JPS63196581A - アルキル置換ｎ‐ベンゾピラニルラクタムおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式■ 含有するＮ−ベンゾピラニルラクタムに関する。

ここで上式中 Ｒ１はＣＮ　−、ＮＯ２，８Ｑｎ　−（Ｃｊ　−０６）
　、−アルキルまたは８０Ｈ−Ａｒを表わしここでｎ■
１または２であシ、Ａｒは未置換であるかまたは１−３
個の同じかまたは異なる（ＣＩ−０２）−アルキル、（
Ｃ１−Ｃｚ）−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、ＣＮ　、　ＮＯ２、Ｃｏ−（ＣＩ−０２）　−７
ル＊　＃また６ま５ｏｐ−（ｃｌ−ｃｌ）−アルキルに
よシ置換された芳香族またはヘテ四芳香族系を表わし、
そしてｐは１または２であシ、 Ｒ２は■、”ｓ　（ＣＩ−０２）−アルコキシ、（ＣＩ
−０２）−アルキル、ハロゲンまたはＮＲ５Ｒ’　ｔ−
表わし、ここでＲ５およびＲ６は同じかまたは異なって
いてＨ，（ＣＩ−０２）−アルキルまたは（Ｃ１−０２
）−アルキルカルボニルを表わし、 前記Ｒ１とＲ２の意味は交換されることもでき、Ｒ５お
よびＲ４は同じかまたは相異なっていて、１〜４個の炭
素原子含有するアルキルを表わし、そして Ｘは少くとも１そして最高２ｍ−１個の（ＣＩ−０２）
−アルキル基によシ置換されておシ、かつ、０、ＮＲ７
または８である１個のへテロ原子Ｙが介在しうる（ＣＨ
２騙鎖を表わし、ここでＲ７はＨまたは（Ｃ１−Ｃａ　
）−アルキルを表わしそしてｍは２．３または４であシ
、そして Ｃ５位とＣ４位の配置は常に反対であるものとするＯ 芳香族系にとは好ましくは７エエル、ナフチルまたはビ
フェニリルを意味し、５または６員のへテロ芳香族系Ａ
ｒとは好ましくは５−または６−員の０−１Ｎ−および
／または８−含有複素環基、特にフリル、チェ４ル、イ
ソチアゾリル、オキサシリル、インオキサシリル、ピッ
ゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピッジ
ェル、ピリばジェル、ピリダジニルまたはトリアジニル
を意味する。

ハロゲンとは’、ｃｊ、Ｂｒまたは１１好ましくはＦま
たはＣｊ　ｔ−意味する。

式Ｉの３，４−ジヒドａ−２Ｈ−ベンゾ０ピラン系（以
下「クリマン系」と称する）のＣ−１原子およびＣ−４
Ｎ子は不斉置換されている。

本発明はこれら中心で反対の配置を有する化合物のみに
関する。このむとは、Ｃ−４での置換基としてのラクタ
ム環およびＣ−３でのＯＨ基が常に相互に「トランス」
配向していることを意味する。Ｘの前記定義は、それに
加え、ラクタム環が少くとも１個、最高でｍ個（ｍは前
記定義のとおシである）のキラールＣ−原子を有するこ
とを意味する゛。その場合本発明はＲ配置中心ならびに
８配置中心を有する化合物両方に関する。同じことはＲ
１、Ｒ２、Ｒ５またはＲ４が不斉中心を有するかまたは
それら自身が置換基として不斉中心を生成させる場合に
もあてはまる。

これら化合物は光学異性体、ジアステレオ異性体、う七
ミ化合物またはそれらの混合物として存在しうる＠ 好ましい式Ｉの化合物をあげれば、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３お
よびＲ４が前記定義のとおシであり、ｘが１個の（ＣＩ
−０２）−アルキル基で置換されかつ０、ＳまたはＮＲ
７（ここでＲ７はＨまたはＣＣ２−Ｃａ＞−アルキルで
ある）であるヘテｐ原子Ｙが介在できる（ＣＨ２′）ｍ
ＩＩＩ（ここでｍは２．３または４である）ｆ、表わす
化合物である。

さらに好ましい式■の化合物？：あげれば、Ｒ１−Ｒ４
が前記定義のとおシであ）、そしてＸが１個の（ＣＩ−
０２）−アルキル基で置換された（ＣＨ２）ｍ鎖（ここ
でｍは３または４である）を表わす化合物である。

特別に好ましい式Ｉの化合物をあげれば、Ｒ１−Ｒ４が
前記定義のとおシであ夛、そしてＸがラクタム環のＮ原
子に隣接するＣｇ、子で１個の（ＣＩ−０２）−アルキ
ル基によ多置換された（ＣＨ２−＠（ここでｍは５また
は４である）ｆ：表わす化金物である。

さらに特に好ましい化合物をあげれば、Ｒ１−Ｒ４が前
記定義のとおシであシ、そしてＸがラクタム環のＮ原子
に隣接するＣ原子で１個の（ｃ１〜Ｃ２）−アルキル基
によ多置換された（ＣＨ２′）ｍ＃１（こζでｍは３ま
たは４である）であシ、シかも４このＣ原子の配置はク
ロマン系のＣ−４原子のそれと同じである式Ｉの化合物
である。

同様に特に好ましい式Ｉの化合物をあげれば、Ｒ１がＣ
Ｎまたは５Ｏ２ＣＨ３であシ、Ｒ２がＨであシ、 Ｒ３およびＲ４が同じかまたは相異なっていて１〜２個
の炭素原子を有するアルキルであシ、そして Ｘがラクタム環のＮ原子に隣接するＣ原子で１個の（Ｃ
Ｉ−０２）−アルキル基にょ多置換された（　ＣＨＲ−
ｇ（ここでｍは５または４である）であシ、しかもこの
Ｃ原子の配置はクロマン系のＣ−４原子のそれと同じで
ある化合物、訃よび、 Ｒ１が５Ｏ２）−ｒであシこζでＡｒは未置換または前
記のようにして１〜３個の置換基によ多置換されたフェ
ニルであシ、 Ｒ２がＨまたはＯＣＨ３であ）、 Ｒ５およびＲ４が同じかまたは相異なっていて（ＣＩ−
０２）−アルキルであシ、そしてＸがラクタム環のＮ原
子に隣接するＣ原子で１個の（ＣＩ−０２）−アルキル
基によ多置換された（ＣＨ２′）ｍｔ１４（こζでｍは
３または４である）であシ、しかもこのＣ原子の配置は
クロマン系のＣ−４Ｊ子のそれと同じである化合物であ
る０ また、Ｒ１−Ｒ４が前記定義のとおシであシ、そしてＸ
がラクタム環のＮ［子に隣接するＣ原子で１個の（Ｃ１
−０２）−アルキル基にょ多置換された（ＣＨｚ）ｍ鎖
（ここでｍは３または４である）であシ、しかもとのＣ
原子の配置はりｐマン系のＣ−４３１子のそれと反対で
ある化合物Ｉも好ましい。

