PT94225B

PT94225B - Processo para a preparacao de novos compostos derivados de cromano e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT94225B
Application number: PT94225A
Authority: PT
Inventors: Rolf Gericke; Ingeborg Lues; Jacques De Peyer
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1989-06-02
Filing date: 1990-05-31
Publication date: 1996-12-31
Also published as: ATE110072T1; ZA904227B; TW210338B; IE901988A1; AR245715A1; NO902459L; EP0400430A3; AU623780B2; ES2057262T3; DE59006817D1; JPH0320275A; NO175976B; NO175976C; IL94256A0; PT94225A; DE3918041A1; FI95701C; IE901988L; NO902459D0; FI902727A0

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N8 94225

NOME: MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRÃNKTER HAFTUNG, alemã, industrial, com sede em D-61OO Darmstadt, REPUBLICA FEDERAL DA ALEMANHA.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS DERIVADOS DE CROMANO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÉM

INVENTORBS: ^R0LF GERICKE, INGEBORG LUES, ROLF BERGMANN e JACQUES DE PEYER.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4ô da convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883. Prioridade na Republica Federal da Alemanha, em 2 de Junho de 1989, sob o NS P 39 18 041.7

P.I. N^ç

MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO para

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS DERIVADOS DE CROMANO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM que apresenta

MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHP*ANKTER HAFTUNG, alemã, industrial, com sede em D-61OO Darmstadt, República Federal da Alemanha

Resumo

A invenção refere-se ao derivados de cromano de processo para a preparação de novos fórmula I

na qual

R¹, R², r\ R⁴, rF θ _r8 _{os S}ig_nifi_cad_0S indicados na reivindicação 1,

assim como de seus sais, os quais têm acção sobre o sistema cardiovascular e podem ser empregados para o tratamento ou a profilaxia de insuficiência cardíaca, angina de peito, pressão arterial elevada, incontinência e alopecia.

referido processo compreende

a) a reacção de um cromano de fórmula (II) oom um composto de fórmula (III)

OH (III) ou com um seu derivado reactivo;

ou

b) a reacção de um composto de fórmula (IV)

ou de um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula (V)

E-R⁵ (y) ou um seu derivado reactivo e/ou, caso se pretenda, se desidratar o composto de fórmula (I) assim obtido e/ou se transformar um dos radicais r\ R^, R⁶, e/ou R^ e/ou se fazer reagir com um ácido para se obter o respectivo sal de adição de ácido.

A invenção refere-se a novos derivados de cromano de fórmula I ι/

na qual

R¹ significa A;

8

R e R significam respectivamente H ou A;

2

R e R em conjunto significam também alquileno com 3 a 6 át mos de carbono;

R^ significa OR, OA ou OAc;

A

R significa H;

e R⁴ em conjunto significam também uma ligação;

9

R significa Ar ou C_nH_{2 n}~R ;

Q

R significa alcenilo ou alcinilo, respectivamente com a 4 átomos de carbono, OH, OA, CHO, CO-A, CS-A, COOH, GOOA, COO-alquilo-Ar, CS-OA, KO₂, NH₂, NHA, NA₂, CN, F, Cl, Br, I, CF₃, SA, SO-A, S0₂~A ou Ar;

Ar significa um grupo fenilo insubstituído ou monossubs

ACO, CF^CO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, NOg, NHg, NHA, NAg, CN, F, Cl,

Br, I, CF₃, AS, ASO, ASOg, AO-SO, AO-SO₂, AcNH, AO-CO-NH, H₂NSO, HANSO, A₂NSO, H₂NSO₂, hanso₂, a₂nso₂, H₂NC0, HANCO

A₂NCO, H₂NCS, HANCS, A₂NCS, ASONH, ASO₂NH, AOSONH, AOSC^TH, ACO-alquilo, nitro-alquilo, cianoalquilo, A-C(=NOH), A-C(=NNH₂), H₂FO₃ ou A₂PO₃;

n significa 1, 2 ou 3;

A representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;

-alquilo significa alquileno com 1 a 6 átomos de carbono, e

Ac significa alcanoilo com 1 a 8 átomos de carbono ou aroílo com 7 a 11 átomos de carbono, assim como os respectivos sais.

A invenção tem como objectivo proporcionar novos compostos com propriedades valiosas, em especial, compostos que podem ser utilizados na preparação de medicamentos.

Verificou-se que os compostos de fórmula I e seus sais fisiologicamente inócuos possuem valiosas propriedades farmacológicas, com uma boa compatibilidade. Assim, eles produzem efeitos sobre o sistema cardiovascular, de forma que, geralmente em doses mais reduzidas, pode observar-se uma acção selectiva sobre 0 sistema coronário e, em doses mais elevadas, pode observar-se um efeito de abaixamento da pressão sanguínea.

No sistema coronário ocorrem, por exemplo, um decréscimo da resistência e um aumento do fluxo sanguíneo, de forma que é pequena a influência sobre 0 ritmo cardíaco. Além disso, os compostos têm um efeito de relaxamento sobre vários orgãos de músculos lisos (trato gastrointestinal, sistema respiratório

e útero). Os efeitos dos compostos podem ser avaliados com o recurso a processos já conhecidos, como estão indicados por exemplo nas patentes Europeias EP-A1 - 76075 e EP-A1 - 173848 ou Australiana AU-A-45547/85 (Derwent Parm<doc N^e 8608.1769), assim como em K.S. Meesmann e outros, Arzneimittelforschung 25 (ll), 1975, 1770-1776. Como animais de ensaio são apropriados, por exemplo, ratos, ratazanas, cobaias, caãs, gatos, macacos ou porcos.

Portanto, os compostos podem ser aplicados na medicina humana e veterinária, como substâncias activas de medicamento. Além disso, podem ser empregados como produtos intermediários para a preparação de outras substâncias activas para medicamentos,,

Nas fórmulas indicadas, A representa um grupo alquilo preferivelmente não ramificado, com 1 a 6, de preferência, 1 a 4 e, em especial, 1, 2 ou 3 átomos de carbono} especialmente prefere-se metilo e ainda etilo, propilo, isopropilo, butilo isobutilo} preferem-se alám disso, sec.-butilo, terc.-butilo pentilo, isopentilo, (3-metil-butilo), hexilo ou iso-hexilo (4-metil-pentilo).

2

No caso de R e R em conjunto significarem alquileno, 0 agr pamento alquileno é preferivelmente não ramificado, com espe ciai preferência -(CH₂)_n-, em que n significa 3,4,5 ou 6.

grupo -alquilf' ê preferivelmente, -CHg- ou

Ac é, preferivelmente, alcanoílo com 1 a 6, em especial, 1,2,, 3 ou 4 átomos de carbono; com especial preferência á formilo ou acetilo, sendo ainda preferidos propionilo, butinilo, isobutinilo, pentanoílo ou hexanoílo; alám disso, á de preferência benzoilo, o-toluílo, m-toluílo, p-toluílo, 1-naftoílo ou 2-naftoílo.

