HUT58323A - Process for producing new chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT58323A
HUT58323A HU903293A HU329390A HUT58323A HU T58323 A HUT58323 A HU T58323A HU 903293 A HU903293 A HU 903293A HU 329390 A HU329390 A HU 329390A HU T58323 A HUT58323 A HU T58323A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dihydro
oxy
oxo
pyridazinyl
Prior art date
Application number
HU903293A
Other languages
English (en)
Other versions
HU903293D0 (en
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Ingeborg Lues
Rolf Bergmann
Peyer Jacques De
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU903293D0 publication Critical patent/HU903293D0/hu
Publication of HUT58323A publication Critical patent/HUT58323A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát új (I) általános képletű kromán származékok - a képletben
R1 jelentése A,
R2 és R8 jelentése H vagy A, vagy
R1 és R2 együtt 3-6 szénatomosos alkiléncsoportot képez,
R3 jelentése OH, OA vagy OAc képletű csoport,
R4 jelentése H, vagy r3 és R4 együtt kötést is képezhet,
R5 jelentése Ar vagy CnH2n-R9 általános képletű csoport,
R9 jelentése 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport, vagy OH, OA, CHO, CO-A, CS-A, COOH, COOA, COO-alkil-CSOport, Ar, CS-OA, N02, NH2, NHA, NA2, CN, F, Cl, Br, J, CF3, SA, SO-A, SO2-A vagy Ar,
Ar jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy kétszeresen R10 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport,
R6, R7 és R10 jelentése H, A, HO, AO, CHO, ACO, CF3CO, ÁCS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, hidroxi-alkil-, merkapto-alkil-csoport, NO2, NH2, NHA, NA2, CN, F, Cl, Br, J, CF3, AS, ASO, ASO2, AO-SO, AO-SO2, AcNH, AO-CO-NH, H2NSO, HANSO, A2NSO, H2NSO2, HANSO2, A2NSO2, H2NCO, HANCO, A2NCO, h2ncs, háncs, a2ncs, asonh, aso2nh, aosonh, aoso2nh, aco-alkil-, nitro-alkil-, ciano-alkil-, A-C(=NOH), A-C(=NNH2), H2PO3 vagy A2PO3 képletű csoport, n értéke 1, 2 vagy 3,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
-alkil jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport és
Ac jelentése 1-8 szénatomos alkanoil- vagy 7-11 szénato3
mos aroilcsoport valamint sóik képezik.
A találmány feladatául tűztük ki új, értékes tulajdonságú vegyületek előállítását, különösen olyan vegyületeket kerestünk, amelyek gyógyászati készítményekben alkalmazhatók.
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik jó elviselhetőség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így a vegyületek hatnak a kardiovaszkuláris rendszerre, általában alacsony adagolási mennyiségnél szelektív támadják a koronáriás rendszert, magasabb mennyiségekben vérnyomáscsökkentő hatást jelentenek. A koronáriás rendszerben például csökken az ellenállóképesség, és nő az áramlás, ugyanakkor a pulzusra való hatás alig megfigyelhető. A vegyületek emellett különböző simaizomzatú szervekre (gasztrointesztinális traktusra, légzőrendszerre, méhre) relaxáló hatásúak is. A vegyületek hatását ismert módszerekkel mutathatjuk ki, ilyenek a 76 075, 173 848 számú európai közrebocsátási iratban vagy a 45 547/85 számú ausztrál közrebocsátási iratban (Derwent Farmdoc Nr.
86081769), valamint K.S. Meesmann és mtsai., Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770-1776 irodalmi helyen leírt eljárások. Kísérleti állatokként például egereket, patkányokat, tengerimalacokat, kuyákat, macskákat, majmokat vagy sertéseket alkalmazhatunk.
A vegyületek alkalmazhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaként a humán és állatgyógyászatban. A vegyületek ugyanakkor alkalmazhatók közbenső termékekként további gyógyászati ··«· ·· ·· ···· • · · · · · ··· · · · · · ·
- 4 hatóanyagok előállításánál.
A megadott képletekben A jelentése előnyösen egyenes szénláncú 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, különösen 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport, továbbá előnyösen etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-csoport, továbbá előnyösen szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil- (3-metil-butil), hexil- vagy izohexil-csoport (4-metil-pentil-csoport).
Ha RÍ és R2 együtt alkiléncsoportot jelentenek, akkor az alkiléncsoport előnyösen egyenes szénláncú, előnyösen “(CH2)n” általános képletű csoport, ahol n értéke 3, 4, 5 vagy 6.
Az -alkil kifejezés előnyösen -CH2- vagy -CH2CH2képletű csoportot jelent.
Ac jelentése előnyösen 1-6 szénatomos, különösen 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkanoil-csoport, különösen formil- vagy acetilcsoport, továbbá előnyösen propionil-, butiril-, izobutiril-, pentanoil- vagy hexanoil-csoport, továbbá előnyösen benzoil-, o-, m- vagy p-toluoil- vagy 1- vagy 2-naftoilcsoport.
r1 és R2 előnyösen alkilcsoportot jelentenek, jelentésük különösen metil- vagy etilcsoport, előnyösen metilcsoport, továbbá R1 és R2 együtt előnyösen -(CH2)4- vagy —(CH2)5— képletű csoportot jelentenek.
Ha R4 jelentése H, R3 előnyösen OH csoportot, továbbá előnyösen O-CHO vagy O-COCH3 képletű csoportot jelent.
Ar jelentése előnyösen helyettesítetlen fenilcsoport. Ha Ar jelentése helyettesített fenilcsoport, ez előnyösen ···· ·· « · • » · ·
- 5 egyszeresen helyettesített.
Az n paraméter jelentése előnyösen 1 vagy 2.
Az alkenilcsoport előnyösen vinilcsoport, továbbá előnyösen 1-propenil- vagy allilcsoport.