−同様に、 Ｒ１がＣＮ　＊たは８０２ＣＨ３”ｅあ）、Ｒ２がＨで
あ〕、 ＲｓおよびＲ４が同じかまたは相異なっていて１〜２＠
の炭素原子を有するアルキルであシ、Ｘがラクタム環の
Ｎ原子に隣接するＣ原子で１個の（ｃｌ−Ｃｚ）−アル
キル基にょ多置換された（ＣＨ２′）ｍ鎖（ここでｍは
５または４である）であシ、しかもこのＣ原子の配置は
クロマン糸のＣ−４原子のそれと反対である化合物■、
および Ｒ１が８０２ＡｒであシここでＡｒは未置換または前記
のようにして１〜５個の置換基によシ置換されたフェニ
ルであシ、 Ｒ２がＨまたは０ＣＨｓであシ、 Ｒ３およびＲ４が同じかまたは相異なっていて（ＣＩ−
０２）−アルキルであシ、そしてＸがラクタム環のＮ原
子に隣接するＣ原子で１個の（ＣＩ−０２）−アルキル
基によシ置換された（ＣＨ２Ｆ＃１１　（ここでｍは３
または４である）であシ、しかもこのＣ原子の配置はり
ｐマン系のＣ−４原子のそれと反対である化合物■も特
別に好ましい。

「Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ　１９８６．２９　
、２１９４−２２０１には本発明化合物に非常に近接し
た化合物が記載されている。それら化合物は下記一般式
でまとめられている。

（式中Ｒ１、Ｒ２％　Ｒ３、Ｚ　、　ｎ　、　ｍおよび
Ｒはそこに特定して示されている）これら化合物の大部
分はまた種々の特許出願にも記載されておシ、ヨー四ツ
バ特許第１０７，４２３号、同第１２へ４２７号、同第
０７へ０７５号および同第１２０．４２８号力；あけら
れる。

これら化合物は、血管平滑筋を弛緩させるかあるいはそ
れらを血圧上昇性刺激から保護するかまたは非感受性と
なすことによシ疾病の過程で上昇した血圧を低下せしめ
うることが知られている。

今、血圧降下性質含有しておシ、なかんずく、クロマン
系のＣ−４原子での置換基としてのラクタム環中に前記
定義された付加的な置換基を担持する点で既知化合物と
異なる新らしい種類の化合物が本発明による式Ｉの化合
物において見出された。すでに知られている未置換化合
物に比較して、この置換によシさらに抗高血圧作用がか
なシ増大される。さらに、いくつかの場合においては、
かかる作用増大に付随して急性毒性の低下が生じ、その
ことによシ全体としては治療範囲の改善がもたらされる
ことも観察された。このことは事情によっては生涯にわ
たって投薬が行われる必要がある高血圧治療のような長
期にわたる治療においてはまさに極度に重要である。

かかる好ましいプロフィルをもたらす立体的な要件は詳
細な説明を必要とする。前記引用した刊行物中において
、最適な抗高血圧作用を得るにはＣ−５とＣ−４の置換
基が相互にトランス位に配置されている必要があること
が示され得た。これに対しシス配置では作用が明らかに
低下する。かかるトランス配置された化合物は対本体の
形態でも出現する。実施例によれば、（→一対掌体は（
→一対掌体よシさらに強力な効力を有することが示され
得た。その場合この（→一対掌体は４鳥騎−配置に属し
ていた（ヨーロッパ特許第Ｑ、１２へ４２８号参照）。

式■のラクタム環中に置換基を導入することによシさら
に付加的に不斉中心が生成される。

本発明による化合物は対掌体として現われうるのみなら
ず、同一の構造式を有していて慣用の分光法またはクロ
マトグラフィー法によ＃）容易に区別されうるジアステ
レオ異性体の出現も観察されうる。ラクタム環中の新規
な不斉中心の配置は例えばり四マン系のＣ−４原子の配
置に関して同じかまたは反対であシうる。それらが同じ
である場合は、そのものはＣ−３原子の配置に対して反
対である。それらが反対である場合はＣ−３原子に関し
て同じである。クロマン系のトランス配置に関しラクタ
ム環における特定の配置のこれら２檀の相対的な配置は
式■の２種のジアステレオマー化合物で明白である。

今驚くべきことに、多くの場合に式■の化合物の前記し
た好都合な性質が両ジアステレオ異性体の一方のみにお
いて観察され、他方は対応する未置換化合物よ）相当に
活性が低いことが見出された。これらは、ラクタム窒素
に隣接したラクタム環の炭素原子に１個のアルキル置換
基を担持しそしてその相対的な配置がクロマン系のＣ−
４原子のそれと同じである式■の化合物が好ましい。

従って、式■によるラクタム環中に置換基を導入するこ
とは、予想されるように、常に有用な抗高血圧性作用を
生ずるのではなくて、すでに存在する不斉中心に関して
これら置換基の全く特別な空間的配向が保持されるべき
である。

さらに、式■の化合物のいく２かはベンゾ部分中の置換
基としてアリールスルホニルまたはアリールスルホキシ
置換基（ここでアリールは前記した意味を有する）ｔ−
付加的に担持するという点で既知化合物とは異なる。か
かる置換もこの抗高血圧作用を生じうろことはこれまで
知られていなかった。

さらに、本発明による化合物のいくつか、特に前記のよ
うな心臓面ＩＩｊｆ系への作用がよシ少ないジアステレ
オ異性体は輸尿管に対し強い弛緩作用を有する。従って
、かかる化合物■は尿管痛の治療または膀胱結石砕石治
療における価値ある治療剤である。いずれの場合も輸尿
管への弛緩作用によシ石の排出が容易になる。。

本発明はさらに、化合物Ｉｔ製造するに当シ、下記のこ
とからなる方法に関する。すなわち、（式中Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ５およびＲ４は前記定−のとおシである）ｔ−有す
る化合物を弐■ を有するラクタムと反応させるか、またはｂ）式■ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおシ
である）を有する化合物を弐■を有するラクタムと反応
させるか、または （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＞よびＲ４は前記定義のとおシ
でおる）を有する化合物をアシル化して化合物■ （式中Ｒ１〜Ｒ４およびＸは前記定義のとおシであシそ
してＹは離脱基例えばＣｊまたはＢｒである）となし、
そしてこの化合物ｖｔ１環化させて化合物Ｉとなすか、
または ｄ）式■ （式中Ｒ１〜Ｒ４およびＸは前記定義のとお〉である）
ｔ−有する化合物ｔｍ化して化合物！となす。