R e R são, de preferência, respectivamente, alquilo, em es··

pecial respectivamente metilo ou etilo, preferivelmente meti1 2 lo; além disso, R e R são, em conjunto, de preferência -(CH₂)₄- ou -(CH₂)₅-.

7

No caso de R significar H, R representa preferivelmente OH, preferindo-se ainda O-CHO ou O-COCHy

Ar é, de preferência, fenilo não substituído. Se Ar significar um grupo fenilo substituído, então este é de preferência monossubstituído.

parâmetro n é preferivelmente 1 ou 2.

Alcenilo é preferivelmente vinilo, preferindo-se ainda 1-propenilo ou alilo.

Em R^, R^ θ R^O, os seguintes símbolos significam preferivelmente :

A : metilo e ainda etilo;

AO : metóxi e ainda etoxi;

ACO: acetilo e ainda propionilo;

ACS: tioacetilo e ainda tiopropionilo;

AOOC: metóxi-carbonilo e ainda etoxi-carbonilo;

AO-CS: metoxi-tiocarbonilo e ainda etoxitiocarbonilo;

ACOO: acetoxi e ainda propionoxi;

ACSO: tio(no)acetoxi e ainda tio(no)propionoxi;

Hidroxialquilo:

hidroximetilo, 1-hidroxietilo ou 2-hidroxietilo; Kíercapt oalquilo:

mercaptometilo, 1-mercaptoetilo ou 2-mercaptoetilo;

NHA: metilamino e ainda etilamino;

NA₂ :	dimetilamino e ainda dietilamlno;
ASO:	metilsulfinilo e ainda etilsulfinilo;
AS0₂:	metilsulfonilo e ainda etilsulfonilo;
AO-SO:	metoxissulfinilo e ainda etoxissulfinilo;
A0-S0₂:	metoxissulfonilo e ainda etoxissulfonilo;
Ac-NH:	acetamido e ainda formamido, propionamido ou benzamido;
AO-CO-NH:	metoxicarbonilamino e ainda etoxicarbonilamino;
HANSO:	metilaminossulfinilo e ainda etilaminossulfonilo;
A₂NSO:	dimetilaminossulfinilo e ainda dietilaminossulfi- nilo;
HANSO₂:	metilaminossulfonilo e ainda etilaminossulfonilo;
A₂NS0₂:	dimetilaminossulfonilo e ainda dietilaminossulfo- nilo;
HANCO:	N-metilcarbamoílo e ainda N-etilcarbamoílo;
A₂NOC:	Ν,Ν-dimetilcarbamoílo e ainda Ν,Ν-dietilcarbamoílo;
HANCS:	N-metiltiocarbamoílo e ainda N-etiBiocarbamoílo;
A₂NCS:	Ν,Ν-dimetiltiocarbamoílo e ainda N,N-dietiltiocarbamoílo;
ASONH:	metilsulfinilamino e ainda etilsulfinilamino;
AS0₂NH:	metilsulfonilamino e ainda etilsulfonilamino;
ASONH:	metoxissulfinilamino e ainda etoxissulfinilamino;
AOSOgNH:	metoxissulfonilamino e ainda etoxissulfonilamino;

ACC-alquilo:

2-oxopropilo, 2-oxobutilo, 3-oxobutilo, 3-oxopentilo;

Nitroalquilo: nitrometilo, 1-nitroetilo ou 2-nitroetilo;

Cianoalquilo: cianometiJo, 1-cianoetilo ou 2—cianoetilo; A-C(=NOH): 1 oximinoetilo. e ainda 1-oximinopropilo; A-C(=NNH₂): 1-h.idrazonoetilo, e ainda 1-hidrazonopropilo.

7

Os radicais R e R estão preferivelmente nas posições 6 e 7 do sistema de cromano. No entanto, eles também podam estar nas posições 5 e 6, 5 e 7, 5 e 8, 6 e 8, assim como 7 e 8.

Los radicais R e R , um deles de preferência é H, enquanto o outro é diferente de H. Este outro radical está preferivelmente na posição 6 mas também pode estar na posição 5 ou 7 ou 8, e representa de preferência CN ou N0₂ e ainda de preferência, CHO, ACO (em especial, acetilo), CF^CO, AOOC (em especial, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo)', ACOO (em especial acetoxi), e ainda, de preferência, F, Cl, Br, I, CF^, H₂NCO, H₂NCS ou NH₂.

g radical R significa preferivelmente H e ainda, de preferência, metilo ou etilo.

R^ é de preferência vinilo, etinilo, OH, OA (em especial, metoxi ou etoxi), COOH, COOA (em especial, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo), COOCH^gH^, NH₂, CN ou fenilo.

Gonsequentemente, R significa de preferência fenilo, alilo, propargilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, benziloxicarbonilmetilo, 2-aminoetilo, cianometilo, 2-cianoetilo, benzilo.

Por consequência, constituem o objecto da presente invenção especialmente os compostos de fórmula I, nos quais pelo menos um dos radicais mencionados tem um dos significados preferidos acima indicados. Alguns grupos de compostos preferidos podem ser representados pelas fórmulas Ia a Ii em seguida referidas, que correspondem à fórmula I e em que os radicais

que não são descritos mais pormenorizadamente, têm os significados indicados a propósito da Fórmula I, e nas quais, ιοί 2 davia na formula Ia, R e R significam respectivamente A;

z 12 na formula Ib, R e R significam respectivamente CH^;

2 em Ic, R e R em conjunto significam alquileno com 3 a 6 átomos de carbono;

em Id, R significa fenilo, alilo, propargilo, 2-hidroxietilo, 2-AO-etilo, carboximetilo, AO-CO-CH,,, benziloxicarbonilmetilo, 2-aminoetilo, cianometilo, 2-cianoetilo ou benzilo;

em Ie, R significa fenilo, alilo, propargilo, 2-hidroxietilo, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, benziloxicarbonilmetilo, 2-aminoetilo, cianometilo ou benzilo;

em If, R significa alilo;

2 em Ig, R e R significam respectivamente CH^ ou, em conjuntc^ significam -(CHg)^- ou

R significa fenilo, alilo, propargilo, 2-hidroxietilo, 2-AO-etilo, carboximetilo, A0-C0-CH₂, benziloxicarbonilmetilo, 2-aminoetilo, cianometilo, 2-cianoetilo ou benzilo; e

Q

R significa H ou CH·^;

2 em Ih, R e R significam, respectivamente, CH·^;

R significa fenilo, alilo, propargilo, 2-hidroxietilo, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, benziloxicarbonilmetilo, 2-aminoetilo, cianometilo ou benzilo; e r8 significa H;

2 em Ii, R e R significam respectivamente CHy, 5

R significa alilo e

O

R significa H.

Além disso, preferem-se os compostos das fórmulas I’, assim como Ia' a Ii’, que correspondem às fórmulas I, bem como Ia até Ii, nas quais todavia, adicional e respectivamente, R^ significa H, OH, OCHO ou OCOCH^ e R significa H, em especial, aqueles compostos das fórmulas I’, assim como Ia* até Ii’, nas quais, adicionalmente e respectivamente, significa OH 4 e R significa H.

