CZ280911B6

CZ280911B6 - Deriváty chromanu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Info

Publication number: CZ280911B6
Application number: CS913674A
Authority: CZ
Inventors: Rolf Dr. Gericke; Manfred Dr. Baumgarth; Ingeborg Dr. Lues; Jürgen Dr. Harting; Rolf Dr. Bergmann
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1990-12-05
Filing date: 1991-12-04
Publication date: 1996-05-15
Also published as: DE59108997D1; HU913797D0; DK0489327T3; CA2056845A1; ATE166649T1; HUT62000A; EP0489327B1; KR920012073A; PT99688A; IE914213A1; AU8831391A; CS367491A3; ES2119751T3; ZA919573B; PT99688B; GR3027561T3; EP0489327A1; AU645373B2; JPH04300880A; US5238937A

Abstract

Deriváty chromanu obecného vzorce I, kde symboly R.sup.1 .n.až R.sup.9 .n.mají význam uvedený v nároku 1, a jejich soli vykazují účinky na kardiovaskulární systém a mohou se používat k léčení nebo profylaxi srdeční insuficience, anginy pektoris, vysokého krevního tlaku, inkontinence a alopecie.ŕ

Description

Vynález se týká derivátů chromanu jako takových a pro léčení chorob, způsobu jejich výroby, jejich použití pro výrobu léčiv a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Tyto deriváty vykazují účinek na kardiovaskulární systém.

Dosavadní stav techniky

Podobné sloučeniny jsou známé z EP-A1 0 363 883. Sloučeniny popsané v této citaci jsou deriváty chromanu, v nichž je heterocyklický zbytek připojen přes kyslík nebo síru v poloze 4 chrománového systému. Sloučeniny podle vynálezu vykazují zlepšenou farmakologickou účinnost ve srovnání se sloučeninami podle dosavadního stavu techniky.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty chromanu obecného vzorce I

Rg

kde

R¹ a R² představuje vždy zbytek A;

R³ představuje hydroxyskupinu nebo skupinu OAc;

R⁴ a R⁷ představují atomy vodíku;

R³ a R⁴ dohromady také představují vazbu;

R⁸ a R⁹ představuje vždy atom vodíku nebo zbytek A;

R⁵ představuje oxodihydropyridylskupinu nebo oxodihydropyridazinylskupinu, která je popřípadě monosubstituována zbytkem A,

R⁶ představuje kyanoskupinu;

A představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

-1CZ 280911 B6

Ac představuje acetylskupinu, jakož i jejich soli, přičemž když symboly R·*· a R² znamenají methylskupiny, R³ znamená hydroxyskupinu, R⁴, R⁷, R⁸ a R⁹ představuje vždy atom vodíku a R⁶představuje 6-kyanoskupinu, potom R⁵ nepředstavuje 3-oxo-2,3-dihydro-2-pyridylskupinu.

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologické vhodné soli mají cenné farmakologické vlastnosti při vysoké kompatibilitě. Tyto sloučeniny vykazují účinky na kardiovaskulární systém, přičemž nízké dávky mají zpravidla selektivní účinek na koronární systém a u dávek vysokých lze jako efekt pozorovat snížení krevního tlaku. U koronárního systému dochází například ke snížení odporu a k přírůstku toku, přičemž vliv na srdeční frekvenci zůstává nepatrný. Dále sloučeniny podle vynálezu vykazují relaxační účinky na hladké svalstvo různých orgánů (gastrointestinálního traktu, dýchacího ústrojí a dělohy). Účinky sloučenin podle vynálezu je možno prokázat pomocí o sobě známých metod, jako například metod popsaných v EP-A-76075, EP-A-188619, EP—A-173848 nebo AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc č. 86081769) a K.S. Meesmann a další, Arzneimitelforschung 25 (11), 1975, 1770 až 1776. Vhodnými pokusnými zvířaty jsou například myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.

Sloučenin podle vynálezu se může používat jako léčiv v humánním a veterinárním lékařství. Dále tyto sloučeniny mohou sloužit jako meziprodukty při výrobě jiných léčiv.

V uvedených vzorcích má A přednostně význam nerozvětvené alkylskupiny s 1 až 6, výhodněji 1 až 4, zejména 1,2 nebo 3 atomy uhlíku, jednotlivé přednostně představuje methyl, dále také výhodné ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl. Přednost se dále také dává sek. butylu, terč, butylu, pentylu, isopentylu (3-methylbutylu), hexylu nebo isohexylu (3-methylpentylu).

Každý ze symbolů R¹ a R² přednostně představuje vždy methyl nebo ethyl přednostně vždy methyl.