R6, R7 és R10 jelentése előnyösen a következő lehet:
A: metil-, továbbá etilcsoport;
AO: metoxi-, továbbá etoxicsoport;
ACO: acetil-, továbbá propionil-csoport;
ÁCS: tio-acetil-, továbbá tio-propionil-csoport;
AOOC: metoxi-karbonil-, továbbá etoxi-karbonil-csoport;
AO-CS: metoxi-tio-karbonil-, továbbá etoxi-tio-karbonil-csoport;
ACOO: acetoxi-, továbbá propionoxi-csoport;
ACSO: tio(no)-acetoxi-, továbbá tio(no)-propionoxi-csoport;
hidroxi-alkil: hidroxi-metil- vagy 1- vagy 2-hidroxi-etil-csoport;
merkapto-alkil: merkapto-metil- vagy 1- vagy 2-merkapto-etil-csoport;
NHA: metil-amino-, továbbá etil-amino-csoport;
NA2: dimetil-amino-, továbbá dietil-amino-csoport;
ASO: metilszulfinil-, továbbá etilszulfinil-csoport;
ASO2: metilszulfonil-, továbbá etilszulfonil-csoport;
metoxiszulfinil-, továbbá etoxiszulfinilAO-SO:
···* ·· ·· ·«··
AO-SO2:
Ac-NH:
AO-CO-NH:
HANSO:
A2NSO:
HANSO2:
A2NSO2:
HANCO:
A2NOC:
HÁNCS:
A2NCS:
ASONH:
ASO2NH:
- 6 -csoport;
metoxiszulfonil-, továbbá etoxiszulfonil-csoport;
acetamido-, továbbá formamido-, propionamidovagy benzamido-csoport;
metoxi-karbonil-amino-, továbbá etoxi-karbonil-amino-csoport;
metil-amino-szulfinil-, továbbá etil-amino-szulfinil-csoport;
dimetil-amino-szulfinil-, továbbá dietil-amino-szulfinil-csoport;
metil-amino-szulfonil-, továbbá etil-amino-szulfonil-csoport;
dimetil-amino-szulfonil-, továbbá dietil-amino-szulfonil-csoport;
Ν-metil-karbamoil-, továbbá N-etil-karbamoil-csoport;
Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, továbbá N,N-dietil-karbamoil-csoport;
Ν-metil-tio-karbamoil-, továbbá N-etil-tio-karbamoil-csoport;
N,N-dimetil-tio-karbamoil-, továbbá N,N-dietil-tio-karbamoil-csoport;
metilszulfinil-amino-, továbbá etilszulfinil-amino-csoport;
metilszulfonil-amino-, továbbá etilszulfonil-amino-csoport;
• •«4 » ···«
- 7 AOSONH: metoxi-szulfinil-amino-, továbbá etoxi-szulfinil-amino-csoport;
AOSO2NH: metoxi-szulfonil-amino-, továbbá etoxi-szulfonil-amino-csoport;
ACO-alkil: 2-oxo-propil-, 2-oxo-butil-, 3-oxo-butil-,
3-oxo-penti1-csoport; nitroalkil: nitro-metil-, 1- vagy 2-nitro-etil-csoport;
cianoalkil: ciano-metil-, 1- vagy 2-ciano-etil-csoport;
A-C(= NOH): 1-oxiimino-etil-, továbbá 1-oxiimino-propil-csoport;
A-C(= NNH2): 1-hidrazono-etil-, továbbá 1-hidrazono-propil-csoport;
Az R6 és R7 szubsztituensek előnyösen a kromán gyűrűrendszer 6- és 7-helyzetében vannak. Ezek a szubsztituensek lehetnek az 5-ös és 6-os, 5-ös és 7-es, 5-ös és 8-as, 6-os és 8-as, valamint 7-es és 8-as helyzetben is.
Az R6 és R7 szubsztituens közül az egyik jelentése előnyösen H, míg a másik H-tól eltérő. Ez a másik csoport előnyösen a 6-os helyzetben van, de lehet az 5-ös, 7-es vagy 8-as helyzetben is, és előnyösen CN vagy NO2 képletű csoport, továbbá előnyösen CHO, ACO csoport, (különösen acetilcsoport), CF3CO képletű csoport, AOOC csoport (különösen metoxi-karbonilvagy etoxi-karbonil-csoport), ACOO csoport (különösen acetoxicsoport), továbbá előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, CF3, H2NCO, H2NCS vagy NH2 képletű csoport.
Az R8 szubsztituens előnyösen H, továbbá előnyösen metil ·· «
- 8 vagy etilcsoport.
R9 jelentése előnyösen vinil, etinil, OH csoport, OA csoport (különösen metoxi- vagy etoxicsoport), COOH csoport, COOA csoport (különösen metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoport), COOCH2C5H5, NH2, CN képletű csoport vagy fenilcsoport .
A leírtaknak megfelelően R5 jelentése előnyösen fenil-, allil, propargil-, 2-hidroxi-etil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, karboxi-metil-, metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, benzil-oxi-karbonil-metil-, 2-amino-etil-, ciano-metil-, 2-ciano-etil-, benzil-csoport.
A találmányunk tárgyát különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyeknek képletében a felsorolt csoportok közül legalább egy a megadott előnyös jelentésű. A vegyületek előnyös csoportjait a következőkben az (la) - (Ii) jelölésekkel nevezzük meg, ezek a vegyület megfelelnek az (I) általános képletű vegyületeknek és a külön nem jelölt szubsztituensek az (I) általános képletnél megadott jelentésűek. A többi szubsztituens jelentése a következő:
(la) jelű vegyületek: R1 és R2 jelentése A;
(lb) jelű vegyületek: R1 és R2 jelentése metilcsoport;
(lc) jelű vegyületek: R^ és R2 együtt 3-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent;
(ld) jelű vegyületek: R5 jelentése fenil-, allil-, propargil-, 2-hidroxi-etil-, 2-AO-etil-, karboxi-metil-, AO-CO-CH2-, benzil-oxi-karbonil-metil-, 2-amino-etil-, ciano-metil-, 2-ciano-etilvagy benzilesöpört;
(Ie) jelű vegyületek:
R5 jelentése fenil-, allil-, propargil-, 2-hidroxi-etil-, karboxi-metil-, metoxi-karbonil-metil-, benzil-oxi-karbonil-metil-, 2-amino-etil-, ciano-metil- vagy benzilcsoport, (If) jelű vegyületek:
(lg) jelű vegyületek:
r5 jelentése allilcsoport;
rí és R2 metilcsoportot vagy együtt
-(0113)4- vagy -(CH2)5~ képletű csoportot jelent,
R5 jelentése fenil-, allil-, propargil-, 2-hidroxi-etil-, 2-AO-etil-, karboxi-metil-, AO-CO-CH2-, benzil-oxi-karbonil-metil-, 2-amino-etil-, ciano-metil-, 2-ciano-etilvagy benzilesöpört és
R8 jelentése H vagy metilcsoport;
(Ih) jelű vegyületek:
R1 és R2 jelentése metilcsoport,
R5 jelentése fenil-, allil-, propargil-, 2-hidroxi-etil-, karboxi-metil-, metoxi-karbonil-metil-, benzil-oxi-karbonil-metil-, 2-amino-etil-, ciano-metil- vagy benzilcsoport és
R8 jelentése H;
• · · ·
- 10 (Ii) jelű vegyületek: R1 és R2 jelentése metilcsoport;
R5 jelentése allilcsoport és
R8 jelentése H.
További előnyös vegyületek az (I') valamint az (la') (Ii·) jelű vegyületek, amelyek megfelelnek az (I) általános képletnek, illetve az (la) - (Ii) jelű vegyületeknek, ahol a leírtakon túlmenően R jelentése H, OH, OCHO vagy OCOCH3 képletű csoport és R4 jelentése H, különösen azok az (I'), valamint (la·) - (Ii1) jelű vegyületek, ahol R3 jelentése OH és R4 jelentése H.
Előnyös vegyületek továbbá az (I) valamint (la) - (Ii) jelű vegyületek, amelyek az (I) általános képletnek, illetve az (la) - (Ii) jelű vegyületeknek felelnek meg, ahol a leírtakon túlmenően R3 és R4 együtt kötést képez.
Előnyösek azok az (I) általános képletű, valamint (I'), (I), (la) - (Ii), (la') - (Ii·) valamint (la) - (Ii) jelű vegyületek, ahol a leírtakon túlmenően a szubsztituensek jelentése a következő:
(a) R6 jelentése H-tól eltérő és R7 jelentése H;
(b) R6 jelentése H-tól eltérő és a 6-helyzetben áll,
R7 jelentése H;
(c) R6 jelentése N02, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F, Cl,
Br, J, CF3, H2NCO, H2NCS vagy NH2 képletű csoport és
R7 jelentése H;
(d) R6 jelentése NO2, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F, Cl,
• · · · • · • · · • ·
- 11 Br, J, CF3, H2NCO, H2NCS vagy NH2 képletű csoport és az
R6 szubsztituens a 6-helyzetben áll és
R7 jelentése H;
(e) R6 jelentése N02, CN, Br vagy CH3OOC képletű csoport és
R7 jelentése H;
(f) R6 jelentése N02, CN, Br vagy CH3OOC képletű csoport és az R6 szubsztituens a 6-helyzetben áll és
R7 jelentése H;
(g) R6 jelentése NO2 vagy CN képletű csoport és
R7 jelentése H;
(h) R6 jelentése N02 vagy CN képletű csoport és az R6 szubsztituens a 6-helyzetben áll és
R7 jelentése H;
(i) R6 jelentése CN képletű csoport és
R7 jelentése H;
(j) R6 jelentése CN képletű csoport és az R6 szubsztituens a 6-helyzetben áll és
R7 jelentése H.