Preferem-se ainda os compostos das fórmulasI, assim como Ia até Ii, que correspondem às fórmulas I e também Ia até Ii, nas quais, todavia, adicional e respectivamente R^ e R^ em conjunto significam uma ligação.

São igualmente preferidos os compostos das fórmulas I, I’, I, Ia até Ii, Ia' até Ii’, assim como Ia até Ii, nas quais adicional e respectivamente (a) R é diferente de H, e

R significa H;

(b) R é diferente de H e está na posição 6, e

R significa H;

(c) R⁶ significa N0_2> CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F,

Cl, Br, I, CF₃, H₂NCO, H₂NCS ou NH₂; e 7

R significa H;

(d) R⁶ significa N0₂, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F,

Cl, Br, I, CF^, H₂NCO, H₂NCS ou NH₂ e está na posição 6; e

R significa H;

(e) R significa N0₂, CN, Br ou CH^OOC, e

R significa H;

(f) R^ significa N0₂, CN, Br ou CH^OOC e está na posição 6,

R significa H;

(g)	R⁶	significa N0₂ ou CN, e 7 R significa H;
(h)	R⁶	significa N0₂ ou CN e 7 R significa H;	está na posição
(i)	R⁶	significa CN, e 7 R significa H;
(j)	R⁶	significa CN e está na 7 R significa H.	posição 6, e

De resto, nos textos precedentes e seguintes, os radicais R^ até R , A, alquilo” e Ac têm os significados indicados para a fórmula I, quando não é expressamente indicado o contrário.

E ainda objecto da presente invenção um processo para a preparação de derivados de cromano de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um cromano de fórmula II

(II) na qual ,8

X-Y significam -CH - CR E significa Cl, Br, I ou um ou -CHE-CR³R⁸- e grupo OH esterifiçado, reactivo

12^67 8

R , R , R , R , R e R° têm os significados indicados na fórmula I com um composto de fórmula III

N-R⁵

I

N (III)

OH na qual R tem os significados indicados na fórmula I, ou com um dos seus derivados reactivos, ou se fazer reagir um composto de fórmula IV

na qual p □ A < *7 Q

R , R , R , R\ R , R' e R° têm os significados indicados na

fórmula I, ou um dos seus derivados reactivos, com um composto de fórmula

E - R⁵ (V) na qual

R e E têm os significados indicados nas fórmulas I ou II ou com um dos seus derivados reactivos e/ou se desidratar um composto de fórmula I, na qual significa OH e R^ significa H, e/ou, num composto da fórmula I se transformar um ou vários dos radicais r\ r^, r& e/ou R? noutros radicais R^J, R , R° e/ou R , e/ou se transformar um composto básico da fórmula I num de seus sais de adição de ácido por tratamento com um ácido.

Os compostos de fórmula I são, de resto, preparados de acordo com processos em si conhecidos, conforme se descreve na literatura (por exemplo, nas obras fundamentais como a de Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie”, Georg-Ihieme-Verlag Stuttgart; 'Organic Reactions, John Wil^-&Sons, Inc., Nova Iorque; assim como nos pedidos de patente acima citados), e especificamente sob condições reaccionais, que são conhecidas e apropriadas para as referidas reacções. Neste caso, podem-se empregar variantes também já conhecidas, aqui mencionadas sem pormenores.

As substâncias de partida podem também ser formadas in sítu, se se desejar, de tal modo que não são isoladas da mistura reaccional, mas são feitas reagir imediatamente para originarem os compostos de fórmula I.

Preferencialmente, os compostos de fórmula I são preparados por meio da reacção de compostos de fórmula II com compostos

de fórmula III, convenientemente em presença de um dissolvente inerte a temperaturas compreendidas no intervalo entre cerca de 0° e 150°C.

Preferem-se substâncias de partida de fórmula II na qual X-Y= = -CH - CR - (3,4-epoxicromano).

As substâncias de partida de fórmulas II e III são, em geral, conhecidas (veja-se, por exemplo, o pedido de patente alemã publicado LE-OS 37 26 261). Se não forem conhecidas, podem ser preparadas segundo processos convencionais. Assim, obtêm-se as substâncias de partida de fórmula II

A /\ 8 (-X-Y- = -CH - CR-) por reacção de 2-hidroxiacetofenonas da fórmula 2-H0-R^R^CgH₂-C0CH^ com cetonas de fórmula R^-CO-R^ de maneira a obter as correspondentes 4-cromanonas de fórmula Via

Via -X-Y- = -CC -CH₂Vlb -X-Y- = -CO-C(=CH-R¹¹) VIc -X-Y-.= -CHOH-CHR⁸Vld -X-Y- = -CH=CR⁸Vle -X-Y- = -CHBr-CR⁸OHeventualmente condensação com aldeídos de fórmula R^^-CHO(R^^= =alquilo em C^-C^) para se obterem 3-alquilideno-4-cromanonas de fórmula VIb; redução, por exemplo, com NaRH^ para se obterem cromanóis de fórmula VIc; desidratação, por exemplo, com ácido p-toluenossulfónico, para obtenção dos cromenos de fórmula VId; e oxidação, por exemplo, com ácido 3-cloroperbenzóico. Esta última oxidação pode também decorrer em várias fases. Assim, pode, por exemplo, preparar-se primeiramente as bromidrinas de fórmula Vlepor reacção com N-bromossuccinimida em solução aquosa, e a partir destes, em seguida, com uma base, por exemplo, com uma solução de soda cáustica dissociar o HEr.

Pode-se também obter os cromenos de fórmula VId por condensação de salicilaldeídos de fórmula 2-HO-R R-C_cH„-CHO com ceto18 o 2 nas de fórmula R -C0-CH_o-R para se preparar as hidroxiceto6 / fi 1 nas de fórmula 2-HO-R R CgHg-CH^R -CO-R , reacção com compostos de organolítio de fórmula R^-Li, subsequente hidrólise para originar os dióis de fórmula 2-H0-R⁸R^C<H_o-CH = CR⁸12 ^ΰ ®

- CR -R -OH e ciclização com dissociação da água.

□ o

Nos compostos de fórmula II (-X-Y- = CHE-CR R-) e V, como grupos esterificados reactivos, interessam especialmente os ésteres derivados de ácidos alquilsulfónicos (em que o grupo alquilo contém 1 a 6 átomos de carbono) ou de ácidos arilsulfónicos (em que o grupo arilo contém 6 a 10 átomos de carbono) . Estes compostos podem ser obtidos a partir dos 4-cromanóis de fórmula VIc ou a partir dos compostos de fórmula R^-0H por reacção com um halogeneto de ácido inorgânico, como PClp PBr-j, SOCI2 ou SOB^, ou com um cloreto de ácido sulfónico, como cloreto de ácido metanossulfónico ou cloreto de ácido p-toluenossulfónico.

Como derivados reactivos de fórmula III, são adequados os respectivos sais, por exemplo, os sais de sódio ou de potássio, que também podem ser obtidos in situ.