化合物Ｉｔ言方法）またはｂ）により製造する場合は、
化合物■またはｎｔ−好ましくは塩基例えば水素化ナト
リウム、Ｋ−第三ブチラード、あるいはラクタム−Ｎ−
アルキル化に適当であることが知られている同様の塩基
の作用の下に、適当な溶媒好ましくはジメチルスルホキ
シドまたは１Ｆのような双衝性非プロトン性溶媒中で２
クタム■と反応させることによシ行われる。

その場合反応温度は広範囲に変動でき、０℃から室温ま
での温度で操作するのが好ましい。２セミ化合物または
光学的に単一のラクタムｍｔ用いる場合は少くとも２棟
の式■の新規生成物が得られる。これら生成物は慣用の
方法例えば結晶化またはり田マドグラフィーによシ分離
でき、多くの場合２つの方法の組み合せが好都合である
ことが判明した。それぞれの生成物について、慣用の物
理的検査例えばＸ線構造解析またはＮＭＲ分光分析によ
シそれぞれの全体配置が割当てられうる。光学的に率−
な、すなわち鏡像異性体として純粋な化合物Ｉは続く２
セミ分割によシ得られうる。しかしながらすでに純粋で
ある鏡像異性体ツクタム■が用いられる場合は、ジアス
テレオ異性体である化合物■が同様に純粋な鏡像異性体
形で得られ、ラセミ分割は不必要である。

弐■のラクタムは多くの場合知られているか、または文
献上知られた方法によ〕容易に調製されうる。同様に多
くの場合プＷｅヒドリン■およびエポキシド■は知られ
ているか、（ＷＩＪ記り１用特許明細書または「ＪｏＭ
ｅ（１，Ｃｈ＠ｗ、　Ｊ　１９８６　ｅヱヱ、２１９４
−２２０１参照）重たはそれらに記載された方法と同様
にして＃製されうる。これまで、Ｒ１が一８０ｎ−Ａｒ
（ｎおよびＡｒ　ｉ１前記した意味を有する）を表わす
式■および■の化合物は知られていない。これらは例え
ば下記にょ〕調製されうる。

を有する２、３−ジヒドＥｌ−２Ｈ−ベンゾ０ピラ、シ
ー４−オンをそれ自体知られたフリーデル・クラブツア
シル化法に従い燵り田ライドＡｒ　−８０２−Ｃｊと反
応させて式■ （式中Ｒ１は人ｒ８ｏｎ（Ａｒおよびｎは前記定義のと
お〕である）を表わしそしてＲ２、Ｒ５およびＲ４は前
記定義のとおシである）を有する化合物となす。これら
化合物ＩＸＩ標準的条件下に還元、例えばメタノール中
ＮａＢＨａを用いて還元して化となし、次にこれを例え
ばピリジン／オキシ塩化燐によるような脱水にかけると
弐℃ 含有する２Ｈ−ベンゾ（５）ピレンが生成する。化合物
℃は標準的操作によシ容易にエポキシド■またはブロモ
ヒドリン■に変換されうる。この反応順序にお−てＲ２
がＮＨ２またはＯＨ管表わす場合は、場合によシ保護基
、例えばＮ１３基に対してはジメチルアミノメチレン基
、まりＯＨ基に対してはアセチルまたはメチル基、が必
要である。これらは適当な段階、好ましくは方法ａ）ま
たはｂ）記載の反応を実施したのち慣用の方法によシ再
び除去される◎ 前記したように本発明による式■の化合物は、ヒトおよ
び動物の医薬中に薬剤として使用されうる抗高血圧剤で
ある。これらは１日当シ少くとも０．００１ダ／ＫＰｓ
好ましくはα００５ダ／９そして特にα５５ｍ％ｌ／Ｋ
Ｐから峡高１０＊／Ｋｐ好ましくは５　＃／ＫＰ特に２
〜／ＫＰの鰍で、製剤上の助剤を添加または添加せずし
てカプセル、被覆錠、錠剤、粉剤、生薬または溶液の形
態で経腸例えば経口、または非経口（例えば血管系への
注射、例えば静脈注射）経路によシ投与される。ここに
あげる意は体重約７５９に基づく。これらは単独でまた
は他の抗高血圧作用性薬剤例えば利尿剤、Ｃａ−拮抗剤
またはＡＣＥ阻害剤と組み合せて高血圧の治療に用いる
のに適する。これらの記載は体重７５〜のヒトに基づく
ものとする。

真施例　１ （３Ｒ”、４８°、５’　８”）−６−ジアツー５，４
−ジヒド四−２，２−ジメチル−４−（２’−オキソ−
５′−メチル−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ロ
）ピ’ｙ　ン−’３−　＃−ｋｋ　ヨヒ（３１’Ｆ、４
Ｂ帯、５’Ｒ辛）−６−シアノ−５，４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−４−〔２′−オキソ−５′−メチル−
１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（５）ピラン−３−
オールＤＭ８０２００ｄ中の６−ジアツートランスー３
−ブロモー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−ベンゾ（ロ）ピラン−４−オール５２１１　（（Ｌ１
１３モル）の溶液中に２０℃で８０　％　ＮａＨ（油中
の触濁液）五６ｇ（１１２モル）を導入する。１時間攪
拌後８０％ＮａＨをさらに４．８Ｎ（α１６モル）およ
びラセミ５−メチル−２−ピロリドン１５．９Ｊｌ（α
１６モル）を加える。２０℃で１夜攪拌後反応混合物を
氷水中に注入しそして沈１ＩＲｔメタノールから再結晶
する。