A továbbiakban az R1 - R8 szubsztituensek jelentésében az A, alkil kifejezés és Ac jelentése - amennyiben másképp nem adjuk meg - az (I) általános képletnél megadott.
Találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű krománszármazékok előállítására szolgáló eljárás is, amely szerint egy (II) általános képletű krománszármazékot - a képletben RÍ, R2, R3, R6, R7 és R8 jelentése az (I) általános képletnél megadott és ···· · · ·· • · · · • · · · · ♦
- 12 X-Y jelentése (a) általános képletű csoport vagy -CHE-CR3R8általános képletű csoport és
E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy reakcióképesen észteresített OH-csoport egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
R1, R2, R3, R4, R6, R7 és R8 jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy reakcióképes származékát egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 és E jelentése az (I) illetve (II) általános képletnél megadott - vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése OH és R4 jelentése H, dehidratálunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben egy vagy több R3, R5, R6 és/vagy R7 szubsztituenst másik R3, R5, R6 és/vagy R7 szubsztituenssé alakítunk, és/vagy egy bázisos (I) általános képletű vegyületet savval való kezeléssel savaddíciós sójává alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a fentieken túlmenően ismert módon is előállíthatjuk, ilyen módszereket az irodalom tartalmaz (például Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; valamint az előzőekben ismertetett szabadalmi leírások) a reakciókörülmények a megadott átalakításokra ismert reakciókörülmények. Alkalmazhatunk az ···· ·· ·· · · · · · · • ··· · ·« ♦·· • · · · · ·
- 13 említett irodalmi helyeken le nem írt változatokat is.
A kiindulási vegyületeket kívánt esetben in situ képezhetjük oly módon, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem rögtön az (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel célszerűen inért oldószerben mintegy 0 és 150 °C közötti reagáltatásával állítjuk elő.
Előnyösek azok a (II) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyeknek képletében X-Y jelentése (a) általános képletű csoport (3,4-epoxi-kromán-származékok).
A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek általában ismertek (például 37 26 261 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). A nem ismert vegyületek ismert módon állíthatók elő. így a (II) általános képletű vegyületek (-X-Y- = (a) általános képletű csoport) előállíthatók a 2-HO-R6R7CgH2~COCH3 általános képletű 2-hidroxi-acetofenon-származéknak Ri-CO-R2 általános képletű ketonokkal a megfelelő (Vla) általános képletű 4-kromanon-származékká (olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
-X-Y = -CO-CH2- képletű csoport) való átalakításával, adott esetben R1;L-CHO általános képletű aldehidekkel (R11 = 1-5 szénatomos alkilcsoport) a (VIb) általános képletű 3-alkilidén-
4-kromanon-származékokká (olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében -X-Y- = -CO-C(=CH-R11)- általános képletű csoport) való kondenzálással, például NaBI^-vel a (VIc) • ···· ·♦ ·· ···· ··· · ·· ·· • ··· 9 ·· · ·· általános képletű kromanol-származékokká (olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében -X-Y- = -CHOH-CHR8általános képletű csoport) való redukálással, például p-toluolszulfonsawal a (VId) általános képletű vegyületekké (olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében -X-Y- = -CH=CR8- általános képletű csoport) való dehidratálással és például 3-klór-perbenzoesawal való oxidálással. Az utolsóként említett oxidálási lépést lefolytathatjuk több lépésben. így például N-bróm-szukcinimiddel viezs oldatban először a (VIe) általános képletű bróm-hidrin-származékot (olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyek képletében -X-Y- jelentése -CHBr-CR8OH- általános képletű csoport) állítjuk elő és ezekből azután bázissal, például nátrium-hidroxiddal HBr-t hasítunk le.
A (VId) általános képletű krómén-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy 2-HO-R6R7-C6H2-CHO általános képletű szalicil-aldehid-származékokat R1-C0-CH2~R8 általános képletű ketonokkal a 2-HO-R6R7CgH2~CH=CR8-CO-R1 általános képletű hidroxi-ketonokká kondenzálunk, majd a kapott vegyületet R2-Li általános képletű szerves lítium-vegyülettel reagáltatjuk, és ezt követően az így kapott vegyületet a 2-HO-R6R7C6H2~CH=CR8-CRiR^OH általános képletű diolokká hidrolizáljuk, és a kapott vegyületet vízlehasítás közben ciklizáljuk.
A (II) általános képletű vegyületekben (-X-Y- = -CHE-CR3R8- általános képletű csoport) és az (V) általános képletű vegyületekben az reakcióképesen észteresített OH csoportok különösen az alkilszulfonsavakkal (ezekben az alkilcsoport • ···· ·· ·» ···* • · · · ·· · · • · · · · · · · · ·
1-6 szénatomos) vagy arilszulfonsavakkal (ezekben az arilcsoport 6-10 szénatomos) képzett észtercsoportok. A vegyületeket előállíthatjuk a (IVc) általános képletü 4-kromanol-származékokból, illetve az R5OH általános képletü vegyületekből szerves savhalogeniddel, így PCI3, PBr3, SOCI2 vagy S0Br2 képletü vegyülettel vagy szulfonsav-kloriddal, így metánvagy p-toluolszulfonsav-kloriddal való átalakítással.
A (III) általános képletü vegyületek reakcióképes származékai lehetnek a megfelelő sók, így a nátrium- vagy káliumsók, ezeket in situ is képezhetjük.
A (II) és (III) általános képletü vegyületek reagáltatásánál célszerűen bázis jelenlétében dolgozunk. A bázisok lehetnek alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok, -alkoholátok, -hidridek vagy -amidok, így NaOH, KOH, Ca(OH)2f Na2CO3, K2CO3, Na- vagy K-metilát, -etilát vagy terc-butilát, NaH, KH, CaÜ2, NaNI^z KNH2, továbbá szerves bázisok, így trietil-amin vagy piridin, amelyeket feleslegben is alkalmazhatunk, és ekkor egyidejűleg oldószerként is szolgálnak. Az inért oldószerek különösen alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol, n-butanol vagy terc-butanol; éterek, így dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahldrofurán vagy dioxán; glikol-éterek, így etilén-glikol-monometil- vagy -monoetil-éter (metil-glikol vagy etil-glikol), etilén-glikol-dimetil-éter (diglim); ketonok, így aceton vagy butanon; nitrilek, így acetonitril; nitro-vegyületek, így nitro-metán vagy nitro-benzol; észterek, így etil-acetát; amidok, így dimetil-formamid (DMF), dimetil-acetamid vagy foszforsav-hexametil-triamid; szulfoxidok, így • ···· ·♦ ···♦<»« •·· ♦ ·· · · • ··· · ····· • · · 9 ··
- 16 dimetil-szulfoxid (DMSO); klórozott szénhidrogének, így diklór-metán, kloroform, triklór-etilén, 1,2-diklór-etán vagy széntetraklorid; szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol. Alkalmasak az oldószerek keverékei is.
