PT94629B - Processo para a preparacao de derivados de cromado e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

A invenção refere-se ao processo para a preparação de derivados de eromano de fórmula I

na qual os símbolos R^X» R², R³, R⁴, R⁵, R^S, %⁷t S⁸, E⁹ e R¹⁰ il® as significações referidas na reivindicação 1* assim como dos seus sais» que compreende & reacção de u® eressane de fáraula II l⁶

na qual os símbolos M* R^X» R², R® e têm as significações mencionadas na reivindicação· 1» co®· us composto de fórmula III (XIX) na qual os símbolos 8.¾ B*^' e ttm as significações citadas na reivindicação 1*

Os compostos ds fórmula X possuem actividade sobre o -sistema cardiovascular e podes ser empregados para o tratamento ou a profilaxia de insufieitrçias cardíacas» angina de peito# pres são sanguínea elevada», incontinência e alopecisu

Á invenção refere-é® a novos derivados de eromauo de fórmula θ

na qual 1

Κ significa A;

α ο

Η e R significa® respectivamente Η οα A;

’· a³* a R² e® conjunto significam também alquiles© co® 3 a δ átomos de carbono; significa GB,'GA ou OAc;

significais;

e ca cos justo significam também raaa ligação;

significa K* A ou um radical benzilo insubstituido ou substituído usa, duas ou três vezes por A e/ou GA e R? significam* respectivamente* H* A* HO* AO* 020» AGG* AOS* 3000* AGGC* OGS, AGOO» A-OS—Q, hidroxi-alquilo mercaptoalquilo* lOg* BBg, ISA, ®Ag» 01» ?, 01, Br*. I, GFy ASO* ASOg, AQ-SO* AG-SGg, AôMI, ÀÚ-GG-fH* HgSSO, HA1SG* AglSG* HgiSQg* BOSOg» AgSSGg* B/CO» BANCO» AglOO* BgBCS, BABOS» AgSOS*' ASOM» ASG_gSH, AOSOffi* AGSGgSH* AGO-aXquilo* nitro-alquilo, eiaao—alquilo* A-OfBOH) ou A-O(«BHH₂);

S⁹ e H¹⁰ significa® respectivamente H, A* K* 01* Br* Σ» OS* OA* OAc* SH». IO_2#, BS&e» OGGB OU OGGAí

A representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;

-alquilo significa alquileno com 1 a. 6 átomos de carbono e

Ac significa alcanoílo co® 1 a B átomos de carbono ou aroílc co® 7 a 11 átomos de carbono* assim como os respectivos sais»

A invenqao te® como objectivo·- proporcionar novos compostos

com propriedades valiosas, e® especial# compostos que podem ser utilizados para a preparação de medicamentes»

Verificou-se que os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente inócuos possues valiosas propriedades farmacológicas, cos uma. boa compatibilidade» Assim, eles prcâazes efeitos sobre o sistema cardiovascular, de forma que, geralmente ea doses mis reduzidas, pode observar-se uma acção selectiva sobre o sistema coronário e, em. doses mais elevadas, >oâe observar-se us efeito de abaixamento da pressão sanguínea» So sistema coronário ocorrei®, por exemple# um decráeeiso da resistência e m aumento do fluxo sanguíneo, de forma que í pequena a influência sobre o Mto cardíaco* Alá» disso, os compostos tts u® efeito de’ relaxamento sobre vários Órgãos de másculos lisos (canal .gastrointestinal# aparelho respiratório e útero)* ôs efeitos dos compostos podem ser avaliados com o recurso a processos |á conhecidos, como estão indicados por exemplo· nas Batentes luropeias 3B-AX- 7075 e 1P-A1-.»» 173848 ou Australiana AO-A-45547/85 (Perwni Par&dòc*: gs 8608.1769), assim como es K* S» leesmasn e outros, ArzneiisittelforscMasg 25 (11), 1975* .1770-1776» Somo animais de ensaio .são apropriados, por exemplo, ratoq ratazanas, cobaias, cães, gatos, macacos ou porcos».

Portanto,' os compostos podem ser aplicados na medicina humana e veterinária coso substâncias actívas de medicamentos* Alás disso, podem ser empregados como produtos intermediários para a preparação de outras .substâncias actívas para medicamentos.

Kas fórmulas índícaâaq A represmta um grupo alquilo preferivelmente não ramificado, co® 1 a S, de preferência, 1 a 4 e, em especial, 1, 2 cu 3 átosos de carbonoj especlficsmente, prefere-se metilo e ainda etilo, propilo, isepropilo,. butilof isobutiicí preferem-se, aiÓis disso, sec»—butilo, tere»-botΧίο, peatilo, iscpeatilOf - (3-setíl-batÍlo), hçxilo ou iso-be-

xilo (4*metil*peatilo), ?

Bo caso de B © H em conjunto significar©® alquileno, o agrupamento alquileno é preferivelaeate são ramificado, oom especial preferência, *(0S_g)· .*» em que n significa 3, 4, 5 ou

3.

Ô grupo ^w*aX<nÍle» <₅preferivel®este, *CH_g* ca *OS_gGSg**^

Ao §t preferiveime&ie, alcanoilo· oom X a 3,'e» especial, aò® 1, 2, 3 ou 4 itomos de carbonos cc® especial preferência d formil© ©a acetilo: sendo ainda proferidos propionilo, butinilo, isobutiKilo, pestauoíi©, cu kessaoilos al<® disso, ê de pre* ferência bersoiX®, s*iolufl©, :®*tcluíXo, p*tolaílo, 1-naftoí1© ou gwn&ftcllo»

B¹ e R² são, de preferência, respeetivamente, alquilo* em especial respeetivamente metilo oa etilo, preferivelmente, metilo; além disso, l^e S² são, em conjunto, de preferência -{Clíy^j** OU *»COHg)g***Bo caso de B^ significar B,R^ representa preferivelmente og, preferindo*©© ainda O-CBO cu O-OOÇB^* g⁵ < de preferência 3, A (em especial, metilo. e ainda etilo, propilo, isopropilo, butil© cu ísobatiio), bensilo, ©*, ©* ou p*metoMb©ssilo, e ainda o», >*- ou p*metillensilo, 2,3*, 2,4*, 2,5—, 2,6**·, 3,4^-6, oa 3,5**dii^tiÍbensi3D_y 2,3*, 2,4*·, 2,5*» 2,3*, 3,4-, ou 3,5*disetoxiben2ilc, 3,4,5*tri®etoxibensii©»

Bm a^S, R? e os seguintes s^bolos significam preferivelmente:

Aí

AOí metilo © ainda etilo;' aetoxi e ainda etoxi; acetilo e ainda propionllo;

ÀCOí

ACS: tioaceiíXo $ ainda tioprôpionilo;

AOOCí wtoxiearbosilo e -ainda etoMoarbonilo;

AO-OSí aeioM-iiocarbnnXXo e ainda otoxitíooanboniXo-;

AOOOj aoetoxl e ainda >ro>ionoxi;

A0SO.J iie(w}weto3Êi & ainda W(ao)>rafi©noxij

Hiôroxi-aXquiXaí

MdroximetiXo» X-MdroxiétiXo oa ,3*Mdraxieti* lo;

Mercapto*' ^alquilei _a BareaptósetiXo# X-meroâptoeiiXó oa S-Bercapto* etilo;

SHA: metílsaino e ainda etilaaino;

SAgí disetilamiao e ainda dietilasíno;

ASO: mstilsulfiailo a ainda etilSttXfíniXoí

ASOg.: metiloaifonilo a ainda etíloalfonilo;.