この再結晶された混合物をシリカゲルカラムでＣＨ２Ｃ
ノ２／ＣＨｓＯＨ（９５：５）を用いて分離する。

（３１辛、４８１．５’８辛）−６−ジアツー３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２’−オキソ−５
′−メチル−１′−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（６
）ピラン−３−オールを単離しそしてエタノールから数
回再結晶する。融点：２３９〜２４０℃ＭＭＲ（δ６−
ＣＨ８０）　ＣＨ！シグナル−α８０（３Ｈ，ｄ）、１
．１７　（５Ｈ，ａ　）、１．４５　（３Ｈ，ｓ　）元
素分析値Ｃ１７Ｈ２ＯＮ２０！　（分子ｆｆ１５００．
３７）として０％　　　Ｈ％　　　■ 計算値：　　　６７．９８　　４７１　　９．５５実測
値３　　６７．９　　４８　　９．４（３Ｒ”、４８”
、ｓ′ｆ）−ｓ−シアノ−３，４−ジヒド０−２．２−
ジペチル−４−（２’−オキソ−５′−メチル−１′−
ヒロリリニル）−２Ｈ−ベンツ（ロ）ピラン−３−オー
ルが濃縮されているメタノール性母＊１蒸発させ、この
化合物なシリカゲルカラム上ＣＨ２Ｃノ２／ＣＨ３０Ｈ
（９５：　５　）　ｔ−用いて単層する。融点＝１９０
〜１９２℃（酢酸エチル）ＮＭＲ（δ６−ＣＨ８０）　
　ＣＨｓシグナル　δ１．２０（３Ｈ，ｓ）、１−３０
　（１−５Ｈ＝　ｓ　）、１−４５　（４−５Ｈ−ａ　
）元素分析値Ｃ１ｙＨ２ｏＮｔＯｓ　（分子量３００．
５７）としてＣ倦　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６７．９Ｂ　　　６．７１　　９．５５
実測値ｆ　　　ｄａｏ　　　４７　　９．４実施例　２ （−）　−（５８，４Ｒ，５’Ｒ）　−６−ジアツー３
，４−ジヒドロー２，２−リメテル−４−（２’−オキ
ソ−５′−メチル−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ
■ビ、ラン−３−オールおよび（→−（５Ｒ，４８，５
’Ｒ）　−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−〔２′−オキソ−５′−メチル−１−ピ田
すジニル〕−２Ｈ−ベンゾ（５）ピラン−５−オール　
、ジメチルスルホキシド１５Ｏｓｄ中の６−ジアツー５
，４−ジヒド０−２．２−ジメチル−５，４−エポキシ
−２Ｈ−ベンゾ（ロ）ピラン３α２Ｉ（α１５モル）の
溶液中に８０％ＮａＨ６＃（α２モル）および（刊−５
−メチル−２−ピリリドン（Ｒｅｎ１　Ａｍａｔｕｔｚ
氏他のｒ　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈａｍ、Ｊ　１９８５．
２８　、１７６０−１７６５参照）１５Ｊ９（０，１５
モル）を加えそしてこの混合物ｔ−２０℃で６時間攪拌
する。この反応混合物を氷水中に注ぎ、沈＃を洗液が中
性となるまで洗い、乾燥しそしてシリヵダムカラム上Ｃ
Ｈ２Ｃｊｚ／ＣＨｉＯＨ（１９＝　１　）　を用いて分
離しそして生成物をエタノールから再結晶する。はじめ
に（→−Ｃ５Ｒ，４８，５’Ｒ）　−６−ジアツー３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（ｚ−オキソ−
５′−メチル−１１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（
５）ピラン−３−オールが°得られる。

融点１８４℃、６２０　”−２７，８°（ｃ−１、ｘ　
タ／　−／ｌ／　）第２のよシゆっくシ移動する生成物
として、（→−（５Ｂ、４Ｒ，５’Ｒ）　−６−ジアツ
ー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２’−
オキソ−５′−メチル−１−ピロリジニル）−２ａ−ベ
ンゾ（ロ）ピラン−３−オールが、エタノールからさら
に結晶化させた後に得られ墨。

融点２５８°、αＶ■−８６°（Ｃ■１、エタノール）
実施例　３ ６−ジアツー３．４−ジヒドｔ’ｔ　−２，２−ジメチ
ル。

−トランス−４−（２’−オキソ−３′−メチル−１−
ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ０ピラン−３−オール ジアステレオ！−Ａおよびジアステレオｖ−Ｂジアステ
レオマーＢ　　　　　′ ジメチルスルホキシド８ＣＩｄ中の６−ジアツートラン
スー３−プレモー５，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−ベンゾ０ピラン−４−オーｓ、１６１Ｃα０５
６モル）の溶′液中に８０１ＮａＨ１，８＃（α０６モ
ル）を加える。２０℃で１時間攪拌後８０％ＮａＨをさ
らに２．４５Ｆ（１０８モル）およびう＊ｔ５−）１５
−に−２−ピロリド＞８．６１ＣＱ、０８４モル）を加
え、この混合物を２０℃で１６時間攪拌する。冷却しそ
して水１６０ｓｇｔ”滴下褒沈澱ｔ−吸引Ｐ１４し、水
歌の水で洗いそして乾燥させる。

粗生成物管酢醗エチル／メタノールから２回再結晶しそ
して次にジメチルホルムアミド／メタノールから再結晶
する。かくしてこのジアステレオマー線非常に純粋な形
態で単離されうる。

融点：２６１〜２６３℃ ＮＭＲ（（１４−ＤＭ８０）　　ＣＨｓ　’／グｔｋ：
　ａ　　１．１９（ＡＨ，ａ）、１．２１（３１，ｓ）
、１４５（３Ｈ，ａ）リアステレオ！−Ａ 前記実験から得られる母液を蒸発させ、そしで残留物を
シリカゲルカラム上酢酸エチル／石油エーテル（９！１
）ｔ−用いてクロマトグラフィーする。このリアステレ
オマーＡｔ−分離しソシてエタノールから再結晶する・
融点８２１０〜２１１℃ＮＭＲ（δ４−ＤＭＳＯ）　　
ＣＨ３シグナル：δ１．１３（ＡＨ，ｄ）、１．２０（
３Ｈ，ｓ）、１．４７（３Ｈ，ｓ　）実施例　４ （３Ｒ辛、４８帯、５′♂）−５，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−６−メチルスルホニル−４−（２’−オ
キソ−５′−メチル−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベン
ゾ（５）ピラン−３−オール ＤＭＳＯ５０−中の３，４−ジヒドロー２，２−ジメチ
ル−３，４−エポキシ−６−メチルスルホニル−２Ｈ−
ベンゾ（５）ピラン１ｏ、２ｙ（ｏ、ｏ４モル）および
ラセミ５−メチル−２−ピロリドン４Ｉ（０，０４モル
）の溶液に２０°Ｃで８０％ＮａＨ１，５１（０，０５
モル）を加える。この混合物を４５℃で３０分間加熱し
、２０℃で５時間攪拌しそして氷水中に注入する。この
混合物を活性炭で清Ｍ化し、生成物を塩析させる。沈＃
！ｆ、ｇ＆引濾過し、そしてジアステレオマーＡをシリ
カゲルカラム上工／／−ル／酢酸エチル／トルエン／１
１エーテル（２：２：１：１）を用いて分離しそして酢
酸エチルから再結晶する。融点＝１９０〜１９３°ＣＮ
ＭＲ（ａｓ−ＤＭＳＯ）　ＣＨｓ　　シグナル：δ０．
７４（３Ｈ，ｄ）、１．１８　（３Ｈｐ　ｄ　）、１．
４７　（５Ｈｐ　ｓ　）出発物質の製造 ｐ−メチルスルホニルフェニル１．１−’、）メチルプ
ロパルギルエーテルはｐ−メチルスルホニルフェノール
と３−メチル−３−クロワプチンからそれ自体知られた
方法によ＃）得られる。融点：６４〜６５°Ｃ（少鑞の
石油エーテル）２．２−ジメチル−６−メチルスルホニ
ルクロメンはこのｐ−メチルスルホニルフェニル１，１
−ジメチルプロパルギルエーテルから１，２−ジクロロ
ベンゼン中１８０’Ｃに加熱することにより得られる。