A (II) általános képletű epoxidot (X-Y = (a) általános képletű csoport) in situ is előállíthatjuk, például a megfelelő (VIe) általános képletű bróm-hidrinnek bázissal lefolytatott reakciójával.
Különösen előnyösen úgy dolgozunk, hogy egy alkoholt, például etanolt alkalmazunk oldószerként, és ehhez hozzáadunk egy szerves bázist (például piridint), ezt követően a reakcióelegyet mintegy 0,5 és 20 óra közötti ideig forraljuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk célszerűen N-arilezési vagy N-alkilezési reakciókörülmények között a felsorolt inért oldószerek, például aceton jelenlétében vagy oldószer nélkül mintegy 0 °C és mintegy 150 °C közötti hőmérsékleten, a reakcióban előnyösen a felsorolt bázisok egyikének (például kálium-karbonátnak) a jelenlétében dolgozunk.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását például a 0 273 262 számú európai közrebocsátási irat ismerteti; a vegyületeket könnyen előállíthatjuk egy (II) általános képletű vegyületnek 3-hidroxi-l,6-dihidro-6-piridazinonnal (= 3,6-piridazin-diol; (III) általános képletű vegyület, de az R5 szubsztituens helyett hidrogénatom áll) való reagáltatásával. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek • ···· »t ·· ·♦·· ·· · ♦ · · · · • ··· · ·· ··· • · · · · · általában ismertek.
A (IV) és (V) általános képletű kiindulási vegyületek helyett reakcióképes származékaikat is alkalmazhatjuk. így például a (IV) általános képletű vegyület helyett a megfelelő K vagy Na-sókat, az (V) általános képletű 2-amino- vagy 2-hidroxi-l-E-alkének helyett [R5 = -CH2-CH(NH2)-c n-2“H2n-4 illetve -CH2“CHOH-Cn«2-H2n-4 általános képletű csoport] a megfelelő alkilén-imineket (aziridint vagy 2-metil-aziridint), illetve a megfelelő alkilén-oxidokat (etilén-oxidot, propilén-oxidot) alkalmazhatunk; az utóbbi esetben célszerűen megemelt nyomáson (mintegy 100 bar nyomásig) dolgozunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R3 = OH és R4 = H, dehidratálószerrel olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelynek képletében r3 és R4 együtt kötést alkot. Ezt a reakciót például a megadott bázisok egyikével, például nátrium-hidriddel folytatjuk le a megadott oldószerek egyikében, például dimetil-szulfoxidban, 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten.
A dehidratálási reakciót lefolytathatjuk több lépésben is, például úgy, hogy az (I) általános képletű karbinolt (R3 = OH, R4 = H) észterré, például szulfonsav-észterré, így kámforszulfonsav-észterré alakítjuk át, majd ezt bázissal, például nátrium-hidroxiddal kezeljük.
Az (I) általános képletű vegyületekben egy vagy több R3, R5, R6 és/vagy R7 csoportot másik R3, R5, R6 és/vagy R7 csoporttá alakíthatunk.
Lehetséges például egy hidrogénatomnak halogénezőszerrel halogénatómra vagy nitrálószerrel nitrocsoportra való kicserélése és/vagy egy észtércsoportnak karboxilcsoporttá való elszappanosítása és/vagy egy benzil-oxi-karbonil-csoportnak karboxilcsoporttá való hidrolizálása (például Pd-C-n metanolban) és/vagy karboxilcsoportnak az észterezése és/vagy egy nitrocsoportnak aminocsoporttá való redukálása és/vagy egy amino- vagy hidroxilcsoportnak az alkilezése vagy acilezése és/vagy egy cianocsoportnak (például sósavval, víz/metanol elegyben 20 - 100 °C hőmérsékleten) karboxilcsoporttá vagy (például Raney-nikkel katalizátor jelenlétében víz/ecetsav/piridin elegyben nátrium-foszfát jelenlétében) formilcsoporttá vagy (például kálium-hidroxiddal terc-butanolban) karbamoilcsoporttá vagy (például kénhidrogénnel piridin/trietil-amin elegyében) tiokarbamoil-csoporttá való átalakítása.
A nitrálást a szokásos reakciókörülmények között folytatjuk le, például tömény salétromsav és tömény kénsav elegyével 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten.
A halogénezést lefolytathatjuk például elemi klórral vagy brómmal a szokásos oldószerekben mintegy 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten.
Egy primer vagy szekunder aminocsoportot és/vagy hidroxilcsoportot alkilezőszerrel a megfelelő szekunder- vagy tercieraminocsoporttá és/vagy alkoxicsoporttá alakíthatunk. Az alkilezőszer lehet például A-Cl, A-Br vagy A-J általános képletű vegyület, vagy megfelelő kénsav- vagy szulfonsav-észter, így metil-klorid, -bromid, -jodid, dimetil-szulfát, metil-p-toluol···· ·· ·· · · · · · · • ··· 9 ·· ··· • 9 9 9 9 9 szulfonát. A leírtakon kívül például egy vagy két metilcsoportot formaldehiddel hangyasav jelenlétében vihetünk be. Az alkilezést célszerűen a felsorolt oldószerek egyikében, például dimetil-formamidban vagy oldószer nélkül folytatjuk le mintegy 0 °C és mintegy 120 °C közötti hőmérsékleten, a reakcióban katalizátort, előnyösen bázist, így káíium-terc-butilátot vagy nátrium-hidridet is alkalmazhatunk.
Az amino- vagy hidroxilcsoportnak az acilezésére szolgáló acilezőszerek célszerűen az Ac-OH általános képletű karbonsavak halogenidjei (például kloridjai vagy bromidjai) vagy anhidridjei, így például ecetsavanhidrid, propionil-klorid, izobutiril-bromid, hangyasav/ecetsavanhidrid, benzoil-klorid. Az acilezési reakcióban adagolhatunk bázist is, így piridint vagy trietil-amint. Az acilezést célszerűen inért oldószer, így például szénhidrogén, így toluol, nitril, így acetonitril, amid, így dimetil-formamid vagy tercier bázis feleslegében, így piridin vagy trietil-amin feleslegében vagy oldószer nélkül folytatjuk le mintegy 0 °C és mintegy 160 °C, előnyösen 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. A formilezést lefolytathatjuk hangyasavval is piridin jelenlétében, illetve hangyasav és ecetsavanhidrid elegyével.
