PT99688B

PT99688B - Processo para a preparacao de derivados de cromano

Info

Publication number: PT99688B
Application number: PT99688A
Authority: PT
Inventors: Rolf Gericke; Manfred Baumgarth; Ingeborg Lues; Rolf Bergmann; Jurgen Harting
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1990-12-05
Filing date: 1991-12-04
Publication date: 1999-05-31
Also published as: CA2056845A1; KR920012073A; PT99688A; CZ280911B6; DK0489327T3; ES2119751T3; TW209863B; AU8831391A; DE59108997D1; US5238937A; EP0489327B1; ATE166649T1; GR3027561T3; JPH04300880A; KR100220002B1; SK279095B6; ZA919573B; IE914213A1; HUT62000A; EP0489327A1

Description

DESCRIÇÃO

DO

MODELO DE UTILIDADE

N.° 99688 M

REQUERENTE: MERCK PATENT GESELLSCHAFT MIT BESCHRANKTER HAFTUNG, industral com sede em D-6100 Darmstadt, Alemanha

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE CROMANO

INVENTORES: ROLF GERICKE, MANFRED BAIMGARTH, INCEBORG LUES, JÍJRGEN HARTING e ROLF BERGMANN

Reivindicação do direito dc prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção dc Paris de 20 de Março de 1883.

na Alemanha em 5 de Dezembro de 1990 sob o N^s P 40 38 752.6

INPI, MOO ,16 HF W73i

- 2 RESUMO;

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação cie derivados de cromano de fórmula geral (I) (D

	K ⁸
I	p^e3
^0'	V^E2

Kg»	R^, R

çoes referidas nas reivindicações, ou dos seus sais de adição de ácido, que compreende a reacção entre um cromano de fórmula geral (II)

R, (II) na qual Σ-Υ, p -ΐΛρ R^, Rg, Ry e Rg têm as significações

Rp R mencionadas nas reivindicações, com um composto de fórmula geral (III)

R.-HH-Rq 5 9 (III) na qual

R^ e Rg têm as significações citadas nas reivindicações e, caso assim se pretenda,se transformar o composto de fórmu la (I) assim obtido num respectivo sal de adição de ácido

- 3 Os compostos de fórmula (I) e os seus sais possuen acção curativa sobre perturbações do sistema cárdio-vascular e podem ser usadas no tratamento terapêutico ou profiláctico de insuficiência cardíaca, angina de peito, hipertensão arte rial, incontinência e alopecia.

A invenção refere-se a novos derivados de cromano de fórmula geral (I)

na ^E1 ^2’ ^S1

K-Z qual significa A;

Rg e Rg significam, cada um, H ou A;

e Rg em conjunto significam também alquileno com 3 a 6 át mos de carbono;

significa H, OH, OA ou OR¹⁰;

significa H;

- 4 R^ e R^ em conjunto significam também uma ligação;

R^ significa um radical piridilo, piridazinilo, pirimidinilo pirazinilo, oxo-di-hidro-piridilo, oxo-di-hidro-piridazinilo, oxo-di-hidro-pirimidinilo ou oxo-di-hidro-pirazinilo, insubstituído ou substituído uma ou duas vezes por A, P, Gl, Br, I, OH, OA, OR

AOOO;

SH, HCL·, HH₂, R¹⁰HH, H000 e/ok

Ηθ e R,., significam, respectivamente, Η, A, HO, AO, GHO, ACO, AOS, HOOG, AOOG, AO-CS, AOOO, A-OS-O, IiO-G^H^, HS-O^H^, H0₂, NH₂, HHA, NA₂, OH, P, 01, Br, I, OP^, ASO, ASOg, A0-so, ao-so₂, r¹⁰hh, ao-oo-hh, h2hso, hahso, a2hso, h2nso2, HAHSO2, A2HSO2, h2hoo, hanco, h2hos, hahos, a2ncs, asohh, ASO-HH, AOSOHH, A030pH3, ACO-CH-, nitro-0 H? , ciano'°n^H2n’ ^Α°(=^Ν0Ιί) ou A-0(=HEH2);

A significa alquilo com 1 a 5 átomos de carbono;

R¹⁰ significa alcanoílo com 1 a 8 átomos de carbono ou aroílo com 7 a 11 átomos de carbono; e n significa 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; assim como os seus sais.

A invenção tem como objectivo proporcionar novos compostos com propriedades valiosas, em especial aqueles que se podem utilizar na preparação de fármacos.

Oonstatou-se que os compostos de fórmula I e os se sais fisiologicamente aceitáveis possuem valiosas propriedades farmacológicas com boa compatibilidade. Assim eles possu actividades sobre o sistema cardiovascular, de forma que, em geral, com dosagens mais reduzidas pode-se observar uma acçã selectiva no sistema coronário, com dosagens mais elevadas pode-se observar um efeito de diminuição da pressão arterial Ho sistema coronário, por exemplo, surge uma diminuição da r sistência e um aumento do caudal, enquanto permanece diminut ns em e

3.

a influência sobre a frequência cardíaca. Além disso, os com postos têm um efeito relaxante em diversos órgãos de muscula tura lisa (tracto gastro-intestinal, sistema respiratório e útero). As actividades dos compostos podem ser avaliadas com a ajuda de processos em si conhecidos, conforme se encontram descritos nas patentes europeias EP-A-76075, EP-A-168619, EP-A 175848 ou na patente australiana AU-A-45547/85 (Derwent Earmdoc N2.86081769) , assim como em K. S. Meesmann et al., Arzneimittelforschung” 25 (II), 1975, 1770-177θ· Como animais de ensaio são apropriados, por exemplo, ratos, ratazanas, cricetos, cães, gatos, macacos ou porcos.

Portanto, os compostos podem-se empregar como subs tâncias activas de medicamentos na medicina humana e veterinária. Além disso, eles podem ser utilizados como produtos intermediários para a preparação doutras substâncias activas de fármacos.

Nas fórmulas mencionadas, A significa um grupo alquilo de preferência não ramificado com 1 a 6, de preferência 1 a 4, especialmente 1, 2 ou 3 átomos de carbono, em por menor de preferência metilo, ou além disso preferivelmente etilo, propilo, isopropilo, butilo, isopropilo e ainda de pr

ferência sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), hexilo ou iso-hexilo (4-metilpentilo).