àO-SO; setoxisaolfisiX© e ainda etoMsBuXíiailo;

ΛΟ-SO,: aeteiesalfonUe e atote etoxlssalfonilo;

àoSHí aeetasido· e ainda fomaaiâo» propionamíâo oa benzasíâo;

A0*O<MBí mstoxicarbonilâsino a ainda etoxÍearb©niXasiÍ~ o

ao;

BAlSôí mtilasiaòsgaXOMl© e ainda otíiasinossalío* nilo;

AglSOi diwtilwiaossnXfiniXO' e ainda díotiiaslnossnlf inilo;

SOSOgS metilaffiinoòsnXfõMlo ® ainda otiXaminossaifonilo;

AgNSOgí díBeiiXamineasulfoniX© @ ainda dietilaminos-

sulfonilo:

líâSCOs M-metiXearbaaaoíX© e ainda N-etilcarbamolloj

ÂgSOO: I_t®*ãifflefilc^bamo£l© -e alada B,B*dietiXcaí>

bamoíl©:

KâffCSi iMmr&iliiocarbaffiefl© e alada a-etilticcârba* isoílo;

âgWSs S,W*dimetíiií©«arbs®©£X© e alada tlocarbasoiX©;

ASONBi ®etiXssXfini,U®»ino a alada efilsulfiniXamin©:

ASOgWt mêtiXeuXíeaiXssia© © alada etilssltcsilaminQ·;·

ÃSOBBt mstsstosliiniXsBln® @ alada etôXissnlfiniXasS aoj

AOSOgWh metoxissalfcnilamiao e ainda etoxissalfonlla©ia©:

ÂCO-alquilo: 2#©wprepilô» 2~exaWtil©, 3-exnbutilc, 3-oxcpentilo;

Bitrc-alçailoj MtroisetiXo, 'X-aitxwtlX© ou 2*riiroetilo; Ciattewalqailôí eio^ssiilo» 1-eianaeiil© <m 2-ciaaoetilo? â-0(»10B)í X-oMminoetiX© & alada X-oxímÍn©propiX©:

â*G(=íSSS^)í l-hldrazonGetiXo, « alada X-MârazoBGprGpiXô*

Os radicais © sJ estas preferivelmente nas posições 6 e 7 do sistema de crema©» So entanto, eles também podem· estar nas posições 5^6, 5 © 7, 5 e 8» S © 8# assim ©os© 7 e 8*

Dos radicais Β^δ é pJ, m deles de preferência < S, enquanto © outrc S diferente de H» Bete ©atro- radical sstí preferível©ente na posigaç 6 ms ts»h<a pede astar na posição 5 cu 7 ou 8, & representa de preferência 01 on SOg,· e ainda de preferência, OBG» âOO Cera especial, aoetílc), A000 (es especial, metoxicarbonil© ©a etoxicarbônilo)_t ACOO (em especial, aee*-

toxi9» ® -eisâa de preserOncxa» B» Ol £ Sr». X» 03?^$ B^jílGO».

HgNOS oa ffig» radical 1 significa >refêriv©lme»té B. e ainda âe preferón* ala, metilo ea etilo* ct ip

Ôs radicais S. e & sao» preferiwlMente» H, e aiafe de pre* fertncia A» w especial matile» SGg* 01 ©a Br*

Por consequência» constituo® o ©bjectc da presente iawaçto espeeialmsute os ©©apostos de fórmula I» aos quais pelo menos ss. dos radicais mencionados te» os'dos significados preferi* dos acima indicados. Alguns grupos do compostos preferidos podem ser apresentados pelas fórmulas Ia a Ii ea seguida re* feridas» que correspondes & fówula I e es que os radicais que aío sSo descritos mais porimeriaatoe&te» tóa os signi*

ficado© indicados	a propósito· da fórmula Ϊ e nas quais» toda-
viô
na fórmula Ia»	1^ © B2 significa® respeotlvaseate Aj
na fórmula Ifc»	e B2 signlfieasi r^speotiwmente Glí^í
na fórmula Ic»	&* e 1 es eonjuni© significas alquileno
	oo® 3 a 5 <te®os de carbono;
na fórmula Id#	B8 significa Β» A». bcímilo oa aetoxiben*
	silo;
na fórmula le»	significa. lí» a&etlle» teasil© ou p-aete*
	xlbensll©;
na fórmula lf»	&** significa B» metilo ea bensilo·;
na fórmula lg>	P.1 e R2 slsaitícsB resseeíivffiieate 0¾
	©a» e® wxfmte* significai eu

significa Β» A» tesilo ou wtexben* silo;

B⁸ significa-B os GB^» ®' m fórmula I&»

R significam, respeotivasente K;

S¹ a %% significo respectivamente OS^i

S? significa S, i, benzilo ca metexffeen* silo;

S® significa B ou OHp e _aB é

B significam,, respeotlvamentê, H?

na fórcula Ii» Ve / signifioan wesMttvweate «y,

B® eignifiaa a» aettla» beaailo oa s-»etoxlbenzilGí e

R^iQ significam resseetivaae&ie a#

Alêa disso, preferem-se os eoagosios das fórmulas I», assim como Ia*' a Ii*, que esrresgeadeía àé fórmulas i, bem como Ia até Ii, nas quais todavia, adicionai a rasgeetivamente, R? significa S# €B, OT3 ca 0C00B₃ c R⁴ significa H, em especial aqueles oospostos ta fórmulas 1*, asais come Ia* até li*, nas qual®, adicional e respeetíváseate, B^ significa OK e B⁴ significa B, lreferem»se ainda as oea>s.etos ta fórsmlas I», assim coso Ia* até Ii*, que eewwõâta ào fórmulas I e também la até II, nac quais, todavia, adicional e respectivamente c ft⁴ em conjunto* significam uma ligagilo.

São igualmente preferidos os ewçostos àas fórmulas 1, 1*, I* Ia até Ii, Ia* até li*, asais cose la* .até li*, nas quais adi cional e respeotivamente

Ca) R^ é diferente* âe H, e

*7 ír significa Bg <b> a® < âiteenfe âe S a estã m >osi$Mo á* e significa Sj - (c) E⁵ significa SOg_t SB, OBÓ» MO» SOOC, AOCC, AOOQ» 3*,

CX» Sr» I» o>₃* Sgieô» SgSCS ea rdg» e s⁷ significa Sg

«) B^á significa IQg» CS, OSô» ICO, SGOS_f ÁOO0» ASCO, t,

Ci» Br, I» S>₃» MgSSO* S^SSS ou MIg a estí na posição 6» e

S⁷ significa B|

Ca) S® significa W«» GB, gh©,cchícçccch_©o, c₂h₅©oc ou CH3C00 e a ’ 3.3 ^z

- a⁷ significa Bi <f) significa cm, ôss» ca^co, aajScc» 0^000 0» • CBjCW e estã m posição ã, e

B⁷ significa Hj

Cg) B® significa 8¾ aa Sl*/©' · · l⁷ significa líj · (h) B sigaifiea IOg ca CS e estã na posição δ» e δ⁷ significa M?

(i) significa SI, e B⁷ significa Hj ¢4) 1° significa SM 0· estã na posição <» e ·

B⁷ significa S«

Be resto, nos textos pfoeeâeste- e seguinte, os radicais B φ atã a¹⁰, A» <*al$aiio^w e Ao os significados indicados para

a fórmula X» quando não. ó exprsssaseate indicado o contrário.

ê ainda objecto da presente invenção ns processo para a preparação de derivados de crosanç de fórmula X de acordo coa a reivindicação 1, caracterizado peio- facto de> para a preparação· de um composto de íóraaia X» na qual B⁵ ó diferente de H» se fazer reagir a® erosano de fórmula II

Cn) na qual

I-ϊ significa® -CH - CS

Ott wCH^-cA⁸*

S significa 01# Br» I ou ua grupe OH esterifioado reaofivo_v e

H², E°, e S^S tãa os significados indicados na fórmula I, com um composto de fórmula III

na qual

K¹¹ significa A ou um radical benzilo insubslituido ou um radical benzilo substituído usa#. duas.ou três vezes por A e/ou QA, e e R^lc tãs es significados indicados na fórmula X»

ou para a preparação· Se m composto de fórmula X, na. qual íP =* H» -se tratar i» composte, que de reate eorrespcade à fórmula X mas que* todavia, ea lagar de B^ passai um grupa de prcteççSo- eliMnSvcX per bidrcgenclise eu par- solvólíse# com as agente Mâregeaolis&dor ea eoXveltes&er* ti e/ou se desidrate? um oempoete d© fósmla X* na qual ϋ* significa ©s e significa H* e/ou w composto -da fórmula X, se transformar ua ou vários dos radicaiá B * S * B * S ». e/cu B^ noutrcs radicais 1¾ B^, H% B® e/ou Β^θ, e/ou se transformar am «oapoat© básico da fórmula X> ams de seus sais de adição de ácido per trataaente im m ácido»

-õs compostos de fórmte X si© ds· resto·, preparados de acordo oom processos es si conhecidos* eeaforsie se descreve na literatura (por exemplo* nas obras fundamenteis como a de HoubenwVô^l, ^ethoâen der organisehen Qhesie** 8ecrg*fhiems*¥erw lag* Ststtgart j ⁿOrgaaic Beactíons»* John Mtejr fe Sons* Xno»* Sova forque j assim como nos pedidos de patente acima citados) _;r e especificamente sob eendiqSes reacoion&is que são conhecidas e apropriadas para as referidas reacqóee» leste caso* po* âesÈ-Sô empregar variantes também coíâieciâas* aqui meneio* nadas s®i pormenores* âs substâncias â© partida pode» tembó® ser formadas ^wia sita*** se assim && desejar* de tal modo <ae são sao isoladas da ais» tura reaccional* mas sãs feitas reagir iwâtetemate para originares os compostos de-fórmula I* frefereneislaente, oa compostos âs ftouls IX, nos quais $?