Az (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ebben a reakcióban különösen olyan savakat alkalmazunk, amelyekkel fiziológiailag elfogadható sókat állíthatunk elő. így alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket, így hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, foszforsavakat, így • ··«· ·· **»·»· ··· · · ·9 9 • ··· 4 ··♦ ·· • · · · · · ortofoszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsav, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borosyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- vagy diszulfonsavat, lauril-kénsavat. A fiziológialag nem elfogadható savakkal képzett sókat, például pikrátokat az (I) általános képletű vegyületek tisztítására használhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több királis központot. így a vegyületek előállításuk során keletkezhetnek racemátokként vagy abban az esetben, ha optikailag aktív kiindulási vegyületeket alkalmazunk, optikailag aktív alakokként is. Ha a vegyületek két vagy több királis központot tartalmaznak, akkor a szintézis során racemátok elegyeiként válhatnak ki, amelyekből az egyes racemátokat például inért oldószerből való átkristályosítással izolálhatjuk tiszta alakban, így például az olyan (I) általános képletű vegyületekben, amelyeknek képletében R1 = R2, R3 = OH és R4 = H, két királis központ van; a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatása során azonban túlnyomórészt csak az egyik racemát keletkezik, amelyben a 3-helyzetű hidroxilcsoport és a 421 • ·*·· ·« fi·»»· ··· · ·· · · • ··· 4 «44·· • · · · ·4
-helyzetben lévő 1-R5-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi-csoport egymáshoz képest transz-állású. A reakciók során keletkező racemátokat kívánt esetben önmagában ismert módon mechanikusan, kémiailag vagy biokémiai úton enantiomerjeikké választhatjuk szét. így a racemátnak optikailag aktív elválasztószerrel való átalakítása során diasztereomereket kapunk. Az (I) általános képletű bázisos vegyületeknél elválasztószerként alkalmasak például az optikailag aktív savak, így a borkősav, dibenzoil-borkősav, diacetil-borkősav, kámforszulfonsav, kamfánsav, mandulasav, almasav vagy tejsav Dés L-alakjai. A karbinolokat [(I) általános képletű vegyületek, R3 = OH] ezenkívül királis acilező reagnesekkel, például Dvagy L-a-metil-benzil-izocianáttal elészteresíthetjük, és ezután választhatjuk szét (120 428 számú európai közrebocsátási irat). A diasztereomerek különböző alakjait önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással választhatjuk szét, és az (I) általános képletű enantiomereket önmagában ismert módon szabadíthatjuk fel a diasztereomerekből. Az enantiomerek elválasztását végezhetjük optikailag aktív hordozóanyagon végzett kromatografálással is.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik alkalmazhatók gyógyászati készítmények előállítására, ezeket különösen nem kémiai úton állítjuk elő. Ennek során a vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony hordozóanyaggal vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal megfelelő adagolási formává alakítjuk.
• ···· ·3 ·β··»· ··· · · *4 · • ··· 4 ·*·*« • · « « · ♦
Találmányunk tárgyát képezik készítmények is, különösen gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.
Ezek a készítmények alkalmazhatók gyógyszerekként a humán és állatgyógyászatban. A hordozóanyagok lehetnek szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek alkalmasak enterális (például orális) , parenterális vagy topikus alkalmazásra, és az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenek például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkoholok, a polietilén-glikolok, a glicerin-triacetát, a zselatin, a szénhidrátok, így a laktóz vagy a keményítő, a magnézium-sztearát, a talkum, a lanolin, a vazelin. Orális alkalmazásra szolgálnak különösen a tabletták, a drazsék, a kapszulák, a szirupok és a cseppek, rektális alkalmazásra a kúpok, parenterális alkalmazásra az oldatok, előnyösen az olajos vagy vizes oldatok, továbbá a szuszpenziók, emulziók és implantátumok, topikus alkalmazásra a kenőcsök, a krémek, a paszták, a zselék, a spray-ek, a habok, az aeroszolok, az oldatok (például alkoholokban, így etanolban vagy izopropanolban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, 1,2-propán-diolban, ezeknek egymás közötti és/vagy vízzel készített elegyeiben készített oldatok) és a porok. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállítására alkalmazhatjuk. Különösen topikus alkalmazásra liposzómás készítményeket is alkalmazhatunk. A megadott készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így • ···· »· ··*· • · · · · 4· · * ··* 4 ·4··· • · 4 · ·« sikosítóanyagokat, konzerválószereket, stabilizálószereket, és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezékeket, ízjavító és/vagy aromaanyagokat. A készítmények kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóikat adagolhatjuk embereknek vagy állatoknak, különösen emlősöknek, így majmoknak, kutyáknak, macskáknak, patkányoknak vagy egereknek, és alkalmazhatók az emberi vagy állati testnek a terápiás kezelésére, valamint betegségeknek a leküzdésére, különösen a kardiovaszkuláris rendszer, ezen belül főként a dekompenzált szívelégtelenség, az angina pectoris, az arritmia, a perifériás és cerebrális érrendszeri megbetegedések, a magas vérnyomással kapcsolatos betegségek, továbbá a nem vaszkuláris izomzat megváltozásával kapcsolatos megbetegedések, így az asztma és a vizelet visszatartási képtelenség terápiájára és/vagy a felsorolt betegségek megelőzésére.
Ennek során a találmány szerinti vegyületeket általában az ismert anti-anginás illetve vérnyomáscsökkentő szerekhez, például a nikorandilhez vagy kromakalimhez hasonlóan adagoljuk előnyösen mintegy 0,01 és 5 mg, különösen 0,02 és 0,5 mg közötti mennyiségben adagolási egyésgenként. A napi adagolási mennyiség előnyösen mintegy 0,0001 és 0,1, különösen 0,0003 és 0,01 mg/kg testtömeg. A speciális dózis betegenként függ különböző tényezőktől, például az alkalmazott vegyület hatásosságától, a kezelt beteg korától, testtömegétől, ··«· 99 99··»· • 9 9 99 9 ··· 9 99999
9 9 ·* általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásától, a gyógyszer adagolásának az egymást követő időpontjától, a kiválasztási sebességtől, a gyógyszer-kombinációtól és a megbetegedés súlyosságától. Előnyös az orális adagolási mód.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat alkalmazhatjuk különösen topikusan, továbbá különösen az Alopecia areata kezelésére. Ennek során különösen olyan gyógyászati készítményeket alkalmazunk, amelyek alkalmasak a fejbőr topikus kezelésére, és amelyeket az előzőekben felsoroltunk. A készítmények mintegy 0,005 - 10, előnyösen 0,5-3 tömeg % legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek legalább egy sóját tartalmazzák. A vegyületeket alkalmazhatjuk még a 88/00822 számú nemzetközi közrebocsátási iratban leírtakkal analóg módon a kopaszság kezelésére.
A következő példákban az ismert módon történő feldolgozás a következőket jelenti: a reakcióelegyhez szükséges esetben vizet adunk, szerves oldószerrel, így etil-acetáttal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
A hőmérséklet értékeket °C-ban adjuk meg.
1. példa g 2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-ciano-krománnak (Ha jelű vegyület), 1,5 g 3-hidroxi-l-fenil-l,6-dihidropiridazin-6-onnak, 0,4 ml piridinnek és 35 ml etanolnak az elegyet 14 órán át forraljuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk, így kapjuk a 2,2dimetil-4-(1-fenil-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6ciano-3-kromanolt (A” jelű vegyület), op.: 203 - 206 °C.
Analóg módon állítjuk elő a megfelelő epoxidokból a következő 2,2-dimetil-4-(1-fenil-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil—3—oxi)-3-kromanol-származékokat:
6-nitro-,
6-fluor-,
6-bróm-,
6-(trifluor-metil)-,
6-(metoxi-karbonil)-,
6-(etoxi-karbonil)-származékok.
2. példa g 2,2-dimetil-4-(6-oxo-l,6-dihidropiridazinil-3-oxi)-6ciano-3-kromanolnak (”IVa” jelű vegyület), 2 ml allilbromidnak, 3 g kálium-karbonátnak és 50 ml acetonnak az elegyet 2 órán át forraljuk, majd további 2 ml allil-bromidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 2 órán át forraljuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk, így kapjuk a 2,2-dimetil-4-(l-allil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-kromanolt, olvadáspont: 145 - 146 °C.
