HU215518B

HU215518B - Eljárás új krománszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Info

Publication number: HU215518B
Application number: HU913797A
Authority: HU
Inventors: Manfred Baumgarth; Rolf Bergmann; Rolf Gericke; Jürgen Harting; Ingeborg Lues
Original assignee: Merck Patent Gmbh.
Priority date: 1990-12-05
Filing date: 1991-12-04
Publication date: 1999-01-28
Also published as: ZA919573B; CS367491A3; HUT62000A; TW209863B; ES2119751T3; GR3027561T3; EP0489327A1; DE59108997D1; PT99688B; AU8831391A; DE4038752A1; US5238937A; SK279095B6; KR920012073A; AU645373B2; CZ280911B6; DK0489327T3; CA2056845A1; KR100220002B1; HU913797D0

Abstract

A találmány tárgyát eljárás képezi az új (I) általánős képletűkrőmánszármazékők, sóik és a vegyületeket tartalmazó gyógyászatikészítmények előállítására. A képletben R1 és R2 jelentése C1–C6 alkilcsőpőrt, R3 jelentése hidrőxil- vagy C1–C8 alkanőil-őxi-csőpőrt, R5 jelentése egyszeresen metil-, etil- vagy izőprőpilcsőpőrttalhelyettesített őxő-dihidrőprőpiridazinil-csőpőrt, R8 és R9 jelentése hidrőgénatőm vagy C1–C6 alkilcsőpőrt. A vegyületekszelektíven hatnak a kőrőnáriás rendszerre, vérnyőmáscsökkentő éssimaizőm-relaxáns hatásúak. ŕ

Description

A találmány tárgyát eljárás képezi az új (I) általános képletű krománszármazékok, sóik és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A képletben

R( ésR2 jelentése C)-C₆ alkilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy C,-C₈alkanoil-oxi-csoport,

R₅ jelentése egyszeresen metil-, etil- vagy izoporpilcsoporttal helyettesített oxo-dihidropiridazinil-csoport,

R₈ és R9 jelentése hidrogénatom vagy C^-Cg alkilcsoport.

A találmányunk feladatául tűztük ki új értékes tulajdonságú vegyületek kidolgozását, különösen olyan vegyületek kidolgozását, amelyek gyógyászati készítmények előállításánál alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületekhez hasonló vegyületeket írnak le az EP 363 883 helyen. Találmányunk ennek oltalmi körébe eső, de konkrétan még le nem írt vegyületekre vonatkozik.

Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik jó elviselhetőség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így hatásosak a kardiovaszkuláris rendszerre, ennek során általában alacsony adagolási mennyiségben szelektív hatnak a koronáriás rendszerre, nagyobb adagolási mennyiségben vérnyomáscsökkentő hatás figyelhető meg. A koronáriás rendszeren csökken az ellenállás és megnő az átáramlás, ugyanakkor a pulzusra kifejtett hatás csekély. A vegyületek a különböző simaizomzatú szervekre (gyomor-bél traktus, légzőrendszer, méh) relaxáló hatást fejtenek ki. A vegyületek hatása ismert módszerekkel mutatható ki, így például a 76075, 168619, 173848 számú európai szabadalmi leírás és 45/547/85 számú ausztrál közrebocsátási irat (Derwent Farmdoc Nr. 86081769), valamint K. S. Meesmann és munkatársai, Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, 1770-1776 irodalmi helyen leírtak szerint. Kísérleti állatokként például egereket, patkányokat, tengerimalacokat, kutyákat, macskákat, majmokat vagy sertéseket használnak.

A vegyületek alkalmazhatók tehát gyógyászati készítmények hatóanyagaként a humán- és állatgyógyászatban. Alkalmazhatók továbbá a vegyületek közbenső termékekként más gyógyhatású vegyületek előállításánál.

Rí és R₂ előnyösen metil- vagy etilcsoport, különösen metilcsoport.

R₅ jelentése előnyösen az 1-helyzetben helyettesített 6-oxo-1,6-dihidro-3-piridazinil-csoport.

Azok az R₅ szubsztituensek, amelyek a gyűrűbeli nitrogénatommal szomszédos helyzetben oxocsoportot tartalmaznak, előfordulhatnak a tautomer laktám alakban is.

Az R₈ szubsztituens előnyösen hidrogénatom, továbbá előnyösen metil- vagy etilcsoport.