融点＝１０７〜１０８°Ｃ（ジイソプロピルエーテル） ３−ブロモー３．４−：）ヒドロ−２，２−ジメチル−
６−メチルスルホニル−２Ｈ−ベンツ菌ヒランー４−オ
ールは２，２−ジメチル−６−メチルスルホニルクロメ
ンおよびＮ−ブロモスクシンイミドから、ジメチルスル
ホキシド／Ｈ２０（９：１　）混合物中で得られる。融
点：１４０〜１４１°Ｃ（ジイソプロピルエーテル）３
．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ
−６−メチルスルホニル−２Ｈ−ベンゾ（６）ピランは
３−ブロモー３．４−’）ヒドロ−２，２−ジメチル−
６−メチルスルホニル−２Ｈ−ベンゾ（５）ピラン−４
−オールｉ　ＤＭＳＯ中水素化ナトリウムと反応させる
ことによシ得られる。融点＝１６５℃（酢酸エチル） 実施例　５ （３Ｒ帯、４８”、５’Ｓ帯）−２，２−ジメチル−７
−ノドキシ−６−フェニルスルホニル−４−（２’−オ
キソ−５′−メチル−１′−ピロリジニル）−２Ｈ−ベ
ンゾ（ロ）ピラン−３−オールおよび（３Ｒ帯、　４８
”。

５’Ｒ辛）−２，２−ジメチル−７−ノドキシ−６−フ
ェニルスルホニル−４−（２’−オキソ−５′−メチル
−１′−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（５）ピラン−
５−オール ジメチルスルホキシド６０−中の３−プロモー３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ノドキシ−６−フェ
ニルスルホニル−２Ｈ−ベンゾ（６）ピラン−３−オー
ル９．６１１の溶液に８０％懸濁液の形態のＮａＨｌ、
６２ｇ（α０６７５モル）ならびに（至）−５−メチル
−２−ピロリジノン１０．１（０，１１モル）を加えそ
してこの混合物を４０°Ｃで４時間攪拌する。次にこの
混合物を氷水に注入して吸引濾過する。残留物を洗液が
中性となるまで洗い、乾燥しそしてトルエン／メチレン
クロライド／メタノール（１０：１：１）ｔ−溶離剤と
するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。第１
番目の主生成物として（０１，４８１，５’Ｒ’１）−
２，２−ジメチル−７−メドキシー６−７二二ルスルホ
ニルー４−　（２’−オキソ−５′−メチル−１’−ヒ
ロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ０ピラン−３−オールが溶
離される。融点：２１４〜１５℃ＮＭＲ（ｄ４−ＤＭＳ
Ｏ）δ（ｐＩ）ｍ）　：１．１７”ｅｌ、２７：１．４
（ｓ、ｓ、ｓ：９Ｈ，２，２−ジメチルおよび５−メチ
ル）。

第２の主要生成物として、よシゆつく〕移動する（５Ｒ
牽、４８°、ｓ′ｇ”）−２，２−ジメチル−７−ノド
キシ−６−フェニルスルホニル−４−（２’−オキソ−
５′−メチル−１−ピラリジェル）−２Ｈ−ベンゾ（ロ
）ピラン−３−オールが得られる。融点＝２４４〜２４
５℃ ＮＭＲ（ｄ４−０Ｍ８０）　　δ（ｐｐｍ）：　　α７
３（（１，５１１，５’−Ｃ’Ｈｓ）出発物質の製造 ３−プロモー３，４−ジヒドロー２，２−ジメチル−７
−メドキシー６−フエニルスルホニルー２Ｈ−ベンゾ０
ピラン−４−オールは２，２−ジメチル−７−ノドキシ
−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−クロメンおよびＮ−
プ胃モスクシンイζドからジメチルスルホキシド／Ｈ２
０（９：１）混合物中で得られる。融点＝２０２〜２０
３℃２．２−リメチル−７−メトキシ−６−フェニルス
ルホニル−２Ｈ−クロメンは２．２−ジメチル−４−ヒ
ドロキシ−７−ノドキシ−６−フエ墨ルスルホニルクロ
マンからベンゼン中ピリジン／オキシ塩化燐を用いて得
られる。１ｉ４１ａ１４０〜１４１℃ ２．２−ジメチル−４−ヒト田キシ−７−メドキシー６
−フエニルスルホエルクロマンは２，２−ジメチル−７
−メド中シー６−フェニルスルホニルーフ田マン−４−
オンからメタノール中水°素化硼素ナトリウム管用いる
ことによシ得られる。融点：１４６−１４７℃ ２．２−ジメチル−７−メドキシー６−７エ二ルスルホ
ニルク豐マン−４−オンはメチレンクロライド中フェニ
ルスルホ品ルクロライド、２．２−ジメチル−７−メド
キシク賞マンー４−オンおよび塩化アルミニウムから得
られる。

融点：　２２５−２２５℃ 実施例　６ （ＳＲ’、４Ｂ”、５’　Ｅｌ’）−５，４−ジヒドロ
ー２，２−ジメチル−６−７エエルスルホニルー４−　
（２’−オキソ−５′−メチル−１−ピ田すジエル）−
２Ｈ−ベンゾ（ロ）ビラン−３−オールおよび（ＳＲ＊
、４Ｂ壷。

５’Ｒ＊）−５，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−フェニル−スルホニルー４−（２’−４−？’／−５
’−メチルー１−ヒａリジニル）−２ａ−ベンゾ（ロ）
−ピラン−３−オール これら化合物はラセミ５−メチルピロリジン−２−オン
を用いて実施例５記載の方法と同様にして製造される。

次に混合物管メテレンクロツイＶ／酢酸エチル／エタノ
ール（９４１：３）を用いるシリカゲルカラムで分離す
る。

（５Ｎ　、４８”、５’８”）−３，４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−６−フェニルスルホニル−４−（２’
−オキソ−５′−メチル−１−ピ田すジエル）−２Ｈ−
ベンゾ０ピラン−３−オール、結晶の融点：２１６〜２
１７°（エタノール） ＮＭＲ（ｄ６−０Ｍ８０）　５’−ＣＨ５シグナル：δ
α４８（ＡＨ，擾二重！り （４Ｒ＊＃４Ｂ’＊、５’Ｒ＊）−５，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６一フエ品ルスルホニルー４−　（
２’−オキソ−５′−メチル−１−ピ四すジエル）−２
Ｈ−ベンゾ０ピツンー５−オール、結晶の°融点：２４
０〜２４１°Ｃ（ＤＭＦ／エタノール）ＮＭＲ（ｄ４−
０Ｍ８０）５’−ＣＨ３シグナル：δ１．２７（３ａ、
ａ）前出の実施例記載の化合物に加え、下記に列挙され
る化合物も製造される。