Analóg állítjuk elő a következő 2,2-dimetil-6-ciano-3-kromanol-származékokat:
4-(1-propargil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi) *·« • ·« ·«··»' • · ·· · • ····· • · t· op.: 185 - 186 ’C
4-[l-(2-metoxi-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]
4-[l-(2-etoxi-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[l-(2-formil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]
4-[l-(2-acetil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[l-(2-tioacetil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[1-(karboxi-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-, op.: 212-216 ’C
4-[1-(metoxi-karbonil-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3
-oxi]-, op.: 170 - 172 ’C
4-[l-(etoxi-karbonil-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3
-oxi]-,
4-[1-(benzil-oxi-karbonil-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil
-3-OXÍ]-, op.: 162 - 164 ’C
4-[l-(2-nitro-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[1-(2-dimetil-amino-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3
-oxi]-,
4-[1-(ciano-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-, op.: 201 - 203 ’C
4-[l-(2-ciano-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[1-(2-fluor-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3 —oxi]—,
4-[1-(2-metil-tio-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[l-(2-metilszulfinil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3 —oxi]—,
4-[1-(2-metilszulfonil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-327
-oxi]-,
4-(1-benzil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-, op.: 197 - 199 °C.
Szintén analóg módon állítjuk elő a következő 2,2,3-trimetil-6-ciano-3-kromanol-származékokat:
4-(1-allil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-,
4-(1-propargil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-,
4-[1-(2-metoxi-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[l-(2-etoxi-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[1-(2-formil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[1-(2-acetil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[l-(2-tioacetil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[l-(karboxi-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-,
4-[1-(metoxi-karbonil-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3—oxi)—,
4-[1-(etoxi-karbonil-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3—oxi]—,
4-[1-(benzil-oxi-karbonil-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[l-(2-nitro-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[l-(2-dimetil-amino-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3—oxi]—,
4-[1-(ciano-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-,
4-[1-(2-ciano-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[1-(2-fluor-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-, • · ·
- 28 4-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[1-(2-metil-tio-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]
4-[l-(2-metilszulfinil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-[1-(2-metilszulfonil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-,
4-(l-benzil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi) ugyancsak analóg módon állítjuk elő a következő 2,2-dimetil-6-nitro-3-kromanol-származékokat:
4-(1-allil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)4-(1-propargil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)4-[1-(2-metoxi-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(2-etoxi-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-formil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(2-acetil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-tioacetil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(karboxi-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(metoxi-karbonil-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(etoxi-karbonil-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3oxi] 4-[1-(benzil-oxi-karbonil-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-
3- oxi]-
4- [l-(2-nitro-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]- 29 “
4- [1-(2-dimetil-amino-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(ciano-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(2-ciano-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-fluor-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(2-metil-tio-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(2-metilszulfinil-etil)-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(2-metilszulfonil-etil)-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-(l-benzil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-;
valamint a következő 2,2-dimetil-6-bróm-3-kromanol-származékokat:
4-(1-allil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)4-(1-propargil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)4-[1-(2-metoxi-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-etoxi-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-formil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-(1-(2-acetil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-tioacetil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(karboxi-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(metoxi-karbonil-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]30 • ···· ·· · ····· ··· 4 · ··· • ··· · ·····
4-[1-(etoxi-karbonil-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(benzil-oxi-karbonil-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-nitro-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(2-dimetil-amino-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(ciano-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-ciano-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(2-fluor-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-metil-tio-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxiJ4-[1-(2-metilszulfinil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-metilszulfonil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-(1-benzil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-;
továbbá a következő 2,2-dimetil-6-(metoxi-karbonil)-3-kromanol-származékokat:
4-(1-allil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)4-(1-propargil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)4-[l-(2-metoxi-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-etoxi-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-formil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]··«·
- 31 4-[1-(2-acetil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(2-tioacetil-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(karboxi-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(metoxi-karbonil-metil) -l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(etoxi-karbonil-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3—oxi]—
4-[1-(benzil-oxi-karbonil-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-nitro-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(2-dimetil-amino-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[1-(ciano-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-ciano-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-fluor-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4—[1—(2,2,2-trifluor-etil)-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-metil-tio-etil)-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]4-[l-(2-metilszulfinil-etil)-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3—oxi]—
4-[l-(2-metil-szulfonil-etil)-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3—oxi]—
4-(1-benzil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi) valamint a ···· 99
2.2- tetrametilén-4-(1-allil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-kromanolt és a
2.2- pentametilén-4-(1-allil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-kromanolt.
3. példa g (IVa) jelű vegyületnek, 0,67 ml azíridinnek és 10 ml dioxánnak az elegyét bombacsőben 3 órán át 130 ’C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk híg sósav-oldatban, diklór-metánnal mossuk, meglúgosítjuk és szokásos módon feldolgozzuk. A kapott
2.2- dimetil-4-[1-(2-amino-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil3-oxi]-6-ciano-3-kromanolt acetonitril/dietil-éter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont: 167 - 169 °C.
Analóg állítjuk elő a következő 2,2-dimetil-4-[l-(2amino-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-3-kromanol-származékokat:
6-nitro-,
6-fluor-,
6-klór-,
6-bróm-,
6-(trifluor-metil)-,
6-(metoxi-karbonil)-,
6-(etoxi-karbonil)-.
···· ··
4. példa g IVa jelű vegyületnek, 1,6 g kálium-karbonátnak és ml acetonnak az elegyét 8 órán át keverés közben forraljuk, és ezalatt etilén-oxidot vezetünk be. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, a szűrletet bepároljuk, és így a szokásos feldolgozás után kapjuk a 2,2-dimetil-4-[l-(2-hidroxietil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-6-ciano-3-kromanolt, olvadáspont: 152 - 154 °C.
Analóg állítjuk elő a következő 2,2-dimetil-4-[l-(2-hidroxi-etil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-3-kromanol-s z árma z ékokat:
6-nitro-,
6-fluor-,
6-klór-,
6-bróm-,
6-(trifluor-metil)-,
6-(metoxi-karbonil)-,
6-(etoxi-karbonil)-.
5. példa
2,82 g 2,2-dimetil-4-bróm-6-ciano-3-kromanolnak és 2,5 g 3-hidroxi-l-fenil-l,6-dihidro-piridazin-6-onnak 70 ml dimetil-szulfoxidban készített oldatát 1,2 g 80 %-os nátrium-hidriddel elegyítjük, és 3 napig 20 °C hőmérsékleten keverjük. A szokásos módon való feldolgozás után az A jelű vegyületet kapjuk, op.: 203 - 206 °C.
·· · · · · · » • ··· · ·· ··· • · · · · · ·♦·· ··
6. példa g A” jelű vegyületnek 1,5 g dl-kámfor-10-szulfonsav-kloridnak és 15 ml piridinnek az elegyét 1,5 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban, híg sósav-oldattal és vízzel mossuk, a szerves fázist Na2SO4 felett szárítjuk, ismét bepároljuk, feloldjuk diklór-metánban és kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,1 g 4-kámforszulfonsav-észter diasztereomer-elegyet kapunk, amelyet feloldunk 45 ml metnaolban. Hozzáadunk 6 g nátrium-hidroxidot hordozón (E. Merek, Art. Nr. 1567), majd 16 órán át keverjük a reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten, bepároljuk, és szokásos módon feldolgozzuk. így kapjuk a 2,2-dimetil-4-(l-fenil-l,6-dihidro6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-kromént kevés A jelű vegyület mellett (ezt kromatográfiásan elválasztjuk).