No caso de py e P'₂ em conjunto significarem alquileno, então o grupo alquileno é de preferência não ramificado, em pormenor de preferência ^{em m}

3, 4, 5 ou 6.

ipO significa de preferência alcanoilo com 1 a 6, em especial 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, em especial de preferência formilo ou acetilo, e além disso de preferência propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo ou hexanoílo, e ainda de preferência benzoílo, o-toluilo, m-toluilo ou p6

-toluilo, 1-naftoílo ou 2-naftoílo.

e E₂ significam cada um de preferência alquilo, em especial metilo ou etilo., de preferência respectivâmente metilo.

No caso de R₄' significar H, R₃ representa de prefe rência OH, e ainda de preferência O-GO-CH^. Igualmente R₃ e E₄, podem, em conjunto, significar também uma ligação adicional.

R₅ significa de preferência 2~oxo-1,2-di-hidro-l-piridilo ou 2-oxo-l,2-di-h.idro-3-piridilo, 4-oxo-l,4-di-bidro-3-piridilo não substituídos, ou então l,2-di-Hidro-2-oxo-4-piridilo substituído, com especial preferência 1-metil-l,2-di-bidro-2-oxo-4-piridilo, e ainda de preferência 6-oxo -l,6-di-hidro-3-piridazinilo não substituído, mas também substituido e com especial preferência 6-oxo-l ,6-di-h.idro-3-pi ridazinilo substituído na posição 1 por metilo, etilo, isopropilo ou benzilo. R5 pode ainda significar 2-piridilo, 3~ -piridilo ou 4-piridilo não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído; 3-piridazinilo ou 4-piridazinilo; 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo ou õ-pi^imidinilo; 2-pirazinilo, oxo-1,2-di-bidro-pirimidinilo, oxo-3,4-di-hidro-pirimidinilo ou oxo-4,5-di-h.idro-pirimidinilo, ou então oxo-1,2-di-bidro-pirazinilo, em que são particularmente preferidos substituintes como radicais alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, em especial os radicais metilo, etilo ou isopropilo, fluor, cio bromo, iodo, Hidroxi, alcoxi, especialmente os radicais meto xi ou etoxi, amino, mercapto ou nitro.

po,

Aqueles radicais R₅ que contêm um grupo oxo vizinb de um átomo de azoto do anel, podem também existir na forma tautomérica de lactama. Igualmente os radicais beteroaromáti cos com grupos mercapto, na vizinhança do átomo de azoto do anel, podem existir na forma tautomérica de tiolactama e

- 7 viceversa.

A ;

AO ;

ACO ;

AOS :

AOOO :

AO-OS :

AOOO ;

AOSO :

Ξ0-0 H. n 2n

HS-G H~ n 2n

KHA :

NA₂ ;

ASO : aso₂ í AO-SO : AO-SOq ; R¹⁰-NH ;

AO-OO-HH HANSO :

A₂NS0 :

HAKS0₂ : A₂NSO₂ ;

BLOCO : A₂N0C : HANOS : A₂N0S ;

ASONH ;

R₆ ^e £7 significam, de preferência;

metilo e ainda etilo;

metoxi e ainda etoxi; acetilo e ainda propionilo; tioacetilo e ainda tiopropionilo; metoxicarbonilo e ainda etoxicarbonilo; metoxitiocarbonilo e ainda etoxitiocarbonilo; acetoxi e ainda propionoxi; tio(no)-acetoxi e ainda tio(no)-propionoxi; ;hidroximetilo, 1-hidroxietilo ou 2-hidroxietilo; :mercaptometilo, 1-mercaptoetilo ou 2-mereaptoetilo; metilamino e ainda etilamino; dimetilamino e ainda dietilamino; metilsulfinilo e ainda etilsulfinilo; metilsulfonilo e ainda etilsulfonilo; metoxissulfinilo e ainda etoxissulfinilo; metoxissulfonilo e ainda etoxissulfonilo; acetamido e ainda formamido, propionamido ou benza mido;

jmetoxicarbonilamino e ainda etoxicarbonilamino; metilaminossulfinilo e ainda etilaminossulfinilo; dimetilaminossulfinilo e ainda dietilamino ssulfini lo;

metilaminossulfonilo e ainda etilaminossulfonilo; dimetilaminossulfonilo e ainda dietilaminossulfoni lo;

R-metilcarbamoílo e ainda N-etilcarbamoílo; H,R-dimetilcarbamoílo e ainda H,N-dietilcarbamoílo; N-metiltiocarbamoílo e ainda N-etiltiocarbamoílo; Ν,Ν-dimetiltiocarbamoílo e ainda N,N-dietiltiocarbamoílo;

metilsulfinilamino e ainda etilsulfinilamino;

- 8 AS0₂NH

AOSONH

AOSOgHH metilsulfonilamino e ainda etilsulfonilamino; metoxissulfinilamino e ainda etoxissulfinilamino; metoxissulfonilamino e ainda etoxissulfonilamino; AG0-G_nH2_rj2-oxopropilo, ' -2-oxobutilo, 5-oxobutilo, 5-oxopentilo;

Ni tr 0-0^2^ :nitr orne tilo, 1-nitroetilo ou 2-nitroetilo;

Oiano-O Ho :cianometilo, 1-cianoetilo ou 2-cianoetilo; n <dn ’

A-G(=NOH)il-oximinoetilo e ainda 1-oximinopropilo;

A“C(=NMÍ2);l“hidrazonoetilo e ainda 1-hidrazonopropilo.

A variável ”n” pode assumir valores compreendidos entre 1 e 6, de preferência, 1 ou 2.

Os radicais Eg e Ry estão, de preferência, na posi ção 6 e 7 do sistema de cromano. No entanto, eles também podem estar nas posições 5 e 6, 5 ® 7» 5 e 8, 6 e 8, assim como 7 ^e θ·

Los radicais R₆ e E₇, um é de preferência hidrogénio, enquanto o outro ê diferente de hidrogénio. Este outro radical fica de preferência na posição 6 mas tamhém na posição 5» 7 ou 8 e significa de preferência ON ou N0₂j θ ainda de preferência 030, A00 (em especial, acetilo), AOOC (em especial, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo), AGOO (em especial, acetoxi); além disso representa de preferência flúor, cloro, bromo, iodo, OEp Η₂Ν00, ^NOS ou NH₂» radical R_g significa de preferência hidrogénio, e ainda de preferência metilo ou etilo.