$ diferente de 1, são preparados por mete da reacção de cos* postos da fórmula XX coa eospoatos da fórmula XII* ccsvenien* temente em preeeaça lé u® dissolvente inerte a temperaturas compreendidas no intervalo entre cerca de e 150°C» >refere®*s© substâncias de partida de fómula XX na qual X-T»

Χ'\ ₈ » ~<mí - ea°

(.3,<*epoMcrsaan©5 *

xis substâncias áe partida âe ffeulâs XI e XIX são, em geral, conhecidas £wje*se* por exmglc# o pedido de patente aleaãu publicado SB—OS 37 2ó tó!)* So nlo fors® cosbecidae, podo® sor preparadas segando processos esnwncionain* Assim* obtêm-se as substlacias às partida de ffeatxXa .XX /^G\' g · « -oh - Cl -) por reacção de 2~Mâroxiaeetofenonas de fórmula 2-nos^R^Gglg-SQGB^ cem oetonas de fórmula 1^X-CO-B² âe maneira a obter as aerreôpendeatee .4-eromâaoaas âe fór*

mula XVa		-
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Xí?

ewntualmente eoacess&çãe co® aldeídos de fórmula B *CS0* (B «alquilo es para se obterem 3*alqoiliêeno*4*oro» manonas de ftoala IVbj redação* >or eswplo, cos laBS^* para se obterem ercmanóie de fórmula '$§1 desidratação, >or exe®* pio* com ácido p-toluenossulfónico, para obtenção doe eroaie* nos de fórmula XWj 0 oxidação* por exemple* com. doido 3-clo* ropeibeasói©©, Baia última oxidação pode também decorrer .em várias fases»- Assim* pode* per esemplo, preparax>s© primeira.mente as bromidrisas dé fórmula XW por reacção co® S-brcmos* succínimidá em eci®@ão aquosa* e a partir destas* em seguida* com uma base* por ewspX©* co® uma solução de soda cáustica, -dissociar o BBr*

Pode-se também obter os ©romenos de fórmula XVâ sor condensação de salicíXaldeíto de fórmula 2-B0-& B *CgSg*01G oom coto nas de fórmula B^-GOGH„*B⁸ para se preparar as hidroxice* tonas de fórmula MCMíVGgHgwGB « GB⁸* GO-B¹, reacção com compostos d© organolltio de fórmula B^-li-e subsequente- hidrólise para originar os dióis de fórmula »ΟΕ⁸*ΟΒ^Ε²*ΟΒ e eielização cos formação de água*Nos compostos de fórmula IX (—1*1— =» *GBB*GR%⁸*), como grupos OS esterificados reactivos» interessa» especiahaente os ésteres derivados de ácidos aiquilsulfónicos (em que © grupo alquilo ©©alá» 1 a ó átomos de carbono) ca de ácidos arilsul* fónicos (os que o grupo arilo contém S a 10 átomos ds carbono).» Estes compostos podem ser obtidos a partir dos 4*©ro»a* nóis de fórmula I¥c» por reacçáo^ co» m halogenetOíâfcâdcb inor*· gânico, como Pfíl^, PBr.p SOGlg ou SOBrg» ou comum cloreto de ácido sulfóaico» coe o cloreto de ácido mstsnossulfónico cu cloreto de ãcido p*toluenossulfónico»

No caso da reacção dos compostos de fórmula II com os compostos de fórmula III, é conveniente trabalhar em .presença de uma base» Gomo bases etc apropriados, de preferência, alquil* -metais alcalinos, em especial metil*lítio ou butil-iltiô» âialquilamldas de metais alcalinos, e» especial, diisopropil&|» sida de lítio, - e ainda, por exemplo, hidróxidos, carbonatos» alcoolatos» hidrçgenetos ou também amidas de. metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, como BaOíí, ΖΌΗ, Ca(OH)g, NAgÇ0 . KpCOj» aetilate de sódio ou de potássio» etllato de sódio ou de potássio, ou t©rc»*butiiato de sódio ou de potássio Bali» KE, GaSg, MBg» ISBg, e ainda bases orgânicas eomotrietilasiln® ou piridina» qu© também podem ser empregadas em excesso e então serves simultaneamente como dissolvente».

Gomo dissolventes inertes são adequados» e» especial» álcoois, tais como metanol» etanol» isopropsaol» a-baianol ou ter©»*

-butanol; éteres,: com© éter dietílico» éter âiisopropílico, tetr&hidrofuraa© (OT) ou dioxano; éteres de gliool coso éter etlleaoglicol*mono®etÍMôô e éter etilenogiicol-mo no etílico (aetllgiicoX ©u etilglicol), éter etiienogliool?*atetílico (diglime); ©et©nas, eom© acetona cu butanona; nitriXos# com© acstonitrílo; compostos nitrados, como nitrometan© ou nitrobenzeno; ésteres, oom© acetato de etilo; amidas, coso dimetil*formamida {®)_t dimetiXacetasida oa hexametiliriamida do ácidos fosfériço; sulf&ddos, como suXféxido de dimetilo (SISO); hidrocarbonetos clorados, como diclorometano, clorofórmio, trioloroetileao, 1,2-dícioro-etano oa tetracloreto de carbono; hiârocarbonetos, como benze»©, tolueno ou xileno» Além disso, slo adequadas as- misturas destes dissolventes uns com os outros*

preparado ⁿin situ», por exemplo, por acção de ama base sobre a respectiva bromídrina de fórmula IVe*

Um modo operacional particularmente preferido consiste em se fazer' reagir, priaeír&meate, a diisopropilamisa eom b»til«*lí* tio em ffíp/hexan© para se obter a diisoprópilamiàa de lítio, fazer reagir esta íltima «la'sita* eom a piridona ΪΧΙ, adicio·· nar o epéxido II e» finalmente, aquecer à ebulição durante cerca de meia hora até 20 horas*

Preparam-se convenientemente compostos de fórmula I_f na qual « 3, se -se tratar um composto que de resto corresponde à férmuia I» e que, todavia, no lugar de possui am grupo· de

com um agente de hidrogeaélise ou de solvélise*

As substâncias de partida podem ser obtidas, por exemplo, por reacção de uma pirlâona de fórmula ¥

na qual R^, S¹⁰ e possuem os significados indicados, oom um epéxido de fórmula II»

Gomo grupos do proteeção Rⁱ³» interessm os grupos de protecção de .amina usuais*, tais como se empregam* por exemplo* na Química dos péptidos. Alguns grupos caraoterísticos para são 2*aicoxi-etoxi*mefilo». como 2-metoxi-etoxi-metilo («ffi·# eliminâvel por exemplo com 2nBrg os TlCl^ em diclorometano) ou 2-trialquilsilÍlo-etoxí-metilo, como 2-trimêtilsllilo-etoxi-metilo $SE!®» elimlaãvel por exemplo com iães 2% tte composto áe fórmula (I), na qasl » OH e » H* pode ser transformado, por tratamento oom a» agente desidratante, num composto de fórmula I, na qual Β*⁵ e W* em conjunto significam uma ligação» Isto efectua-se por exemplo por aetuação de uma das bases indicadas» por exemplo, laOS ou NaH, num dos referidos dissolventes, por exemplo 21f* dioxano ou WSO a m temperatura compreendida dentro do intervalo entre 0 e 150%

Além disso, poâe*se transformar ub ou vários dos radicais R³, R^, E% l⁷, e/ou S¹⁰ de um composto da fórmula I, em outros radicais H³, S⁵, R®, R⁷» e/ou E¹⁰»

Por exemplo, é possível substituir um átomo de íí por um átomo de halogéneo por seio- te halegeaaqSa» ou por um grupo nitro por nitraqâo e/ou reâaair um grupo .nitro com obtenção de um grupo amino e/ou alquilar ou asilar uss grupo amino oa um grupo hidroxi e/ou. transformar um grupe ciano (por exemplo, oom HG1 em água/metanol. a 20-106% num grupo carboxilo oa (por -exemplo, com níquel de Saney em ágas/áeide aeétíco/piridina

en presença âe fosfate d© sedie) aua grupe formilo eu (por exemple» com SOI em terc»*bíitanol) am grupe cafba&eile eu (por exemplo, com i.^s em ptetóiae/tetetUamíae) nm smpo tiocarbamoil© e/ou desidratar us grupo ©arbasoíl© (per exemple, °°“ K)C1₃} para se «t» am grupe ciano e/ee transformar m grupe -GO-Ifí- (per exemple com eu com um reagente âe lawesson em tolueno) para se obter um. grupe — SS*SB» ou -C^B)a >_e/õu eliminar w grupe l⁵ com e significado de radical. bensilo insubsfitufd© eu substituído ©enfora© indicado» bidrogenolitieamente (per exemple» esa Bg em presença de um catalisador como Pd_t su/com forniste de amónio e® metanol) _t em que simultaneamente se Mdrogena u® 3-crôSês© com obtenção do correspondente cremano e/ou pede® ser eliminados MdrogenoXiii* eameate átomos de cloro ou de bromo»

