mikäli tarpeen, kaadetaan vettä seokseen, uutetaan orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, erote-35 taan, kuivataan orgaaninen faasi natriumsulfaatilla, suo-
I
il 95131 13 datetaan, haihdutetaan ja puhdistetaan kromatograflsestl ja/tai kiteyttämällä.
Edellä ja jäljempänä kaikki lämpötilat on annettu e C:na.
5 Esimerkki 1
Liuos, jossa on 1,4 ml di-isopropyyliamiinia 10 millilitrassa THF:ää, jota sekoitetaan ja N2:ta johdetaan siihen 0 °C:ssa, sekoitetaan 6,7 ml:aan 15 % butyyli-litiumin liuosta heksaanissa. Sitten lisätään tipoittain 10 liuos, jossa on 1,85 g N-bentsyyli-2-pyridonia 10 mlrssa THF:ää 0 eC:ssa. 0,5 tunnin sekoittamisen jälkeen lisätään tipoittain 0 °C:ssa liuos, jossa on 2 g 2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-syaanikromaania 10 ml:ssa THF:ä, keitetään 2 tuntia ja hävitetään ylimäärä butyylilitiumia metanolitipoil-15 la. Tavanomaisen puhdistuksen jälkeen saatiin 2,2-dimetyy-li-4-(1-bentsyyli-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-syaa-ni-3-kromanolia, sp. 120 - 122 °C.
Analogisesti saadaan vastaavista pyridoneista: 1 2,2-dimetyyii-4-( 1-bentsyyli-l, 2-dihydro-2-okso-3-pyridyy- 20 li)-6-bromi-3-kromanoli, sp. 192 - 193 °C, 2.2- dimetyyli-4- (1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-3-pyridyy-li)-6-syaani-3-kromanoli ("A"), sp. 247 - 248,5 °C ja 2.2- dimetyyli-4-(1-p-metoksibentsyyli-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-syaani-3-kromanoli, sp. 120 °C.
25 Esimerkki 2
Liuos, jossa oli 2,82 g 2,2-dimetyyli-4-bromi-6-syaani-3-kromanolia ja 1,09 g 1-metyyli-l,2-dihydro-2-oksopyridiiniä 70 ml:ssa DMS0:ta, sekoitettiin 1,2 g:n 80 % NaH:ta kanssa ja sekoitettiin 3 päivää 20 eC:ssa.
30 Tavanomaisten puhdistusten jälkeen saatiin "A":ta, sp.
247 - 248,5 eC.
Esimerkki 3
Seosta, jossa on 384 mg 2,2-dimetyyli-4-[l-(2-me-toksietoksimetyyli)-1,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli]-6-35 syaani-3-kromanolia [saadaan l-(2-metoksietoksimetyyli)- • 14 95131 1.2- dihydro-2-oksopyridiinistä ja 2,2-dimetyyli-3,4-epok-si-6-syaanikromaanista], 600 mg hienojauheista ZnBr2:ta ja 4 ml dikloorimetaania, sekoitettiin 16 tuntia 25 °C:ssa. Seos pestään kylläisellä NaHC03-liuoksella, sitten kylläi- 5 sellä NaCl-liuoksella, uutetaan vesiliuos eetterillä, yhdistetään orgaaniset faasit ja sitten tavanomaisella tavalla jatketaan puhdistusta. Saadaan 2,2-dimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-syaani-3-kromanolia, sp.
246 - 247 eC.
10 Esimerkki 4
Liuokseen, jossa ori 1 g 2,2-dimetyyli-4-(1-bentsyy-li-1,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli )-6-syaani-3-kromanolia 40 ml:ssa dioksaania ja jota sekoitetaan ja johon johdetaan N2:ta, lisätään 0,4 g NaH:ta, keitetään 10 tuntia, 15 reaktio sammutetaan ja toimitaan tavanomaisesti edelleen. Saadaan 2,2-dimetyyli-4-(1-bentsyyli-l,2-dihydro-2-okso- 3- pyridyyli)-6-syaani-3-kromeenia, sp. 130 - 132 °C.
Analogisesti saadaan vastaavasta 3-kromanolista: 2.2- dimetyyli-4-(1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-3-pyridyy- 20 li)-6-syaani-3-kromeeni, sp. 187 - 188 °C.