Para a reacção dos compostos de fórmula II com os compostos de fórmula III,é conveniente trabalhar em presença de uma base. Como bases são apropriados, por exemplo, os hidróxidos, os carbonatos, os alcoolatos, os hidrogenetos ou as amidas de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos como NaOH, KOH, Ca(0H)2» lte^COp K^COp metilato de sódio ou de potássio etilato de sódio ou de potássio, ou terc.-butilato de sódio ou de potássio, NaH, KH, CaHg, NaN^, KNHg, θ ainda bases or-

gânicas como trietilamina ou piridina, que também podem ser jempregadas em excesso e então servem simultaneamente como dissolventes. Como dissolventes inertes são adequados, em especial, álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol ou terc.-butanol; éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano ou dioxano; éteres de glicol, como éter etilenoglicol — monometilico e éter etilenoglicol-monoetílico (metil-glicol ou etilglicol), éter etilenoglicol-dimetílico (diglima); cetonas, como acetona ou butanona; nitrilos, como acetonitrilo; compostos nitrados, como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, como acetato de etilo; amidas como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida ou hexametiltriamida do ácido fosfórico; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetilo (DMSO); hidrocarbonetos clorados, como diclorometano, clorofórmio, tricloroetileno, 1,2-dicloro-etano ou tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos, como benzeno, tolueno ou xileno. Além disso, são adequadas as misturas destes dissolventes uns com os outros. θ

X \ O epóxido de fórmula (II) (X-Y= -CH - CR -) pode também ser preparado in situ, por exemplo, por acção de uma base sobre a respectiva bromidrina de fórmula (VIe).

Um modo operacional particularmente preferido consiste em se empregar um álcool (por exemplo, etanol) como dissolvente, e se adicionar uma base orgânica, (por exemplo, piridina), mantendo-se o aquecimento à ebulição, vantajosamente, durante cerca de meia hora a 20 horas.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados quando se faz reagir um composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (V), convenientemente nas condições de N-arilação ou N-alquilação, em presença ou em ausência de um dos citados dissolventes inertes (por exemplo, acetona) a temperaturas compreendidas entre cerca de 0° e cerca de 150°, e em que van·tajosamente se trabalha em presença de uma das mencionadas bases (por exemplo, carbonato de potássio).

A preparação das substâncias de partida de fórmula (IV) está descrita, por exemplo ,na patente Europeia EP-A-0273262; ela realiza-se facilmente, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula (II) com 3-hidroxi-1,6-di-hidro-ó-piridazinona ( = 3,6-piridazinodiol, de fórmula (III), todavia tendo H em fez de R ). As substâncias de partida de fórmula (V) são geralmente já conhecidas.

Em vez das substâncias de partida de fórmulas (IV) ou (V) podem-se empregar também os seus derivados reactivos; por exemplo, em vez do composto de fórmula (IV) podem-se utilizar os respectivos sais de potássio ou de sódio; em vez de 2-amino-1-E-alcenos ou de 2-hidroxi-l-E-alcenos de fórmula (V) /“R^ = = -CH₂-CH (™₂)-C_n_₂ ^H2n_₄ ou -CH₂-CHOH-C_n_₂ H^^J, podem-se usar as correspondentes alquileniminas (aziridina, 2-metilaziridina) ou os respectivos óxidos de alquileno (óxido de etileno, óxido de propileno); nos casos citados em último lugar pode ser vantajoso trabalhar sob uma pressão elevada (até cerca de ICO bar).

Um composto de fórmula (I) na qual R^ = OH e R^ = H, pode ser transformado, por tratamento com um agente desidratante, num composto de fórmula (I), na qual R^ e R^ em conjunto significam uma ligação. Isto efectua-se por exemplo por actuação de uma das bases indicadas, por exemplo NaH, num dos referidos dissolventes, por exemplo DMSO, a uma temperatura compreendida dentro do intervalo entre 0 e 150°.

A desidratação também se pode realizar em várias fases, por exemplo, transformando o carbinol de fórmula (I) (R^=0H,R^ =H num éster, por exemplo, um éster de ácido sulfónico, como um éster de ácido canforossulfónico, e tratando este último com uma base, por exemplo, com NaOH.

Além disso pode-se transformar um ou vários dos radicais r\ 5 6 7

R , R° e/ou R , de um composto da fórmula I, em outros radicais r\ R^, r° θ/ou R^.

Ror exemplo, é possível substituir um átomo de H por um átomo de halogéneo por meio de halogenação, ou num grupo nitro por nitração e/ou saponificar um grupo éster para originar um grupo carboxilo e/ou se hidrogenolisar um grupo de benziloxicarbonilo para se obter um grupo carbonilo (por exemplo, em presença de Rd-C em metanol) e/ou esterificar um grupo carboxilo e/ou reduzir um grupo nitro para originar um grupo amiηn e/ou alquilar ou acilar um grupo amino ou um grupo hidroxi e/ou transformar um grupo ciano (por exemplo, com HC1 em água/ metanol, a 20°-100°) num grupo carboxilo ou (por exemplo, com níquel de Raney em água/ácido acético/piridina em presença de fosfato de sódio) num grupo formilo ou (por exemplo, com KOH em terc.-butanol) num grupo carbamoílo, ou (por exemplo com em piridina/trietilamina) num grupo tiocarbamoílo.

Uma nitração efectua-se sob as condições convencionais, por exemplo, com uma mistura de HNO^ concentrado e concentrado, a uma temperatura compreendida no intervalo entre 0°e 30°C.

Uma halogenação pode realizar-se, por exemplo, com cloro ou bromo elementares, num dos dissolventes inertes usuais, a uma temperatura compreendida no intervalo entre cerca de 0° e 30°

G.

Um grupo de amina primária ou secundária e/ou um grupo OH pode ser transformado, por tratamento com agentes de alquilação no correspondente grupo de amina secundária ou terciária e/ou grupo alcoxi. Como agentes de alquilação são adequados, por exemplo, os compostos de fórmula A-Cl, A-Br ou A-I ou os correspondentes ésteres de ácido sulfúrico ou ésteres de ácido sulfónico, tais como cloreto, brometo e iodeto de metilo; sul /α fato de dimetilo ,p-toluenossulfonato de metilo. Além disso, pode-se introduzir um ou dois grupos metilo, por exemplo, com formaldeido, em presença de ácido fórmico. A alquilação realiza-se vantajosamente na presença ou na ausência de um dos dissolventes inertes mencionados, por exemplo DIvIF, a uma temperatura compreendida no intervalo entre cerca de 0° e cerca de 120°, em que também se pode adicionar um catalisador, preferivelmente uma base, como terc.-butilato de potássio ou NaH.

Como agentes de acilação para a acilação de grupos amino ou de grupos hidroxi, são vantajosamente apropriados os halogenetos (por exemplo, cloretos ou brometos) ou anidridos de ácidos carboxílicos de fórmula Ac - OH, por exemplo, anidrido acético, cloreto de propionilo, brometo de isobutirilo, anidrido fórrcico/acético cloreto de benzoílo. Na acilação é possível a adição de uma base como piridina ou trietilamina. Convenientemente, acila-se em presença ou em ausência de um dissolvente inerte, por exemplo, de um hidrocarboneto como tolueno, de um nitrilo como acetonitrilo, de uma amida como DMF ou de um excesso de uma base terciária como piridina ou trietilamina, a uma temperatura compreendida no intervalo entre cerca de 0° e cerca de 160°, de preferência, entre 20° e 120°. Realiza·· -se também uma formilação com ácido fórmico em presença de pi·· ridina ou com uma mistura de ácido fórmico e anidrido acético.