１、　（５Ｒ，４８，５’Ｓ）−３，４−ジヒドリー２
，２−ジメチル−６−メチル−スルホニル−４−（２’
−オキソ−５′−メチル−１−ピロリジニル、〕−〕２
Ｈ−ベンゾ６）ピラン−３−オール、２、　（３Ｒ帯、
４８”、５’Ｓ帯）−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−７−メドキシー４−〔２′−オキソ
−５′−メチル−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（
６）ピラン−６−オール、 ３、　　（ＳＲ帯、４８１．４’８余）−６−ジアツー
５，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ヒドロキシ
−４−（２’−オキソ−４′−メチル−１−ピロリジニ
ル）−２Ｈ−ベンゾ（ロ）ピラン−５−オール、 ４、　　Ｃ５Ｒ帯、４ジ、３’Ｒ１１）　−５，４−’
）ヒドロ−２，２−ジエチル−６−二トロー４〔２′−
オキソ−６′−メチル−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベ
ンゾ（ロ）ピラン−６−オール、 ５、　　（ＳＲ，４８，５’Ｓ）　−７−アミノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−４−〔
２′−オキソ−５′−メチル−１−ピロリジニルツー２
Ｈ−ベンゾ（ロ）ピラン−３−オール） ＜Ｌ　　（３Ｒ辛、４８１Ｎ、５’８辛）−３，４−ジ
ヒドロ−２−メチ。

ルー２−エチル−６−フェニルスルホニル−４−（２’
−オキソ−５′−メチル−１−ピロリジニル）−２Ｈ−
ベンゾ（９）ピラン−３−オール、 ７、（ＳＲ，４８，４’８）−５，４−ジヒドロ−２，
２−ジメ、チル−６−トリルスルホニル−４−（２’−
オキソ−４’　−フロピルー１−ピロリジニル〕−２Ｈ
−はンゾ（５）ピラン−３−オール、８、　　（３Ｒ帯
、４ｉ９＊、３’Ｓ＊）　−３，４−ジヒド〒−２，２
−ジエチル−６−〔ｐ−ニトロツーフェニルスルホニル
−４−（２’−オキソ−３′−メチル−１−ピロリジニ
ル）−２Ｈ−ベンゾ（ロ）ピラン−６−オール、 ９、　　（３Ｒ”、４Ｂ”、３’Ｒ”、４’Ｓ”）−５
，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−〔ｐ−シアノ
コ−フェニルスルホニル−４−（２’−オキソ−３′−
メチル−４′−メチル−１−ピロリジニルツー２Ｈ−ベ
２フ回ピラン−３−オール、１０、　　（３Ｒ秦、４８
４１１ｔ、５’８季）−１，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−６−（ｐ−／ａロ〕−フェニルスルホニルー４
−　（２’−オキソ−５′−メチル−１−ピロリジニル
）−２ａ−ベンゾ（５）ピラン−５−オール、 １１、　　（３Ｒ，４８，３’Ｒ，４’８）−３，４−
ジヒドロ−２−メチル−２−プロピル−６Ｃｐ−メトキ
シツーフェニルスルホニル−４−（２’−オキソ−５’
−／　？ルー４′−エチルー１−ピロリジニル〕−２Ｈ
−ベンゾ０ピラン−３−オール、１２、　　（ＳＲ”、
４♂、ｓ′＃）−５，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−６−フェニル−スルホニル−４−〔２′−オキソ−４
′−メチル−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ロ）
ピラン−３−オール、 １五　（４Ｒ，４８，５’８）　　−５，４−ジヒドロ
−２，２−ジエチル−６−〔ｐ−ニトロツーフェニルス
ルホニル−４−（２’−オキソ−５′−メチル−１−ピ
ロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（５）ピラン−５−オール
、 １４、　　（５Ｒ’ｌ、４８秦、３′Ｒ◆）−５，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−Ｃｐ−シアノコ−フ
ェニルスルホニル−４−（２’−オキソ−３′−メチル
−１−ピロリジニル）−２ｐ−ベンゾ（ロ）ピラン−３
−オール、 １５．　　（３Ｒ＊、４８１．５’８辛）−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−６−〔ｐ−クロロツーフェ
ニルスルホニル−４−（２’−オキソ−５′−エチル−
１−ピロリジニル）−２ａ−ベンゾ（ロ）ピラン−３−
オール、 １ｔＬ　　（３Ｒ帯、４Ｅｐ、５’８辛）−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−６−フェニルスルホニル−
４−〔２′−オキソ−５′−メチル−１−モルホリニル
ツー２Ｈ−ベンゾ■ビラン−３−オール１ １７、　　（３Ｒ秦、４８’、６’８＊）　−６−ジア
ツー５，４−ジヒドリー２，２−ジメチル−４−、（２
’−オキソ−６′−メチル−１−ピイラジニル〕−２Ｈ
−ベンゾ（ロ）ピラン−３−オール、 １８、　　（３Ｒ帯、４Ｂ帯、２’１ｌＦ）−６−ジア
ツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４’
−オキソ−２′−メチル−５−チアゾリジニルツー２Ｈ
−ベンゾ（ロ）ピラン−３−オール、 １９、（３Ｒ秦、４Ｂ’、６’８辛）−６−ジアツー３
，４−ジヒドａ　−２，２−：）エチル−４−〔２′−
オキソ−６′−メチル−１−ピイリジニル〕−２Ｈ−ベ
ンゾ（ロ）ピラン−５−オール、 ２α　（３Ｒ秦ｍ　４ｓ”ｓ　２’Ｒ辛）　−２，２−
ジエチル−３，４−ジヒドロ−６−〔ｐ−クロロツーフ
ェニルスルホニル−４−（５’−メチル−５′−オキソ
−３−オキサゾリニル）−２Ｈ−ベンゾ（ロ）ピラン−
３−オール。

薬理学的データ 動脈血圧に及ばずこれら化合物の影響を麻酔された正常
血圧の雄スプレーグ・ドー９−（８ｐｒａ、ｇｕｅ−Ｄ
ａｗｌｅｙ）　　系ラットで検ぺた。麻酔剤として４１
ネンプターｋ　（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）■’に７０ｑ／Ｋ
ｙの腹腔内（ｉ、　ｐ、）量で使用した。血圧は頚動脈
中カテーテルを用い圧カドランスデューサー（８ｔａｔ
ｈａｍ　Ｐ　２３　Ｄｂ）で測定した。静脈内（ｉ、ｖ
、）投与するには化合物をジメチルスルホΦシト中に溶
解させそして水で希釈した。この原液濃度は１　＃／ｍ
であシ、この溶液は１５％のりメチルスルホキシドを含
有した。注射には、この原液の一部分をそれぞれの場合
に新たに水を用いて希釈した。

静脈投与には５０（１００）、５０（１）および１０（
１０）μＩ／−なる濃度が、そして陵内（ｉ、ｄ、）投
与には１００（１００）、５０（６０）および３０（３
０）μＩ／　ｗｔなる濃度が用いられた。ここにあげら
れている数字は実験荀に基づくものであシ、カッコ内の
数字は実験ｂ）によるものである。