R⁵ přednostně představuje nesubstituovanou 2-oxo-l,2-dihydro-1- nebo -3-pyridylskupinu, 4-oxo-l,4-dihydro-3-pyridyl- nebo také substituovanou 1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridylskupinu, zvláště přednostně 1-methyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyridylskupinu, dále přednostně nesubstituovanou, ale také substituovanou 6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinylskupinu, zvláště přednostně 6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinylskupinu substituovanou v poloze 1 zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl nebo isopropyl. R⁵může také představovat nesubstituovanou nebo jednou substituovanou oxo-1,2-dihydropyrazinylskupinu, přičemž jako substituentu se dává zvláštní přednost methylu, ethylu nebo isopropylu.

Zbytky R⁵, které obsahují oxoskupinu v sousední poloze vůči kruhovému atomu dusíku, se mohou také vyskytovat v tautomerních laktamových formách.

-2CZ 280911 B6

Zbytek R⁶ je přednostně v poloze 6 chromanového systému, může být však také v 5- a 7-poloze.

Zbytek R⁸ znamená přednostně vodík, dále přednostně methyl nebo ethyl.

V souladu s tím jsou předmětem vynálezu takové sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden ze shora uvedených zbytků má shora uvedený přednostní význam. Několik přednostních skupin sloučenin je možno charakterizovat následujícími obecnými vzorci Ic až Ij, které odpovídají obecnému vzorci I a v nichž blíže neuvedené zbytky mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však v obecném vzorci Ic R¹ a R² znamená vždy methylskupinu;

v obecném vzorci Id R⁵	představuje oxodihydropyridyl nebo oxodihydropyridazinylskupinu substituovanou zbytkem A;
. 5 v obecnem vzorci le R	představuje 6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinylskupinu, která je v poloze 1 substituovaná zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl a isopropyl;
v obecném vzorci If R⁵	představuje 2-oxo-l,2-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridyl- nebo 4-oxo-l,4-dihydro-3-pyridylskupinu;
v obecném vzorci Ig R⁵	představuje 1-methyl-2-oxo-l,2-di- hydro-4-pyridylskupinu;
v obecném vzorci Ih R¹	a R² představuje vždy methylskupinu,
R⁹	představuje oxodihydropyridyl- nebo oxodihydropyridazinylskupinu substituovanou zbytkem A a
R⁸	a R⁹ představuje vždy vodík nebo methylskupinu,
v obecném vzorci li R¹	a R² představuje vždy methylskupinu,
R⁵	představuje 1-methyl-, Ι-ethyl-, nebo l-isopropyl-6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinylskupinu a
R⁹	představuje vodík nebo methyl;
v obecném vzorci Ij R¹	a R² představuje vždy methylskupinu,

R⁵ představuje 2-oxo-l,2-dihydro-l-, -2-,

-3- nebo -4-pyridyl, 4-oxo-l,4-dihydro-3-pyridyl nebo l-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyridylskupinu a r9 představuje vodík nebo methyl.

-3CZ 280911 B6

Dalšími přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I', Ic' až Ij', které odpovídají obecným vzorcům I, Ic až Ij, v nichž vždy navíc R³ představuje hydroxyskupinu nebo acetoxyskupinu a R⁴ představuje vodík. Zvláště přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce 1' a Ic' až Ij', v nichž však navíc R³ představuje hydroxyskupinu a R⁴ představuje vodík.

Dalšími přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I'', Ic’’ až I j ' ¹ , které odpovídají obecným vzorcům I a Ic až Ij, v nichž však vždy navíc R³ a R⁴ dohromady představují vazbu.

Dále se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, I', I”, Ic, Id, If, Ih a Ij, Ic' Id' , If' , Ih' a Ij ' , Ic'', Id'', If'', Ih'' a Ij'', v nichž vždy R⁶ představuje 6-kyanoskupinu.

Zvláštní přednost se dává sloučeninám obecných vzorců I, I', I'¹, Ia až Ij, Ia' až Ij', Ia'¹ až Ij'' a ostatním shora uvedeným skupinám sloučenin, jež byly označeny jako přednostní v nichž však navíc R⁸ představuje methylskupinu.

V předchozím i následujícím textu mají zbytky R¹ až R⁹a A význam uvedený u obecného vzorce I, pokud není výslovné uvedeno jinak.