Bs& nitração efeetaa-se sob as ©oadiçSes usuais, por exemplo, com uma mistura âe OTO^ concentrado e concentrado, a uma temperatura compreendida ao intervalo entre 02 -e 30S* ®o caso de pelo menos am dos substituintes e significar um grupo electronegativ©» como 01 ou SO^, a nitrado efectua-se pre·· domlnaateseate no anel de piridonai caso contrário» obidswse c® regra misturas, nas quais os grupos nitro podem estar no anel de piridena os no'anel de cremao*

O mesmo acontece no caso da halogewçã©, que pode ser efectua- * da por exemplo com cloro ou bromo elementares nas dos dissolventes inertes usugia» a uma- temperatura compreendida ao in* tervalo entro Q o 3© ·

Bm grupo de arnica primária ca secundária e/ou um grupo ÕH podem ser transformados per tratamento ©om agentes de alquilação no correspondente grupo de amina secundária ou terciária e/ou grupo alcoxi» Coso agentes de alquila^© são adequados, por exemplo,' os compostos de fórmulas â*0l» d—Br ©a A—X ou os correspondeates ósteres de ácido sulfdric© ou deteres ô© áci-

do Saifánioo* tala coso eXcreto» brometo e iodeto de metilo; sulfato de âisetlo» p»toi-aènossnlfôBáto de aettlo* Ahb disso,. pode-se .Introduzir a® ca dois grupos wtiXo». por exemplo* oom fersíâltela©» es presença de ácido ftoioo# A .ãXquilaçSo reallza-se vaataicsamnte na presença o» na aaoSnoiâ de us dos dissolventes inertes Benciómdos* por exemplo» 1W# a uma tesperatara compreendida no intervalo entre cerca de os e cerca de 120®* e® que tembé® se pode adicionar m catalisador» preferivelmente ama base* como tero*-bntilaio· de potássio ou M»

Como -agentes de aeileção para a aoiXação de .grupos asiao eu de grupos hidróxi* são vantagosmeate apropriados os Mlogenetos (por exmplo* cloretos ou brometos) ou anidridos de ácidos carteflicos de fórmula por exemplo* anidrido acético, cloreto de propXoniXo*. brometo de Isobutirílo* anidrido fonico/acático* cloreto de- heasoílo* Sa acilagão ê possível a adição de uma. base como piridina ou trleiilaBina». Convenien·. temente* acila-se e® presença ou s® ausência de u® dissolvente inerte», por ewaplo, de um hidrocarboneto coso- tolueno* de u® nitrilo coso- seetonitrilo» de m amida como PSP ou de uss excesso de uaa base terciária como piridina ou trietilamina* a uma temperatura compreendida no intervalo entre cerca de 0° e cerca de 160% de preferência, ente 2£® e 120®*, Bealíza-se também, uma formil&çãó co® ácido forsico e® presença ie pirldina*

Iba base de fórmula 1 pode ser trarsfors&ía» oom us ácido» ao respectivo sal de adição de ácido* Para esta reacção interessam espscialBente os ácidos que erigira® sais fislologicaseate aceitáveis* Assim* pode-se empregar ácidos inorgânicos» por exemplo» ácido sulfárico* ácido nítrico» hiârácidss de halcgáne&s como ácido· clorídrico ou ácido bxomídrieo*. .ácidos fosfóricos, coso ácido orioiosfárloo_t. ácido salfimleo; e ainda ácidos orgânicos* es especial.», ácidos carbo-xílicos» ácidos sulfânicos ou ácidos snifSrioos* per exemplo* ácido ífeico,

ácido acéticõ, ácido prçpiánico, ácido'piváiico, ácido distila cético,, ácido maláaics» ácido suceínice» ácido- pimálico, ácido fusârico, ácido maleico, ácido· láctico» ácido, tartárico, ácido sálico» ácido· bensáico» ácido salíeílico, ásíâo 2-feniXpropiánieo» ácido 3-fonilpropionico» ácido cítrico» ácido glucánico, ácido· ascárbíco». ácido nicctínico» ácido isonicotíaice» ácido metanessedíáníce oc ácido etaacssulf&ico, ácido etanodissulfónico» ácido 2-MdrexiçtancssulfáaÍec, ácido bensenossulf Ónico» ácido p-tolaenoesaifánleo, áeidesr naftale* noiwiGSsiilfáíiicGS e aaftalenodíssalfánicc^ ácido··- laurilsulfdrieo» Sais derivados do ácidos fisiQlogicaaeate são acoitá* vais, por exemplo» picratos» podem ser empregados para a pt> rífícação dos cospostos de fórmula X,

Os compostos de fórmula X podes possuir am eu vários centros qairais» .Portanto» na sua preparação-»- eles podem ser obtidos como racemtos# ou, no caso de se empregar substâncias de partida opticameate activas, podes ser -obtidos também sob aaa forma opticamente activa» Ho caso de os compostos possuírem dois ou vários sestros quiraís» então eles pode®, ocorrer na síntese somo misturas de raceasies» a partir das quais é possível isolar, sob a forma pura, os rasemâtos individuais, por exemplo por reoristâiixação em dissolvestes inertes»- Assim, os compostos de fémuia X» na qual S²» B^ssQS -e tf a dois centros quinais; na preparação por reacção de um cospem* to de fórmula XX ceia o composto de fórmula XIX resulta no entanto» co® seita jwdomintncia apenas as racemato ©o® a configuração trans dc grupo l*a^*l»2*dihiâro*2-oxo»3*piridilo e do substituinte « OH»

Se .assim se desejar, os rácematos obtidos psâem,, de acordo con sátodos convencionais ea sí oentoides» ser separados nos seus enantiéneros por via secáaíça» qufeiea ou bioquímica» Assim» a partir do racemto pode» íema>se os disstereâseros per reacção com «m agente de separação opticasente activo»

Corso agente de separação' doe compostos bSsicos de fórmula I» são adequados por exemplo ácido» opiieasisnie activos# ©eme as formas S e 1 de ácido tartáríco» ácido dlbensoiltartárlco# doido dlaeetiitsrtárlw» doido oaafãrieo» doidos canforossul* fóaleos» doido mandÓXIe©# ácido málico ou ãcido láctico» Os earMnóis <X» f? ~ ©S) podem ainda ser esterificaâos oom reagentes quirai® de aeilaçSo* por exesplo» 3>-alfa«aetilbenslliBoeienato ©a b*alfâ*metllben2.íllsecl^ato_t e depois ser se* parados (veja-se a patente ΒΜΛ-Χ2.0423Χ# As diferentes formas dos dlastereómeros podem ser separadas procedendo de maneira em si conhecido# por exemplo» por erislalisaçã© fraeslonada e os esantiómeros de fórmula X -podem ser libertados» procedendo de maneira em si conhecida» dos Mastereóseros* As separações dos eraatiámeres realizas-se ainda por eromiografia em suporte cpticameaie activos*

Os compostos de fórmula I e os sens sais flsielogiessseate aceitáveis podem ser empregados para a preparação de composições farmacêuticas» ea especial»- por via não química*, Sesta modo» eles podem ser transformados numa forma de dosagem adequada em conjunto coa pelo senos s snbstSacia veicular ou auxiliar sólida# liquida e/ou -semilíquida e eventuaimeate es combinação com uma cu várias outras sabstãaèiaB) activa(s)*

O objecto da invenção < censfituido ainda pelos agentes de tratamento» em especial» composições farmacêuticas qua contêm pelo menos ss composto de fórmula X e/ou os dos seus sais fisiologisamente aceitáveis*

Estas composições podes ser empregadas como aedicamentos na medicina humana ©a veterinária* Somo- substâncias veiculares interessam substâncias, ©rgfaieae ou inorgânicas que sejam adequadas para a administração por via entérica (por exemple» oral)» parentárica ou tópica e não- reajam eo« os novos compos· tos, por exemplo» água» 'Óleos vegetais» álcoois beasillcos.