Consequentemente, são objecto da invenção especial mente aqueles compostos de fórmula geral I, na qual pelo me nos um dos mencionados radicais possui uma das significações preferidas anteriormente mencionadas. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser representados pelas seguintes fór mulas Ia atê Ij, as quais correspondem à fórmula geral I e em que os radicais que não sao descritos em pormenor têm as sig-~

- 9 nifiçações indicadas para a fórmula geral I, mas em que, to davia, na fórmula Ia, os radicais Rj e R₂ significam cada um A;

na fórmula Tb, na fórmula Ic, os radicais os radicais quileno com

Rj e R₂ significam cada um GH^;

Rj e R₂ em conjunto significam al 3 a 6 átomos de carbono;

na fórmula Id, o radical R₅ significa um radical piridilo, piridazinilo, pirimidinilo ou pirazinilo in - j substituído ou substituído por um grupo OH, ou um radical oxo-di-hidro-piridilo ou oxo-di-hi dro-piridazinilo substituído por A;

na fórmula Ie, o radical £5 significa um radical 6-oxo-1,6-di-bidro-3-piridazinilo substituído na posição 1 por metilo, etilo, isopropilo ou benzilo ;

na fórmula If, 0 radical R₅ significa um radical 2-oxo-l,2-di-hidro-l-piridilo, 2-oxo-l,2-di-hidro-2-pi ridilo, 2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridilo, 2-oxo-l,2-di-hidro-4-piridilo ou um radical 4-oxo-1,4—di-h.idro-3-piridilo;

na fórmula Ig, Rj significa um radical l-metil-2-oxo-l,2-di-hidro-4-piridilo;

na fórmula Ih, Rj.e Rj significam respectivamente GH^ ou, em conjunto, -(GH₂)^- ou -(CH₂)^-; £5 significa um radical piridilo, piridazinilo, pirimidini lo ou pirazinilo insubstituído ou substituído por um grupo OH; ou significa um radical oxo-di-hidro-piridilo ou oxo-di-hidro-piridazini lo substituído por A e

Rg e Rg significam respectivamente H ou GH^;

- 10 na formula Ii, E^ e E₂ significam respectivamente GH^;

R^ significa um radical l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridazinilo, l-etil-6-oxo-l,6-di-hi dro-3-piridazinilo l-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridazinilo, ou l-benzil-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridazinilo; e

Rg significa H ou metilo;

na fórmula Ij, Rj e E₂ significam respectivamente GH^;

E- significa 2-oxo-l, 2-di-h.idro-l-piridilo,

2-oxo-1,2-di-hidro-2-piridilo, 2-oxo-l,2-di-hidro-3-piridilo ou 2-oxo-l,2-di-hidro—4-piridilo, 4-oxo-l,4~di-hidro-3-piridilo ou 1-me til^2-oxo-l,2-di-hidro-4-piridilo; e Rg significa H ou metilo.

Além disso, preferem-se os compostos de fórmulas

I’ e também Ia’ até I j', que correspondem às fórmulas I e Ia até Ij, mas em que, no entanto, adicionalmente R^ representa H, OH, OOHO ou OGOOH^ e E4 significa hidrogénio; especialmer. te aqueles compostos de fórmulas I’ e também Ia* até Ij¹, na quais adicionalmente R₃ significa OH e E^ significa hidrogénio.

Além disso, preferem-se os compostos de fórmula I e ainda de fórmulas Ia” até Ij, que correspondem às fórmulas I e Ia até Ij mas nas quais, todavia, Ej e E4 em conjunto significam adicionalmente uma ligação.

Preferem-se ainda os compostos de fórmulas I, I’, I, Ia até Ij_j Ia* até Ij' e também Ia até Ij”, nas quais adicionalmente (a) Rg é diferente de H; e E? significa H;

(b) Eg ê diferente de H e está na posição 6; e

Ey significa Ξ;

(c) Ε₆ significa Ν0₂, ΟΝ, CHO, ΑΟΟ, HOOC, ΑΟΟΟ, ΑΟΟΟ, Ε, 01, Br, Ι,ΟΕ^, Η₂ΝΟΟ, H₂N0S ou ffi₂; e

Ry significa Η;

(d) E₆ significa N0₂, ON, CHO, ACO, HOOC, ΑΟΟΟ, ΑΟΟΟ, E, 01, Br, I, OEp H₂NC0, H₂NCS ou ί®₂ e está na posição 6; e R₇ significa H;

(e) Rg significa N0₂, ON, OHO, OH^OO, OH^OOO, 0^000 ou OH^OOO; e

R_? significa H;

(f) R₆ significa N0₂, ON, OHO, OH^OO, CH^OOO, OgH^OOO ou OH^GOO e está na posição 6; e

Ry significa H;

(g) Rg significa N0₂ ou ON; e R₇ significa H;

(h.) Rg significa N0₂ ou ON e está na posição 6; e Ry significa H;

(i) R^ significa ON; e Ry significa H;

(j) Rg significa CN e está na posição 6; e Ry significa H.

Preferem-se em especial os compostos de fórmulas I,

I', I”, Ia até Ij, Ia* até I j ', Ia até Ij assim como os restantes grupos de compostos qualificados anteriormente como sendo os compostos preferidos nos quais adicionalmente R significa ch₃.

Be resto, no texto acima e a seguir, os radicais

R^ atéRg,R _e possuem as significações indicadas para a fór mula I, a não ser que se indique expressamente o contrário.

É, além disso, objecto da presente invenção um pro

cesso para a preparação dos derivados de cromano de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um cromano de fórmula II

Σ-Ϊ significa -CH-CEg ou Bg , e

E significa cloro, bromo, iodo ou um grupo OH esterifi cado reactivo; e

Ep B₂> &3» ^e P^{ossue:ni as} significações mencionadas a respeito da fórmula geral I, com um composto de fórmula III

e₅-hh-e₉ (iii), na qual E5 e E₉ têm as significações mencionadas para a fórmula I; ou com um dos seus derivados reactivos, e/ou se desi dratar um composto de fórmula I, na qual E₃ significa OH e E/ significa H, e/ou num composto de fórmula geral I, se trans formar um ou mais dos radicais Rg, E₅, Εθ e/ou By noutros ra dicais K₃, E₅, R₆ e/ou R_? e/ou transformar um composto básico de fórmula geral I por tratamento com um ácido, num dos seus sais de adição de ácido.

Le resto, os compostos de fórmula geral I preparam-se de' acordo com processos em si conhecidos, como se encontram descritos na literatura técnica (por exemplo em obras fundamentais como a de Houben-Weyl, Methoden der organischen

- 13 Chemie, Georg-Thieme Verlag, Estugaria; a obra Organic Reac tions, John. Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, assim como nos pedidos de patente anteriormente citados)e especificamente nas condições reaccionais que já são conhecidas e apropriadas para as mencionadas reacções. Neste caso, pode-se utilizar também as variantes em si conhecidas que não serão descritas na presente memória.

Se assim se desejar, podem-se preparar in situ as substâncias de partida de tal forma que elas não são isoladas da mistura reaccional mas são imediatamente feitas reagir pa ra se obter os compostos de fórmula geral I.

Preferivelmente preparam-se os compostos de fórmula geral I por meio de reacção dos compostos de fórmula II com compostos de fórmula III, vantajosamente em presença dum dissolvente inerte e a temperaturas compreendidas entre cerca de 0 e 150°0.

As substâncias de partida de fórmula geral II, na qual X-Σ significa /°\

- OH - CR₈ (3,4-epoxi-cromanos) são as preferidas.

As substâncias de partida de fórmulas II e III são geralmente conhecidas (consultar, por exemplo, a patente ale mã DE-OS 37 26 261). Se elas não forem conhecidas, podem ser preparadas de acordo com processos em si conhecidos. Assim, podem-se obter as substâncias de partida de fórmula geral II /°\ (em que -X-Y = -CH-CRg-) mediante reacção de 2-hidroxi-aceto fenonas de fórmula 2-Η0-βθβγC^Hg-COCH^, com cetonas de fórmu la R₁-00-R₂, para se obterem os correspondentes 4-cromanonas de fórmula IVa

IVa -X-Y- = -C0-CH₂rvb -x-y- = -oo-c(=ch-r₉)IVc -X-Y- = -OHOH-OHRgIVd -X-Y- = “CH=GHgIVe -X-Y- = -CHBr-CR_oOHO eventualmente condensação com aldeídos de fórmula A-OHO (A = = alquilo com 1 a 6 átomos de carbono) para originarem 3-alquilideno-4-cromanonas de fórmula IVb, redução por exemplo com RaBH^ para se obter- . os cromanóis de fórmula IVc, desidratação por exemplo com ácido p-toluenossulfónico para se obter os cromenos de fórmula IVd e oxidação, por exemplo com ácido 3-cloro-perbenzóico. Esta última operação de oxidação pode também realizar-se em várias fases operacionais. Assim, por exemplo, pode-se preparar primeiramente as bromidrinas de fórmula IV por/reacção cõn N-brorno ssuccinimida em solução aqu sa e, a partir destas, em seguida eliminar HBr com uma base, por exemplo, lixívia de hidróxido de sódio.

Também se podem obter os cromenos de fórmula IVd por condensação de aldeídos salicílicos de fórmula 2-H0-R₆'R₇

GgíLj-CKO com cetonas de fórmula RpOO-GHg-Rg, para se obtere hidroxicetonas de fórmula 2-HO-R₆''R-₇O^H₂“CH=CRg-CO-R₁, reacçs com compostos de organo-lítio de fórmula subsequente hidrólise para se obterem dióis de fórmula 2-Η0-ΕθΗ₇0^Η₂-0Η= =GR_o-0RR„-0H e ciclização com eliminação de água. 8 12

Nos compostos de fórmula II (em que -X-Y- - -G3E-CRgRg-) interessam, como grupos OH esterificados reactivos em especial os ésteres com ácidos alquilsulfónicos (em que o grupo alquilo contém 1 a 6 átomos de carbono) ou com ácidos arilsulfónicos (em que o grupo arilo possui 6 a 10 átomos de carbono). Estes compostos podem ser obtidos a partir de 4-cromanóis de fórmula IVc, por reacção com um halogeneto de tt ácido inorgânico, como PGl^, PBr^, SOGlg ou SOBrg ou com um cloreto de ácido sulfónico como cloreto de ácido metanossulfónico ou de ácido p-toluenossulfónico.

Gomo derivados reactivos de fórmula III são apropriados os correspondentes sais, por exemplo, os sais de sódio ou os sais de potássio que também se podem preparar *'in situ”.

É vantajoso trabalhar em presença duma base. Gomo bases são apropriados os hidróxidos, carbonatos, alcoolatos, hidrogenetos ou também amidas de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, tais como NaOH, KOH, Oa(OH)g, NagOO^, KgGOj, metilato de sódio ou metilato de potássio, etilato de sódio ou etilato de potássio ou então terc-butilato de sódio ou terc-butilato de potássio, NaH, KH, Qalíg, NaNHg, KNSg, e ainda bases orgânicas como trietilamina ou piridina, que tam bém podem ser utilizadas em excesso e então servem ao mesmo tempo como' 'dissolventes.

Gomo dissolventes inertes são especialmente adequa dos álcoois, como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, como éter dietílico, éter diisopropíli co, tetra-hidrofurano ou dioxano; éteres glicólicos como éte etilenoglicolmonometílico ou éter etilenoglicolmonoetílico (metilglicol ou etilglicol), éter etilenoilicoldimetílico (diglima); cetonas, como acetona ou butanona; nitrilos, como acetonitrilo; compostos nitrados, como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, como acetato de etilo; amidas como dimetilformamida (DMP), dimetilacetamida ou triamida de ácido hexametilfosfórico; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetilo (DMSq) hidrocarbonetos clorados, como diclorometano, clorofórmio, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano ou tetracloreto de carbono hidrocarbonetos como benzeno, tolueno ou xileno. Além disso, são adequadas misturas dos mencionados dissolventes uns com

- 16 os outros. θ , , / \ X epóxido Ii (em que Χ-Ϊ = -GH-GRg) pode também se preparado in. situ, por exemplo, por actuação duma base sobre a correspondente bromidrina IVe.

Uma maneira de trabalhar que é especialmente prefe rida consiste em se utilizar um álcool (por exemplo, etanol) como dissolvente e se adicionar uma base orgânica (por exemplo, piridina) em que vantajosamente se aquece à ebulição du rante um período de tempo compreendido entre cerca de meia hora e 20 horas.

Pode-se transformar um composto de fórmula geral I na qual R₃=OH e Ε^=ΙΙ, por tratamento com um agente de desidr tação, num composto de fórmula geral I, na qual e R^ em conjunto significam uma ligação. Isso consegue-se, por exemplo, por actuação duma das bases mencionadas, por exemplo, UaH, num dos dissolventes indicados, por exemplo DMSO, a tem peraturas compreendidas entre 0° e 150°.

Além disso, num composto de fórmula I, pode-se trans formar um ou mais dos radicais R^, R^, Rg e/ou R? noutros radicais R₃, R₅', R₆ e/ou R .

Ê possível, por exemplo, substituir um átomo de hidrogénio por um átomo de halogéneo por meio duma reacção de halogenação, ou por um grupo nitro por meio duma reacção de nitração e/ou reduzir um grupo nitro para se obter um grupo amino e/ou se alquilar ou acilar um grupo amino ou um grupo hidroxi e/ou se transformar um grupo ciano num grupo carboxi lo (por exemplo, com 301 em água/metanol a uma temperatura compreendida entre 20° e 100°) ou num grupo formilo (por exem pio, com níquel de Raney em água/ácido acético/piridina, em presença de fosfato de sódio) ou num grupo carbamoílo (por exemplo, com KOH em butanol terciário) ou num grupo tiocarba moílo (por exemplo com IRS em piridina/trietilamina) e/ou se

transformar um grupo -CO-NH num grupo -CS-NH- ou -C(SH)=N(por exemplo com P₂ ^S5 ^{ou com um rea}S^eIL‘^i:;e úe Lawesson no seio de tolueno).

Realiza-se uma nitração nas condições usuais, por exemplo, com uma mistura de HHO^ concentrado e HgSO^ concentrado a uma temperatura compreendida entre 0° e 50°· No caso de pelo menos um dos substituintes R^ e R? significar um gru po electronegativo, tal como GN ou NOg, a nitração realiza-se predominantemente no radical R₅; pelo contrário, obtêm-se geralmente misturas nas quais os grupos nitro podem existir no radical S₅ ou no anel de cromano.

mesmo acontece na balogenação, que se pode reali zar, por exemplo, com cloro elementar ou bromo, no seio dum dos dissolventes inertes usuais, a temperaturas compreendidas entre cerca de 0° e 50°.

Um grupo, de amina primária ou secundária e/ou um grupo OH pode ser transformado, por tratamento com agentes alquL lantes, no correspondente grupo de amina secundária ou terei| ria e/ou grupo alcoxi. Como agentes alquilantes são apropria dos, por exemplo, compostos de fórmulas A-Gl, A-Br ou A-I ou correspondentes ésteres de ácido sulfúrico ou ácido sulfónico, tais como cloreto de metilo, brometo de metilo, iodeto de metilo, sulfato de dimetilo, p-toluenossulfonato de metilo. Além disso, pode-se introduzir, por exemplo, um ou dois grupos metilo com formaldeído em presença de ácido fórmico. Rea liza-se a operação de alquilação convenientemente em presença ou em ausência de um dos mencionados dissolventes inertes, por exemplo dimetilformamida, a temperaturas compreendidas no intervalo entre cerca de 0° e cerca de 120°, em que também se pode adicionar um catalisador, de preferência uma base, tal como terc-butilato de potássio ou NaH.

Como agentes acilantes para a acilação de grupos

amino ου. grupos hidroxi são adequados, vantajosamente, os ha logenetos (por exemplo cloretos ou brometos) ou os anidridos de ácidos carboxílicos, por exemplo, anidrido acético, clore to de propionilo, brometo de isobutirilo, anidrido de ácido fórmico/ácido acético, cloreto de benzoílo. É possível a adi ção duma base como piridina ou trietilamina durante a acilação. Acila-se convenientemente em presença ou em ausência de um dissolvente inerte, por exemplo, dum hidrocarboneto como tolueno, dum nitrilo como acetonitrilo, duma amida como dime tilformamida ou dum excesso duma base terciária, como piridi na ou trietilamina, a temperaturas compreendidas entre cerca de 0° e cerca de 160°, de preferência, no intervalo entre 2C° e 120°. Consegue-se realizar também uma formilação com ácido fórmico na presença de piridina.

Pode-se transformar uma base de fórmula geral I com um ácido no correspondente sal de adição de ácido. Para esta reacção interessam especialmente os ácidos que originam sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, podem-se empregar ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, hiirácidos halogenados como ácido clorídrico ou ácido bromídri co; ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, e ácido sul fâmico; e ainda ácidos orgânicos, em especial, ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos ou ácidos sulfúricos, monopróticos ou polipróticos, especialmente alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, por exemplo ácido fórmico, áci do acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido mialónico, ácido succínico, ácido pimélico, áci do fumárico, ácido maleíco, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico ou ácido 3-feuilpropiónico, ácido cítrico, áci do glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isoni cotínico, ácido metanossulfónico e ácido etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, áci

do benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido nafta lenomonossulfónico, ácido naftale.no diAjsulfónico, ácido lauril único. Podem-se utilizar sais com ácidos fisiológica mente inaceitáveis, por exemplo, picratos, para a purificação dos compostos de fórmula I.

Os compostos de fórmula geral I podem possuir um ou mais centros quirais. Portanto, durante a sua preparação, eles podem ocorrer como racematos ou, no caso de se empregar substâncias de partida opticamente activas, podem-se obter também na forma opticamente activa.

Se os compostos tiverem dois ou mais centros quirais, então eles podem ocorrer, durante a síntese, como misturas de racematos, a partir das quais se podem isolar os ra cematos individuais, por exemplo por recristalização em dissolventes inertes, na forma pura. Assim, por exemplo, os com postos de fórmula geral I, na qual R₁=E₂, 5^=00 e Ε^=Η, possuem dois centros quirais; durante a preparação mediante a reaeção dos compostos de fórmula II com os compostos de fórmula III, resulta, no entanto, duma maneira totalmente predo minante, apenas um racemato, com a posição trans dos substituintes Ro=OH e R-E H. Se assim se desejar, os racematos obti □ 59 dos podem ser separados nos seus enantiómeros por processos em si conhecidos, mecânicos, químicos ou bioquímicos. Assim podem-se formar os diastereómeros, a partir do racemato, poi reaeção com um agente de separação opticamente activo. Oomo agentes de separação para os compostos básicos de fórmula ge ral I sao adequados, por exemplo, ácidos opticamente activog, tais como as formas L e D do ácido tartárico, ácido dibenzoíl tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido canfânico, ácidos canforossulfónicos, ácido mandélico, ácido málico ou ácido láctico. Os carbinóis (fórmula geral I, R₃=OH) podem ainda ser esterificados com a utilização de reagentes de acilação quirais, por exemplo, com os ácidos mencionados, em especial ácido (+)- canfânico- ou. (-)-canfânico ou .acido (·+) - OU (-)-cânf ΟΓΟ-10-sulfónico, ou com isocianato de D-metilbenzilo ou isocianato de L-metilbenzilo, e depois são separados (consultar a pa tente europeia EP-A1-1204-28). Âs diversas formas dos diastereómeros podem ser separadas de maneira em si conhecida, por exemplo, por cristalização fraccionada e podem-se libertar os enantiómeros de fórmula geral I procedendo de forma em si conhecida por processos convencionais, a partir dos diastereómeros. Além disso, conseguem-se efectuar as separações dos enantiómeros por meio de cromatografia utilizando materiais veiculares opticamente activos.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados na preparação de composições farmacêuticas, especialmente por vias não qui micas. Reste caso, os referidos compostos podem ser misturados com pelo menos um agente veicular ou uma substância auxi liar sólida, líquida ou semilíquida e eventualmente em combi nação com uma ou várias outras substâncias activas, para se obter uma forma de dosagem apropriada.

São ainda objecto da presente invenção as composições, em especial as composições farmacêuticas, que contêm pelo menos um composto de fórmula geral I e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

As referidas composições podem ser utilizadas comc fármacos na medicina humana ou veterinária. Gomo substâncias veiculares interessam substâncias orgânicas e inorgânicas, que são adequadas para a administração entérica (por exemple, por via oral), parentérica ou tópica, e que não reagem com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcocis benziílicos, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina, ge latinas, hidratos de carbono como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, lanolina, vaselina. Para a administrs.

Μ¹ ção por via oral servem, em especial, comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sumos ou gotas; para a dministração por via rectal, empregam-se supositórios; para a administração por via parentérica, usam-se as soluções, de preferência as soluções aquosas ou oleosas, e ainda as suspensões, emulsões ou implantes; para a administração tópica empregam-se pomadas, cremes, pastas, loções, géis, sprays, espumas, aerossóis, soluções (por exemplo, soluções em álcoois como etanol ou isopropanol, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilaceta mida, 1,2-propanodiol ou as suas misturas duns com os outros e/ou com água) ou pó. Os novos compostos podem também ser liofilizados e os produtos liofilizados obtidos sao utilizados, por exemplo, na preparação de composições para injecções. Especialmente para o caso de aplicação tópica, interessam tam bém as composições lipossómicas. Ás composições mencionadas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, tais como agentes auxiliares do deslizamento, agentes conser vantes, agentes estabilizantes e/ou agentes molhantes, agentes emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, substâncias-tampão, agentes corantes, apaladantes e/ou aroma tizantes. Se assim se desejar, eles podem conter também uma ou mais outras 'substâncias activas, por exemplo, uma ou mais vitami nas.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais fi· siologicamente aceitáveis podem ser administrados a pessoas ou a animais, em especial a mamíferos, tais como macacos, cães, gatos, ratazanas e ratos e sere utilizados na terapia de do enças do corpo humano ou do corpo dum animal, especialmente na terapia e/ou na profilaxia de perturbações do sistema cár dio-vascular, em especial, insuficiência cardíaca descompensada, angina de peito, arritmia, doenças vasculares periféri cas ou cerebrais, assim como estados patológicos relacionado^ com a pressão arterial elevada e ainda doenças que estão li-

gadas com alterações da musculatura não vascular, por exemplo asma, incontinência urinária.

Nestes casos, administram-se as substâncias de aco do com a presente invenção, geralmente em analogia com os fá|r macos conhecidos contra a angina de peito ou. os agentes que diminuem a hipertensão arterial, por exemplo, Nicorandil ou Gromahalim, de preferência em dosagens compreendidas entre cerca de 0,01 e 5 mg, especialmente entre 0,02 e 0,5 mg por unidade de dosagem. A dosagem diária fica compreendida de prte ferência entre cerca de 0,0001 e 0,1, em especial entre 0,0003 e 0,01 mg/Kg de peso corporal. A dose especial para cada determinado paciente depende, contudo, dos mais diversos facto res, por exemplo, da eficácia do composto especial utilizado da idade, do peso, do estado geral de saúde, do sexo, da ali mentação, do momento do dia da administração e da via de admi nistração e da velocidade da decomposição, da combinação dos fármacos e da gravidade da respectiva doença, à qual se apli ca a terapia. Prefere-se a administração por via oral. Os compostos de fórmula geral I e os seus sais são adequados es pecialmente para a aplicação tópica e ainda para o tratamento da Alopecia areata. Neste caso empregam-se em especial coín posições farmacêuticas que são adequadas para o tratamento da pele da cabeça e estão acima mencionadas. Elas contêm entre cerca de 0,005 θ 10, de preferência entre 0,5 © 3% em pe so de pelo menos um composto de fórmula I e/ou pelo menos de um dos seus sais. De resto podem-se utilizar os citados compostos para o tratamento da alopecia em analogia com os dado apresentados na patente da Organização Mundial da Propriedade Industrial WO 88/00822.

Nos Exemplos a seguir, a expressão processamento usual significa que se mistura a mistura reaccional com água e extrai-se com dissolventes orgânicos, como por exemplo ace tato de etilo e, após a separação assim como a secagem da fa

- 23 se orgânica sobre sulfato de sódio, efectua-se uma purificação por cromatografia em coluna e/ou cristalização.

No texto anterior e a seguir, todas as temperaturas estão expressas em graus Celsius (°C).

Exemplo 1

A uma mistura de 1,2 g de 3-amino-1-metil-l,6-di-hidropiridazino-6-ona e 0,3 g de NaH (a 80%) no seio de 50 ml de sulfóxido de dimetilo (DMSO) adiciona -se, à temperatu ra de 25°, 2,0 g de 2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-cianocromano (Ha) e agita-se durante 4 horas. 0 processamento usual e a purificação por cromatografia em coluna (acetato de etilo/ /metanol) proporcionam 2,2-dimetil-4-(l-metil-l,6-di-hidro-6-oxo-3-piridazinilamino)-6-ciano-3-cromanol, ponto de fusão 117-119°.

Analogamente obtêm-se os seguintes compostos:

a partir de 3-amino-1-benzil-l, 6-di-hidropiri dazino464-on.a e de Ha:

2.2- dime til-4-(1-bensil-l,6-di-hidro-6-οχο-3-piridazinilamino)-6-ciano-3-cromanol, ponto de fusão 233-236°;

a partir de 3-H-metilamino-1-metil-l,6-di-hidropiridazino-6-ona e de Ha:

2.2- dimetil-4-(1-metil-l,6-di-hidro-6-oxo-3-piridizinil-N-metilamino)-6-ciano-3-cromanol, ponto de fusão 242-244°;

a partir de 3-amino-l-isOp.rop'£l-l,6-di-hidropiridazino-6-ona e de Ha:

2.2- dimetil-4-(l-isopropil-l,6-di-hidro-6-oxo-3-piridazinilamino)-6-ciano-3-cromanol, p.f. 223-225°;

a partir de 3-amino-l-etil-l,6-di-hidropiridazino-6-ona e de lia;

2.2- dime til-4-(1-eti1-1,6-di-hi dro-6-oxo-3-piri dazini la

mino)-6-eiano-3-cromanol, p.f. 225-228°;

a partir de 3-amino-1-metil-l,6-di-hidropiridazino-6-ona e de 2,2,3-trimetil-3,4-epoxi-6-cianocromano:

2,2,3-trimetil-4- (1-metil-l, 6- di- hidr o- 6- oxo- 3-piribazi nilamino)-6-ciano-3-cromanol, p.f. 258-260°;

a partir de 3-amino- 1-metil-l,6-di5hxdropiridazíno-6-ona e de

2,2-dimetil- (3S, 4S)-epoxi-6-cianocromano:

2,2-dimetil- ( 4R.) - (1-metil-1,6-dihidro-6- oxo- 3-piridazinilamino)-6-ciano-(3S)-cromanol, p.f. 177-180°;

a partir de 4-amino-1-metil-l, 2-d.i-hidropiritiino-2-ona e de -dimetil-(3S, 4S)-epoxi-6-cianocromano;

2,

2,2-dime til-(4R)-(1-meti1-1,2-di-hidro-2-oxo-4-piridila mino)-6-òiano-(3S)~cromanol, p.f. 283-285°·

Exemplo 2

Aquece-se até à temperatura de fusão uma mistura de 1,1 g de l-amino-l,2-di-hidropiridino-2-ona e 3,1 g d®

2,2,3-trimeti1-3,4-epoxi-6-cianocromano e agita-se a esta temperatura durante 8 horas. Purifica-se o resíduo por croma tografia ém coluna (diclorometano/acetato de etilo; gel de sílica). Obteáa-se 2,2,3-trimetil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridilamino)-6-ciano-3-cromanol, ponto de fusão 184-187°.

Analogamente obtém-se;

a partir de l-amino-l,2-di-hidropiridino-2-ona e de lia,

2,2-dimetil-4-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridilamino)-6-cia no-3-cromano1, ponto de fusão 202-204°.

Exemplo 3

A uma solução de 1,1 g de 3-amino-l,6-di-hidropiri dino-6-ona e 2,0 g do composto de fórmula lia no seio de 50

- 25 ml de etanol, adicionam-se 0,5 ml de trietilamina e aquece-se à ebulição durante 2 horas. Após o processamento usual, obtêm-se 2,2-dimetil-4-(l,6-di-hidro-6-oxo-3-piridilamino)-S-ciano-3-cromanol, ponto de fusão 285-287°.

Analogamente obtém-se, a partir de 3-amino-1,2-di-hidropiridino-2-ona e do composto de fórmula lia:

2,2-dimetil-4-(1,2-di-hidro-2-oxo-3-pi ri dilamino)-6-cia no-3-cromanol, ponto de fusão 278-280°.

Exemplo 4

Analogamente ao Exemplo 3 obtém-se, a partir do sal de SCI de 3-amino-l,4-di-hidropiridino-4-ona e do composto d(e fórmula Ha, o 2,2-dimetil-4~(l,4-di-hidro-4-oxo-3-piridilamino)-6-ciano-3-cromanol, cloridrato, ponto de fusão 268-270° Exemplo 5

Agita-se durante 6 horas à temperatura de 20°G uma mistura de 1,1 g de 3-N-metilamino-l-metil-l,6-di-hidropiridazino-6-ona, 2,0 g do composto de fórmula lia e 0,3 g <3© Na: (a 8C$), no seio de 50 ml de sulfóxido de dimetilo (DMSO) e processa-se conforme é usual. Obtém-se 2,2-dimetil-4-(l-metijL -l,6-di-hidro-6-oxo-3-piridazinil-N-metilamino)-6-ciano-3-cr meno, ponto de fusão 134-136°.

Analogamente obtém-se, a partir de 4-amino- 1-metil{-l,2-di-hidro-piridiha-2-ona e do composto de fórmula lia, o seguinte composto:

2,2-dime t i1-4-(1-me ti1-1,2-di-hidr o-2-oxo-4-piri di1amino )-6-ciano-3-cr omeno, ponto de fusão 200-202°.

Exemplo 6

Aquecem-se à ebulição durante 2 horas no seio de

20 ml de anidrido acético, 2,0 g de 2,2-dimetil-4-(l-metil-l,6-di-hidro-6-oxo-3-piridazinilamino)-6-ciano-3--cromanol. Após o processamento usual, obtém-se 2,2-dimetil-3-acetoxi-4-(1-metil-l,6-di-hidro-6-οχο-3-piridazinilamino)-6-ciano-3-cromeno, ponto de fusão 110-112°.