血圧測定は静脈内投与０．０．２、α４．１．２．３．
１０．１５および３０分後に、そして皮肉投与０．１．
３．５．１０．１５．２０．３０．４０．５０および６
０分後に行われた。

ＥＤ２５値はそれぞれの血圧曲線の最小値から測定され
た。

５Ｌ）　（Ｊ　−（’５Ｒ”、４８”、５’Ｓ”）　−
６−ジアツー３，４−シヒドロー２，２−ジメチル−４
−（２’−オキソ−５′−メチル−１′−ピロＩＪ　Ｕ
ニル）−２Ｈ−ベンゾ（５）−ピラン−３，−オール（
実施例１の化合物）： ＥＤ２５−１９７１／’？（１，ｖ、）　ＥＤ２５−４
２μｇ／ＫＰ（ｉ、ｄ、）ｂ）（ト）−６−ジアツー３
，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（
２’−オキソ−１′−ヒロリジ°ニルー２Ｈ−ベンゾ（
５）ピラン−３−オール （「Ｊ、Ｍｅｄ、　ｃｈｅｍ、Ｊ　１９８６．２９，２
１９４−２２０１記載の実施例） ＥＤ２５−４２／Ｊ＃／ＫＰ（１，ｖ、）　ＥＤ２５−
８２．１／ＫＰ（ｉ、ｄ、）モルモットの輸尿管に及ぼ
すＫＣＩ誘発された律動性収縮のイン・ビトロでの影響 方決： 雄のモルモットの首に一撃を与えＲＷｊＪＪ誠から出血
させることによシ殺した。２つの両紙ｆを直ちにとシ出
すが、腎盤付近の領域はそこに４−スメーカーが存在す
るので回避した。２１ずつのセグメントからはじめタイ
ロード溶液管含有するベトリ皿中で結合組織を除去し、
次に２５ｍの器官浴（Ｍｅｓｓｒｓ　、　Ｒｈｅｍａ　
Ｌ＋ａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ製、Ｈｏｆｈｅｉｍ　）中
基準張力４．９ｍＮ（−０，５ｐ）で懸濁させた。この
器′Ｕ浴は下記組成（ｍｍｏｌ　／　／　）すなわちＮ
ａＣ１１３７、ＫＣＩ！”２．６Ｂ、Ｍｇ８０４１．０
５、ＣａＣｊ２１．８、ＮａＨ２ＰＯ４Ｑ、４１　、Ｎ
ａＨＣＯ３，１１，９、グルコース５．５５ｔ−有し、
５７°Ｃに保たれかつカルボジエン（９５％０２．５％
ＣＯ２）を通気したタイ田−ド溶腋に含有した。

収縮はＧｏｕｌｄ／Ｓｔａｔｈａｍ　ＵＣ２）ランスデ
ューサーを用いて等しく測定した。少くとも１５分間の
平衡化時間をおいたのちＫＣｌを４×１０″″２モル／
ｊの濃度まで器官浴に加えた。作製体を２分間浴中に放
置すると、基準張力に有意な上昇をひき起すことなく相
の収縮が生じた。次に１分間洗浄すると、律動性収縮が
直ちに止んだ。

第２回目の作製体添加および洗浄工程を行ったのち、試
験化合物（ベンゾピラン躬導体）を器官浴に加え（Ｑ、
ｌｌ１ｊエタノール中の溶液の形態、最終濃度はすべて
の場合は１０−７モル／ｌ）、そしてＫＣ７添加前に１
分間の作用時間をおいた。

続く洗浄工程に続き２回作書体添加／洗浄工程を行った
。ＫＣＩの作用の下にそれぞれ２分間おいたのち下記パ
ラメーターｔ−測定した。すなわち、１．平均収縮力、
２収、縮頻度および五平均収縮力および収縮頻度を有す
る生成物。

排除基準は作動体ＫＣ７のみが洛中に存在する場合に、
４回のうちの１回よシ多くが平均収縮力４ｍＮよシ下ま
たは頻度２／分よシ下であった。

２回の予備操作から得られた平均値と比較した試験化合
物の阻害％を評価した。

算術平均（Ｘ）に加え、平均値の標準誤差（ＨＥＭ）が
計算された。

結　　果： 平均収縮頻度ｖ　　ｋ、　ｖ、　　ｎ 化　合　物　　　　力ｋ（５）　　（２）　　　（２）
（−１−（３Ｒ，４８，５’Ｒ）−６−シアツー　７５
±８８９±４９６±２７３．４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（２’−オキソ−５′−メチル−１′−ピ
ロリジニル）−２Ｈ−ベンツ羽 ビランー３−オール （実施例２） （ト）−（３Ｒ季、４ζ、５′Ｒ奈）−６−６９±１１
８６±４９６±１６シアノー３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−４−（２’−オキソ− ５′−メチル−１′−ピロリジニル） −２Ｈ−ベンゾ（６）ピラン−３− オール （実施例１） （−１−）−６−ジアツー３．４−ジヒド　　８±８　
５８±５６１土７７０−２，２−ジメチル−トランス −４−（２−オキソ−１−ピｐリ ジニ杉−２Ｈ−ベンゾ■−ピ２ シー３−オール （「Ｊ、　ＭＳＩ（１，０ｈｅｍ、　Ｊ１９８６．２９
２１９４−２２０１ 記載） ｎ−輸尿管数 参考文献： Ｐ、　８ＣＨＩＡＮＴＡＲＥＬＬＩおよびＷ、　ＭＵＲ
ＭＡＮＮ氏のＡｎｔｉｓｐａｓｍｏｄｉｃ　Ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ　ｏｆ　Ｒｏｃｉｖｅｒｉｎｅ）ｏｎｔｈｅ　Ｓ
ｍｏｏｔｈ　Ｍｕｓｃｕｌａｔｕｒｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　
Ｕｒｉｎａｒｙ　Ｔｒａｃｔ。