Találmányunk tárgyát képezik különösen azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében a felsorolt szubsztituensek közül legalább egynek a jelentése a megadott előnyös jelentésű. A vegyületek egy-egy előnyös csoportja esetén, ahol külön nem definiáljuk a szubsztituenseket, ott azok az (I) általános képletnél megadott jelentésűek.

(la) jelű vegyületek: Rj és R₂ jelentése metilcsoport.

Előnyösek továbbá azok a vegyületek, ahol

R₅ jelentése az 1-helyzetben metil-, etil-, izopropilcsoporttal helyettesített 6-oxo-1,6-dihidro-3-piridazinil-csoport.

Előnyösek továbbá azok a vegyületek, ahol

R₈ és R9 jelentese hidrogénatom vagy metilcsoport.

Előnyösek továbbá azok a vegyületek, ahol Rí és R₂ jelentése metilcsoport,

R₅ jelentése 1-metil-, 1-etil- vagy 1izopropil-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridazinil-csoport; és

R₉ jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport.

Előnyösek továbbá a fenti vegyületek körén belül az (P) valamint azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol azonban R₃ jelentése -OH vagy -OCOCH₃ képletű csoport, különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R₃ jelentése -OH.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint az előzőekben előnyösként megadott vegyületcsoportok, ahol a már megadottakon túlmenően R₈ jelentése metilcsoport.

A továbbiakban a szubsztituensek jelentése, amennyiben másként nem adjuk meg, az (I) általános képletnél megadott.

A találmányunk szerint az (I) általános képletű krománszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű krománszármazékot - a képletben

X-Y jelentése (a) általános képletű csoport, és

R_b R₂, R₈ jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R₅ és R₉ jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk, és/vagy egy kapott bázisos (I) általános képletű vegyületet savval savaddíciós sójává alakítunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket általában irodalomból ismert módon állíthatjuk elő [például Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; valamint a már megadott szabadalmi bejelentések] a megadott reakciókra szokásos reakciókörülmények között. Az ismert eljárásokat módosításokkal is alkalmazhatjuk.

A kiindulási vegyületeket kívánt esetben in situ képezhetjük úgy, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal az (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a (II) és (III) általános képletű vegyületeknek célszerűen inért oldószer jelenlétében mintegy 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten történő reagáltatása útján állítjuk elő.

A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek általában ismertek (például 3726261 számú német

HU215 518Β szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). Amennyiben a vegyületek nem ismertek, előállíthatók ismert módszerek szerint.

így tehát a (Π) általános képletű kiindulási vegyületek (-X-Y- = (a) általános képletű csoport) előállíthatók 2-HO-NCC₆H₃-COCH₃ általános képletű 2hidroxi-acetofenonból R[-CO-R₂ általános képletű ketonokkal, majd a kapott (IVa) általános képletű 4kromanon-származéknak [olyan (IV) általános képletű vegyület, ahol -X-Y- = -CO-CH₂- képletű csoport] adott esetben A-CHO általános képletű aldehiddel (A = 1-6 szénatomos alkilcsoport) való kondenzálásával, a kapott (IVb) általános képletű 3-alkilidén-4-kromanonszármazéknak [olyan (TV) általános képletű vegyület, ahol -X-Y- = -CO-C(=CH-Rt>) általános képletű csoport], például NaBH₄-del történő redukálásával, majd a kapott (TVc) általános képletű kromanolszármazéknak [olyan (IV) általános képletű vegyület, ahol -X-Y- = -CHOH-CHR₈- általános képletű csoport], például ptoluol-szulfonsawal történő dehidratálásával, majd a kapott (IVd) általános képletű kroménszármazéknak gólyán (TV) általános képletű vegyület, ahol -X-Y- = -CH=CR₈- általános képletű csoport^ például 3-klórperbenzoesavval végzett oxidálásával. Az utolsóként említett oxidálási lépést lefolytathatjuk több lépésben is. így például N-bróm-szukcinimiddel vizes oldatban először a (TVe) általános képletű bróm-hidrint [olyan (IV) általános képletű vegyület, ahol -X-Y- =

-CHBr-CR₈OH- általános képletű csoport] állítjuk elő, és ebből ezt követően bázissal, például nátium-hidroxiddal a hidrogén-bromidot lehasítjuk.