polietiienoglicáis, triaeotato de glicerina, gelatina, fcBratos de carbono como lactose ou amido, esiearate de magnésio, talco, lanolina, vaselina* Rara a administração por via oral servem especialmente comprimidos,- ârageias, cápsalae* xaropes,_t sumos ou gotas? para a administração por via rectal, suposi* t feios? para a a&inist.ração por via parentêrica, soluções, preferivelmente soluções aquosas ou oleosas o ainda suspensões, emulsões su implantes? para a administração por via tépica, pernadas, cresta, pastas, loções, geles, «sprays», espumas, aerossoís, soluções (por- exemplo soluções em álcoois, como etanol ou iso-propânol, acetosltrilo, DSP, âisetilaeetasida, 1,2-propmoÔiol ou as suas misturas entre si e/ou com água) ou pês» Os novos compostos podem, também ser liofilizados e os produtos liofiXizaâes obtidos são usados por exemplo na preparação de composições injectáveis# Em especial, para a aplicação per via tépica interessa® também as composições lipessfeicas* &s dtedas composições pedem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares- tais como agentes de deslizamento, conservantes, estabilizastes e/ou. mclhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão csmética, substãaoias-tampãc, corantes, apaladaates ç/ou arematizaates, -Se assim se desejar, eles pedem, conter também ama ou várias outras substâncias estivas, por exemplo uma ou várias vitaminas*Os compostos de ifemula/X e es seus sais •fieiclegieoeat© aceitáveis pode® ser administrados a seres humanos ou a .animais, e© especial, mamíferos coso macacos, cães, gatos, ratazanas ou ratos e nadem ser usados no tratamento terapêutico de organismo®, iwmsses cu animais, assim como, no combate de doenças, em especial, na terapia e/ou na profilaxia de perturbações do sistema cardiovascular, e» especial, insuficiência cardíaca dcsccmpensada, angina de peito, arritmia, doenças vasculares periféricas ou. cerebrais, bem como patologias ligadas eoa a pressão sanguínea -elevada, além de doenças que estão relacionadas coa alteração da musculatura não vascular.

por exemplo» assa» inoontinlneia urinaria*

Bestes cases* as substâncias <e acorde o a presente invenção são administradas, w regra, ôb analogia oom os medica* mentos asados no trataseat© de angina de peito ou na diaiaui* ção da pressão sanguínea, por exemplo, NieerasdiX ou OromaMlirn, de prelertaoía, es dosagens compreendidas no intervaloentre 0,1 e 5 w# especial, entre 0,02 e 0,5 ®g por unidade de dosagem* A dosagem diária situa*se» de preferSncía, entre cerca de 0,0001 e 0,1, em especial, entre 0,0003 e 0,01 wg/feg de peso corporal» A dose especial para cada determinado paciente deponde» contudo»' dos mais diversos factores, por exemplo» âa actividade do composto especial empregado, da idade, do >eso corporal» do estado geral de safe©» do sexo» da alimentação» do B«e»to e da via de administração, da velocidade de dissociação» da combinação dos medicamentos © da gravidade da respeotiva doença à qual se aplica - a terapia» A apli cação por via oral d a preferida»

Os compostos de ffemla 1 © os seus sais sSo alada adequados para o tratamento'· da «Alopesia sreata’·» eepeci&lseate» por aplicação tópica» para esse efeito» aplicas-s© em especial as coBposiçâes faaractuticas que seja® adequadas para o ir&iamea*to tópico âã pele do crânio» acima citadas» lias contd® cerca âe 0,005 a 10» de preftrBncia, 0,5 a 3 f (pese) de pele, menos u®. ccBpcstc d© fórmula (I) e/cn peie asnos o de seus sais» Aliás» estes ©ospostõs podes ser usados no tratamento da alo» pecia de forma sws-Xhsnte â das indicares fornecidas na patente da Organização Buadial da Propriedade Industrial W 88/00822*

Nos exemplas segaintes, a expressão *pr©©essam©ai© usual* significa © seguinte;

Adieions-sç ágea» se for aécessfció» exirai-s© cosO dias©!?· vente orgânico» com acetato de etilo» separa-se» seca-se a

fase orgânica oom sulfato de sõdic» filtra*®®# evapora-o® e purifica» se por cromatografia e/cn cristalização*

Todas as tesperatarae# tanto no texto acima como a seguir# são expressas em graus Celsias#

Exemplo._; 1

Oos agitação e introdução doma corrente de ílg. a 0<# mistura» *se uma soiação de 1#4 ml de âlisopropilôsina @® 10 al de TO,, com o,7 al de w solução- a 15 / de butil-iltio ea hexano» Depois adiclona-se gota á gota uma solução de 1,85 s de Sf-beazil*2*piridona -em 10 ai de TO a Após uma agitação durante meia hora# adiciona*®®# gota a gota# a Ôâ ama solução de 2 g ãs 2#2»dlm®tll*3#<*ôpcxiw6«eiaaa*e3?ômaso em 10 ml de TO# aquece-se à ebulição durante 2 horas © decompõe-se o excesso . de butil-lítl© por adição gota a gota de metanol# Após ç pro» cessamesto usual# ©btâm~se 2#2»disefíl-4-(l-BenzÍl-l#2*di*M* dro»2»oxc*3»pÍridil)«6-ciaiao*3-crosanQl# ponto ds fusão 120«. 122^a.

Analogamente obtlm-se# com as correspondentes piriâonas:

2* 2»di®eti1-4» (l»benzil»l#2*di*&idro»2*oxo-3*pí ri» ãil5»6»nitrc*3«crcaanci|

2#2»dÍmetil»4»(l»l3enzÍl*i_#2*âi»hidro*2-cxo-3-pÍri* diÍ)~M luor-S-crcmanel;

2#.2-dÍmetil»4»(i-benail»l#2*dí«hidrs*t»oxo*3»pÍrÍ* dÍi5*5-clcrc»3-eromaaoX| #2*âimetiX»4— (X—benciX—X#2— âi—hidrc-2— cxc—3—piri» âil)*S*brQaQ»3»çro®ancÍ# ponto de fusão 192-193°;.

2»2*âS®etíX*4*{X*b®ngii»l#2*dí»hidro»2*oxc»3*piri*· dil)—S-®etoxiçarboail>3f‘cromanol;

» 2-SÍaeiA 1*4* ( l-bensll-X» 2**ái*-hXda?©-2«*õw*3*pXri* dil)—ô-stôjn.carbonil-l-orossnoX;

2,2*tetrm©$ílen©*4* (X**WnsXX*-X»2*dX*Midro-2*oxo*3« *pXrXdXX)*6*olaao*3-òromaa©Xí —pXi’XdXX)*6-ciáa©-3-erosaaoX;

2_t2*MX8©êtilen©-4*-CX^o^ÍX*X,2**dií»Mdrí5*3-oxo*3* ~pÍMâíl)*S*eíajae*3» erom&noX s

2.2- âimet X1-4-C X*metXl*X»2*dX«Mdr0-2*ôxo*3*pXrX* dXl)*6*ciaao*3*»oroEiaaol (%^ρ), pcnto de fasMo 24?* -248,5°;

2.2- dXi^tAX—4*CX“aetAX*X,2—âA—bAdro—2—exo—3* pXrX— âil5*6*Mtro»3*eromanGXí 2.2- âíffietÍl*4-CX*metXX«l,2-âi-hld3?e-2-oxo-3-pirX* âiX)»6-br©©o*3*er®Eaaolj

2.2- âxsie t XX*4- (X-met ΧΧ-Λ» 2-d.i-hidro-2- oxo-3-piri* â.XX)-6*aetoxXearboaXX--3*erosaaoX;

2,.2-diaetXX-4**CX*ôtXX*X*Í*âX-lXdrò«2-ox0-3-pXrXâXX)-5*eiaae«3*ersaaaôX;

2,2*âlmetXX-4-*CX»etXX-i»2*âÍ-*hÍdr0-2*oxo»3*piriâXX)’ *e-nitro*3*crôsaml?

2» 2~<i®êtti*4**< l*et Xi~X_#2-âX*MXtes-2*oxi>3-pÍrídXX}’ •6*bromí>*3*orofflaaoX;

2_f2-dX®etXX«4** C X*etXX—X,-2*dX-Mdro*2* oxo^pirlâXl)-6**BâtoxiearbGaXX*3-ea?oaaaôX;

2.2- âXaetll*4* (1-p-metoMlensXX-1» 2-Si-&Ídro*2-oXG-6*eXaaQ*3*eroaaao-l« conto de fusSo 120

2,2*dfeetXX-4*Ci*p-aetoxXbeaáXX*X»2*dX-hXdro*2-ox©«

-3-pÍridXX)»5*aXtr©»3-erosanaX5

s ^cl»

2.,2-dxaetil-4*(l->*aetoxibessil-l_#2-di-&iâro-2-oro-3->iridiI) -S*fcrsmc~ d-erôsmsl |

2,2-^tm©tiÍ-4*( X*p*wteMbosÍ 1*1, 2«di»Mdro*2*©xo-3*>irÍdíl)*6*®etoMosrboniX*3*ero®aaoi«.