Předmětem vynálezu obecného vzorce I, který vzorce II je dále způsob výroby derivátů chromanu se vyznačuje tím, že se chroman obecného

(II)

O ^{kde 7 X} 8 38

X-Y představuje zbytek -CH-CR® nebo -CHE-CR^JR°- a

E představuje chlor, brom, jod nebo reaktivně esterifikovanou skupinu OH a symboly R¹, R², R³, R⁶, R⁷ a R⁸ mají význam uvedený u obecného vzorce I nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R⁵-NH-R⁹ (III) kde symboly R⁵ a R⁹ mají význam uvedený o obecného vzorce I,

-4CZ 280911 B6 nebo jejím reaktivním derivátem a/nebo se sloučenina obecného vzorce I, v níž R³ představuje hydroxyskupinu a R⁴ představuje vodík, dehydratuje a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I alespoň jeden zbytek R³ a/nebo R⁵, převede na jiný zbytek R³ a/nebo R⁵ a/nebo se bázická sloučenina obecného vzorce I převede působením kyseliny na svou adiční sůl s kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat také dalšími, o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích, jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne., New York; jakož i shora uvedených patentových přihláškách), a to za podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom se může používat i o sobě známých, zde blíže neuvedených variant.

Výchozí látky je také možno, pokud je to žádoucí, připravovat in sítu, takže se z reakční směsi neizolují, ale nechávají se reagovat dále, za vzniku sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se přednostně připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, účelně za přítomnosti inertního rozpouštědla za teploty 0 až 150 C.

Přednost se dává výchozím látkám obecného vzorce II, kde X-Y 0 / ^X 8 představuje skupinu obecného vzorce -CH-CR - (3,4-epoxychromanům) .

Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé (viz např. DE-OS 37 26 261). Pokud známé nejsou, mohou se vyrábět o sobě známými metodami. Tak lze získat výchozí látku obecného 0 / ^X 8 vzorce II, kde -X-Y- představuje skupinu obecného vzorce -CH-CR (3,4-epoxychroman) z 2-hydroxyacetofenonu obecného vzorce 2-H0-r⁶r⁷-c₆h₂-coch₃ reakcí s ketonem obecného vzorce R^-CO-R² na odpovídající 4-chromanon obecného vzorce IVa, který odpovídá obecnému vzorci IV, v němž však -X-Y- představuje skupinu -CO-CH₂-; nebo kondenzací s aldehydem obecného vzorce A-CHO, kde A představuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku na 3-alkyliden-4-chromanon obecného vzorce IVb, který odpovídá obecnému vzorci IV, v němž však -X-Ypředstavuje skupinu -CO-C(=CH-R⁹)-; nebo redukcí například působením NaBH₄, na chromanol obecného vzorce IVc, který odpovídá obecnému vzorci IV, v němž však -X-Y- představuje skupinu -CHOH-CHR⁸; nebo

-5CZ 280911 B6 dehydratací, například působením kyseliny toluensulfonové, na chromen obecného vzorce IVd, který jinak odpovídá obecnému vzorci IV, v němž však -X-Y-představuje skupinu -CH=CR⁸-; nebo oxidací, například působením chlorperoxobenzoové kyseliny.

Posledně jmenovanou oxidaci je také možno provést ve více stupních. Přitom se například připraví pomocí N-bromsukcinimidu ve vodném roztoku nejprve bromhydrin obecného vzorce IVe, který odpovídá obecnému vzorci IV, v němž však -X-Y- představuje -CHBr-CR⁸OH-, a z něj potom působením zásady, například hydroxidu sodného, odštěpí bromovodík.

Chromeny obecného vzorce IVd je také možno získat kondenzací salicylaldehydu obecného vzorce 2-HO-R⁶R⁷CgH2-CHO s ketonem obecného vzorce R¹-CO-CH2-R⁸ na hydroxyketon obecného vzorce 2-HO-R⁶R⁷CgH2-CH=CR⁸-CO-R¹, který se nechá reagovat s organolithiem obecného vzorce R²-Li. Získaná sloučenina se hydrolyzuje na diolen obecného vzorce 2-HO-R⁶R⁷CgH2-CH=CR⁸-CR¹R², který se cyklizuje za odštěpení vody.

Ve sloučeninách obecného vzorce II, kde -X-Y- představuje -CHE-CR³R⁸-, jako reaktivní esterifikované skupiny OH přicházejí v úvahu zejména estery s alkylsulfonovou kyselinou (kde alkylskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku) nebo arylsulfonovou kyselinou (kde arylskupina obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku). Tyto sloučeniny lze získat ze 4-chromanolů obecného vzorce IVc reakcí s anorganickým halogenidem kyseliny, jako je PC1₃, PBr₃, SOC1₂nebo reakcí s chloridem sulfonové kyseliny, jako je chlorid kyseliny methan- nebo p-toluensulfonové.

Jako reaktivní deriváty obecného vzorce III se hodí odpovídající soli, například soli sodíku nebo draslíku, které také mohou vznikat in sítu.