A (TVd) általános képletű krománszármazékot előállíthatjuk 2-HO-NCC₆H₃-CHO általános képletű szalicil-aldehidnek Rj-CO-Cf^-Rs általános képletű ketonnal a 2-HO-NC-C₆H₃-CH=CR₈-CO-R, általános képletű hidroxi-ketonná ennek R₂-Li általános képletű szerves lítiumvegyülettel történő átalakítása, majd ezt követően 2—HO-R₆R₇C₆H₂-CH=CR_S-CR_I R₂-OH általános képletű diollá való hidrolizálása és vízlehasítás közbeni ciklizálása útján.

Célszerűen bázis jelenlétében dolgozunk. A bázis lehet például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát, -alkoholét, -hidrid vagy -amid, így NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Na₂CO₃, K₂CO₃, Na- vagy K-metilát, -etilát vagy -terc-butilát, NaH, KH, CaH₂, NaNH₂, KNH₂, továbbá szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin, amelyeket alkalmazhatunk feleslegben is és ekkor oldószerként is szolgálnak.

Az inért oldószerek lehetnek különösen alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol, n-butanol vagy tercbutanol; éterek, így dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; glikol-éterek, így etilénglikol-monometil- vagy -monoetil-éter (metil-glikol vagy etil-glikol), etilén-glikol-dimetil-éter (diglim); ketonok, így aceton vagy butanon; nitrilek, így acetonitril; nitro-vegyületek, így nitro-metán vagy nitro-benzol; észterek, így etil-acetát; amidok, így dimetil-formamid (DMF), dimetil-acetamid vagy foszforsav-hexametil-triamid; szulfoxidok, így dimetilszulfoxid (DMSO); klórozott szénhidrogének, így diklór-metán, kloroform, triklór-etilén-, 1,2-diklóretán vagy széntetraklorid; szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol. Alkalmasak továbbá ezeknek az oldószereknek az elegyei is.

A (II) általános képletű epoxidok [X-Y = (a) általános képletű csoport] előállíthatók in situ is, például a megfelelő (IVe) általános képletű bróm-hidrinből bázissal.

Különösen előnyösen úgy dolgozunk, hogy oldószerként alkoholt (például etanolt) alkalmazunk, és szerves bázist (például piridint) is használunk, és a reakcióelegyet mintegy 0,5-20 órán át forraljuk.

Egy (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk. E célból különösen olyan savakat használunk, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat adnak. így például alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket, így hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, foszforsavakat, így ortofoszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tej savat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metánvagy etán-szulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxietán-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- vagy -diszulfonsavat, lauril-kénsavat. A fiziológiailag nem elfogadható sók, például a pikrátok alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek tisztítására.

Az (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több királis központot. így előállíthatók racemátokként, vagy ha optikailag aktív kiindulási vegyületeket alkalmazunk, előállíthatók optikailag aktív alakban is. Ha a vegyületek két vagy több királis központtal rendelkeznek, a szintézis során racemátok elegyeként válhatnak ki, amelyekből az egyes racemátokat például inért oldószerből történő átkristályosítással nyerhetjük tiszta alakban. így például az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R!=R₂, R₃=0H és R₄=H, két királis központot tartalmaznak; a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatása során azonban túlnyomórészt csak az egyik racemát keletkezik, amelyben az R₃=OH és R₅R₉N szubsztituensek transz-helyzetűek. A kapott racemátokat kívánt esetben ismert módon mechanikai, kémiai vagy biokémiai úton enantiomerjeikké választhatjuk szét. A racemátokból optikailag aktív elválasztószerrel képezhetjük a diasztereomereket. Elválasztószerként az (I) általános képletű bázisos vegyületek esetén alkalmasak például az optikailag aktív savak, így a D vagy L alakú borkősav, dibenzoil-borkősav, diacetil-borkősav, kamfánsav, kámforszulfonsavak, mandulasav, almasav vagy tejsav. A karbinolok (olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R₃=OH) királis acilező reagensekkel, például a megadott savakkal, különösen (+)- vagy (-)3

HU 215 518B kamfánsavval vagy (+)- vagy (-)-kámfor-lO-szulfonsavval vagy D- vagy L-metil-benzil-izocianáttal észterezhetők, majd választhatók szét (120428 számú európai közrebocsátási irat). A diasztereomerek különböző formái ismert módon, például frakcionált kristályosítással választhatók el, és az (I) általános képletű enantiomerek ismert módon szabadíthatok fel a diasztereomerekből. Az enantiomerek elválasztását végezhetjük kromatográfiás úton, optikailag aktív hordozóanyagon.

Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik alkalmazhatók gyógyászati készítmények előállítására. Ennek során a vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félszilárd hordozó- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal megfelelő adagolási formává alakítjuk.

Találmányunk tárgyát képezik készítmények is, különösen gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.

A kapott készítményeket alkalmazhatjuk gyógyszerekként a humán- és állatgyógyászatban. A hordozóanyagok lehetnek szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek alkalmasak enterális (például orális), parenterális vagy topikus alkalmazásra, vagy inhalációs spray-ben való alkalmazásra, és az új hatóanyagokkal nem reagálnak. Ilyenek például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkoholok, a polietilén-glikolok, a glicerintriacetát, a zselatin, a szénhidrátok, így a laktóz vagy a keményítő, a magnézium-sztearát, a talkum, a lanolin, a vazelin. Orális alkalmazás céljára szolgálnak különösen a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok és cseppek, rektális adagolásra szolgálnak a kúpok, parenterális adagolásra pedig az oldatok, előnyösen az olajos vagy vizes oldatok, továbbá a szuszpenziók, emulziók és implantátumok, topikus alkalmazásra megfelelőek a kenőcsök, paszták, zselék, spray-ek, habok, aeroszolok, oldatok (például alkoholban, így etanolban vagy izopropanolban, acetonitrilben, DMFben, dimetil-acetamidban, 1,2-propándiolban vagy ezeknek egymással és/vagy vízzel alkotott elegyében) és a porok. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumot például injekciós készítmények előállítására alkalmazhatjuk. Különösen topikusan alkalmazhatók a liposzómakészítmények. A megadott készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így síkosítóanyagokat, konzerválószereket, stabilizátorokat és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezékeket, ízjavító és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben tartalmazhatnak egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint.

Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik alkalmazhatók embereknél és állatoknál, különösen emlősöknél, így majmoknál, kutyáknál, macskáknál, patkányoknál vagy egereknél az emberi vagy állati test gyógyításának terápiájában, különösen a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak, főként a dekompenzációs szívelégtelenség, az angina pectoris, az arritmia, a perifériás vagy cerebrális érrendszeri megbetegedések, valamint a magas vérnyomással és a nem vaszkuláris izomzat változásával összefüggő betegségek, így az asztma és a vizeletvisszatartási képtelenség gyógyítására és megelőzésére.

A kezelések során a találmány szerinti vegyületeket általában az ismert antianginás, illetve vérnyomáscsökkentő hatású vegyületekhez, például a nikorandilhez vagy a kromakalimhoz hasonlóan adagoljuk, előnyösen mintegy 0,01 és 5 mg, különösen 0,02 és 0,5 mg mennyiségben adagolási egységenként. A napi adagolási mennyiség előnyösen mintegy 0,0001 és 0,1, különösen 0,0003 és 0,01 mg/kg testtömeg. A betegek számára meghatározott speciális adagolási mennyiség több tényezőtől függ, így például az alkalmazott vegyület hatásosságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásától, a készítmény adagolásának egymásutániságától, módjától, kiválasztódási sebességétől, más gyógyszer alkalmazásától, a megbetegedés súlyosságától. Előnyös az orális alkalmazás. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik alkalmasak különösen topikus adagolásra, valamint az Alopecia areata kezelésére. E célból különösen olyan gyógyászati készítményeket alkalmazunk, amelyek a fejbőr topikus kezelésére alkalmasak. Ezek mintegy 0,005-10 előnyösen 0,5-3 tömeg% legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy legalább egy ilyen vegyület sóját tartalmazzák. A vegyületek a hajhullás, illetve a kopaszság ellen a 88/00822 számú nemzetközi közrebocsátási iratban leírtak szerint alkalmazhatók.

A következő példákban a szokásos módon történő feldolgozás azt jelenti, hogy a reakcióelegyet vízzel elegyítjük és szerves oldószerrel, így például etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, ezt követően oszlopkromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A leírásunkban megadott hőmérséklet-értékek °C-t jelentenek.