7. példa g 2,2-dimetil-4-(1-benziloxi-karbonil-metil)-1,6-dihidro6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-kromanolnak 15 ml metanolban készített oldatát 0,3 g 5 %-os Pd-C-n 20 °C hőmérsékleten és 1 bar nyomáson a reakció befejeződéséig hidrogénezünk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, bepároljuk, így kapjuk a 2,2-dimetil-4-[1-(karboxi-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-6-ciano-3-kromanolt, olvadáspont: 212 - 216 °C.
8. példa g A jelű vegyületnek, 11,7 g hangyasavnak és 3,3 ml • ···· ·· ··e··· ··· · ·· · 6
999 · ····· • · 9 9 99 ecetsavanhidridnek az elegyét 16 órán át 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 2 órán át 40 - 42 eC hőmérsékleten melegítjük. Bepárlás és szokásos módon való feldolgozás után kapjuk a
2.2- dimetil-3-(formil-oxi)-4-(1-fenil-1,6-dihidro-6-oxopiridizinil-3-oxi)-6-ciano-krománt.
Analóg állítjuk elő a megfelelő 3-hidroxi-kromán-származékokból a következő vegyületeket:
2.2.3- trimetil-3-(formil-oxi)-4-(1-fenil-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-ciano-kromán,
2.2- diemtil-3-(formil-oxi)-4-(1-allil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-ciano-kromán,
2.2.3- trimetil-3-(formil-oxi)-4-(1-allil-l,6-dihidro-6-oxo-
-piridaz inil-3-oxi)-6-ciano-kromán.
9. példa g A jelű vegyületnek és 5 ml ecetsavanhidridnek az elegyét 1 órán át forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, szokásos módon feldolgozzuk, így kapjuk a 2,2-dimetil-3acetoxi-4-(1-fenil-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-ciano-krománt.
Analóg állítjuk elő a következő vegyületeke:
2.2.3- trimetil-3-acetoxi-4-(1-fenil-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-ciano-kromán, • ··*· ·· ·« ·*·* ·· · 9 9 99 9 • · ·· · 9 99 99
2,2-dimetil-3-acetoxi-4-(1-fenil-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-ciano-kromán,
2.2.3- trimetil-3-acetoxi-4-(1-allil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-ciano-kromán.
10. példa g 2,2-dimetil-4-(l-fenil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-nitro-3-kromanolnak 25 ml metanolban készített oldatát 20 °C hőmérsékleten és 1 bar nyomáson 0,5 g 5 %-os Pd-C-n a reakció befejződéséig hidrogénezzük. A kapott reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, így kapjuk a 2,2-dimetil-4-(l-fenil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-amino-3-kromanolt.
Analóg állítjuk elő a következő vegyületet:
2.2.3- trimetil-4-(1-fenil-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-amino-3-kromanol.
11. példa g 2,2-dimetil-4-(1-fenil-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-amino-3-kromanolnak 15 ml hangyasavban és 1 ml piridinben készített oldatát 19 órán át forraljuk, majd bepároljuk. Szokásos módon végzett feldolgozás után kapjuk a -2,2-dimetil-4-(1-fenil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-formamido-3-kromanolt.
• ···· ·· ···»*· • · · · ·· 99 • ··· · ···*· • 9 9 9 ··
12. példa g 2,2-dimetil-4-(l-fenil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3oxi)-6-amino-3-kromanolnak, 10 ml ecetsavanhidridnek és 10 ml piridinnek az elegyét 16 órán át 20 °C hőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, kromatográfiásan tisztítjuk, így kapjuk a 2,2-dimetil-4-(l-fenil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-acetamido-3-kromanolt.
13. példa g A jelű vegyületnek 50 ml metanolban és 2 ml vízben készített oldatába forrás közben 14 óra alatt keverés közben hidrogén-kloridot vezetünk be. A reakcióelegyet hagjyuk lehűlni és egy éjszakán át állni. A kiváló 2,2-dimetil-4-(l-fenil-l,6dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-3-kromanol-6-karbonsavat szűrjük.
14. példa g A jelű vegyületnek 31 g Na3PO4«12 H2O-nak, 28 ml piridinnek, 28 ml víznek, 67 ml ecetsavnak és 25 g Raney-nikkelnek (víznedves) az elegyét 20 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és szokásos módon feldolgozzuk, így kapjuk a 2,2-dimetil-4-(l-fenil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-formil-3-kromanolt, op.: 256 - 257 ’C.
15. példa g A jelű vegyületet feloldunk 40 ml terc-butanolban, és keverés közben hozzáadunk 5,6 g porított kálium-hidroxidot.
A reakcióelegyet 1 órán át forraljuk és szokásos módon feldolgozzuk. így kapjuk a 2,2-dimetil-4-(l-fenil-l,6-dihidro-6-oxopiridaz inil-3-oxi)-6-karbamoi1-3-kromanolt.
16. példa g ”A jelű vegyületnek 20 ml piridinnek és 10 ml trietil-aminnak az elegyében készített oldatába 5 órán át 20 °C hőmérsékleten kénhidrogént vezetünk be, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és szokásos módon feldolgozzuk. így kapjuk a 2,2-dimetil-4-(1-fenil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-(tio-karbamoil)-3-kromanolt.
A következő példákban az (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
A példa
Tabletták g 2,2-dimetil-4-(l-allil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-kromanolnak, 4 kg laktóznak, 1,2 kg burgonyakeményítőnek, 0,2 kg talkumnak és 0,1 kg magnézium-sztearátnak az elegyét a szokásos módon tablettákká sajtoljuk úgy, hogy minden tabletta 0,1 mg hatóanyagot tartalmazzon.
B példa
Drazsék
Az A példában leírtakkal analóg módon tablettákat sajtolunk, amelyeket ezután ismert módon szacharózt, burgonya keményítőt, talkumot, tragantot és színezéket tartalmazó bevonattal vonunk be.
C példa
Kapszulák kg 2,2,3-trimetil-4-(l-allil-l,6--dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-kromanolt szokásos módon kemény zselatin kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 0,5 mg hatóanyagot tartalmazzon.
D példa
Ampullák g 2,2-dimetil-4-[1-(karboxi-metil)-1,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi]-6-ciano-3-kromanol-nátrium-sónak 70 liter
1,2-propán-diolban készített oldatát kétszer desztillált vízzel 100 literre töltjük fel, sterilen szűrjük, ampullákba töltjük és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 0,1 mg hatóanyagot tartalmaz.
Analóg módon állíthatók elő tabletták, drazsék, kapszulák vagy ampullák, amelyek egy vagy több más (I) általános képletű vegyületet és/vagy ezeknek fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazzák.