Exemplo. 2

Mistura-se ama solução de 2,82 < <e 2,2»âi®etÍl*4*bro®o-6** -eiane-3-erema©l & 1,©9 g de l-®etiI*l_t2*ãÍ-Mâre*2*axe*>iridlna em 70 si de >ISÓ oo® 1,2 g de IsH a 8Õ $· e agita-se durante 3 Mas, s 20% Sepols do preeessaseate usual, obtêm* -se o composto *&*, pente de fusão 247-248,5%

Exemplo 3

Wa mistura. de 384 mg de 2,2-dÍaetÍÍ»4*/l*{2*Betoxietoxlaçtil)-l#2-a3.-hMro~-2-oxo—3-piridil7—'S-oiano-3-cròmanol (obtido a partir de l*C2*®etoxietoxiBetÍi)*l,2«di-liíâro-2-oxô->iridina e 2,2*M®etil-3,4-opoxi*'6-òiauç-çrosaao_7, 600 ag de SnBr^ em pó fine e 4 ml de dielorewiaao, < agitada a 25- durante 16 heras» lava-se cem uma solução -saturada de iitóiCOj, depois co® u®a solução saturada <© laOl, extraèa^ss as soluçães de lavagem oo® éter, ressem-se ss fases orgãaioss e prooéssa-se depois coafome Ó usual» ©ltfe*ae 2,^4ijsetil-4-Cl,2*âÍ-Mâro* *âoxo-3-pirlSil>6-oiaao*3*oro®aaol, posto de fusão 246-247%

Analogamente obtêm-se os seguintes compostos a partir dos oor* responâôates compostos derivados de

2,2*fetsaBetlleno*4* (l,2*âí*Miâre*2«e3SG-*3*>Íxiâxl)* *òeiaaô*3*eromnoX| '

2,_;2*ρβηΐ^Ξ©1ΐΧοη<ϊ*4*(1,2*<1*Μ<Γό*2*όΧί>·3*ρ1τϋίΐ5* *6*eiâas*3*a>ôSânoXí

2,2*áiaetÍX*4*C l,2-*tÍ*Mte*2*exô-3*piríãil)*3*fla©#. *3*er<maslf

2,2*ãi®etiX*4* CXr2~0*Mdra~2*©xo*3*>ix<âiX)*3*oXo* ro*3*cr©msaçX:

2_#2~âimtAX*O(X»OâA*Mar©*2~©X0*3~p&MâÍX)w3*hr©* ©o3~<mmas©X>

2,2*âi®©tiX**4- (X,2*ôi^M<r©*2*ô3eo*3-piri&iX5*»ÊHaetô* xx*Cãrboail*3*crâsançX:

2,2*âim©t iX*4*( X» 2«ά1*1ι1&2;©*·δοχ©*.3*>ίη1&ίΧ5*3·*©1 ©xi». earboail-X-eromanels

2,2*ai®etil*4*(X,2**ai»Mâre»2*exo*3*>irMlX)*3*nitro**3*ero®an©X«

Exemplo 4

A ama selaça© te-1 g âe 2,2*ÃxmetiX*4*(X*bensiX*l»2«Úi*hÍârô* -2*oxo-3*pXrídiX)*6*eXâno*3*©rsffian@X es <0 sl âe âtoon© aâí* diofiôfô-se» côs- agitaçí© e introdução âaaa correate â© I_g, ©»4 g ae nau, aquêee-se & ebaXiçlb toaste 10 horas-, ©vapora,*©© © processa-s® confesse ê assai# Obiéwe 2_t2*4iaiôtXX*4*<X*b®x>' zíl-*l,2*dl«Mâro*2*o-s©*3-*plri<xX).*3*cxanç*3*cromeso» poste de fusão 130132®,

Analogamente obttm-se ce seguintes oospostoa a partia? âos ô©a>· ressondentes Oerosmtoí

Β <Xl)*S*fXw>*3*ewwaa?

<2—diffiebXX—Φ*( X—benzXX—X,2*· ôl—hXôrç—S—osô—X—pXrX** diX)-fi-olor ô*3-crô®eaç^

2.,2-âXwl.XX*4»C X*Mwi l*X_#2»<X-hXd€0*2*oxQ-3*pXrX* âiX)-ô*bremo*3*cr?aaen0;

<XX)*S*etGssí csrboaíX»3**erameso ?

2,2*tetrw©tiXeaô*4*»CX*benzíX*X,2-dÍ-hí<ro-2*õxo—3*piriâXX)*ó-cXano*3*cromesô-í

2_;t2-peatamtXXeaç-4’*{X**beazXX-X>2*-âX-&Xdro*2-oxç* -*3->iriâxX)—S*cia3âe-3-ersmens$

2,2*hexsaetiXeao»4*Cl*feeajsiX«I,2-dí*rhíâw-«2*0xe*3* »>irXdXi)*i*cXanõ»*3*cr©ia®a.Q' i

2»2*<SXasWM~ C X^tIX-X»S«<3^hídr<>2-oxe*3-pí2ââX 1> -S-eisao-3-oromao, ponto de fasSo X@7~XSS®|

2.2- ãisôtXX—4* { X—metXX—X,2*ôX—titóro—2—oxo—3—piridXX}·· · «-S*BÍtro-3*érõBeneí

2.2- âXmetiI-4-( X-se tXX-X,2-di-*h£âre-2-oxc-3-píriMi}-ó»teao>*aroffi@so?

2.2- âi®Btil*4*C X-®@tíX*X,2*âX«Md3?o*È-oxo«3-pirX* âXl3-óMsetoMoarboMX*3»orcmnoí

2,2»â.ímetíX-4-CX*MiX-X,2*<X-“ljXd3?s-ã-ox3-3*plrXdXX)* ~6-cíanc-3-cror£ônc;

2.2- <^®ϋΧ*4«.(Χ»θϋ1ϊ-Χ,2*άΧ-Μά5θ»2*όΧ·ο-3-ρί3?ΧάΧΧ3·*· *5*Mt2?©*3*em©»0s

Ο

2.2- (X—βΜΧ—1,2·—âS-hiâro—2— oxo—3-pirXâiX)— *6*broBG~3~©rmeaos ,,2-âXeetiX-4*'( ,2*di-Mdr0*2-*exo«3*pÍ3*iâil)«

-S-m totícsrfeonil-X-eroBm© <

g,2*ÃiBetXX*4*(X*p*®etòxibenzXX-X,2*âí-hi4rc-2-òxo* *3*pÍ3?ídil)*é-eisno-3-erweaoi

2.2- âiia©t£M“(X*p-®etôxX1âeaziX-X,-2-âí*MXâro-2-oxo-3*>lriâXX5«6-aítre*3-òr omsnô-;

2,2*âXsetil-4*CX*p*aetexÍbensíÍ*X*2*âi«*M<r©*2*oxç* -3»>Xriâii)-ô* bromo-3-çwseno;

2,2*<ί®©ϋ1*4·*·(Χ»ρ*®©4©χΧΐ3©ΏΖίΧ-Χ,2-δΧ*ΜΧύΓ©-2-δΧ0*

-S-piritiXl-â-BetoxicarboaXi-X-cromeíio;

2.2- âiiaêtil—·4-(Χ,2ΜΧ-ΜΧΧ»ό--3»οχο-·3->ίτΧΧΧΧ)-^-©Χ&»e*3*wmeneí

2.2- âiniet il—4*“ (1, 2—âX—hidr o—2— oxô—·3**ρΧ3?ΧάΧΧ)—á—-al— trQ-3-crowwf , 2-dimetl IM*(X,2-âX*Mfee»2*oxe-3->iridiX)*S-f Xaor -3-croEisno;

2.2- <Íaettl*4*· ( X, 2*4i-hXâr©*S* oxo*3*pí3?Xâil)»ó»sloro»3Msr®mea©|

2.2- âXmêtiX—^CXjS—dl—Miâro—2—oxo—X^pirlâXl)—S—bro— ao-3-orwênò;

2.2- âi3S0tÍX*4-(X,2*âi-lXârs*2-oxo-3*pXriâiX>*6*íaetoMoarWMX-S-crewwí

2*2—âlmetXX— 4—( X,2—âX—hXârs—2— ©xo—3—pirXâXX)—ó—sto— xicarboaiX-3-eroaea©, ^3cempXo_:.. 5