Účelně se pracuje za přítomnosti zásady. Jako zásady jsou vhodné například hydroxidy, uhličitany, alkoxidy, hydridy nebo také amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je NAOH, KOH, Ca(OH)₂, Na₂CO₃, K₂CO₃, methoxid nebo ethoxid nebo terč, butoxid sodíku nebo draslíku, NaH, KH, CaH₂, NaNH₂, KNH₂, dále organické zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, který také, je-li použit v přebytku, může zároveň sloužit jako rozpouštědlo .

Jako inertní rozpouštědla se hodí zejména alkoholy, jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, nebo terč, butylalkohol; ether, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; glykolether, jako ethylenglykolmonomethyl nebo -monoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (Diglyme); ketony, jako aceton nebo butanon; nitrily, jako acetonitrily; nitrosloučeniny, jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery, jako ethylacetát; amidy, jako dimethyl

-6CZ 280911 B6 formamid (DMF), dimethylacetamid nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhliřčitý; uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, nebo vzájemné směsi těchto rozpouštědel.

Epoxid obecného vzorce II (kde X-Y představuje -CH-CR⁸-) je možno také připravit in šitu, například působením báze na odpovídající bromhydrin obecného vzorce IVe.

Zvláštní přednost se dává způsobu výroby, kdy se jako rozpouštědla použije alkoholu (například ethanolu), ke kterému se přidá organická báze (například pyridin), přičemž se tato směs vaří účelně 0,5 až 20 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ představuje OH a R⁴představuje vodík, je možno reakci s dehydratačním činidlem převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ a R⁴ dohromady znamenají vazbu. Toho se dosáhne například reakcí s některou shora uvedených bází, jako například NaH, v některém ze shora uvedených rozpouštědel, například DMSO, za teploty mezi 0 až 150 °C.

Dále je možno jeden nebo více zbytků R³, R⁵, R⁶ a/nebo R⁷ ve sloučenině obecného vzorce I převést na jiné zbytky R³, R⁵, R⁶a/nebo R⁷.

Tak například je možné atom vodíku halogenaci nahradit atomem halogenu nebo nitraci nitroskupinou a/nebo je možno nitroskupinu redukovat na aminoskupinu a/nebo amino nebo hydroxyskupinu alkylovat nebo acylovat a/nebo kyanskupinu (například působení HC1 ve směsi voda/methanol při 20 až 100 °C) je možno převést na karboxyskupinu nebo (například za přítomnosti Raneyova niklu ve směsi voda/octová kyselina/pyridin a dále fosforečnanu sodného) na formylskupinu nebo (například reakcí s KOH v terč, butanolu) na karbamoylskupinu nebo (například reakcí s H₂S ve směsi pyridin/triethylamin) na thiokarbamoylskupinu a/nebo skupinu -CO-NH- (například reakcí s P₂ ^S5 nebo Lawessonova činidla v toluenu) je možno převést na skupinu -CS-NH- nebo -C(SH)=N-.

Nitrace se dosáhne za obvyklých podmínek, například směsí koncentrované kyseliny dusičné a koncentrované kyseliny sírové za teploty 0 až 30 ’C. Pokud nejméně jeden ze substituentů R⁶ a R⁷představuje elektronegativní skupinu, jako CN nebo NO₂, dosáhne se nitrace převážně u zbytku R⁵; v opačném případě se získá zpravidla směs, přičemž nitroskupina může být připojena ke zbytku R⁵nebo ke chromanovému kruhu.

Shora uvedené analogicky platí pro halogenaci, která se provádí například reakcí s elementárním chlorem nebo bromem v obvyklém inertním rozpouštědle za teploty mezi 0 až 30 °C.

-7CZ 280911 B6

Primární nebo sekundární aminoskupina a/nebo skupina OH se může působením alkylačního činidla převádět na odpovídající sekundární nebo terciární aminoskupiny a/nebo alkoxyskupiny. Jako alkylační činidlo se hodí například sloučeniny obecných vzorců A-Cl, A-Br nebo A-I nebo odpovídající estery kyseliny sírové nebo sulfonové, jako je methylchlorid, methylbromid, methyljodid, dimethylsulfát, methyl p-toluensulfonát. Dále je možno zavést jednu nebo dvě methylskupiny, a to působením formaldehydu v přítomnosti kyseliny mravenčí. Alkylace se provádí účelné za přítomnosti nebo za nepřítomnosti některého ze shora uvedených inertních rozpouštědel, například DMF, za teploty asi 0 až asi 120 °C, přičemž se může použít katalyzátoru, přednostně báze, jako kaliumterc.butoxidu nebo NaH.