1. példa

1,2 g 3-amino-l-metil-l,6-dihidropiridazin-6-onnak és 0,3 g nátrium-hidridnek (80%-os) 50 ml dimetil-szulfoxidban készített elegyéhez 25 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,0 g 2,2-dimetil-3,4-epoxi-6ciano-krománt („Ha” jelű vegyület) és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük. Szokásos módon végzett feldolgozás és oszlopkromatográfiás tisztítás (etil-acetát/metanol) után kapjuk a 2,2-dimetil-4-(l-metil-l,6-dihidro6-oxo-3-piridazinil-amino)-6-ciano-3-kromanolt; olvadáspont: 117—119 °C.

Analóg kapjuk

3-N-(metil-amino)-l-metil-l,6-dihidropiridazin-6-onból és a „Ha” jelű vegyületből:

2,2-dimetil-4- [ 1 -metil-1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-N-(metil-amino)]-6-ciano-3-kromanolt, olvadáspont : 242-244 °C;

3-amino-l-izopropil-l,6-dihidropiridazin-6-on-ból és a „Ila” jelű vegyületből:

HU215 518Β

2.2- dimetil-4-(l-izopropil-l,6-dihidro-6-oxo-3piridazinil-amino)-6-ciano-3 -kromanolt, olvadáspont: 223-225 °C;

3-amino-l-etil-l,6-dihidropiridazin-6-onból és a „Ha” jelű vegyületből:

2.2- dimetil-4-(l-etil-l,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-amino)-6-ciano-3-kromanolt, olvadáspont: 225-228 °C;

3-amino-1 -metil-1,6-dihidropiridazin-6-on-ból és 2,2,3-trimetil-3,4-epoxi-6-ciano-krománból:

2,2,3-trimetil-4-(l-metil-l,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-amino)-6-ciano-3-kromanolt, olvadáspont: 258-260 °C;

3-amino-1 -metil-1,6-dihidropiridazin-6-on-ból és 2,2dimetil-(3S,4S)-epoxi-6-ciano-krománból:

2.2- dimetil-(4R)-( 1 -metil-1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-amino)-6-ciano-(3S)-kromanolt, olvadáspont: 177-180°C;

2. példa

1,1 g 3-N-(metil-amino)-l-metil-l,6-dihidropiridazin-6-on-nak, 2,0 g „Ila” jelű vegyületnek és 0,3 g nátrium-hidridnek (80%-os) az elegyét 6 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük DMSO-ban, majd szokásos módon feldolgozzuk. így kapjuk a 2,2-dimetil-4-[lmetil-1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-N-(metil-amino)]6-ciano-3-kromént. Olvadáspont: 134-136 °C.

3. példa

2,0 g 2,2-dimetil-4-(l-metil-l,6-dihidro-6-oxo-3piridazinil-amino)-6-ciano-3-kromanolt 20 ml ecetsavanhidridben 2 órán át forralunk. Szokásos módon végzett feldolgozás után kapjuk a 2,2-dimetil-3-acetoxi-4(1 -metil-1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-amino)-6-ciano3-kromént, olvadáspont: 110-112 °C.

A következő példákban gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazzák.

A példa

Tabletták g 2,2-Dimetil-4-(l-metil-l,6-dihidro-6-oxo-3piridazinil-amino)-6-ciano-3-kromanolnak, 4 kg laktóznak, 1,2 kg burgonyakeményítőnek, 0,2 g talkumnak és 0,1 kg magnézium-sztearátnak az elegyét a szokásos módon tablettáké sajtoljuk úgy, hogy minden tabletta 0,1 mg hatóanyagot tartalmaz.

B példa

Drazsék

Az A példában leírtakkal analóg módon tablettákat sajtolunk, amelyeket azután szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal vonunk be.

C példa

Kapszulák kg 2,2,3-Trimetil-4-(l-metil-l,6-dihidro-6-oxo-3piridazinil-amino)-6-ciano-3-kromanolt a szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 0,5 mg hatóanyagot tartalmaz.

D példa

Ampullák g 2,2-Dimetil-4-(l-metil-l,6-dihidro-6-oxo-3piridazinil-amino)-6-ciano-3-kromanolnak 70 liter 1,2propándiolban készített oldatát kétszer desztillált vízzel 100 liter térfogatra töltjük fel, sterilen szüljük és ampullákba töltjük, majd sterilen lezárjuk. Minden ampulla 0,1 mg hatóanyagot tartalmaz.