Uma adstara âs 5,8 g-âa 2,2*âX®©tiX**4-(X*l5eagXX*X,2-âX-hiâre»

-2-oxe-3-píridiÍ)-6*eÍano*3-erosaaeÍ., .11,6 g. de WB e SO al <© terc»-batanel < aqaeeida à ebulição duraste $0 misates, arrefecida e despejada sobre gelo» Apõe o asaal prcsessamatô, ôbt&-se 2_t2*âiwfel*<-(l-beagil*I»2-di*MMro*2«©MO*3->Xrí<ll>. -6-carbâaoll-3-cr©®@ao, ponto Se fasSe 195-202®»

Exemplo.....6

Sisa mistura Se 2 g <© cwpostc **&**. 11,7 ml Se acido féraíe© e 3,3 ml Se anídride acltico é deixada e® repouso a 20® durante 16 horas e» em segaite, < aquecida até 40® Saraste 1 hora# ApSs evaporaçao e o asaal precessaaent©,. ©fetéfe-ee 2,2-dimet il—3—fersilsxi— 4* ί 1—metil—1»2—di—hidro—2—oxo—3—piriôil)—S— —oiana-orosasô»

Bxeiaplo.....7 âqaeee-se è etóiçt©» Saraste 1 hora, wa sistara Se 1 g So composto ^WA” e 5 ml de aaiâriSo acético. Arrefeee-.se» processa-se conforme < usual. e obtém-se 2»2-âiaetil-3-acetoxí-4-{l-sfôtil-l.»2-4i-hiâr.o-.t-exs*3-®iriâil),-6-cianQ-eromânò<.

SWlo ..8

Oidrogena-se «a solnçS© de X g de 2»2-dimetil-4-(l-metíl-l»2«-âi-híâro-2-oxo->-piridii)*$*nit-ro-3*ers.®an©l es 25 ml Se metanol» a 209 e à proseio âs 1 hsr» es- presença de Pâ-0 a 5 %, até se atingir ® estado estaeionfes»· 7iltra«se, evapora-se e obtém-se 2,2-âiaetil*4*í'i-®etÍl-i»2-di*hidro-2*exe-3-piriSiX)-S-amino-3*er©macl*

Bxemple . 9

Hiârogesa-se uma solução de 4 g de R^g-disetiXM-Cl-bensil* -Í»2-ôí~Mdp©*2-©M*3*^lrÍtíÍX}'*d-ímrbas©fl©~3»er©w&©· es 200 sl.de metanol, em presença de 4 g de Pd-C a 20 $, a 20® e à pressão de 1 bar» filtra-se* evapora-se e obtém-se 2,2-dimetil-4* (1» 2-âi-Midro*2*õXo-3-piridil)-6*òarba®of -.«e-oromao» ponto de fusão OT-179% ffigegsplOL·.. 10

Uma solução de 1 g de 2,.2*dÍfâetiÍ*4*Cl*Botil-l*2-di*Mdro-2-oxo-3-piridÍi)*6*a®ino»3»çromaa©l es 15 ®1 de ácido fÓraloo e 1 ml âe piridina é aquecida & ebulição durante 24 horas e evaporada. Apds o processamento usual» oMdb-se 2,2-disietiX-4-> ~<X-metil-X».2-âl~Mdr©~g-©x©-3-píridil}~ó-f©r®amid©-3-©r©isanol»

Sxemplõ. 11

Deixa-se repousar a 20^θ durante 24 horas usa mistura de 1 g de 2,2—dimetil—4—(X^etil—1,2-di—hiâr<>»2—©xo—3—piriâil)—S—asíno-S-orosanol» 10 ©1 da anidrido aoltioo o 10 ©1 de piridina» Sv&pora-se, proeeesa-se ©enforme é usual e obtém-se 2,2-disatil-4- (1-seiiW _#2*di-hMro-2-oxo*3->iritil)*â*aoetaBido-3* -esomsol.

Bxemolo 12 luas solução squeoida à ebulição δε I g & produto «A* em 50 ml de metanol. © 2 ml da água introdus-se HC1 sob agitação durante 12 horas, Deixa-se arrefecer e repousar durante a noitev

Filtra-se ο ácido 2,2-dimetil-4— (1-metil-l, 2-di-hidro-2-oxo-3-piridil)-3-cromano1-6-carboxílico precipitado.

Exemplo 13

Uma mistura de 2,98 g de 2,2-dimetil-4-(l, 2-di-hidro-2-oxo-3-piridil)-6-carbamoíl-cromano, 2 ml de FOOl^ e 200 ml de 1,2-dicloroetano é aquecida até à ebulição durante 45 minutos.

Após o arrefecimento e o processamento usual, obtém-se 2,2-dirae t il- 4- (1,2-di-hidro- 2- oxo- 3-piridil) -6- c iano- cromano, ponto de fusão 174-175,5°...

Análogamentô obtém-se, á partir de 2,2-dimetil-4/>benzil-l,2-d;-hddro-2McKO-3^,,,pír3di3/-o-carba!moil-3~cronieno, o 2^2-dinetil-4-(l-ben3xL· -1,2-di-hidro-2-oxo-3-piridil )-6-ciano-3-crom eno·

Exemplo 14

Agita-se a 202, durante 3 horas, uma mistura de 1 g do produto ”A^M, 10 g de fosfato de trissódio, dodeca-hidratado, 9 ml de piridina, 9 ml de água, 22 ml de ácido acétioo e 8 g de níquel de Raney (humedecido com água). Filtra-se, processa-se conforme é usual e obtém-se 2,2-dimetil-4-(1-metil-l, 2-di-hidr o- 2- oxo- 3- piridil) - 6-ábrmil- 3- cr omanol.

Exemplo 15

Numa Solução de 1 g do produto ”A numa mistura de 7 ml de piridina e 7 ml de trietilamina, introduz-se uma corrente de HgS a 202 durante 3 horas, evapora-se, processa-se conforme é usual e obtém-se 2,2-dimetil-4-(l-metil-l,2-di-hidro-2-oxo-3-piridil)-6-tiocarbamoíl-3-cromanol.

Exemplo... 16

Ima mistura de 38ô mg de 2_#2-diteetii*4*Cl*bensil*l»2*ãi*Mdro* *2*oxo*3*>írldil)*6*ciano*3*crs»ançl_f 400 sg de M*G a 10 /, 315 sg áe forml&to de sasdnio ê 7 al de metanol á aquecida &. ebuUsao srt s₂» a^sute 20 Etoatos. Arrefece-®, filtra-®, processa-se ©cnfo» < usual e obtés-ss 2,.2^di»eti3-4*{l,2* *dÍ?*bidro*2*Oxo*3*>iridil)»6*õlmo-3*or®a®nol*

Exemplo. ...17

Sidrogena-se m solução de 280 ag de 2_#2*diôietil«»4*(l»bon!* sil-l_tt-di»biâro*2*oxo*3*plrldil)*5-brõfflo*3*crõ®âs©l em 80 ml de metanol» ©» presença de 140 mg ds Bd*C a 20 a 20° e à pressão de 1 bar» filira-só» evapora-sc e obtém-se, após pari· ficação por cromatográfía m gel de sílica» 2,2*dIsstIl-4*(l,2*di*bito*2*oxo*.3**>i®ídll)*3-oromas©lt posto Se fesSo 244~2<⁰*

Ixewlo....lS te mistura de 1 g fc S^Swdimetil-é-.Ci-bonóil—l^t-âi-hidro-S* -oxo-S-pIridillwd-cIanc-S-cromanoX e 10 ml <c ácido· fosfórico a 85 / é aquecida até 100° duraste 2 horas» Àpês o arrefeci* siento e © processamento- usual» oM<a*se 2»2*dísetiÍ*4*Cl*bsn* sll-l,2*di*nlâro«2-oxo*3*piridll)*6*carbamoii-3*crômaasl._t, pos to de fusão 23C*235°.