［Ａｒｚｎｅｉｍ、　−Ｆｏｒｓｃｈ、　／Ｄｒｕｇ　
Ｒｅｓ、　Ｊ　３０，１１０２−外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I を有するＮ−ベンゾピラニルラクタム、ここで上式中 Ｒ＾１はＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿ｎ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６
   ）−アルキルまたはＳＯ＿ｎ−Ａｒを表わしここでｎ＝
   １または２であり、Ａｒは未置換であるかまたは１〜３
   個の同じかまたは相異なる（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキ
   ル、（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルコキシ、ハロゲン、トリ
   フルオロメチル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＣＯ−（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿２）−アルキルまたはＳＯ＿ｐ−（Ｃ＿１−Ｃ＿２）
   −アルキル基により置換された芳香族またはヘテロ芳香 族系を表わし、そしてｐは１または２であ り、 Ｒ＾２はＨ、ＯＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルコキシ、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキル、ハロゲンまたはＮＲ＾
   ５Ｒ＾６を表わし、ここでＲ＾５およびＲ＾６は同じか
   または異なつていてＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキル
   または（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキルカルボニルを表わ
   し、前記Ｒ＾１とＲ＾２の意味は交換されることもでき
   、Ｒ＾３およびＲ＾４は同じかまたは相異なつていて、
   １〜４個の炭素原子を有するアルキルを表 わし、そして Ｘは少くとも１そして最高２ｍ−１個の（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ２）−アルキル基により置換されており、かつ Ｏ、ＮＲ＾７またはＳである１個のヘテロ原子Ｙが介在
   しうる（ＣＨ＿２）＿ｍ鎖を表わし、ここでＲ＾７はＨ
   または（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルを表わしそしてｍ
   は２、３または４であり、そして Ｃ＿３位とＣ＿４位の配置は常に反対であるものとする
   。 ２）Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４が請求項１に
   記載されたとおりであり、Ｘが１個の（Ｃ＿１−Ｃ＿２
   ）−アルキル基で置換されかつＯ、ＳまたはＮＲ＾７（
   ここでＲ＾７はＨまたは（Ｃ＿２−Ｃ＿４）−アルキル
   である）であるヘテロ原子Ｙが介在できる （ＣＨ＿２）＿ｍ−鎖（ここでｍは２、３または４であ
   る）を表わす請求項１記載の化合物 I 。 ３）Ｒ＾１〜Ｒ＾４が請求項１記載のとおりであり、Ｘ
   が１個の（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキル基で置換された
   （ＣＨ＿２）＿ｍ鎖（ここでｍは３または４である）を
   表わす請求項１記載の化合物 I 。 ４）Ｒ＾１〜Ｒ＾４が請求項１記載のとおりであり、Ｘ
   がラクタム環のＮ原子に隣接するＣ原子で１個の（Ｃ＿
   １−Ｃ＿２）−アルキル基により置換された（ＣＨ＿２
   ）＿ｍ鎖（ここでｍは３または４である）を表わす請求
   項１記載の化合物 I 。 ５）Ｒ＾１〜Ｒ＾４が請求項１記載のとおりであり、Ｘ
   がラクタム環のＮ原子に隣接するＣ原子で１個の（Ｃ＿
   １−Ｃ＿２）−アルキル基により置換された（ＣＨ＿２
   ）＿ｍ鎖（ここでｍは３または４である）であり、そし
   てこのＣ原子の配置はクロマン系のＣ−４原子のそれと
   同じである請求項１記載の化合物 I 。 ６）Ｒ＾１〜Ｒ＾４が請求項１記載のとおりであり、Ｘ
   がラクタム環のＮ原子に隣接するＣ原子で１個の（Ｃ＿
   １−Ｃ＿２）−アルキル基により置換された（ＣＨ＿２
   ）＿ｍ鎖（ここでｍは３または４である）であり、そし
   てこのＣ原子の配置はクロマン系のＣ−４原子のそれと
   反対である請求項１記載の化合物 I 。 ７）Ｒ＾１がＣＮまたはＳＯ＿２ＣＨ＿３であり、Ｒ＾
   ２がＨであり、 Ｒ＾３およびＲ＾４が同じかまたは相異なつていて（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿２）−アルキルであり、そしてＸがラクタム
   環のＮ原子に隣接するＣ原子 で１個の（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキル基により置換さ
   れた（ＣＨ＿２）＿ｍ鎖（ここでｍは３または４である
   ）であり、そしてこのＣ原子の配置はクロマン系のＣ−
   ４原子のそれと同じである請求項１記載の化合物 I 。 ８）Ｒ＾１がＣＮまたはＳＯ＿２ＣＨ＿３であり、Ｒ＾
   ２がＨであり、 Ｒ＾３およびＲ＾４が同じかまたは相異なつていて（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿２）−アルキルであり、そしてＸがラクタム
   環のＮ原子に隣接するＣ原子 で１個の（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキル基により置換さ
   れた（ＣＨ＿２）＿ｍ鎖（ここでｍは３または４である
   ）であり、そしてこのＣ原子の配置はクロマン系のＣ−
   ４原子のそれと反対である請求項１記載の化合物 I 。 ９）Ｒ＾１がＳＯ＿２ＡｒでありここでＡｒは未置換ま
   たは請求項１記載のようにして置換されたフェニルであ
   り、 Ｒ＾２がＨまたはＣＨ＿３であり、 Ｒ＾３およびＲ＾４が同じかまたは相異なつていて（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿２）−アルキルであり、そしてＸがラクタム
   環のＮ原子に隣接するＣ原子 で１個の（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキル基により置換さ
   れた（ＣＨ＿２）＿ｍ鎖（ここでｍは３または４である
   ）であり、そしてこのＣ原子の配置はクロマン系のＣ−
   ４原子のそれと同じである請求項１記載の化合物 I 。 １０）（−）−（３Ｒ，４Ｓ，５′Ｒ）−６−シアノ−
   ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２′−オ
   キソ−５′−メチル−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベン
   ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールである請求項１記載の化合
   物。 １１）（−）−（３Ｓ，４Ｒ，５′Ｒ）−６−シアノ−
   ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２′−オ
   キソ−５′−メチル−１′−ピロリジニル）−２Ｈ−ベ
   ンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールである請求項１記載の化
   合物。 １２）請求項１記載の化合物 I を製造するにあたり、 ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義
   のとおりである）を有する化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼III を有するラクタムと反応させるか、または ｂ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義
   のとおりである）を有する化合物を式IIIを有するラク
   タムと反応させるか、または ｃ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義
   のとおりである）を有する化合物をアシル化して化合物
   VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中Ｒ＾１〜Ｒ＾４およびＸは前記定義のとおりであ
   りそしてＹは離脱基である）となし、そしてこの化合物
   VIを環化して化合物 I となすか、または ｄ）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１〜Ｒ＾４およびＸは前記定義のとおりであ
   る）を有する化合物を酸化して化合物 I となす、 ことからなる方法。 １３）高血圧治療用薬剤としての請求項１記載の式 I
   を有する化合物の使用。 １４）高血圧治療用薬剤の製造への請求項１記載の式
   I を有する化合物の使用。 １５）請求項１記載の化合物 I の有効量を含有するこ
   とからなる抗高血圧作用を有する薬剤。 １６）請求項１記載の化合物 I の有効量を製剤上受容
   されうる付形剤と一緒に投与することからなる高血圧治
   療法。 １７）輸尿管の弛緩剤としての請求項６、８または１０
   項のいずれか１項記載の式 I を有する化合物の使用。 １８）輸尿管弛緩用薬剤の製造への請求項１記載の式
   I を有する化合物の使用。 １９）請求項１記載の化合物 I の有効量を含有するこ
   とからなる、弛緩作用を有する薬剤。 ２０）請求項１記載の化合物 I の有効量を製剤上受容
   されうる付形剤と一緒に投与することからなる輸尿管弛
   緩法。