Jako acylační činidlo pro acylaci amino- nebo hydroxyskupin se hodí účelně halogenidy (například chloridy nebo bromidy) nebo anhydridy karboxylových kyselin, například acetanhydrid, propionylchlorid, isobutyrylchlorid, směs kyseliny mravenčí a acetanhydridu, benzoylchlorid. Při acylaci je možné přidat bázi, jako pyridin nebo triethylamin. Acyluje se účelně v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla, například uhlovodíku, jako toluenu, nitrilu, jako acetonitrilu, amidu, jako DMF nebo za přebytku terciární báze, jako pyridinu nebo triethylaminu, za teploty asi 0 až asi 160 C, přednostně 20 až 120 °C. Formylace se provádí také působením kyseliny mravenčí za přítomnosti pyridinu.

Báze obecného vzorce I se může působením kyseliny převádět na příslušné adiční soli s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zejména kyseliny, které poskytují fyziologicky neškodné soli. Je tedy možno použít anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová; dusičná; halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; fosforečné kyseliny, jako kyselina orthofosforečná; amidosulfonová kyselina; dále organických kyselin, zejména alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických jedno nebo vícesytných karboxylových, sulfonových kyselin nebo kyselin odvozených od kyseliny sírové, jako jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 2- nebo 3-fenylpropionová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methan-nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalenmonoa -disulfonová a kyselina laurylsírová. Solí kyselin, které nejsou fyziologicky neškodné, například pikrátů, se může používat pro izolaci a/nebo čištění sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center. Při jejich výrobě se tedy mohou získat ve formě racemátů nebo, je-li použito opticky aktivní výchozí látky, také v opticky aktivní formě. Mají-li sloučeniny podle vynálezu dvě nebo více chirálních center, je možno jako výsledek jejich syntézy získat směs racemátů. Jednotlivé racemáty se mohou ze směsi izolovat v čisté formě, například překrystalováním z inert-8CZ 280911 B6 ního rozpouštědla. Tak například sloučenina obecného vzorce I, v níž R¹ = R², R³ = OH a R⁴ = H, obsahuje dvě chirální centra;

při její výrobě reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se však získá převážně jen jeden racemát se substituenty R³ = OH a R⁵ R⁹N v transpoloze. Získané racemáty je možno, je-li to žádoucí, rozdělit známými mechanickými, chemickými nebo biochemickými metodami na jejich enantiomery. Tak lze působením opticky aktivního dělicího činidla z racemátu tvořit diastereomery. Jako dělicí činidlo pro sloučeninu obecného vzorce I jsou vhodné například opticky aktivní kyseliny, jako jsou D- a L-formy kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny kafrové, kyselin kafrsulfonových, kyseliny mandlové, kyseliny jablečné nebo kyseliny mléčné. Karbinoly obecného vzorce I, kde R³ = OH, je dále možno esterifikovat pomocí chirálního acylačního činidla, například shora uvedených kyselin, zejména (+)- nebo (-)-kafrové kyseliny nebo (+)- nebo(-)kafr-10-sulfonové kyseliny, nebo D- nebo L-methylbenzylisokyanátu a potom rozdělit (viz EP-A1-120428). Různé formy diastereomerů je možno dělit o sobě známými metodami, například frakční krystalizací. Také metody uvolňování enantiomerů obecného vzorce I z jejich diastereoisomerů jsou o sobě známé. Rozdělení enantiomerů se dosáhne také pomocí chromatografie na opticky aktivní dělicí látce na nosiči.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodné soli se mohou používat k výrobě farmaceutických přípravků, zejména nechemickou cestou. Přitom se mohou ve směsi s nejméně jedním pevným, kapalným a/nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou, popřípadě s jednou nebo více jinými účinnými látkami zpracovávat na vhodnou dávkovači formu.

Předmětem vynálezu je dále prostředek, zejména farmaceutický přípravek, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky nezávadnou sůl.

Těchto přípravků je možno používat jako léčiv v humánním nebo veterinárním lékařství. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí pro enterální (například orální), parenterální nebo topickou aplikaci a které nereagují s novými sloučeninami podle vynálezu. Jako příklady takových látek lze uvést například vodu, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykoly, triacetát glycerinu, želatinu, uhlohydráty, jako je laktóza nebo škroby, stearan horečnatý, mastek, lanolin a vaselinu. Pro orální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky; pro rektální podávání čípky; pro parenterální podávání roztoky, zejména oleje nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty; pro topické podávání masti, krémy, pasty, lotiony, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například roztok v alkoholu, jako methanolu nebo isopropylalkoholu, acetonitrilu, DMF, dimethylacetamidu, 1,2-propandiolu nebo v jejich směsi a/nebo roztoky s vodou) nebo pudry. Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou také lyofilizovat a vzniklých lyofilizátů se může například používat pro výrobu injekčních přípravků. Pro topické podávání přicházejí v úvahu také liposomální přípravky. Shora uvedené přípravky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou mazadla, konzer