Uma base de fórmula (I) pode ser transformada, com um ácido, no respectivo sal de adição de ácido. Para esta reacção interessam, especialmente, os ácidos que originam sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, podem-ee empregar ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos de halogéneo como ácido clorídrico ou ácido bromidrico, ácidos fosfóricos, como ácido orto-fosfórico, ácido sulfâmico; e ainda ácidos orgânicos, em especial, ácidos carboxilicos, ácidos sulfónicos ou ácidos sulfúricos, por exemplo ácidc fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanossulfónico ou ácido etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácidos naftaleno monossulfónico e naftaleno dissulfónicos, ácidc laurilsulfúrico. Sais derivados de ácido fisiologicamente não aceitáveis, por exemplo, picratos, podem ser empregados para a purificação dos compostos de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (I) podem possuir um ou vários centros quirais. Portanto, na sua preparação, eles podem ser obtidos como racematos, ou, no caso de se empregar substâncias de partida opticamente activas, podem ser obtidos também sob uma forma opticamente activa. No caso de os compostos possuírem dois ou vários centros quirais, então eles podem ocorrer na síntese como misturas de racematos, a partir das quais é possível isolar, sob a forma pura, os racematos individuais, por exemplo por recristalização em dissolventes inertes. Assim, os compostos de fórmula (I), na qual R^=R^, R^=OH e R^=H, têm dois centros quirais; na preparação por reacção de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) resulta no entanto, com muita predominância apenas um racemato com a configuração trans do grupo OH da posição 3 e do grupo 1-R -1,6-di-hidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi na posição 4. Se assim se desejar, os racematos obtidos podem, de acordo com métodos convencionais em si conhecidos, ser separados nos seus enantió-meros por via mecânica, química ou bioquímica. Assim, a partir do race;:.ato podem formar-se os diastereómeros por reacção com um agente de separação opticamente activo. Como agente de

separação dos compostos básicos de fórmula (I) são adequados por exemplo ácidos opticamente activos, como as formas D e 1 de ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido canfãnico, ácidos canforossulfónicos, ácido mandélico, ácido málico ou ácido láctico. Os carbinóis (I, = OH) podem ainda ser esterificados com reagentes quirais de acilação, por exemplo, L-alfa-metilbenzilisocianato ou L-alfa-metilbenzilisocianato e depois ser separados (veja-se a patente EP-A1-12C428). As diferentes formas dos diastereómeros podem ser separadas de maneira em si já conhecida, por exemplo, por cristalização fraccionada e os enantiómeros de fórmula (I) podem ser libertados, procedendo de maneira em si já conhecida, dos diastereómeros. As separações dos enantiómeros realizam-se ainda por cromatografia em suportes opticamente activos.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser empregados para a preparação de composições farmacêuticas, em especial, por via não química. Deste modo, eles podem ser transformados numa forma de doseamento adequada em conjunto com pelo menos uma substância veicular ou auxiliar sólida, líquida e/ou semilíquida e eventualmente em combinação com uma qu várias outras substância(s) activa(s).

objecto da invenção é constituído ainda pelos agentes de tratamento,em especial, composições farmacêuticas que contêm, pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Estas composições podem ser empregadas como medicamentos na medicina humana ou veterinária. (Jomo substâncias veiculares interessam substancias orgânicas ou inorgânicas que sejam ade··

J quadas para a administração por via entérica (por exemplo, oral) , parentérica ou tópica e não reajam com os novos compos-·

—tos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, ípolietilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatina, hidra|tos de carbono como lactose ou amido, estearato de magnésio, italco, lanolina, vaselina. Para a administração por via oral servem especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sumos ou gotas; para a administração por via rectal, supositórios; para a administração por via parentérica, soluções, preferivelmente soluções aquosas ou oleosas, e ainda suspensões e emulsões ou implantes; para a administração por via .tópica, pomadas, cremes, pastas, loções, geles, sprays, esipumas, aerossóis, soluções (por exemplo soluções em álcoois, como etanol ou isopropanol, acetonitrilo, DMF, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol ou as suas misturas e/ou com água) ou pós. Os novos compostos podem também ser liofilizados e os produtos liofilizados obtidos são usados por exemplo na preparação de preparações injectáveis. Fm especial, para a aplicação por via tópica interessam também as composições lipossómicas. As citadas composições podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, tais como agentes de deslizamento, conservantes, estabilizantes e/ou molhantes, emulsionantes, sais para influenciarem a pressão osmótica, substâncias-tampão, corantes, apaladantes e/ou aromatizantes. Se assim se desejar, eles podem conter também uma ou várias outras substâncias activas, por exemplo uma ou várias vitaminas.

!

Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser administrados a seres humanos ou a animais, em especial, mamíferos como macacos, cães, gatos, ratazanas ou ratos e podem ser usados no tratamento terapêutico de organismos humanos ou animaas, assim como, no combate de doenças, em especial, na terapia e/ou na profilaxia de perturbações do sistema cardiovascular, em especial, insuficiência cardíaca descompensada, angina de peito, arritmia, doenças vasculares periféricas ou cerebrais, bem como patologias li— gadas com a pressão sanguínea elevada, além de doenças que

estão relacionadas com alterações da masenlatara não vascular, por exemplo, asma, incontinência urinária.

Nestes casaq as substâncias de acordo com a presente invenção são administradas, em regra, em analogia com os medicamentos asados no tratamento da angina de peito oa da pressão sanguínea, por exemplo Nicorandil oa Cromakalint, de preferência, em dosagens compreendidas no intervalo entre 0,1 e 5 mg, em especial, entre 0,02 e 0,5 mg por unidade de dosagem. A dosagem diária situa-se, de preferência, entre cerca de 0,0001 e 0,1, em especial, entre 0,0003 e 0,01 mg/kg de peso corporal. A dose especial para cada determinado paciente depende, contado, dos mais diversos factores, por exemplo, da acção do composto especial empregado, da idade, do peso corporal, do estado geral de saúde, do sexo, da alimentação, do momento e da via de administração, da velocidade de dissociação, da combinação dos medicamentos e da gravidade da respectiva doença à qual se aplica a terapia. A aplicação por via oral 4 a preferida.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais são ainda adequados para o tratamento da Alopecia areata, especialmente, por aplicação tópica. Para esse efeito,aplicam-se em especial as composições farmacêuticas que sejam adequadas para o tratamento tópico da pele do crânio, acima citadas, Sles contêm cerca de 0,005 a 10, de preferência 0,5 a 3 % (peso) de pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou pelo menos um dos seus sais. Aliás, estes compostos podem ser usados no tratamento da alopecia de forma semelhante à das indicações fornecidas na patente da Organização hundial da Propriedade Industrial WO 88/00822.