Esimerkki 5
Seosta, jossa oli 5,8 g 2,2-dimetyyli-4-(1-bentsyyli-l , 2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-metoksikarbonyyli-3-kromanolia, 11,6 g Κ0Η ja 90 ml tert-butanolia, keitettiin 25 ' 50 minuuttia, jäähdytettiin ja kaadettiin jään päälle.
Tavanomaisten käsittelyjen jälkeen saatiin 2,2-dimetyyli- 4- (1-bentsyyli-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-karbamo-yyli-3-kromeenia, sp. 199 - 202 °C.
Esimerkki 6 30 Seoksen, jossa oli 2 g "A":ta, 11,7 ml muurahais happoa ja 3,3 ml asetanhydridiä, annettiin seistä 20 °C:ssa ja lopulta lämmitettiin 1 tunniksi 40 °C:seen. Konsentroinnin ja tavanomaisen käsittelyn jälkeen saatiin 2.2- dimetyyli-3-formyylioksi-4-( 1-metyyli-l, 2-dihydro-2-35 okso-3-pyridyyli)-6-syaanikromaania.
„ 95131 lb
Esimerkki 7
Seosta, jossa oli 1 g "A":ta ja 5 ml asetanhydri-diä, keitettiin 1 tunti. Seos jäähdytetään, toimitaan kuten tavallisesti, jolloin saadaan 5 2,2-dimetyyli-3-asetoksi-4-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso- 3-pyridyyli)-6-syaanikromaania.
Esimerkki 8
Liuos, jossa on 1 g 2,2-dimetyyli-4-(1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-nitro-3-kromanolia 20 ml:ssa 10 metanolia, hydrataan 20 °C:ssa 1 baarin paineessa 0,5 grammalla 5 %:sta Pd-C:tä, kunnes ei tapahdu mitään. Seos suodatetaan, sammutetaan ja saadaan 2,2-dimetyyli-4-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-amino-3-kro-manolia.
15 Esimerkki 9
Hydrataan liuosta, jossa on 4 g 2,2-dimetyyli-4-(1-bentsyyli-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-karbamoyy-li-3-kromeenia 200 ml:ssa metanolia, 20 %:lla Pd-C:llä 20 °C:ssa ja 1 baarin paineessa, suodatetaan, sammutetaan 20 ja saadaan 2,2-dimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-3-pyridyy-li)-6-karbamoyylikromaania, sp. 177 - 179 °C.
Esimerkki 10
Liuosta, jossa on 1 g 2,2-dimetyyli-4-(1-metyyli- 1.2- dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-amino-3-kromanolia 25 15 millilitrassa muurahaishappoa ja 1 ml pyridiiniä, kei tetään 24 tuntia ja reaktio sammutetaan. Tavanomaisten käsittelyjen jälkeen saadaan 2,2-dimetyyli-4-(1-metyyli-l,2-d ihy dr o - 2 - ok so - 3 - py r idyy 1 i) - 6 - f or mami do - 3 - k r omano 1 i a. Esimerkki 11 30 Seoksen, jossa on 1 g 2,2-dimetyyli-4-(1-metyyli- 1.2- dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-amino-3-kromanolia, 10 ml asetanhydridiä ja 10 ml pyridiiniä, annettiin seistä 24 tuntia 20 °C:ssa. Reaktio sammutetaan, toimitaan tavanomaisesti, jolloin saadaan 2,2-dimetyyli-4-(1-metyyli-l,2-35 dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-asetamido-3-kromanolia.
16 95131
Esimerkki 12
Kiehuvaan liuokseen, jossa on 1 g "A":ta 50 ml:ssa metanolia ja 2 ml vettä, johdetaan sekoittaen HCl:ää. Seoksen annetaan jäähtyä ja seisoa yön yli. Saostunut 2,2-5 dimetyyli-4-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-3-kromanoli-6-karbonihappo suodatetaan.
Esimerkki 13
Seosta, jossa on 2,98 g 2,2-dimetyyli-4-(1,2-dihyd-ro-2-okso-3-pyridyyli)-6-karbamoyylikromaania, 2 ml P0C13 10 ja 200 ml 1,2-dikloorietaania, keitetään 45 minuuttia.