.BXSmpl©. 19

Analogamente ao Exemplo 5» obtéss-se, a partir âe 2,.2*âii2otil* -4*{i*bon®iX*l_t2*di*Miârí>2*oxo»3*pirÍdil)*6*.oarbâBoil*3*oro* mnol com presença âe PáW3 s 20 f- es metanol» 2*2««âl-» metil-^(l»2*M*hlârc^2*o^*3«*piri<iX)*6»oas:bamoÍX*3*<?2?smnol: sem fundir ati 280%

SxempXo....20

Be ama forma semelhante & lo Sxeisplo 4» a partir â@ 2,2-âlme*· tll*4*(l—1©ηηίΧ*1_#2-*11·*Μ1ηο-2>»οχ®*3—plMMl )^6-^0^0-3-0^0manol e I&B em âioxaao* oMâm*se S^â^âimetllwá-Xi-ben^il-lj.t* ^âi-Mâro-a^oxo^S^XriâiX^-ê-bwso-X-onosmo (ponto <© fusSo 1X8-119%# <flô_B analogamente ao BxesfXe 9» se Miragens para se obter 2»2*diwtil*4*C X»t*âl*M<rò**2*ose»3*>iriâil)*oromano ponto âe fusie X8g~X8$%

Os exemplos segaintes rsíerea*se a oesposlstles faraaoSatleas* que eoatêffi eompostos âe fârmuXs I e/oa es ssas-saíe fisiologloamente aoelt&reís»

Claims (4)

1. tfea mistura âe 0*2 S^g âe proâute %’» 130*3 -g âe Mâregenofosfato âe eáiclô* 15 kg âe stóâe âe ailbe» 10 kg âe oelaleee mieroeristaXina* 5#5 Mg âe' polXvlallplrroXiâona (BF>) iasolâ» vsl»'X»5 kg âe âiâxído âe silíeie finsmente disperso © X»5 kg âe estearato âe magnlsio f oomprislâa oenforw e usual para se obterem eemprimidas» Gala emprSmiâs â® 170 mg eentãs 0*2 ®g âa sttbstâaeia aotíw» íbceaplo Si Drageias

   Analogamente ao Ixemplo â_t todavia asm aâiçSo âe ÍO> proâu2©s*se par esmpressSe eaupr&sXâos» que* eia ssgniâa» essíorme é usual, são dctados sois o® revestimento de sacarose» árido de milho» talco, tragacasio e eorante»

   Bxesolo Cs Ooswisiâss reesfcertes eom laoa â partir de 0,2 kg Se 2,2*âi©etil*4*(X*bOBsIl*I,-2*di*Mdro» w2*oso*3*pi2?ifiil)*ó*oiauô*3*@rom^aol, 151*3 hg de lactose» 10 kg de celulose MerooristeXisa, 5*5 kg d© W? iusoiâvel» 1,5 %& de dlÓMde de silicio fiuameate disperso e 1,5 kg de estea*· rato de cálcio* forwa-se por compressão sáeXeoa de comprimi* dos (X?0 mg), que depois s&© recobertos com i&oa de forma eoil·vencloual, para que eaâa comprimido Iscado seja revestido ©es 3,922 sg de laea* que ê constituída por 2,2 ag â© hidroxipro* pilmetilwXuXcse* ô*53sg Sé pòlietiienoglicol 400* Ô>S5 mg âe dióxido de titânio, 0*12 »g Se óxido & ferro (XXI) (.asarei©)» 0,002 mg de óxido Se ferro (1ΪΧ) (vermelho) e -0,22 mg de óleo de Silicon©»

   Sxewle l?s Câgsulas

   Srepara-ee ua granulado a partir de 10 g de 2*2*âis@fil»4*(l* *setil»Í,2*âi*Mâro*2»o-xe*-3»->iridii)»6*©ianc*3*cvcseno* 27,5 teg de lautos®» 0,35 kg de Biâvoxipvo>ileetiloòlulose e 0,7 kg de amido de Bilho, mistura?»©-© cos 0,15 %g de diáxido de silício finasente disperso e 0,3 kg de estearato de magnésio e embala-se a mistura, de forma usual, es cápsulas de gelatina dura, âo maneira <«e- cada cápsula contenha 0,1 mg da subatân* cia activa»

   Bxeffiõl© ,._:lh Ãsgolas

   8sa solução de 10 g do produto «â» o 70 litros do l*2*pro>a* ao-âiôl ê Sílsfâa coe água Mâestilads para perfazer 100 litros, filtrada ati ã asteriltoação © cem esta solução encMes~se ampolas ie 1 jbI, que alo fachadas scfc esterillza$&* Saôa aspola watós 0.1 sg dg· sabeitãõla activa.

   Ι'Ι, X S > IJ â g g s s is. - Processo para a preparação de derivados de cromano de fórmula 1 na qual

   R² significa A; o &

   R e R significa» reapectivasenfe B oa. A;

   rÍ e g² em eonjuato significa® também alquileno com 3 a 6 átomos de carbono;

   R² significa OH» OA oa OAc; significa H;

   R² e R^ em conjunto significam também w ligação;

   R^ significa S» A oa am radical bensilo iasabsfitafdo oa substiiufdo wa, duas oa tr-Ss vezes por & e/ou OA;

   & 7

   R e R* significam respectivamente, 2» â» SO» AO» OHO» ACO» ÂGS, RGOS» AOOO# AO-OS» ADOO, A-CS-O, Mdrs-xi-alqailo* aercapto-alquilo, IOg» lB_g> HM» iAg» 01» F» 01». Br, I,

   4 '* *

   OEp ASO* ASOg* AO-SO, AO-SOg* AcW, AG-OCMffi, BglSÔ* BAISO, Ag»* SgNSGg* IASS0_g, ÀgBSOg* BglOO.» IANCO, AgNCO, HgSOS, BAIOS, AglCS» ASOSB, ÁSOgSH, AOSOBH, AOSOgSS, ASO-alquilo, nitro-alquilo* eiasolalquilo, JW3£<0B) ôtt A-0(s«₂,b

   B⁹ e Β^Χθ significam respectivamente B, A, 1, Ol» Sr, I, OH» OA» GAe, BB* lôg* Bfí_g, MBAe, GÔGH OU COOÀj

   A representa alquile eo® l a ô átomos de carbono;

   -alquile significa-alquileno cos 1 a δ átomos de carbono» e

   Ao significa aloaaoloc cos 1 a S átomos de carbono· ou aroílo com 7 a 11- átomos de carbono, assim como os reepeqtivos saís, caracterisado pelo facto de se faser reagir, para a preparação de a® composto de fórmula I, na qual R⁵ ó diferente de B, as eromano de fórmula II

   B significa 01, Br*. 1 ou am grupo CB esterificado, reactivo o β

   ρΛ, R², R³» r£» b5 e Βθ tá® os significados indicados na fórmula I.» com u® composto de fórmula III na qual significa & ©a m radical ‘benzilo insubstituido ou um radical benzilo substituído uma» duas cu três vozes por A e/ou GA, e ?A é Bⁱ⁰ têm os significados indicados na fórmula I» ou para a preparação de cs composto de £faal& I# ra qual íA * B» se tratar um composto» que- de resto corresponde B fórmula 1 mas que# todavia, em lugar de lA possui um grupo de protecção eliminâvel por MdregsaÓXise ou por soivólise, cs® «® -agente de MdrogenÓlise ou de solvólisej e/ou se desidratar um composto de fórmula I, na qual íP significa ôs e B^ significa S» e/ou, nus composto âa ffaria I» se transformar ma ou vários dos radicais B^» lA, sA R^, pA e/ou S^iô noutros radicais ϊΑ» sA? K% lA» e/ou e/ou se transformar r® composto básico da fórmula I nua de seus sais de adição de Scido >or tratamento cos um ácido*
2. 2§» - processo de acordo eos a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter» como produto final» ub dos seguintes compostos·

   a) 2»2-di®etIl-4*< i,2-dí*biâro*2*oxc*3*plrldll)-6*eloo*3-cromansl;

   b) 2,2—diset Il—4— (1—benzil—1,2—dl—hiâr©—2— oxo—3—piridil}«*6— *eiano*3*cro®anclj·

   c) 2, 2-âi®etii-4~ (l*setil*l» 2*di*Mdro*2-oxo*3*plrldil)*6*-·

   -ciano* 3-cr ornarei#
3. 3>’* * Processo .para a preparação d© esmpesições farmacêuticas, caracterisadc pele facto de se misturar pele ©enes os composto de fórmula (Ϊ) e/ou w dos seus sais fisiologicaKeo* te aceitáveis, com pelo menos uma substância veicular ca usa substância auxiliar, sólida, liquida ou semiliqaiâa, e se eea·* ferir à mistura a feraa de desages apropriada pretendida .para a composição farmacêutica*
4. 4¾ - Processo para o tratamento de pacientes humanos que so*· frem de angina de peito-, de hipertensão, arritmias e outras perturbações do sistema. cardiovascular, e de alopccia, caracterizado· pelo facto de se administrar aos citados pacientes usa dose diária de peio menos um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, do preferência compreendida entre cerca d© 0,0003 e 0,01 mg/kg de peso corporal*