-9CZ 280911 B6 vační činidla, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro úpravy osmotického tlaku, pufry, barviva, příchutě a/nebo aromatizační látky. Tyto přípravky také mohou, je-li to žádoucí, obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitamínu.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zejména savcům, jako opicím, psům, kočkám, krysám nebo myším a používají se pro léčení onemocnění lidského nebo zvířecího těla, zejména při terapii a/nebo profylaxi poškození kardiovaskulárního systému, zejména dekompenzační srdeční insuficience, angíny pectoris, arytmie, onemocnění periferních nebo cerebrálních cév a také chorobných stavů, které souvisejí s vysokým krevním tlakem, dále onemocnění, která souvisejí se změnami nevaskulárního svalstva, například asthmatu nebo inkontinence moči.

Sloučeniny podle vynálezu se zpravidla podávají podobně jako známá antianginosní léčiva nebo jako přípravky snižující krevní tlak, jako je například nikorandil nebo kromakalim, přednostně v dávkách asi 0,01 až 5, přednostně 0,02 až 0,5 mg vztaženo na dávkovači jednotku. Denní dávka leží přednostně v rozmezí asi 0,0001 až 0,1, zejména mezi 0,0003 až 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Konkrétně použitá dávka závisí však na nejrůznějších faktorech, jako je například účinnost použité konkrétní sloučeniny, stáří, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví pacienta, jeho strava, doba a způsob podávání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnosti onemocnění, které je léčeno. Orální aplikací se dává přednost. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou vhodné zejména pro topické podávání a dále pro léčení alopecia areata. Přitom se používá zejména shora uvedených farmaceutických přípravků, které jsou vhodné pro topické léčení vlasové pokožky. Tyto přípravky obsahují asi 0,005 až 10, přednostně 0,5 až 3 % hmot, alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo alespoň jedné soli sloučeniny obecného vzorce I. Jinak se mohou tyto sloučeniny používat proti alopecii v souladu s údaji uvedenými v WO 88/00822.

Některé reprezentativní sloučeniny podle vynálezu a srovnávací sloučenina známá z EP-A1 0 363 883, tj, sloučenina obecného 19* 7 vzorce I, kde symboly R^x a R představuji methylskupiny, R^J znamená hydroxyskupinu, R⁴, R⁷, R⁸ a R⁹ představují atomy vodíku a R⁵ představuje 3-hydroxy-2- pyridylskupinu, R⁶ představuje 6kyanoskupinu byly podrobeny farmakologickým zkouškám, uvedeným na jiném místě tohoto popisu při nichž byla zjišťována účinnost při snižování krevního tlaku, relaxační účinnost a hyperpolarizační účinnost. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce. Symboly v tabulce se vztahují k obecnému vzorci I, kde symboly R¹ a R²představují methylskupiny, R⁴ a R⁷ představují atomy vodíku a R⁶představuje 6-kyanoskupinu.

-10CZ 280911 B6

R³	R⁵	R⁸	R⁹	t.t. ( ’C)	Pokles krev. tlaku¹) [kPa]	Relaxace² ^IC⁵⁰[mol/1]	Hyperpolarizace³) [mol/1]; Δ mV
OH	l-methyl-6-oxo-	H	H	117	až	-17,4	2xl0“⁸	10“⁷;29
	1,6-dihydro-3-pz			119
OH	1-methyl-6-oxo-	H	Me	242	až	-16,0	6xl0^-7	10~⁵;31
	1,6-dihydro-3-pz			244
OH	l-isopropyl-6-oxo-	H	H	223	až	-14,1	6X10“⁷	10“⁵;30
	1,6-dihydro-3-pz			225
OH	l-ethyl-6-oxo-	H	H	225	až	-18,0	1X10^-7	10⁷;31
	1,6-dihydro-3-pz			228
OH	l-methyl-6-οχο-	Me	H	258	až	-20,6	2X10“⁸	10^-7;34
	1,6-dihydro-3-pz			260
OH	l-methyl-6-oxo-	H	H	177	až	-14,2	5X10^-9	10^-7;28
	1,6-dihydro-3-pz			180
OH	6—oxo-1,6-dihydro-	H	H	285	až	- 9,0	5X10^-6	10^-4;25
	3-pyridyl			287
OAc	l-methyl-6-oxo-	H	H	110	až	- 17,0	6X10“⁶	— — — —
	1,6-dihydro-3-pz			112
	Sloučenina z EP 363 883 (dosavadní	stav techniky)
OH	3-hydroxy-	H	H	207	až	- 8	- -	_ _ _ _
	pyrid-2-yl			208,	5

Pz = pyridazinyl; Me = methyl

1) Účinnost při snižování krevního tlaku (SHR, orální aplikace krysám) dávkovači jednotka: 1 mg/kg tělesné hmotnosti.