Jäähdytyksen ja tavanomaisen käsittelyn jälkeen saadaan 2,2-dimetyyli-4-( 1-metyyli-l, 2-dihydro-2-okso-3-pyridyy-li)-6-syaanikromaania, sp. 174 - 175,5 °C.
Esimerkki 14 15 Seosta, jossa on 1 g "A":ta, 10 g trinatriumfos- faattidodekahydraattia, 9 ml pyridiiniä, 0 ml vettä, 22 ml etikkahappoa ja 8 g Raney-nikkeliä (vedellä kostutettua), sekoitettiin 20 °C:ssa 3 tuntia. Seos suodatetaan, toimitaan kuten tavallisesti ja saadaan 2,2-dimetyyli-4-(1-me-20 tyyli-1,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-formyyli-3-kroma- nolia.
Esimerkki 15
Liuokseen, jossa on 1 g "A":ta 7 ml:n pyridiinin ja 7 ml:n trietyyliamiinin seoksessa, johdetaan 3 tuntia 25 20 °C:ssa H2S:ää, reaktio sammutetaan, toimitaan kuten tavallisesti ja saadaan 2,2-dimetyyli-4-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli )-6-tiokarbamoyyli-3-kromanolia.
Esimerkki 16
Seosta, jossa on 386 mg 2,2-dimetyyli-4-(1-bentsyy-30 li-1,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-syaani-3-kromanolia, 400 mg 10 %:sta Pd-C:tä, 315 mg ammoniumformiaattia ja 7 ml metanolia, keitettiin N2-ilmakehässä 20 minuuttia. Seos jäähdytetään, suodatetaan, toimitaan kuten tavallisesti ja saadaan 2,2-dimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-3-35 pyridyyli)-6-syaani-3-kromanolia.
li 17 95131
Esimerkki 17
Hydrataan liuosta, jossa on 280 mg 2,2-dimetyyli-4-(1-bentsyyli-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-bromi-3-kromanolia 80 ml:ssa metanolia, 20 %:lla Pd-C:llä 5 20 eC:ssa 1 baarin paineessa, seos suodatetaan ja sammute taan ja saadaan silikageelillä kromatografisesti puhdistuksen jälkeen 2,2-dimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-3-pyri-dyyli)-3-kromanolia, sp. 244 - 246 °C.
Esimerkki 18 10 Seosta, jossa on 1 g 2,2-dimetyyli-4-(1-bentsyyli- 1,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-syaani-3-kromanolia ja 10 millilitraa 85 %:sta fosforihappoa, lämmitettiin 2 tuntia 100 °C:ssa. Jäähdytyksen ja tavanomaisen käsittelyn jälkeen saadaan 2,2-dimetyyli-4-(1-bentsyyli-l,2-dihydro-15 2-okso-3-pyridyyli)-6-karbamoyyli-3-kromanolia, sp. 230 -235 °C.
Esimerkki 19
Esimerkin 9 mukaan analogisesti saadaan 2,2-dime-tyyli-4-(1-bentsyyli-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-20 karbamoyyli-3-kromanolista H2:lla 20 %:lla Pd-C:llä metano-lissa 2,2-dimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6-karbamoyyli-3-kromanolia, ei sp:tä 280 °C:seen asti.
Esimerkki 20
Esimerkin 4 mukaan analogisesti saadaan 2,2-dime-25 tyyli-4-(1-bentsyyli-l,2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli)-6- « bromi-3-kromanolista ja NaH:sta dioksaanissa 2,2-dimetyy-li-4-( 1-bentsyyli-l, 2-dihydro-2-okso-3-pyridyyli )-6-bromi-3-kromeenia (sp. 118 - 119 °C), esimerkin 9 mukaan analogisesti hydrataan 2,2-dimetyyli-4-(1,2-dihydro-2-okso-3-30 pyridyyli)-kromaani; sp. 185 - 186 °C.