Analóg állítunk elő tablettákat, drazsékat, kapszulákat vagy ampullákat, amelyek egy vagy több további (I) általános képletü vegyületet és/vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatásosságát leírásunk 3. oldalán megadott irodalmi helyeken ismereteit eljárások szerint vizsgáltuk. Az eredmények a következők:

HU 215 518 Β (la) általános képletű vegyületek

R⁵		R⁸	R⁹	O.p. (°C)	Vérnyo- máscsök- kentés¹ (Hgmm)	Relaxációs hatás² IC₅₀ (mól/l)	Hiperpo- larizációs hatás³ (mól/l); AmV
OH	1-metil-1,6- -dihidro-6- -οχο-3-ρζ.	H	H	117-119	-131	2x 10'⁸	10'⁷; 29
OH	1-metil-1,6- -dihidro-6- -οχο-3-ρζ.	H	Me	242-244	-121	6x 10‘⁷	10^s; 31
OH	1-izopropil- -1,6- -dihidro-6- -οχο-3-ρζ.	H	H	223-225	-106	6x10 ⁷	10'^b; 30
OH	1-etil-1,6- -dihidro-6- -οχο-3-ρζ.	H	H	225-228	-135	1 χ 10'⁷	10'⁷; 31
OH	1-metil-1,6- -dihidro-6- -οχο-3-ρζ.	Me	H	258-260	-155	2x 10^ö	10'⁷; 34
OH	1-metil-1,6- -dihidro-6- -οχο-3-ρζ.	H	H	177-180	-107	5x 10‘⁹	~ 10'⁷; 28
OAc	1-metil-1,6- -dihidro-6- -οχο-3-ρζ.	H	H	110-112	-128	6x 10‘⁶
*OH	3-hidroxi- -pirid-2-il	H	H	207-208	-8	—	—

pz. = piridazinil; Me = metil * EP 363 883 szerinti vegyület ¹ Vérnyomáscsökkentés (patkányoknak orálisan adagolva); adagolási mennyiség: 1 mg/kg testtömeg ² Relaxációs hatás: izolált véredény (sertés szívkoszorúér) agonista által indukált összehúzódásának gátlása.

³ Hiperpolarizációs hatás (nyulak izolált tüdőartériáján vizsgálva; AmV = a membránpotenciálok relatív különbsége)

Látható, hogy a találmány szerinti vegyületek 8-20-szor hatásosabbak, mint a technika állásából ismert, leközelebb eső vegyületek (EP 363 883).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletü krománszármazékok - a képletben R, és R₂ jelentése C[-C₆ alkilcsoport,

Rj jelentése hidroxil- vagy C[-C₈ alkanoil-oxicsoport,

R₅ jelentése egyszeresen metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal helyettesített oxo-dihidropiridazinil-csoport,

RgésRt, jelentése hidrogénatom vagy Cj-C₆ alkilcsoport, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü krománszármazékot - a képletben X-Y jelentése (a) általános képletü csoport, és R_b R₂, R₈ jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (III) általános képletü vegyülettel - a képletben R₅ és R₉ jelentése az (I) általános képletnél megadott reagáltatunk, és kívánt esetben egy R₃ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet ismert módon R₃ helyén C,-C₈ alkanoil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületté alkilezünk és/vagy egy kapott bázisos (I) általános képletü vegyületet savval savaddíciós sójává alakítunk.
2. Eljárás az 1. igénypont szerinti

2.2- dimetil-4-( 1 -metil-1,6-dihidro-6-oxo-3-piridazinil-amino)-6-ciano-3-kromanol;

transz-3,4-dihidro-4-( 1,6-dihidro-1 -metil-6-oxo-3piridazinil-amino)-2,2,3-trimetil-6-ciano-3-kromanol;

(4R,3 S)-2,2-dimetil-4-( 1 -metil-1,6-dihidro-6-oxo3-piridazinil-amino)-6-ciano-3-kromanol;

2.2- dimetil-4-[N-(l-metil-6-oxo-3-piridazinil)-Nmetil-amino)]-6-ciano-3-kromanol előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félszilárd hordozó- vagy segédanyaggal megfelelő adagolási formává alakítjuk.