Claims (8)

1. Az (I) általános képletű kromán-szármázékok - a képletben
RÍ jelentése A, r2 és R8 jelentése H vagy A, vagy
RÍ és R2 együtt 3-6 szénatomosos alkiléncsoportot képez,
R3 jelentése OH, OAA vagy OAc képletű csoport,
R4 jelentése H, vagy
R3 és R4 együtt kötést is képezhet,
R5 jelentése Ar vagy CnH2n-R9 általános képletű csoport,
R9 jelentése 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport, vagy OH, OA, CHO, CO-A, CS-A, COOH, COOA, COO-alkil-csoport, Ar, CS-OA, N02, NH2, NHA, NA2, CN, F, Cl, Br, J, CF3, SA, SO-A, SO2-A vagy Ar,
Ar jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy kétszeresen R10 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport,
R6, R7 és RÍ° jelentése H, A, HO, AO, CHO, ACO, CF3CO, ÁCS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-0, hidroxi-alkil-, merkapto-alkil-csoport, NO2, NH2, NHA, NA2, CN, F, Cl, Br, J, CF3, AS, ASO, ASO2, AO-SO, A0-S02, AcNH, AO-CO-NH, h2nso, HANSO, A2NSO, H2NSO2, HANSO2, A2NSO2, H2NCO, HANCO, A2NCO, h2ncs, háncs, a2ncs, asonh, aso2nh, aosonh, aoso2nh, ACO-alkil-, nitro-alkil-, ciano-alkil-, A-C(=NOH), A-C(=NNH2), H2PO3 vagy A2PO3 képletű csoport, n értéke 1, 2 vagy 3,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, • ···· ·« ·· 999· ·· · · · · « 9 • 9·9 9 tv 999 • 9 9·· «
-alkil jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport és
Ac jelentése 1-8 szénatomos alkanoil- vagy 7-11 szénatomos aroilcsoport -, valamint sóik.
2. 2,2-dimetil-4-(1-allil-l,6-dihidro-6-oxo-piridazinil-3-oxi)-6-ciano-3-kromanol.
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű krománszármazékot - a képletben R1, R2, R3, R6, R7 és R8 jelentése az (I) általános képletnél megadott és X-Y jelentése (a) általános képletű csoport vagy -CHE-CR3R8- általános képletű csoport és
E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy reakcióképesen észteresített OH-csoport egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
RÍ, R2, R3, R4, R6, R7 és R8 jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy reakcióképes származékát egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 és E jelentése az (I) illetve (II) általános képletnél megadott - vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése OH és R4 jelentése H, dehidratálunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben egy vagy több R3, R^, R6 és/vagy R7 szubsztituenst másik R3, • · · 4 · · ··· · 4· ···
R5, R6 és/vagy R7 szubsztituenssé alakítunk, és/vagy egy bázisos (I) általános képletű vegyületet savval való kezeléssel savaddiciós sójává alakítunk.
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozóanyaggal vagy segédanyaggal megfelelő adagolási formává alakítjuk.
5. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy (1) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza.
6. (I) általános képletű vegyületek betegségek leküzdésére.
7. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
8. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása betegségek leküzdésére.
HU903293A 1989-06-02 1990-06-01 Process for producing new chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT58323A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3918041A DE3918041A1 (de) 1989-06-02 1989-06-02 Chromanderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU903293D0 HU903293D0 (en) 1990-10-28
HUT58323A true HUT58323A (en) 1992-02-28

Family

ID=6381944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903293A HUT58323A (en) 1989-06-02 1990-06-01 Process for producing new chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5112972A (hu)
EP (1) EP0400430B1 (hu)
JP (1) JPH0320275A (hu)
KR (1) KR910000713A (hu)
AR (1) AR245715A1 (hu)
AT (1) ATE110072T1 (hu)
AU (1) AU623780B2 (hu)
CA (1) CA2017961A1 (hu)
DE (2) DE3918041A1 (hu)
DK (1) DK0400430T3 (hu)
ES (1) ES2057262T3 (hu)
FI (1) FI95701C (hu)
HU (1) HUT58323A (hu)
IE (1) IE65098B1 (hu)
IL (1) IL94256A (hu)
NO (1) NO175976C (hu)
NZ (1) NZ233912A (hu)
PT (1) PT94225B (hu)
TW (1) TW210338B (hu)
ZA (1) ZA904227B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
JP3442815B2 (ja) * 1992-05-13 2003-09-02 第一製薬株式会社 ジアザビシクロアルケン誘導体
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
CA2153498A1 (en) * 1993-11-10 1995-05-18 Hidetsura Cho Chroman derivative and medicinal use thereof
US5470861A (en) * 1994-08-04 1995-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of promoting hair growth
WO2001021609A1 (en) * 1999-09-24 2001-03-29 Nissan Chemical Industries, Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
AU7453900A (en) * 1999-10-05 2001-05-10 Nissan Chemical Industries Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
CA2505500C (en) 2002-11-12 2009-08-18 Warner-Lambert Company Llc Method of stimulating hair growth using benzopyrans
CA2589363A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Eli Lilly And Company Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
US7812183B2 (en) 2005-09-01 2010-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv Benzopyran derivatives as potassium channel openers
WO2024040267A2 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Mitokinin, Inc. Direct synthesis of n-(3-substituted-chroman-4-yl)-7h- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amines and derivatives thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE23718T1 (de) * 1981-09-25 1986-12-15 Beecham Group Plc Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung.
DE3364145D1 (de) * 1982-04-08 1986-07-24 Beecham Group Plc Antihypertensive benzopyranols
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8419516D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
PT84806B (pt) * 1986-05-03 1989-12-29 Beecham Group Plc Processo para a preparacao de benzopiranos
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
FR2615191B1 (fr) * 1987-05-16 1991-01-11 Sandoz Sa Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0320275A (ja) 1991-01-29
NO902459L (no) 1990-12-03
IE901988L (en) 1990-12-02
TW210338B (hu) 1993-08-01
FI95701C (fi) 1996-03-11
DK0400430T3 (da) 1994-09-12
NO175976C (no) 1995-01-11
IL94256A0 (en) 1991-03-10
DE59006817D1 (de) 1994-09-22
EP0400430B1 (de) 1994-08-17
DE3918041A1 (de) 1990-12-06
HU903293D0 (en) 1990-10-28
AR245715A1 (es) 1994-02-28
AU623780B2 (en) 1992-05-21
ES2057262T3 (es) 1994-10-16
IL94256A (en) 1994-04-12
NO902459D0 (no) 1990-06-01
CA2017961A1 (en) 1990-12-02
EP0400430A3 (de) 1991-01-02
KR910000713A (ko) 1991-01-30
PT94225A (pt) 1991-02-08
EP0400430A2 (de) 1990-12-05
ATE110072T1 (de) 1994-09-15
ZA904227B (en) 1991-03-27
FI95701B (fi) 1995-11-30
US5112972A (en) 1992-05-12
IE901988A1 (en) 1991-01-02
NZ233912A (en) 1992-10-28
FI902727A0 (fi) 1990-06-01
AU5600790A (en) 1990-12-06
IE65098B1 (en) 1995-10-04
PT94225B (pt) 1996-12-31
NO175976B (no) 1994-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2523343B2 (ja) クロマン誘導体
KR0150781B1 (ko) 크로만 유도체
US5387587A (en) Chroman derivatives
HUT58323A (en) Process for producing new chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5130322A (en) Chroman derivatives
US5143924A (en) Oxodihydropyridyl chroman derivatives
US5112839A (en) Chroman derivatives
US5132307A (en) Tetralin compounds
JPH0240375A (ja) クロマン誘導体
US5238937A (en) Pyridaziny or oxodihydropyridazinyl chroman derivatives
HU211234A9 (en) 4-amidino-chromane and 4-amidino-pyrano-[3,2-c]pyridine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US5036068A (en) 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines
US5232944A (en) Chroman derivatives
CA2027097A1 (en) Chroman derivatives
CA2022693A1 (en) Chroman derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee