CZ280911B6 - Deriváty chromanu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents
Deriváty chromanu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280911B6 CZ280911B6 CS913674A CS367491A CZ280911B6 CZ 280911 B6 CZ280911 B6 CZ 280911B6 CS 913674 A CS913674 A CS 913674A CS 367491 A CS367491 A CS 367491A CZ 280911 B6 CZ280911 B6 CZ 280911B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- oxo
- dihydro
- cyano
- Prior art date
Links
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- -1 3-oxo-2,3-dihydro-2-pyridyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000005479 oxodihydropyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- VQSIKIJIQLINRC-CVEARBPZSA-N (3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)amino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1N[C@@H]1C2=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)[C@H]1O VQSIKIJIQLINRC-CVEARBPZSA-N 0.000 claims 1
- GMSFCLFUBOZNRB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[methyl-(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)amino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1N(C)C=1C=CC(=O)N(C)N=1 GMSFCLFUBOZNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 abstract 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,2,5,7,8-pentamethyl-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical compound O1C(C)(C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQSIKIJIQLINRC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)amino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1NC1C2=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)C1O VQSIKIJIQLINRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JADBQNNRRQRIFM-UHFFFAOYSA-N 1-aminopyridin-2-one Chemical compound NN1C=CC=CC1=O JADBQNNRRQRIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBFYOFWLBKAYPQ-UHFFFAOYSA-N 1a,2,2-trimethyl-7bh-oxireno[2,3-c]chromene-6-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)C2(C)C1O2 XBFYOFWLBKAYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCYIWPLDKSWKGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C2C1O2 HCYIWPLDKSWKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRGNLDFNDMPVBN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC(N)=CC1=O CRGNLDFNDMPVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBHXZFKRHGQF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-[(1-methyl-2-oxopyridin-4-yl)amino]chromene-6-carbonitrile Chemical compound O=C1N(C)C=CC(NC=2C3=CC(=CC=C3OC(C)(C)C=2)C#N)=C1 ZLYBHXZFKRHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JREUHESMHXFWEP-UHFFFAOYSA-N 2,7b-dihydro-1ah-oxireno[2,3-c]chromene Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C2C1O2 JREUHESMHXFWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 3'-carboxy-alpha-chromanol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCOC2=C1 MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTSFNCCQCOEPKF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-pyridin-2-one Chemical compound NC1=CC=CN=C1O VTSFNCCQCOEPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBUMNSNKPJHMKA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-pyridin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CNC=CC1=O KBUMNSNKPJHMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBCJUMVRWILLJG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4-[(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)amino]-4h-chromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1NC1C(O)(C)C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C21 HBCJUMVRWILLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERPRUIJVDKUAR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4-[(2-oxopyridin-1-yl)amino]-4h-chromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1(O)C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1NN1C=CC=CC1=O LERPRUIJVDKUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKKNFNHCKOCFDC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-oxo-1h-pyridin-3-yl)amino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1NC1=CC=CNC1=O NKKNFNHCKOCFDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQHBTZLEHTGLQ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(2-oxopyridin-1-yl)amino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1NN1C=CC=CC1=O NHQHBTZLEHTGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPFYASZEHPVVPA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(6-oxo-1-propan-2-ylpyridazin-3-yl)amino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(=O)N(C(C)C)N=C1NC1C2=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)C1O IPFYASZEHPVVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNPAFPYPLZTYHI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1COc2ccc(cc2C1)C#N GNPAFPYPLZTYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTRAIDLEASNTKC-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-ethyl-6-oxopyridazin-3-yl)amino]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(=O)N(CC)N=C1NC1C2=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)C1O OTRAIDLEASNTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOIKKMNCIMDAO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyridin-2-one Chemical compound NC1=CC=C(O)N=C1 GDOIKKMNCIMDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNNRSUNELVWQON-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-ethylpyridazin-3-one Chemical compound CCN1N=C(N)C=CC1=O RNNRSUNELVWQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NITHEPQEHPCCKD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1NC(=N)C=CC1=O NITHEPQEHPCCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYXWNJVJJPLSZ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-propan-2-ylpyridazin-3-one Chemical compound CC(C)N1N=C(N)C=CC1=O KPYXWNJVJJPLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- SIKHCQJYMHMZNS-UHFFFAOYSA-N CC1(OC2=CC=C(C=C2C(=C1)N(C)C1=NN(C(C=C1)=O)C)C#N)C Chemical compound CC1(OC2=CC=C(C=C2C(=C1)N(C)C1=NN(C(C=C1)=O)C)C#N)C SIKHCQJYMHMZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XTHAYVCIZJEDMY-UHFFFAOYSA-N NC1=CN(C(C=N1)=O)C Chemical compound NC1=CN(C(C=N1)=O)C XTHAYVCIZJEDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- NSKAFFOUOSZKFX-UHFFFAOYSA-N [6-cyano-2,2-dimethyl-4-[(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)amino]chromen-3-yl] acetate Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)C(OC(=O)C)=C1NC=1C=CC(=O)N(C)N=1 NSKAFFOUOSZKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Deriváty chromanu obecného vzorce I, kde symboly R.sup.1 .n.až R.sup.9 .n.mají význam uvedený v nároku 1, a jejich soli vykazují účinky na kardiovaskulární systém a mohou se používat k léčení nebo profylaxi srdeční insuficience, anginy pektoris, vysokého krevního tlaku, inkontinence a alopecie.ŕ
Description
Vynález se týká derivátů chromanu jako takových a pro léčení chorob, způsobu jejich výroby, jejich použití pro výrobu léčiv a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Tyto deriváty vykazují účinek na kardiovaskulární systém.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jsou známé z EP-A1 0 363 883. Sloučeniny popsané v této citaci jsou deriváty chromanu, v nichž je heterocyklický zbytek připojen přes kyslík nebo síru v poloze 4 chrománového systému. Sloučeniny podle vynálezu vykazují zlepšenou farmakologickou účinnost ve srovnání se sloučeninami podle dosavadního stavu techniky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty chromanu obecného vzorce I
Rg
kde
R1 a R2 představuje vždy zbytek A;
R3 představuje hydroxyskupinu nebo skupinu OAc;
R4 a R7 představují atomy vodíku;
R3 a R4 dohromady také představují vazbu;
R8 a R9 představuje vždy atom vodíku nebo zbytek A;
R5 představuje oxodihydropyridylskupinu nebo oxodihydropyridazinylskupinu, která je popřípadě monosubstituována zbytkem A,
R6 představuje kyanoskupinu;
A představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
-1CZ 280911 B6
Ac představuje acetylskupinu, jakož i jejich soli, přičemž když symboly R·*· a R2 znamenají methylskupiny, R3 znamená hydroxyskupinu, R4, R7, R8 a R9 představuje vždy atom vodíku a R6 představuje 6-kyanoskupinu, potom R5 nepředstavuje 3-oxo-2,3-dihydro-2-pyridylskupinu.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologické vhodné soli mají cenné farmakologické vlastnosti při vysoké kompatibilitě. Tyto sloučeniny vykazují účinky na kardiovaskulární systém, přičemž nízké dávky mají zpravidla selektivní účinek na koronární systém a u dávek vysokých lze jako efekt pozorovat snížení krevního tlaku. U koronárního systému dochází například ke snížení odporu a k přírůstku toku, přičemž vliv na srdeční frekvenci zůstává nepatrný. Dále sloučeniny podle vynálezu vykazují relaxační účinky na hladké svalstvo různých orgánů (gastrointestinálního traktu, dýchacího ústrojí a dělohy). Účinky sloučenin podle vynálezu je možno prokázat pomocí o sobě známých metod, jako například metod popsaných v EP-A-76075, EP-A-188619, EP—A-173848 nebo AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc č. 86081769) a K.S. Meesmann a další, Arzneimitelforschung 25 (11), 1975, 1770 až 1776. Vhodnými pokusnými zvířaty jsou například myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.
Sloučenin podle vynálezu se může používat jako léčiv v humánním a veterinárním lékařství. Dále tyto sloučeniny mohou sloužit jako meziprodukty při výrobě jiných léčiv.
V uvedených vzorcích má A přednostně význam nerozvětvené alkylskupiny s 1 až 6, výhodněji 1 až 4, zejména 1,2 nebo 3 atomy uhlíku, jednotlivé přednostně představuje methyl, dále také výhodné ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl. Přednost se dále také dává sek. butylu, terč, butylu, pentylu, isopentylu (3-methylbutylu), hexylu nebo isohexylu (3-methylpentylu).
Každý ze symbolů R1 a R2 přednostně představuje vždy methyl nebo ethyl přednostně vždy methyl.
R5 přednostně představuje nesubstituovanou 2-oxo-l,2-dihydro-1- nebo -3-pyridylskupinu, 4-oxo-l,4-dihydro-3-pyridyl- nebo také substituovanou 1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridylskupinu, zvláště přednostně 1-methyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyridylskupinu, dále přednostně nesubstituovanou, ale také substituovanou 6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinylskupinu, zvláště přednostně 6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinylskupinu substituovanou v poloze 1 zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl nebo isopropyl. R5 může také představovat nesubstituovanou nebo jednou substituovanou oxo-1,2-dihydropyrazinylskupinu, přičemž jako substituentu se dává zvláštní přednost methylu, ethylu nebo isopropylu.
Zbytky R5, které obsahují oxoskupinu v sousední poloze vůči kruhovému atomu dusíku, se mohou také vyskytovat v tautomerních laktamových formách.
-2CZ 280911 B6
Zbytek R6 je přednostně v poloze 6 chromanového systému, může být však také v 5- a 7-poloze.
Zbytek R8 znamená přednostně vodík, dále přednostně methyl nebo ethyl.
V souladu s tím jsou předmětem vynálezu takové sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden ze shora uvedených zbytků má shora uvedený přednostní význam. Několik přednostních skupin sloučenin je možno charakterizovat následujícími obecnými vzorci Ic až Ij, které odpovídají obecnému vzorci I a v nichž blíže neuvedené zbytky mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však v obecném vzorci Ic R1 a R2 znamená vždy methylskupinu;
| v obecném vzorci Id R5 | představuje oxodihydropyridyl nebo oxodihydropyridazinylskupinu substituovanou zbytkem A; |
| . 5 v obecnem vzorci le R | představuje 6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinylskupinu, která je v poloze 1 substituovaná zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl a isopropyl; |
| v obecném vzorci If R5 | představuje 2-oxo-l,2-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridyl- nebo 4-oxo-l,4-dihydro-3-pyridylskupinu; |
| v obecném vzorci Ig R5 | představuje 1-methyl-2-oxo-l,2-di- hydro-4-pyridylskupinu; |
| v obecném vzorci Ih R1 | a R2 představuje vždy methylskupinu, |
| R9 | představuje oxodihydropyridyl- nebo oxodihydropyridazinylskupinu substituovanou zbytkem A a |
| R8 | a R9 představuje vždy vodík nebo methylskupinu, |
| v obecném vzorci li R1 | a R2 představuje vždy methylskupinu, |
| R5 | představuje 1-methyl-, Ι-ethyl-, nebo l-isopropyl-6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinylskupinu a |
| R9 | představuje vodík nebo methyl; |
| v obecném vzorci Ij R1 | a R2 představuje vždy methylskupinu, |
R5 představuje 2-oxo-l,2-dihydro-l-, -2-,
-3- nebo -4-pyridyl, 4-oxo-l,4-dihydro-3-pyridyl nebo l-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyridylskupinu a r9 představuje vodík nebo methyl.
-3CZ 280911 B6
Dalšími přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I', Ic' až Ij', které odpovídají obecným vzorcům I, Ic až Ij, v nichž vždy navíc R3 představuje hydroxyskupinu nebo acetoxyskupinu a R4 představuje vodík. Zvláště přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce 1' a Ic' až Ij', v nichž však navíc R3 představuje hydroxyskupinu a R4 představuje vodík.
Dalšími přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I'', Ic’’ až I j ' 1 , které odpovídají obecným vzorcům I a Ic až Ij, v nichž však vždy navíc R3 a R4 dohromady představují vazbu.
Dále se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, I', I”, Ic, Id, If, Ih a Ij, Ic' Id' , If' , Ih' a Ij ' , Ic'', Id'', If'', Ih'' a Ij'', v nichž vždy R6 představuje 6-kyanoskupinu.
Zvláštní přednost se dává sloučeninám obecných vzorců I, I', I'1, Ia až Ij, Ia' až Ij', Ia'1 až Ij'' a ostatním shora uvedeným skupinám sloučenin, jež byly označeny jako přednostní v nichž však navíc R8 představuje methylskupinu.
V předchozím i následujícím textu mají zbytky R1 až R9 a A význam uvedený u obecného vzorce I, pokud není výslovné uvedeno jinak.
Předmětem vynálezu obecného vzorce I, který vzorce II je dále způsob výroby derivátů chromanu se vyznačuje tím, že se chroman obecného
(II)
O kde 7 X 8 38
X-Y představuje zbytek -CH-CR® nebo -CHE-CRJR°- a
E představuje chlor, brom, jod nebo reaktivně esterifikovanou skupinu OH a symboly R1, R2, R3, R6, R7 a R8 mají význam uvedený u obecného vzorce I nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R5-NH-R9 (III) kde symboly R5 a R9 mají význam uvedený o obecného vzorce I,
-4CZ 280911 B6 nebo jejím reaktivním derivátem a/nebo se sloučenina obecného vzorce I, v níž R3 představuje hydroxyskupinu a R4 představuje vodík, dehydratuje a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I alespoň jeden zbytek R3 a/nebo R5, převede na jiný zbytek R3 a/nebo R5 a/nebo se bázická sloučenina obecného vzorce I převede působením kyseliny na svou adiční sůl s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat také dalšími, o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích, jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne., New York; jakož i shora uvedených patentových přihláškách), a to za podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom se může používat i o sobě známých, zde blíže neuvedených variant.
Výchozí látky je také možno, pokud je to žádoucí, připravovat in sítu, takže se z reakční směsi neizolují, ale nechávají se reagovat dále, za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se přednostně připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, účelně za přítomnosti inertního rozpouštědla za teploty 0 až 150 C.
Přednost se dává výchozím látkám obecného vzorce II, kde X-Y 0 / X 8 představuje skupinu obecného vzorce -CH-CR - (3,4-epoxychromanům) .
Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé (viz např. DE-OS 37 26 261). Pokud známé nejsou, mohou se vyrábět o sobě známými metodami. Tak lze získat výchozí látku obecného 0 / X 8 vzorce II, kde -X-Y- představuje skupinu obecného vzorce -CH-CR (3,4-epoxychroman) z 2-hydroxyacetofenonu obecného vzorce 2-H0-r6r7-c6h2-coch3 reakcí s ketonem obecného vzorce R^-CO-R2 na odpovídající 4-chromanon obecného vzorce IVa, který odpovídá obecnému vzorci IV, v němž však -X-Y- představuje skupinu -CO-CH2-; nebo kondenzací s aldehydem obecného vzorce A-CHO, kde A představuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku na 3-alkyliden-4-chromanon obecného vzorce IVb, který odpovídá obecnému vzorci IV, v němž však -X-Ypředstavuje skupinu -CO-C(=CH-R9)-; nebo redukcí například působením NaBH4, na chromanol obecného vzorce IVc, který odpovídá obecnému vzorci IV, v němž však -X-Y- představuje skupinu -CHOH-CHR8; nebo
-5CZ 280911 B6 dehydratací, například působením kyseliny toluensulfonové, na chromen obecného vzorce IVd, který jinak odpovídá obecnému vzorci IV, v němž však -X-Y-představuje skupinu -CH=CR8-; nebo oxidací, například působením chlorperoxobenzoové kyseliny.
Posledně jmenovanou oxidaci je také možno provést ve více stupních. Přitom se například připraví pomocí N-bromsukcinimidu ve vodném roztoku nejprve bromhydrin obecného vzorce IVe, který odpovídá obecnému vzorci IV, v němž však -X-Y- představuje -CHBr-CR8OH-, a z něj potom působením zásady, například hydroxidu sodného, odštěpí bromovodík.
Chromeny obecného vzorce IVd je také možno získat kondenzací salicylaldehydu obecného vzorce 2-HO-R6R7CgH2-CHO s ketonem obecného vzorce R1-CO-CH2-R8 na hydroxyketon obecného vzorce 2-HO-R6R7CgH2-CH=CR8-CO-R1, který se nechá reagovat s organolithiem obecného vzorce R2-Li. Získaná sloučenina se hydrolyzuje na diolen obecného vzorce 2-HO-R6R7CgH2-CH=CR8-CR1R2, který se cyklizuje za odštěpení vody.
Ve sloučeninách obecného vzorce II, kde -X-Y- představuje -CHE-CR3R8-, jako reaktivní esterifikované skupiny OH přicházejí v úvahu zejména estery s alkylsulfonovou kyselinou (kde alkylskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku) nebo arylsulfonovou kyselinou (kde arylskupina obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku). Tyto sloučeniny lze získat ze 4-chromanolů obecného vzorce IVc reakcí s anorganickým halogenidem kyseliny, jako je PC13, PBr3, SOC12 nebo reakcí s chloridem sulfonové kyseliny, jako je chlorid kyseliny methan- nebo p-toluensulfonové.
Jako reaktivní deriváty obecného vzorce III se hodí odpovídající soli, například soli sodíku nebo draslíku, které také mohou vznikat in sítu.
Účelně se pracuje za přítomnosti zásady. Jako zásady jsou vhodné například hydroxidy, uhličitany, alkoxidy, hydridy nebo také amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je NAOH, KOH, Ca(OH)2, Na2CO3, K2CO3, methoxid nebo ethoxid nebo terč, butoxid sodíku nebo draslíku, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2, dále organické zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, který také, je-li použit v přebytku, může zároveň sloužit jako rozpouštědlo .
Jako inertní rozpouštědla se hodí zejména alkoholy, jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, nebo terč, butylalkohol; ether, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; glykolether, jako ethylenglykolmonomethyl nebo -monoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (Diglyme); ketony, jako aceton nebo butanon; nitrily, jako acetonitrily; nitrosloučeniny, jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery, jako ethylacetát; amidy, jako dimethyl
-6CZ 280911 B6 formamid (DMF), dimethylacetamid nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhliřčitý; uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, nebo vzájemné směsi těchto rozpouštědel.
Epoxid obecného vzorce II (kde X-Y představuje -CH-CR8-) je možno také připravit in šitu, například působením báze na odpovídající bromhydrin obecného vzorce IVe.
Zvláštní přednost se dává způsobu výroby, kdy se jako rozpouštědla použije alkoholu (například ethanolu), ke kterému se přidá organická báze (například pyridin), přičemž se tato směs vaří účelně 0,5 až 20 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje OH a R4 představuje vodík, je možno reakci s dehydratačním činidlem převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a R4 dohromady znamenají vazbu. Toho se dosáhne například reakcí s některou shora uvedených bází, jako například NaH, v některém ze shora uvedených rozpouštědel, například DMSO, za teploty mezi 0 až 150 °C.
Dále je možno jeden nebo více zbytků R3, R5, R6 a/nebo R7 ve sloučenině obecného vzorce I převést na jiné zbytky R3, R5, R6 a/nebo R7.
Tak například je možné atom vodíku halogenaci nahradit atomem halogenu nebo nitraci nitroskupinou a/nebo je možno nitroskupinu redukovat na aminoskupinu a/nebo amino nebo hydroxyskupinu alkylovat nebo acylovat a/nebo kyanskupinu (například působení HC1 ve směsi voda/methanol při 20 až 100 °C) je možno převést na karboxyskupinu nebo (například za přítomnosti Raneyova niklu ve směsi voda/octová kyselina/pyridin a dále fosforečnanu sodného) na formylskupinu nebo (například reakcí s KOH v terč, butanolu) na karbamoylskupinu nebo (například reakcí s H2S ve směsi pyridin/triethylamin) na thiokarbamoylskupinu a/nebo skupinu -CO-NH- (například reakcí s P2 S5 nebo Lawessonova činidla v toluenu) je možno převést na skupinu -CS-NH- nebo -C(SH)=N-.
Nitrace se dosáhne za obvyklých podmínek, například směsí koncentrované kyseliny dusičné a koncentrované kyseliny sírové za teploty 0 až 30 ’C. Pokud nejméně jeden ze substituentů R6 a R7 představuje elektronegativní skupinu, jako CN nebo NO2, dosáhne se nitrace převážně u zbytku R5; v opačném případě se získá zpravidla směs, přičemž nitroskupina může být připojena ke zbytku R5 nebo ke chromanovému kruhu.
Shora uvedené analogicky platí pro halogenaci, která se provádí například reakcí s elementárním chlorem nebo bromem v obvyklém inertním rozpouštědle za teploty mezi 0 až 30 °C.
-7CZ 280911 B6
Primární nebo sekundární aminoskupina a/nebo skupina OH se může působením alkylačního činidla převádět na odpovídající sekundární nebo terciární aminoskupiny a/nebo alkoxyskupiny. Jako alkylační činidlo se hodí například sloučeniny obecných vzorců A-Cl, A-Br nebo A-I nebo odpovídající estery kyseliny sírové nebo sulfonové, jako je methylchlorid, methylbromid, methyljodid, dimethylsulfát, methyl p-toluensulfonát. Dále je možno zavést jednu nebo dvě methylskupiny, a to působením formaldehydu v přítomnosti kyseliny mravenčí. Alkylace se provádí účelné za přítomnosti nebo za nepřítomnosti některého ze shora uvedených inertních rozpouštědel, například DMF, za teploty asi 0 až asi 120 °C, přičemž se může použít katalyzátoru, přednostně báze, jako kaliumterc.butoxidu nebo NaH.
Jako acylační činidlo pro acylaci amino- nebo hydroxyskupin se hodí účelně halogenidy (například chloridy nebo bromidy) nebo anhydridy karboxylových kyselin, například acetanhydrid, propionylchlorid, isobutyrylchlorid, směs kyseliny mravenčí a acetanhydridu, benzoylchlorid. Při acylaci je možné přidat bázi, jako pyridin nebo triethylamin. Acyluje se účelně v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla, například uhlovodíku, jako toluenu, nitrilu, jako acetonitrilu, amidu, jako DMF nebo za přebytku terciární báze, jako pyridinu nebo triethylaminu, za teploty asi 0 až asi 160 C, přednostně 20 až 120 °C. Formylace se provádí také působením kyseliny mravenčí za přítomnosti pyridinu.
Báze obecného vzorce I se může působením kyseliny převádět na příslušné adiční soli s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zejména kyseliny, které poskytují fyziologicky neškodné soli. Je tedy možno použít anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová; dusičná; halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; fosforečné kyseliny, jako kyselina orthofosforečná; amidosulfonová kyselina; dále organických kyselin, zejména alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických jedno nebo vícesytných karboxylových, sulfonových kyselin nebo kyselin odvozených od kyseliny sírové, jako jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 2- nebo 3-fenylpropionová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methan-nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalenmonoa -disulfonová a kyselina laurylsírová. Solí kyselin, které nejsou fyziologicky neškodné, například pikrátů, se může používat pro izolaci a/nebo čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center. Při jejich výrobě se tedy mohou získat ve formě racemátů nebo, je-li použito opticky aktivní výchozí látky, také v opticky aktivní formě. Mají-li sloučeniny podle vynálezu dvě nebo více chirálních center, je možno jako výsledek jejich syntézy získat směs racemátů. Jednotlivé racemáty se mohou ze směsi izolovat v čisté formě, například překrystalováním z inert-8CZ 280911 B6 ního rozpouštědla. Tak například sloučenina obecného vzorce I, v níž R1 = R2, R3 = OH a R4 = H, obsahuje dvě chirální centra;
při její výrobě reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se však získá převážně jen jeden racemát se substituenty R3 = OH a R5 R9N v transpoloze. Získané racemáty je možno, je-li to žádoucí, rozdělit známými mechanickými, chemickými nebo biochemickými metodami na jejich enantiomery. Tak lze působením opticky aktivního dělicího činidla z racemátu tvořit diastereomery. Jako dělicí činidlo pro sloučeninu obecného vzorce I jsou vhodné například opticky aktivní kyseliny, jako jsou D- a L-formy kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny kafrové, kyselin kafrsulfonových, kyseliny mandlové, kyseliny jablečné nebo kyseliny mléčné. Karbinoly obecného vzorce I, kde R3 = OH, je dále možno esterifikovat pomocí chirálního acylačního činidla, například shora uvedených kyselin, zejména (+)- nebo (-)-kafrové kyseliny nebo (+)- nebo(-)kafr-10-sulfonové kyseliny, nebo D- nebo L-methylbenzylisokyanátu a potom rozdělit (viz EP-A1-120428). Různé formy diastereomerů je možno dělit o sobě známými metodami, například frakční krystalizací. Také metody uvolňování enantiomerů obecného vzorce I z jejich diastereoisomerů jsou o sobě známé. Rozdělení enantiomerů se dosáhne také pomocí chromatografie na opticky aktivní dělicí látce na nosiči.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodné soli se mohou používat k výrobě farmaceutických přípravků, zejména nechemickou cestou. Přitom se mohou ve směsi s nejméně jedním pevným, kapalným a/nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou, popřípadě s jednou nebo více jinými účinnými látkami zpracovávat na vhodnou dávkovači formu.
Předmětem vynálezu je dále prostředek, zejména farmaceutický přípravek, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky nezávadnou sůl.
Těchto přípravků je možno používat jako léčiv v humánním nebo veterinárním lékařství. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí pro enterální (například orální), parenterální nebo topickou aplikaci a které nereagují s novými sloučeninami podle vynálezu. Jako příklady takových látek lze uvést například vodu, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykoly, triacetát glycerinu, želatinu, uhlohydráty, jako je laktóza nebo škroby, stearan horečnatý, mastek, lanolin a vaselinu. Pro orální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky; pro rektální podávání čípky; pro parenterální podávání roztoky, zejména oleje nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty; pro topické podávání masti, krémy, pasty, lotiony, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například roztok v alkoholu, jako methanolu nebo isopropylalkoholu, acetonitrilu, DMF, dimethylacetamidu, 1,2-propandiolu nebo v jejich směsi a/nebo roztoky s vodou) nebo pudry. Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou také lyofilizovat a vzniklých lyofilizátů se může například používat pro výrobu injekčních přípravků. Pro topické podávání přicházejí v úvahu také liposomální přípravky. Shora uvedené přípravky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou mazadla, konzer
-9CZ 280911 B6 vační činidla, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro úpravy osmotického tlaku, pufry, barviva, příchutě a/nebo aromatizační látky. Tyto přípravky také mohou, je-li to žádoucí, obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitamínu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zejména savcům, jako opicím, psům, kočkám, krysám nebo myším a používají se pro léčení onemocnění lidského nebo zvířecího těla, zejména při terapii a/nebo profylaxi poškození kardiovaskulárního systému, zejména dekompenzační srdeční insuficience, angíny pectoris, arytmie, onemocnění periferních nebo cerebrálních cév a také chorobných stavů, které souvisejí s vysokým krevním tlakem, dále onemocnění, která souvisejí se změnami nevaskulárního svalstva, například asthmatu nebo inkontinence moči.
Sloučeniny podle vynálezu se zpravidla podávají podobně jako známá antianginosní léčiva nebo jako přípravky snižující krevní tlak, jako je například nikorandil nebo kromakalim, přednostně v dávkách asi 0,01 až 5, přednostně 0,02 až 0,5 mg vztaženo na dávkovači jednotku. Denní dávka leží přednostně v rozmezí asi 0,0001 až 0,1, zejména mezi 0,0003 až 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Konkrétně použitá dávka závisí však na nejrůznějších faktorech, jako je například účinnost použité konkrétní sloučeniny, stáří, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví pacienta, jeho strava, doba a způsob podávání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnosti onemocnění, které je léčeno. Orální aplikací se dává přednost. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou vhodné zejména pro topické podávání a dále pro léčení alopecia areata. Přitom se používá zejména shora uvedených farmaceutických přípravků, které jsou vhodné pro topické léčení vlasové pokožky. Tyto přípravky obsahují asi 0,005 až 10, přednostně 0,5 až 3 % hmot, alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo alespoň jedné soli sloučeniny obecného vzorce I. Jinak se mohou tyto sloučeniny používat proti alopecii v souladu s údaji uvedenými v WO 88/00822.
Některé reprezentativní sloučeniny podle vynálezu a srovnávací sloučenina známá z EP-A1 0 363 883, tj, sloučenina obecného 19* 7 vzorce I, kde symboly Rx a R představuji methylskupiny, RJ znamená hydroxyskupinu, R4, R7, R8 a R9 představují atomy vodíku a R5 představuje 3-hydroxy-2- pyridylskupinu, R6 představuje 6kyanoskupinu byly podrobeny farmakologickým zkouškám, uvedeným na jiném místě tohoto popisu při nichž byla zjišťována účinnost při snižování krevního tlaku, relaxační účinnost a hyperpolarizační účinnost. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce. Symboly v tabulce se vztahují k obecnému vzorci I, kde symboly R1 a R2 představují methylskupiny, R4 a R7 představují atomy vodíku a R6 představuje 6-kyanoskupinu.
-10CZ 280911 B6
| R3 | R5 | R8 | R9 | t.t. ( ’C) | Pokles krev. tlaku1) [kPa] | Relaxace2 ^IC50 [mol/1] | Hyperpolarizace3) [mol/1]; Δ mV | |
| OH | l-methyl-6-oxo- | H | H | 117 | až | -17,4 | 2xl0“8 | 10“7;29 |
| 1,6-dihydro-3-pz | 119 | |||||||
| OH | 1-methyl-6-oxo- | H | Me | 242 | až | -16,0 | 6xl0-7 | 10~5;31 |
| 1,6-dihydro-3-pz | 244 | |||||||
| OH | l-isopropyl-6-oxo- | H | H | 223 | až | -14,1 | 6X10“7 | 10“5;30 |
| 1,6-dihydro-3-pz | 225 | |||||||
| OH | l-ethyl-6-oxo- | H | H | 225 | až | -18,0 | 1X10-7 | 107;31 |
| 1,6-dihydro-3-pz | 228 | |||||||
| OH | l-methyl-6-οχο- | Me | H | 258 | až | -20,6 | 2X10“8 | 10-7;34 |
| 1,6-dihydro-3-pz | 260 | |||||||
| OH | l-methyl-6-oxo- | H | H | 177 | až | -14,2 | 5X10-9 | 10-7;28 |
| 1,6-dihydro-3-pz | 180 | |||||||
| OH | 6—oxo-1,6-dihydro- | H | H | 285 | až | - 9,0 | 5X10-6 | 10-4;25 |
| 3-pyridyl | 287 | |||||||
| OAc | l-methyl-6-oxo- | H | H | 110 | až | - 17,0 | 6X10“6 | — — — — |
| 1,6-dihydro-3-pz | 112 | |||||||
| Sloučenina z EP 363 883 (dosavadní | stav techniky) | |||||||
| OH | 3-hydroxy- | H | H | 207 | až | - 8 | - - | _ _ _ _ |
| pyrid-2-yl | 208, | 5 |
Pz = pyridazinyl; Me = methyl
1) Účinnost při snižování krevního tlaku (SHR, orální aplikace krysám) dávkovači jednotka: 1 mg/kg tělesné hmotnosti.
2) Relaxační účinek: inhibice agonistou vyvolané kontrakce isolovaných cév (koronární arterie vepře: hodnota IC50)
3) Hyperpolarizační účinnost (zkouška na izolované plicní arterii králíka: Δ mV = relativní změna membránového potenciálu.
V následujících příkladech pod pojmem obvyklé zpracování se rozumí tento postup: reakční směs se smísí s vodou a potom se extrahuje organickým rozpouštědlem, například ethylacetátem. Ze směsi se oddělí organická fáze, která se vysuší síranem sodným a přečistí chromatografií na tenké vrstvě a/nebo krystalizací.
Všechny teplotní údaje v tomto popisu jsou uváděny ve stupních Celsia.
-11CZ 280911 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Na směsi 1,2 g 3-amino-l-methyl-l,6-dihydropyfidazin-6-onu a 0,3 g NaH (80%) v 50 ml dimethylsulfoxidu (DMCO) se za teploty 25 °C přidají 2,0 g 2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-kyanchromanu (obecného vzorce Ha) a získaná směs se míchá 4 hodiny. Po obvyklém zpracování a přečištění sloupovou chromatografií, za použití směsi ethylacetát/methanol, jako elučního činidla, se získá 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-amino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 117 až 119 °C.
Analogicky se
- z 3-N-methylamino-l-methyl-l,6-dihydropyrazin-6-onu a Ha získá 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-N-methylamino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 242 až 244 °C.
- z 3-amino-l-isopropyl-l,6-dihydropyridazin-6-onu a Ha získá
2.2- dimethyl-4-(1-isopropyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-amino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 223 až 225 ’C;
- z 3-amino-l-ethyl-l,6-dihydropyridazin-6-onu a Ha získá
2.2- dimethyl-4-(1-ethyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 225 až 228 °C;
- z 3-amino-l-methyl-l,6-dihydropyrazin-6-onu a 2,2,3-trimethyl-3,4-epoxy-6-kyanchromanu získá 2,2,3-trimethyl-4-(1-methyl-l,6dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 258 až 260 ’C;
- z 3-amino-l-methyl-l,6-dihydropyridazin-6-onu a 2,2-dimethyl-(3S, 4S)-epoxy-6-kyanchromanu získá 2,2-dimethyl-(4R)-(l-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-(3S)chromanol o teplotě tání 177 až 180 ’C;
- z 4-amino-l-methyl-l,2-dihydropyridin-2-onu a 2,2-dimethyl-(3S, 4S)-epoxy-6-kyanchromanu získá 2,2-dimethyl-(4R)-(1-methyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyridylamino)-6-kyan-(3S)chromanol o teplotě tání 283 až 285 °C.
Příklad 2
Směs 1,1 g 1-amino-l,2-dihydropyridin-2-onu a 3,1 g 2,2,3-trimethyl-3,4-epoxy-6-kyanchromanu se zahřeje na teplotu tání a za této teploty se 8 hodin míchá. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (dichlormethan/ethylacetát; silikagel). Získá se 2,2,3-trimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridylamino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 184 až 187 °C.
Podobným způsobem se
- z 1-amino-l,2-dihydropyridin-2-onu a Ha získá 2,2-dimethy-4-(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridylamino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 202 až 204 °C.
-12CZ 280911 B6
Příklad 3
K roztoku 1,1 g 3-amino-l,6-dihydropyridin-6-onu a 2,0 g Ha v 50 ml ethanolu se přidá 0,5 ml triethylaminu a získaná směs se 2 hodiny vaří. Po obvyklém zpracování se získá 2,2-dimethyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridylamino)-6-kyan-3-chromeno1 o teplotě tání 285 až 287 °C.
Podobným způsobem se
- z 3-amino-l,2-dihydropyridin-2-onu a Ila získá 2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridylamino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 278 až 280 °C.
Příklad 4
Podobně jako v příkladu 3 se z hydrochloridu 3-amino-l,4-dihydropyridin-4-onu a Ila získá hydrochlorid 2,2-dimethyl-4-(1,4-dihydro-4-oxo-3-pyridylamino)-6-kyan-3-chromanolu o teplotě tání 268 až 270 C.
Příklad 5
Směs 1,1 g 3-N-methylamino-l-methyl-l,6-dihydropyridazin-6-onu, 2,0 g Ila a 0,3 g natriumhydridu (80%) se míchá 6 hodin za teploty 20 C v 50 ml DMSO. Po obvyklém zpracování se získá
2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-N-methylamino)-6-kyan-3-chromen o teplotě tání 134 až 136 °C.
Podobným způsobem se
- z 4-amino-l-methyl-l,2-dihydropyridin-2-onu a Ila získá 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyridylamino)-6-kyan-3-chromen o teplotě tání 200 až 202 °C.
Příklad 6
2,0 g 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanolu se vaří 2 hodiny ve 20 ml acetanhydridu. Po obvyklém zpracování směsi se získá 2,2-dimethyl-3-acetoxy-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromen o teplotě tání 110 až 112 °C.
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky nezávadné soli.
Přiklad A
Tablety
Směs 1 g 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanolu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearanu hořečnatého se obvyklým způsobem lisuje na tablety tak, aby každá tableta obsahovala 0,1 mg účinné látky.
-13CZ 280911 B6
Příklad B
Dražé
Tablety, získané podle příkladu A, se potahují obvyklým postupem povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad C
Kapsle kg 2,2,3-trimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanolu se obvyklým způsobem naplní tvrdé želatinové kapsle tak, aby každá kapsle obsahovala 0,5 mg účinné látky.
Příklad D
Injekce
Roztok 10 g 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanolu v 70 1 1,2-propandiolu se doplní přidáním redestilované vody na objem 100 1. Roztok se dále sterilizuje filtrací a potom plní do injekčních ampulí. Ampule se za sterilních podmínek uzavřou. Každá z nich obsahuje 0,1 mg účinné látky.
Podobným způsobem se získají tablety, dražé, kapsle nebo injekce, které obsahují jednu nebo více jiným účinných látek obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky nezávadných solí.
Claims (6)
1. Deriváty chromanu obecného vzorce I
Rg (I) kde
R1 a R2 představuje vždy zbytek A;
-14CZ 280911 B6
O
R představuje hydroxyskupinu nebo skupinu OAc;
R4 a R7 představují atomy vodíku;
R3 a R4 dohromady také představují vazbu;
R8 a R9 představuje vždy atom vodíku nebo zbytek A;
R5 představuje oxodihydropyridylskupinu nebo oxodihydropyridazinylskupinu, která je popřípadě monosubstituována zbytkem A,
R6 představuj e kyanoskupinu;
A představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
Ac představuje acetylskupinu, jakož i jejich soli, přičemž když symboly R1 a R2 znamenají methylskupiny, R3 znamená hydroxyskupinu, R4, R7, R8 a R9 představuje vždy atom vodíku a R6 představuje 6-kyanoskupinu, potom R5 nepředstavuje 3-oxo-2,3-dihydro-2-pyridylskupinu.
2. Deriváty chromanu podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícího :
a) 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-amino-6-kyan-3-chromanol;
b) trans 3,4-dihydro-4-(1,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinylamino)-2,2,3-trimethyl-6-kyan-3-chromanol;
c) (4R,3S)—2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanol; a
d) 2,2-dimethyl-4-[N-(l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-N-methylamino]-6-kyan-3-chromanol.
3. Způsob výroby derivátů chromanu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se chroman obecného vzorce II (II)
-15CZ 280911 B6 kde O
X-Y představuje zbytek -CH-CR° nebo -CHE-CRJR - a
E představuje chlor, brom, jod, nebo reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu a symboly R1, R2, R3, R6, R7 a R8 maj í význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R5-NH-R9 (III) kde symboly R5 a R9 mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejím reaktivním derivátem a/nebo se sloučenina obecného vzorce I, v níž R3 představuje hydroxyskupinu a R4 představuje vodík, dehydratuje a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I alespoň jeden zbytek R3 a/nebo R5 převede na jiný zbytek R3 a/nebo R5 a/nebo se bázická sloučenina obecného vzorce I převede působením kyseliny na svou adiční sůl s kyselinou.
4. Farmaceutický přípravek vhodný zejména pro léčbu chorob kardiovaskulárního systému a vyvolání relaxace hladkých svalů různých orgánů, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát chromanu obecného vzorce I a/nebo některou z jeho fyziologicky neškodných solí podle nároku 1.
5. Deriváty chromanu obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodné soli podle nároku 1 pro léčení chorob.
6. Použití derivátů chromanu obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky neškodných solí podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4038752A DE4038752A1 (de) | 1990-12-05 | 1990-12-05 | Chromanderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS367491A3 CS367491A3 (en) | 1992-06-17 |
| CZ280911B6 true CZ280911B6 (cs) | 1996-05-15 |
Family
ID=6419627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913674A CZ280911B6 (cs) | 1990-12-05 | 1991-12-04 | Deriváty chromanu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5238937A (cs) |
| EP (1) | EP0489327B1 (cs) |
| JP (1) | JPH04300880A (cs) |
| KR (1) | KR100220002B1 (cs) |
| AT (1) | ATE166649T1 (cs) |
| AU (1) | AU645373B2 (cs) |
| CA (1) | CA2056845A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280911B6 (cs) |
| DE (2) | DE4038752A1 (cs) |
| DK (1) | DK0489327T3 (cs) |
| ES (1) | ES2119751T3 (cs) |
| GR (1) | GR3027561T3 (cs) |
| HU (1) | HU215518B (cs) |
| IE (1) | IE914213A1 (cs) |
| PT (1) | PT99688B (cs) |
| SK (1) | SK279095B6 (cs) |
| TW (1) | TW209863B (cs) |
| ZA (1) | ZA919573B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| US5837702A (en) * | 1993-10-07 | 1998-11-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| US5719155A (en) * | 1993-11-10 | 1998-02-17 | Japan Tobacco Inc. | Chroman derivative and pharmaceutical use thereof |
| US5612323A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives |
| US5629429A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| US5612370A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives |
| US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
| KR20070003349A (ko) * | 2005-07-01 | 2007-01-05 | 한 성 육 | 가설 철도교용 체결장치 |
| US7812183B2 (en) | 2005-09-01 | 2010-10-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzopyran derivatives as potassium channel openers |
| KR20250038282A (ko) | 2023-09-12 | 2025-03-19 | 한국철도기술연구원 | 탈부착 가능한 경사부재를 구비한 복합재료 침목용 레일 고정장치 및 그 시공방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3835011A1 (de) * | 1988-10-14 | 1990-04-19 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| CH674984A5 (cs) * | 1987-05-16 | 1990-08-15 | Sandoz Ag | |
| AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
-
1990
- 1990-12-05 DE DE4038752A patent/DE4038752A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-11-25 AT AT91120050T patent/ATE166649T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-25 EP EP91120050A patent/EP0489327B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-25 ES ES91120050T patent/ES2119751T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-25 DE DE59108997T patent/DE59108997D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-25 DK DK91120050T patent/DK0489327T3/da active
- 1991-11-29 AU AU88313/91A patent/AU645373B2/en not_active Ceased
- 1991-12-02 KR KR1019910021972A patent/KR100220002B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-03 CA CA002056845A patent/CA2056845A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-03 TW TW080109502A patent/TW209863B/zh active
- 1991-12-04 CZ CS913674A patent/CZ280911B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 PT PT99688A patent/PT99688B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 SK SK3674-91A patent/SK279095B6/sk unknown
- 1991-12-04 JP JP3357437A patent/JPH04300880A/ja active Pending
- 1991-12-04 HU HU913797A patent/HU215518B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 ZA ZA919573A patent/ZA919573B/xx unknown
- 1991-12-04 IE IE421391A patent/IE914213A1/en unknown
- 1991-12-04 US US07/802,093 patent/US5238937A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-04 GR GR980401745T patent/GR3027561T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100220002B1 (ko) | 1999-09-01 |
| HUT62000A (en) | 1993-03-29 |
| TW209863B (cs) | 1993-07-21 |
| GR3027561T3 (en) | 1998-11-30 |
| ZA919573B (en) | 1992-08-26 |
| PT99688A (pt) | 1992-10-30 |
| KR920012073A (ko) | 1992-07-25 |
| EP0489327B1 (de) | 1998-05-27 |
| HU215518B (hu) | 1999-01-28 |
| DE59108997D1 (de) | 1998-07-02 |
| DE4038752A1 (de) | 1992-06-11 |
| US5238937A (en) | 1993-08-24 |
| IE914213A1 (en) | 1992-06-17 |
| CS367491A3 (en) | 1992-06-17 |
| DK0489327T3 (da) | 1999-03-22 |
| AU645373B2 (en) | 1994-01-13 |
| JPH04300880A (ja) | 1992-10-23 |
| PT99688B (pt) | 1999-05-31 |
| SK279095B6 (sk) | 1998-06-03 |
| AU8831391A (en) | 1992-06-11 |
| HU913797D0 (en) | 1992-02-28 |
| CA2056845A1 (en) | 1992-06-06 |
| ATE166649T1 (de) | 1998-06-15 |
| EP0489327A1 (de) | 1992-06-10 |
| ES2119751T3 (es) | 1998-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU604809B2 (en) | Chroman derivatives | |
| FI93358B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5387587A (en) | Chroman derivatives | |
| IE44977B1 (en) | Chromans | |
| CZ280911B6 (cs) | Deriváty chromanu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| FI92825B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5112972A (en) | Synthesis of chroman derivatives | |
| US5130322A (en) | Chroman derivatives | |
| US5143924A (en) | Oxodihydropyridyl chroman derivatives | |
| JPH0240375A (ja) | クロマン誘導体 | |
| FI95131B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5132307A (en) | Tetralin compounds | |
| US5036068A (en) | 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines | |
| US5232944A (en) | Chroman derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20001204 |