Claims (2)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 I 10 r6v R4 iso*. R1 15 jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta A, R3 on OH ja , R4 on H tai'
20 R3 ja R4 muodostavat yhdessä sidoksen, R5 on A tai substituoimaton tai yhdellä A:11a tai 0A:lla substituoitu bentsyyli, R6 on H, CN, F, Cl, Br, I tai H2NC0 ja A on alkyyli, jossa on 1 - 6 C-atomia, 25 sekä niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan kromaani, jolla on kaava II ^Xo^’2 V 35 jossa 19 95131 Λ X-Y on -CH-CH- tai -CHE-CHR - ja E on Cl, Br, I tai reaktiokykyinen esteröity OH-ryhmä ja R1, R2, R3 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan 5 yhdisteen kanssa, jolla on kaava III GR11 o 10. jossa R11 on A tai substituoimaton tai yhdellä A:11a tai 0A:lla substituoitu bentsyyli, 15 ja/tai haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on OH ja R4 on H, dehydratoidaan ja/tai kaavan I mukaisessa yhdisteessä yksi tai useampi ryhmistä R5 ja R6 muutetaan toiseksi ryhmäksi R5 ja/tai R6, ja/tai kaavan I mukainen emäsyhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen käsittelemäl-20 lä hapolla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan a) 2,2-dimetyyli-4-(1-bentsyyli-l,2-dihydro-2-ok-so-3-pyridyyli)-6-syaani-3-kromanoli tai 25 b) 2,2-dimetyyli-4-(1-metyyli-l,2-dihydro-2-okso- 3-pyridyy1i)-6-syaani-3-kromanoli. 20 9 5 1 31
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3922392 | 1989-07-07 | ||
| DE3922392A DE3922392A1 (de) | 1989-07-07 | 1989-07-07 | Chromanderivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903431A0 FI903431A0 (fi) | 1990-07-06 |
| FI95131B true FI95131B (fi) | 1995-09-15 |
| FI95131C FI95131C (fi) | 1995-12-27 |
Family
ID=6384507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903431A FI95131C (fi) | 1989-07-07 | 1990-07-06 | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5112839A (fi) |
| EP (1) | EP0406656B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0344389A (fi) |
| KR (1) | KR910002842A (fi) |
| AR (1) | AR245940A1 (fi) |
| AT (1) | ATE116985T1 (fi) |
| AU (1) | AU622338B2 (fi) |
| CA (1) | CA2020553A1 (fi) |
| DE (2) | DE3922392A1 (fi) |
| DK (1) | DK0406656T3 (fi) |
| ES (1) | ES2066913T3 (fi) |
| FI (1) | FI95131C (fi) |
| HU (1) | HUT58726A (fi) |
| IE (1) | IE902477A1 (fi) |
| IL (1) | IL94987A (fi) |
| NO (1) | NO176099C (fi) |
| NZ (1) | NZ234395A (fi) |
| PT (1) | PT94629B (fi) |
| ZA (1) | ZA905325B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| US5284838A (en) * | 1987-06-23 | 1994-02-08 | Elf Sanofi | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma |
| KR950009863B1 (ko) * | 1991-05-22 | 1995-08-29 | 재단법인한국화학연구소 | 벤조피란 유도체와 그의 제조방법 |
| FR2698873B1 (fr) * | 1992-12-07 | 1995-02-24 | Lipha | Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant. |
| EP0677519A4 (en) * | 1993-11-10 | 1996-04-03 | Japan Tobacco Inc | CHROMAN DERIVATIVE AND THERAPEUTIC USE THEREOF. |
| US5470861A (en) * | 1994-08-04 | 1995-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of promoting hair growth |
| AU2002351412B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-05-20 | Exelixis Patent Company Llc | Modulators of LXR |
| US7482366B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
| WO2007027780A2 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzopyran and pyranopyridine derivatives as potassium channel openers |
| ES2379098T3 (es) | 2005-09-01 | 2012-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de benzopirano novedosos como abridores del canal de potasio |
| KR100559450B1 (ko) * | 2005-12-31 | 2006-03-10 | 이삼준 | 안전모 및 모자용 착탈그늘막 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2107706A (en) | 1981-09-25 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Benzopyrans |
| GB8308062D0 (en) | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8419516D0 (en) | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| GB8419515D0 (en) | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| DE3669317D1 (de) * | 1985-09-11 | 1990-04-12 | Beecham Group Plc | Chromanderivate und aehnliche verbindungen mit blutdrucksenkender wirkung. |