Nos exemplos seguintes, a expressão processamento usual significa o seguinte:

adiciona-se água, se for necessário, extrai-se com um dissolvente orgânico, como acetato de etilo, separa-se, seca-se a

fase orgânica com sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e purifica-se por cromatografia e/ou cristalização.

Todas as temperaturas_w tanto no texto acima como a seguir, são expressas em graus Celsius.

Exemplo 1

Uma mistura de 1 g de 2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-cianocromano (lia”), 1,5 g de 3-hidroxi-l-fenil-1,6-di-hidropiridazino-6-ona, 0,4 ml de piridina e 35 ml de etanol é aquecida à ebulição durante 14 horas. Evapora-se, submete-se o resíduo a cromatografia em gel de sílica e obtém-se 2,2-dimetil-4-(1-fenil-1,6-di-hidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-cromanol (A”); ponto de fusão 203-206°

Analogamente obtém-se, a partir dos correspondentes epóxidos, os seguintes 2,2-dimetil-4-(l-fenil-l,6-di-hidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-3-cromanóis:

6-nitro6-fluor6-cloro

6-bromo6-trifluormetil6-metoxicarbonil6-etoxicarbonilSxemplo 2

Uma mistura de 1 g de 2,2-dimetil-4-(6-oxo-l,6-di-hidropiridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-cromanol (”IVa”), 2 ml de brometo de alilo, 3 g de carbonato de potássio e 50 ml de acetona é aque|l cida à ebulição durante 2 horas; em seguida, adicionam-se mais íí2 ml de brometo de alilo e aquece-se a mistura à ebulição durante mais 2 horas. Evapora-se, processa-se como é usual e obtém-se 2,2-dimetil-4-(1-alil-l, 6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-cromanol, ponto de fusão 145-146°.

Analogamente obtêm-se os seguintes 2,2-dimetil-6-ciano-3-cromanóis:

í 4-(l-propargil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-, ponto de fusão 185-186°,

4-/1-(2-metoxietil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/t( 2-etoxietil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/l-(2-formiletil)-l,6-di-hidrò-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2-acetiletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2-tioacetiletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-(l- carboximetil-1,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-, ponto de fusão 212-216°,

4- (1-metoxicarbonilmetil-l, 6-di-hidro-6-oxopiridazinil- 3-oxi)ponto de fusão 170-172°,

4-(1-etoxicarbonilmetil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)4-(l-benziloxicarbonilmetil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3—oxi)—, ponto de fusão 162-164°,

4-/1-(2-nitroetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi7-,

4-/1-(2-dimetilaminoetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-OXi74- (L-c ianome t il-1,6-di-hidro-6- oxopiridaz inil- 3- oxi) -, ponto de fusão 201-203°,

4-/1-(2-c iano e t i)-1,6-di-hidro-6-oxo piridaz inil-3-oxi74-/1- (2-fluoretil)-!, 6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi7ι »

Λ

4-/1- (2,-2,2-triflu.oretil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi/· 4-/1- (2-metiltioetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1- (2-metilsulfiniletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-0Xi74-/1-(2 -metilsulfoniletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-0Xi74- (L-benzil-l, 6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-, ponto de fusão 197-199°.

Analogamente ainda se obtêm os seguintes 2,2,3-trimetil-6-ciano-3-cromanóis:

4-(1-alil —1,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)4-(1-propargil-1,β-di-hidro-ô-oxopiridazinil-3-oxi)4-/1-(2-metoxietil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2-etoxietil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2-formiletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/l-(2-acetiletll)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2-tioacetiletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-(1-carboximetil-1,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)4-(1-metoxicarbonilmetil-l,6-di-hidro-β-oxopiridazinil-3-oxi)4-(1-etoxicarbonilmetil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)4- (l-benziloxicarbonilmetil-l,6-di-hidro-.6-oxopiridazinil-3-oxi)4-/1-(2-nitroetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/l-(2-dimetilaminoetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-(1-cianometil-l,6-di-hldro-6-oxopiridazinil-3-oxi)4-/1-(2-cianoetil)-!,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1- (2-fluoretil)-!,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi7-

4-/l-(2,2,2-trifluoretil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2-metiltioetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2-metilsulfiniletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3'-0Xi7!4-/Z-(2 -metilsulfoniletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-OXi74-(1-benzil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-;

os seguintes 2,2-dimetil-6-nitro-3-cromanóis :

4-(1-alil-1,6-di-hidro-6-oxo piridazinil-3-oxi)4-(1-propargil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)4-/1-(2-metoxietil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2-etoxietil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi7 4-/1-(2-formiletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi7 4-/1-(2-acetiletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2-tioacetiletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74- (l-carboximetil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)4-(l-metoxicarbonifeetil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi) 4-(1-etoxicarbonilmetil-1,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)4- (1-benziloxicarbonilmetil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3—oxi)—

H

4-/1-(2-nitroetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2-dimetilaminoetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi7[

I 4-(1-cianometil-1,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)í

4-/1-(2-cia no etil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi7~

4-/l-(2-fluoretil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi7-’

4-/l-(2,2,2-triflaoretil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/l-(2-metiltioetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/l-(2-metilsulfiniletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2-metilsulfoniletil)-1,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-(1-benzil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-;

os seguintes 2,2-dimetil-l,6-bromo-3-cromanóis:

4-(l-alil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)4- (1-propargil-l, 6-di-hidr o-6-oxopiridaz inil-3-oxi)4-/1-(2-metoxietil)-1,6-di-hidro-6-oxopiridaz inil-3-oxi74-/1-(2-etoxietil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2-formiletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/l-(2-acetiletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2-tioacetiletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-(1-carboximetil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)4-(1-metoxicarbonilmetil-1,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)

4-(1-etoxicarbonilmetil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)4-(1-benziloxicarbonilmetil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3—oxi)—

4-/1-(2-nitroetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2-dimetilaminoetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-(l-cianometil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)4-/1-(2-cianoetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2-fluoretil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2,2,2-trifluoretil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2 -metiltioetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi7:4-/1-(2-metilsulfiniletil)-l,6-di-hidro-o-oxopiridazinil-3-0Xi74-/1-(2-metilsulfoniletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74- (1-benzil-l, 6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)- ;

os seguintes 2,2-dimetil-6-metoxicarbonil-3-cromanóis:

4-(1-alil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)4-(1-propargil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)4-/1-(2-metoxietil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/l-(2-etoxietil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazínil-3-oxi74-/1-(2-formiletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2 -acetiletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2-tioacetiletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74- (l-carboximetil-l, 6-di-hidro- 6-oxopiridazinil- 3-oxi)4-(1-met oxicarbonilmet il-1,6-di-hidro-6-oxopiridaz ini1-3-oxi) 4-(1-etoxicarbonilmetil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)4-(l-henziloxicarbonilmetil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)4-/1-(2-nitroetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi7

4-/1-(2-dimetilaminoetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-(l-cianometil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)í4-/1-(2-cianoetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi7-

4-/1-(2-fluoretil)-1,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1-(2,2,2-trifluoretil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi7i4-/1-(2-metiltioetil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil- 3-oxi74-/1-(2-metilsulfiniletil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-/1- (2-metilsulfoniletil)-l,o-rdi-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi74-(l-benzil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-;

assim como:

2.2- tetrametilen-4-(l-alil-l,6-di-hidro-S-oxopiridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-cromano1

2.2- pentametilen-4-(l-alil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-cromano1.