2) Relaxační účinek: inhibice agonistou vyvolané kontrakce isolovaných cév (koronární arterie vepře: hodnota IC₅₀)

3) Hyperpolarizační účinnost (zkouška na izolované plicní arterii králíka: Δ mV = relativní změna membránového potenciálu.

V následujících příkladech pod pojmem obvyklé zpracování se rozumí tento postup: reakční směs se smísí s vodou a potom se extrahuje organickým rozpouštědlem, například ethylacetátem. Ze směsi se oddělí organická fáze, která se vysuší síranem sodným a přečistí chromatografií na tenké vrstvě a/nebo krystalizací.

Všechny teplotní údaje v tomto popisu jsou uváděny ve stupních Celsia.

-11CZ 280911 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Na směsi 1,2 g 3-amino-l-methyl-l,6-dihydropyfidazin-6-onu a 0,3 g NaH (80%) v 50 ml dimethylsulfoxidu (DMCO) se za teploty 25 °C přidají 2,0 g 2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-kyanchromanu (obecného vzorce Ha) a získaná směs se míchá 4 hodiny. Po obvyklém zpracování a přečištění sloupovou chromatografií, za použití směsi ethylacetát/methanol, jako elučního činidla, se získá 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-amino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 117 až 119 °C.

Analogicky se

- z 3-N-methylamino-l-methyl-l,6-dihydropyrazin-6-onu a Ha získá 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-N-methylamino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 242 až 244 °C.

- z 3-amino-l-isopropyl-l,6-dihydropyridazin-6-onu a Ha získá

2.2- dimethyl-4-(1-isopropyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-amino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 223 až 225 ’C;

- z 3-amino-l-ethyl-l,6-dihydropyridazin-6-onu a Ha získá

2.2- dimethyl-4-(1-ethyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 225 až 228 °C;

- z 3-amino-l-methyl-l,6-dihydropyrazin-6-onu a 2,2,3-trimethyl-3,4-epoxy-6-kyanchromanu získá 2,2,3-trimethyl-4-(1-methyl-l,6dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 258 až 260 ’C;

- z 3-amino-l-methyl-l,6-dihydropyridazin-6-onu a 2,2-dimethyl-(3S, 4S)-epoxy-6-kyanchromanu získá 2,2-dimethyl-(4R)-(l-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-(3S)chromanol o teplotě tání 177 až 180 ’C;

- z 4-amino-l-methyl-l,2-dihydropyridin-2-onu a 2,2-dimethyl-(3S, 4S)-epoxy-6-kyanchromanu získá 2,2-dimethyl-(4R)-(1-methyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyridylamino)-6-kyan-(3S)chromanol o teplotě tání 283 až 285 °C.

Příklad 2

Směs 1,1 g 1-amino-l,2-dihydropyridin-2-onu a 3,1 g 2,2,3-trimethyl-3,4-epoxy-6-kyanchromanu se zahřeje na teplotu tání a za této teploty se 8 hodin míchá. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (dichlormethan/ethylacetát; silikagel). Získá se 2,2,3-trimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridylamino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 184 až 187 °C.

Podobným způsobem se

- z 1-amino-l,2-dihydropyridin-2-onu a Ha získá 2,2-dimethy-4-(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridylamino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 202 až 204 °C.

-12CZ 280911 B6

Příklad 3

K roztoku 1,1 g 3-amino-l,6-dihydropyridin-6-onu a 2,0 g Ha v 50 ml ethanolu se přidá 0,5 ml triethylaminu a získaná směs se 2 hodiny vaří. Po obvyklém zpracování se získá 2,2-dimethyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridylamino)-6-kyan-3-chromeno1 o teplotě tání 285 až 287 °C.

Podobným způsobem se

- z 3-amino-l,2-dihydropyridin-2-onu a Ila získá 2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridylamino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 278 až 280 °C.

Příklad 4

Podobně jako v příkladu 3 se z hydrochloridu 3-amino-l,4-dihydropyridin-4-onu a Ila získá hydrochlorid 2,2-dimethyl-4-(1,4-dihydro-4-oxo-3-pyridylamino)-6-kyan-3-chromanolu o teplotě tání 268 až 270 C.

Příklad 5

Směs 1,1 g 3-N-methylamino-l-methyl-l,6-dihydropyridazin-6-onu, 2,0 g Ila a 0,3 g natriumhydridu (80%) se míchá 6 hodin za teploty 20 C v 50 ml DMSO. Po obvyklém zpracování se získá

2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-N-methylamino)-6-kyan-3-chromen o teplotě tání 134 až 136 °C.

Podobným způsobem se

- z 4-amino-l-methyl-l,2-dihydropyridin-2-onu a Ila získá 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyridylamino)-6-kyan-3-chromen o teplotě tání 200 až 202 °C.

Příklad 6

2,0 g 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanolu se vaří 2 hodiny ve 20 ml acetanhydridu. Po obvyklém zpracování směsi se získá 2,2-dimethyl-3-acetoxy-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromen o teplotě tání 110 až 112 °C.

Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky nezávadné soli.

Přiklad A

Tablety

Směs 1 g 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanolu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearanu hořečnatého se obvyklým způsobem lisuje na tablety tak, aby každá tableta obsahovala 0,1 mg účinné látky.

-13CZ 280911 B6

Příklad B

Dražé

Tablety, získané podle příkladu A, se potahují obvyklým postupem povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad C

Kapsle kg 2,2,3-trimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanolu se obvyklým způsobem naplní tvrdé želatinové kapsle tak, aby každá kapsle obsahovala 0,5 mg účinné látky.

Příklad D

Injekce

Roztok 10 g 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanolu v 70 1 1,2-propandiolu se doplní přidáním redestilované vody na objem 100 1. Roztok se dále sterilizuje filtrací a potom plní do injekčních ampulí. Ampule se za sterilních podmínek uzavřou. Každá z nich obsahuje 0,1 mg účinné látky.

Podobným způsobem se získají tablety, dražé, kapsle nebo injekce, které obsahují jednu nebo více jiným účinných látek obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky nezávadných solí.

Claims

1. Deriváty chromanu obecného vzorce I

Rg (I) kde

R¹ a R² představuje vždy zbytek A;

-14CZ 280911 B6

O

R představuje hydroxyskupinu nebo skupinu OAc;

R⁴ a R⁷ představují atomy vodíku;

R³ a R⁴ dohromady také představují vazbu;

R⁸ a R⁹ představuje vždy atom vodíku nebo zbytek A;

R⁶ představuj e kyanoskupinu;

A představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

Ac představuje acetylskupinu, jakož i jejich soli, přičemž když symboly R¹ a R² znamenají methylskupiny, R³ znamená hydroxyskupinu, R⁴, R⁷, R⁸ a R⁹ představuje vždy atom vodíku a R⁶ představuje 6-kyanoskupinu, potom R⁵ nepředstavuje 3-oxo-2,3-dihydro-2-pyridylskupinu.

2. Deriváty chromanu podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícího :

a) 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-amino-6-kyan-3-chromanol;

b) trans 3,4-dihydro-4-(1,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinylamino)-2,2,3-trimethyl-6-kyan-3-chromanol;

c) (4R,3S)—2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanol; a

d) 2,2-dimethyl-4-[N-(l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-N-methylamino]-6-kyan-3-chromanol.

3. Způsob výroby derivátů chromanu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se chroman obecného vzorce II (II)

-15CZ 280911 B6 kde O

X-Y představuje zbytek -CH-CR° nebo -CHE-CR^JR - a

E představuje chlor, brom, jod, nebo reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu a symboly R¹, R², R³, R⁶, R⁷ a R⁸ maj í význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R⁵-NH-R⁹ (III) kde symboly R⁵ a R⁹ mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejím reaktivním derivátem a/nebo se sloučenina obecného vzorce I, v níž R³ představuje hydroxyskupinu a R⁴ představuje vodík, dehydratuje a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I alespoň jeden zbytek R³ a/nebo R⁵ převede na jiný zbytek R³ a/nebo R⁵ a/nebo se bázická sloučenina obecného vzorce I převede působením kyseliny na svou adiční sůl s kyselinou.

4. Farmaceutický přípravek vhodný zejména pro léčbu chorob kardiovaskulárního systému a vyvolání relaxace hladkých svalů různých orgánů, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát chromanu obecného vzorce I a/nebo některou z jeho fyziologicky neškodných solí podle nároku 1.

5. Deriváty chromanu obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodné soli podle nároku 1 pro léčení chorob.

6. Použití derivátů chromanu obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky neškodných solí podle nároku 1 pro výrobu léčiv.