Os seguintes Exemplos referem-se a composições far macêuticas, que contêm os compostos de fórmula geral I ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Comprimidos

Comprime-se da forma usual, para se obterem, comprji midos, uma mistura de 1 g de 2,2-dimetil-4-(1-metil-l,6-di-hidro-6-oxo-3-piridazinilamino)-6-ciano-3-cromanol, 4 Kg de lactose, 1,2 Kg de amido de milho, 0,2 Kg de talco e 0,1 Kg de estearato de magnésio, de tal forma que cada comprimido contém 0,1 mg da substância activa.

Exemplo B; Drageias

Analogamente ao Exemplo A, formam-se* comprimidos por compressão , que se revestem em seguida de modo convencio nal, com um revestimento formado por sacarose, amido de milho, talco, goma de tragacanto e um corante.

Exemplo 0; Cápsulas

Em cápsulas de gelatina dura embala-se 1 Kg de

2,2,3-trimetil-4-(1-metil-l,6-di-hidro-6-oxo-3-piridazinilamino)-6-ciano-3-cromanol, de modo convencional, de forma que cada cápsula contenha 0,$ mg de substância activa.

Exemplo D: Ampolas

Uma solução de 10 g de 2,2-dimetil-4-(l-metil-l,6-di-hidro-6-oxo-3-piridazinilamino)-6-ciano-3-cromanol no £ *

- 2? -

seio de 70 1 de 1,2-propanodiol é completada para 100 litros com água bidestilada, filtra-se para esterilização, embala-ss em ampolas de injecções e fecham-se estas ampolas em processo de esterilização. Oada empola contém 0,1 mg da substância activa.

Analogamente podem-se obter comprimidos, drageias, cápsulas ou ampolas de injecções que contêm um;. ou mais dos restantes ingredientes activos de fórmula geral I e/ou de seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Claims

EEIVIWIOAQÕES:

lê. - Processo para a preparação de derivados de cromano de fórmula geral (i) (I) na qual

Ε_χ significa A,

S₂, Rg ^e Rg significam respectivamente H ou A, &1 e P₂ em conjunto também significam alquileno com 3-6 átomos de 0,

E^ significa H, OH, OA ou OE¹⁰,

E^ significa Ξ,

Ro e em conjunto também significam uma ligaçao

E| significa um radical piridilo não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído por A, P, 01, Br, I, OH, OA, OE¹⁰, SH, H0₂, HH₂, E¹⁰HH, Η000 e/ou A000, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxo-di-hidropiridilo, oxo-di-hidropiridazinilo, oxo-di-hidropirimidinilo ou oxo-di-hidropirazinilo,

E, e E?

significam respectivamente Η, A, HO,AO,,eHQ.,ACp;ACS,HOOC

AOOG,

EH₂,

AO-SO h₂hso

HAHGS

AO-GS, AGOO, A-CS-O, HO-C^H^, HS-GJl^, N0₂

EHA, EA₂, ΟΝ, P, 01, Br, I, GP^, ASO, AS0₂, , A0-S0₂, e¹⁰eh, ao-co-nh, h₂nso, haeso, a₂ns ₂, HANS0₂, A₂ES0₂, h₂nco, hango, A₂HGO, H₂HOS , a₂hcs, asohh, aso₂kh, AOSOHH, A0S0₂EH,'ACOO,

- 29 ^Gn^H2n’ ^Ώίΐ^^θ-θ^_2ϊ1, ciano-0_aH_2ll, Α-Ο(=ΝΟΗ) ou Α-c(=m₂).

A significa alquilo com 1-6 átomos de G,

Ε^θ significa alcanoílo com 1-8 átomos de 0 ou aroílo com 7-11 átomos de 0, e n significa um numero de 1 a 6, e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um cromano de fórmula geral (II) (II) na qual

X-T significa -OH-CR& ou -GHE-GR^Rg-,

E significa 01, Br, I ou um grupo OH esterificado reactivo- e

Rp Rg, R^, Rg, R? e Rg têm as significações indicadas na fó mula I, com um composto de fórmula geral (III)

Rg“EH-Rg (III) na qual

Rcj e Rg têm as significações indicadas na fórmula (I) , ou com um seu derivado reactivo, e/ou se desidratar um composto de fórmula I na qual R^ signi fica OH ou R^ significa H, e/ou, num composto de fórmula I,

- 30 se trocar um ou mais radicais R^, R^, Εθ e/ou por outros radicais R^, R^, Εθ e/ou R,-,, e/ou se transformar um composto básico de fórmula (I) num seu sal de adição de ácido por tratamento com um ácido.
2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos de fórmula geral (I):

a) 2,2-dimetil-4-(l-metil“l,6-di-liidro-6“Oxo“5-piridazinilamino)-6-ciano-3-cromanol;

b) trans-3,4-di-hidro-4-(l,6-di-hidro-l-metil-6-oxo-3-pirida zilamino)-2,2,3-trimetil-6-ciano-3-cromanol;

c) (4R, 3S)-2,2-dimetil-4-(l-metil-l,6-di-hidro-6-oxo-3-piri dazinilamino)-6-ciano-3-cromanol;

d) 2,2-dimetil-4-[n-(l-metil-6-oxo-3-piridazinil)-N-metilami noj -6-ciano-3-cromanol.
3&. - Processo para a preparação de composições faç macêuticas especialmente apropriadas para o tratamento terapêutico ou a profilaxia de insuficiência cardíaca, angina de peito, hipertensão arterial, incontinência e alopecia em seres humanos, caracterizado pelo facto de se misturar pelo me nos um derivado de cromano de fórmula geral (I) ou um seu saL, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores?com um agente veicular ou auxiliar sólido, líquido e/ou semilíquido farmacologicamente aceitável.
4ã. - Processo para o tratamento terapêutico ou pra filáctico de insuficiência cardíaca, angina de peito, hipertensão arterial, incontinência e alopecia em seres humanos, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes que precisam esse tratamento uma dose diária dum derivado de cro mano de fórmula geral (I) ou de um seu sal, de preferência ί *

- 31 compreendida entre cerca de 0,0001 e 0,1 miligramas de ingre cLiente activo por quilograma de peso corporal