Exemplo 3

Uma mistura de 1 g do composto IVa, 0,67 ml de aziridina e 10 ml de dioxano é aquecida a 130° num tubo fechado,.. durante 3 horas. Evapora-se, dissolve-se o resíduo em ácido clorídrico diluído, lava-se com diclorometano, alcaliniza-se e processa-se conforme é usual. 0 2,2-dimetil-4-/1-(2-aminoetil)-l,6-di-hidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi7-6-ciano-3-cromanol é recristalizado a partir de acetonitrilo/éter dietílico 1 : 1. Ponto de fusão 167-169°.

Analogamente obtêm-se os seguintes 2,2-dimetil-4-/1-(2-aminoetil )—1,6—di—hidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi7-3-cromanóis:

6-nitro6-fluor6-cloro-

t β-bromo6-trifluormetilβ-metoxicarbonil6-etoxicarboniljExemplo 4 >Numa mistura cie 1 g do composto IVa, 1,6 g de I^CO^ e 35 ml ide acetona introduziu-se, com agitação e ebulição durante 8 ihoras, óxido de etileno. Deixa-se repousar durante a noite, filtra-se, evapora-se o filtrado e obtém-se, após o processamento usual, 2,2-dimetil-4-/1-(2-hidroxietil)-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi7“6-ciano-3-cromanol. Ponto de fusão 152 -154°.

Analogamente, obtêm-se os seguintes 2,2-dimetil-4-/1-(2-hidro xietil)-!,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi7-3-cromanóis:

6-nitro6-fluoro-cloro6-bromo6-trifluormetilo-metoxicarbonil6-etoxicarbonilExemplo 5

Uma solução de 2,82 g de 2,2-dimetil-4-bromo-6-ciano-3-croma· nol e 2,5 g de 3-hidroxi-l-fenil-l,6-di-hidro-piridazino-6-

-ona em 70 ml de DMSO é misturada com 1,2 g de NaH a 80 / e iagitada durante 3 dias a 20°. Após o processamento usual, 'obtém-se o produto A”. Ponto de fusão = 203-206°.

Exemplo 6 iUma mistura de 1 g do composto A, 1,5 g de cloreto do ácido jdl-cânforo-10-sulfónico e 15 ml de piridina é agitada duran! te 1 hora e meia, a 90°. Evapora-se, dissolve-se o resíduo em acetato de etilo, lava-se com ácido clorídrico diluído e com água, seca-se a fase orgânica sobre NagSO^, evapora-se novamente, dissolve-se em diclorometano e purifica-se por cromatografia em gel de sílica. Obtêm-se 1,1 g de uma mistura de ésteres diasteoméricos do ácido 4-cânfor-sulfónico, que se dissolvem em 45 ml de metanol. Adicionam-se 6 g de NaOH sobre suporte (E. Merck, Art. n^e. 1567), agita-se durante 16 horas a 20°, evapora-se, processa-se conforme é usual e obtém-se

2,2-dimetil-4- (1-f enil-1,6-di-hidro-6-oxopiridaz inil-3-oxi)-6-ciano-3-cromeno, além de uma pequena quantidade do produto A (separado por cromatografia).

Exemplo 7

Hidrogena-se uma solução de 1 g de 2,2-dimetil-4-(1-benziloxicarbonilmetil-1,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-cromanol em 15 ml de metanol em presença de 0,3 g de Pd-C a 5 a 20° e à pressão de 1 bar, até se atingir o estado estacionário. Filtra-se, evapora-se e obtém-se 2,2-dimetil-4-(l-carboximetil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-cromanol; ponto de fusão 212-216°.

Exemplo 8

Uma mistura de 2 g de A,11,7 ml de ácido fórmico e 3,3 ml de anidrido acético é deixada em repouso durante 16 horas a

20° e, em seguida, é aquecida durante 2 horas a 40-42°. Após ser evaporada e processada conforme é usual, ohtóm-se 2,2-dimetil-3-formiloxi-4- (1-fenil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-6-cianocromano.

Analogamente obtêm-se, a partir dos correspondentes 3-hidroxi-cromanos, os seguintes compostos:

2,2,3-trimetil-3-f ormiloxi-4- (1-fenil-l, 6-di-hidro-ó-oxopiridazinil-3-oxo)-6-cianocromano;

2,2-dimetil-3-formiloxi-4-(1-alil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazini 1-3- oxi) -6- ciano cr omano ;

2,2,3-trimetil-3-f ormiloxi-4- (1-alíl-l, 6-di-hidro-6-oxopiridaz ini1-3-oxi)-6-c iano cromano.

Exemplo 9

Uma mistura de 1 g do composto A e 5 nil de anidrido acético é fervida por 1 hora. Arrefece-se, processa-se conforme é usu al e obtém-se 2,2-dimetil-3-acetoxi-4-(1-fenil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazini1-3-oxi)-6-cianocromano.

Analogamente obtêm-se os seguintes cromanos:

2,2,3-trimetil-3-acetoxi-4- (1-fenil-l, 6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-6-ciano-cromano ;

2,2-dimetil-3-acetoxi-4-(1-aliJ—1,o-di-hidro-6-oxopiridazini1-3-oxi)-6-c iano-cromano;

2,2,3-trimetil-3-acetoxi-4- (1-alil -1,6-di-hidro-o-oxopiridazini1-3-oxi)-6-ciano-cromano.

Exemplo 10

Uma solução de 1 g de 2,2-dimetil-4-(l-fenil-l,6-di-hidro-6KX- oxopirid 2 zinil-3-oxi )-6- nitro- 3-cromanol, em 25 ml de metanol é hidrogenada a 20° e à pressão de 1 bar, em 0,5 g de Pd— C a 5 1- até parar. Filtra-se, evapora-se e obtém-se 2,2-dimetil-4-(1-fenil-1,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-6-amino- 3-cromanol.

iAnalogamente obtém-se:

2,2,3-trimeti1-4-(1-f enil-1,6-di-hidro-6-oxopiridaz inil-3-oxi)-6-amino-3-cromano1.

Exemplo II

Uma solução de 1 g de 2,2-dimetil-4-(-lfenil-1,ó-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-6-amino-3-cromanol em 15 ml de HCOOH e 1 ml de piridina é mantida em ebulição durante 19 horas e evaporada. Após o processamento usual, obtém-se 2,2-dimetil-4-(l-fenil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil- 3-oxi)-6-f ormamido-3-cromano1.

Exemplo 12

Uma mistura de 1 g de 2,2-dimetil-4-¢.-fenil-1,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-6-amino-3-cromanol, 10 ml de anidrido acético e 10 ml de piridina é deixada em repouso durante 16 horas a 20°. Evapora-se, purifica-se por cromatografia e obtéf-se 2,2-dimetil-4-(l-fenil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-6-acetamido-3-cromanol.