| JPH07110806B2 (ja) | 1986-08-08 | 1995-11-29 | ジ・アップジョン・カンパニー | 脱毛症を治療するための組成物 |
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| US4971982A (en) * | 1987-07-06 | 1990-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzopyran derivatives |
| DE3924417A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
-
1989
- 1989-07-07 DE DE3922392A patent/DE3922392A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-06-25 DE DE59008224T patent/DE59008224D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-25 EP EP90111996A patent/EP0406656B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-25 AT AT90111996T patent/ATE116985T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-25 ES ES90111996T patent/ES2066913T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-25 DK DK90111996.6T patent/DK0406656T3/da active
- 1990-07-05 CA CA002020553A patent/CA2020553A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-05 IL IL9498790A patent/IL94987A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-05 AU AU58725/90A patent/AU622338B2/en not_active Ceased
- 1990-07-06 JP JP2177647A patent/JPH0344389A/ja active Pending
- 1990-07-06 PT PT94629A patent/PT94629B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-06 KR KR1019900010222A patent/KR910002842A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-07-06 NZ NZ234395A patent/NZ234395A/xx unknown
- 1990-07-06 US US07/549,043 patent/US5112839A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-06 IE IE247790A patent/IE902477A1/en unknown
- 1990-07-06 NO NO903043A patent/NO176099C/no unknown
- 1990-07-06 ZA ZA905325A patent/ZA905325B/xx unknown
- 1990-07-06 FI FI903431A patent/FI95131C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-06 AR AR90317320A patent/AR245940A1/es active
- 1990-07-06 HU HU904114A patent/HUT58726A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2020553A1 (en) | 1991-01-08 |
| DE59008224D1 (de) | 1995-02-23 |
| PT94629A (pt) | 1991-03-20 |
| NO903043L (no) | 1991-01-08 |
| JPH0344389A (ja) | 1991-02-26 |
| ES2066913T3 (es) | 1995-03-16 |
| IL94987A (en) | 1996-01-19 |
| EP0406656A1 (de) | 1991-01-09 |
| NO176099C (no) | 1995-02-01 |
| ATE116985T1 (de) | 1995-01-15 |
| ZA905325B (en) | 1991-04-24 |
| NO903043D0 (no) | 1990-07-06 |
| DK0406656T3 (da) | 1995-03-27 |
| NZ234395A (en) | 1991-08-27 |
| AR245940A1 (es) | 1994-03-30 |
| EP0406656B1 (de) | 1995-01-11 |
| IE902477A1 (en) | 1991-02-13 |
| DE3922392A1 (de) | 1991-01-17 |
| NO176099B (no) | 1994-10-24 |
| AU5872590A (en) | 1991-01-10 |
| HUT58726A (en) | 1992-03-30 |
| FI95131C (fi) | 1995-12-27 |
| FI903431A0 (fi) | 1990-07-06 |
| AU622338B2 (en) | 1992-04-02 |
| IL94987A0 (en) | 1991-06-10 |
| PT94629B (pt) | 1997-06-30 |
| HU904114D0 (en) | 1990-12-28 |
| KR910002842A (ko) | 1991-02-26 |
| US5112839A (en) | 1992-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93358C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5387587A (en) | Chroman derivatives | |
| JPH04243877A (ja) | チオキソ複素環式化合物、その製造方法、ロイコトリエンが介在する疾患および症状の治療において使用するためのこの化合物を有する医薬品 | |
| FI95131B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH01163177A (ja) | オキサゾリジノン化合物 | |
| FI95700B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI95250B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI92825B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0529654A1 (en) | Benzopyran derivatives as potassium channel activators and 5-lipoxygenase inhibitors | |
| AU626549B2 (en) | Chroman derivatives | |
| US5132307A (en) | Tetralin compounds | |
| US6071953A (en) | Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them | |
| SK279095B6 (sk) | Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb, | |
| JPH01102080A (ja) | アザクロマン誘導体 | |
| JPH09124631A (ja) | ベンゾフラン誘導体及びそれを含む医薬組成物 | |
| US5036068A (en) | 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRAENKTER HAFTUN |