Exemplo 13

Numa solução mantida em ebulição de 1 g de A em 50 ml de metanol e 2 ml de água introduz-se HC1 durante 14 horas, com agitação. Leixa-se arrefecer e repousar durante a noite. Fil-

tra-se o produto precipitado que é o ácido 2,2-dimetil-4-(1-fenil-1,6-di-hidro-β-oxopiridazinil-3-oxi)-3-cromano1-6-carboxílico.

Exemplo 14

Uma mistura de 3 g de A”, 31 g de Na^PO^ . 12 HgO, 28 ml de piridina, 28 ml de água, 67 ml de ácido acético e 25 g de níquel de Raney (humedecido com água) é agitada durante 3 horas, a 20°. Após a filtração, processa-se conforme é usual e obtém-se 2,2-dimetil-4-(1-fenil-1,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-6-formil-3-cromanol; ponto de fusão 256-257°.

Exemplo 15

Dissolveu-se 3 g de ”A em 40 ml de terc.-butanol e adicionam-se, com agitação, 5,6 g de KOH em pó. Depois de 1 hora em ebulição e após o processamento convencional, obtém-se 2,2-dimeti1-4-(1-fenil-1,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-6-carbamol —3-cromanol.

Exemplo 16

Numa solução de 3 g de A numa mistura de 20 ml de piridina e 10 ml de trietilamina introduz-se H^S durante 5 horas, a 20°, evapora-se, processa-se como é usual e obtém-se 2,2-dimetil-4-(l-fenil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-6-tiocarbamoil-3-cromanol.

Os exemplos seguintes referem-se a composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula I e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Exemplo A - Comprimidos

Uma mistura de 1 g de 2,2-dimetil-4-(l-alil-l,6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-cromanol, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é comprimida conforme é usual para se obterem comprimidos, de tal forma que cada comprimido contenha 0,1 mg de substância activa.

Exemplo B - Drageias

De forma semelhante à do Exemplo A, produzem-se por compressão comprimidos que são, em seguida, conforme é usual,dotados com um revestimento feito de sacarose, amido de batata, talco tragacanto e corante.

Exemplo C - Cápsulas

Em cápsulas de gelatina dura, como é usual, embala-se 1 kg de

2,2,3-trimetil-4-(l-alil-l,6-di-hidro-6-oxopindazinil-3-oxi)-6-ciano-3-cromanol, de forma que cada cápsula contenha 0,5 mg da substância activa.

Exemplo D - Ampolas

Uma solução de 10 g de sal de sódio de 2,2-dimetil-4-(l-carboximetil-1,ó-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-cromanol em 70 1 de 1,2-propanodiol é diluído com ãgua bidestilada atê fazer 100 litros, filtrada para esterilizar, embalada em ampolas e estas fechadas com esterilização. Cada ampola contém 0,1 mg de substância activa.

De maneira análoga, podem-se obter comprimidos, drageias, cápsulas ou ampolas, que contêm uma ou várias das outras subs· tâncias activas de fórmula (I) e/ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Claims

S_e_i_v_i_n_d_i_ç_a_s_õ_e_s l^â. - Processo para a preparação de derivados de cromano de fórmula (I) (I) na qual

R significa A;
2 8

R e R significam H ou A;

R e R em conjunto significam também alquileno com 3 a 6 át mos de carbono;

R^ significa OH, OA ou OAc;

R⁴ representa H;

Rem conjunto significam também uma ligação;

5 9

R representa Ar ou C_nH_2n~R ,

Q

R significa alcenilo ou alcinilo, respectivamente com 2 a 4 átomos de carbono, OH, OA, CHO, CO-A, CS-A, COOH, COOA COO-alquilo-Ar, CS-OA, N0₂, NH₂, NHA, NA₂, CN, F, Cl,

Br, I, CFp SA, SO-A, S0₂~A ou Ar;

Ar significa um grupo fenilo insubstituído ou um grupo fenilo monossubstituído ou dissubstituído por R*^;

r6, R^ e R^° representam, respectivamente, Η, A, HO, AO, CHO, ACO, C?₃CO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, N0₂, NH₂, NHA, NA₂, CN, P, Cl, Br, I, CP₃, AS, ASO, ASO₂, AQ-SO, AO-SO₂, AcNH, AO-CO-NH, H₂NS0, HANSO, A₂NSO, H₂NSO₂, HANSO₂, A₂NSO₂, h₂nco, hanco, a₂nco, h₂ncs, hancs, a₂ncs, ASONH, aso₂nh, AOSONH, AOSOgNH, ACO-alquilo, nitro-alquilo, cianoalquilo, A-C(=NOH), A-C(=NNH₂), H₂PO₃ ou A₂PO₃;

n representa 1, 2 ou 3;

A representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono;

-alquilo significa alquileno com 1 a 6 átomos de carbono, e

Ac significa alcanoílo com 1 a 8 átomos de carbono, ou aro lo com 7 a 11 átomos de carbono, assim como os respectivos sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um cromano de fórmula II:

na qual z

X-Y significam -CH .VJ

-\r⁸ou -CHE-CR³R⁸- e

E significa Cl, Br, I ou um agrupamento OH esterificado reactivo, e

1 9 7 A 7 fí

R , R , R , R , R e R têm os significados indicados na fórmula I, com um composto de fórmula (III)

OH na qual

R^ tem o significado indicado na fórmula (I), ou com um dos seus derivados reactivos, ou se fazer reagir um composto da fórmula (IV) na qual r\ R^, r\ R⁴, r⁶, r7 _e R® têm os significados indicados na fórmula I, ou de um dos seus derivados reactivos, com um composto de fórmula

E - R⁵ (V) na qual

R^ e E têm os significados indicados nas fórmulas (I) ou (II) ou um de seus derivados reactivos, •3 e/ou se desidratar um composto da fórmula (I), na qual R significa OH e R⁴ significa H, e/ou num composto da fórmula 3 5 6 (I) se transformar um ou vários dos radicais R , R , R e/ou

7 3 *5 6 7

R' noutros radicais R , R , R e/ou R , e/ou se transformar um composto básico da fórmula I num dos seus sais de adição de ácido por tratamento com um ácido.

2^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter como composto final, 2,2-dimeti1-4-(1-alil-l, 6-di-hidro-6-oxopiridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-cromanol.
3^â. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado pelo facto de se misturar um composto de fórmula (I) e/ou um dos seus sais fisiologioamente aceitáveis, com pelo menos uma substância veicular ou uma substância auxiliar sólida, líquida ou semilíquida e se conferir à mistura a forma pretendida para a composição farmacêutica.
4^â. - Processo para o tratamento de pacientes humanos que sofrem de angina de peito, de hipertensão, arritmias e outras perturbações do sistema cardiovascular e de alopecia, caracterizado pelo facto de se administrar a esses pacientes uma dose diária de, pelo menos, um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, de preferência compreendida entre cerca de 0,0003 e 0,01 mg/kg de peso corporal.

Lisboa,

0 Agente Oficial da Propriedade Industrial

Afflérk· da Silva Carvalhv