JPS63196581A - アルキル置換n‐ベンゾピラニルラクタムおよびその製法 - Google Patents
アルキル置換n‐ベンゾピラニルラクタムおよびその製法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式■
含有するN−ベンゾピラニルラクタムに関する。
ここで上式中
R1はCN −、NO2,8Qn −(Cj −06)
、−アルキルまたは80H−Arを表わしここでn■
1または2であシ、Arは未置換であるかまたは1−3
個の同じかまたは異なる(CI−02)−アルキル、(
C1−Cz)−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、CN 、 NO2、Co−(CI−02) −7
ル* #また6ま5op−(cl−cl)−アルキルに
よシ置換された芳香族またはヘテ四芳香族系を表わし、
そしてpは1または2であシ、 R2は■、”s (CI−02)−アルコキシ、(CI
−02)−アルキル、ハロゲンまたはNR5R’ t−
表わし、ここでR5およびR6は同じかまたは異なって
いてH,(CI−02)−アルキルまたは(C1−02
)−アルキルカルボニルを表わし、 前記R1とR2の意味は交換されることもでき、R5お
よびR4は同じかまたは相異なっていて、1〜4個の炭
素原子含有するアルキルを表わし、そして Xは少くとも1そして最高2m−1個の(CI−02)
−アルキル基によシ置換されておシ、かつ、0、NR7
または8である1個のへテロ原子Yが介在しうる(CH
2騙鎖を表わし、ここでR7はHまたは(C1−Ca
)−アルキルを表わしそしてmは2.3または4であシ
、そして C5位とC4位の配置は常に反対であるものとするO 芳香族系にとは好ましくは7エエル、ナフチルまたはビ
フェニリルを意味し、5または6員のへテロ芳香族系A
rとは好ましくは5−または6−員の0−1N−および
/または8−含有複素環基、特にフリル、チェ4ル、イ
ソチアゾリル、オキサシリル、インオキサシリル、ピッ
ゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピッジ
ェル、ピリばジェル、ピリダジニルまたはトリアジニル
を意味する。
、−アルキルまたは80H−Arを表わしここでn■
1または2であシ、Arは未置換であるかまたは1−3
個の同じかまたは異なる(CI−02)−アルキル、(
C1−Cz)−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、CN 、 NO2、Co−(CI−02) −7
ル* #また6ま5op−(cl−cl)−アルキルに
よシ置換された芳香族またはヘテ四芳香族系を表わし、
そしてpは1または2であシ、 R2は■、”s (CI−02)−アルコキシ、(CI
−02)−アルキル、ハロゲンまたはNR5R’ t−
表わし、ここでR5およびR6は同じかまたは異なって
いてH,(CI−02)−アルキルまたは(C1−02
)−アルキルカルボニルを表わし、 前記R1とR2の意味は交換されることもでき、R5お
よびR4は同じかまたは相異なっていて、1〜4個の炭
素原子含有するアルキルを表わし、そして Xは少くとも1そして最高2m−1個の(CI−02)
−アルキル基によシ置換されておシ、かつ、0、NR7
または8である1個のへテロ原子Yが介在しうる(CH
2騙鎖を表わし、ここでR7はHまたは(C1−Ca
)−アルキルを表わしそしてmは2.3または4であシ
、そして C5位とC4位の配置は常に反対であるものとするO 芳香族系にとは好ましくは7エエル、ナフチルまたはビ
フェニリルを意味し、5または6員のへテロ芳香族系A
rとは好ましくは5−または6−員の0−1N−および
/または8−含有複素環基、特にフリル、チェ4ル、イ
ソチアゾリル、オキサシリル、インオキサシリル、ピッ
ゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピッジ
ェル、ピリばジェル、ピリダジニルまたはトリアジニル
を意味する。
ハロゲンとは’、cj、Brまたは11好ましくはFま
たはCj t−意味する。
たはCj t−意味する。
式Iの3,4−ジヒドa−2H−ベンゾ0ピラン系(以
下「クリマン系」と称する)のC−1原子およびC−4
N子は不斉置換されている。
下「クリマン系」と称する)のC−1原子およびC−4
N子は不斉置換されている。
本発明はこれら中心で反対の配置を有する化合物のみに
関する。このむとは、C−4での置換基としてのラクタ
ム環およびC−3でのOH基が常に相互に「トランス」
配向していることを意味する。Xの前記定義は、それに
加え、ラクタム環が少くとも1個、最高でm個(mは前
記定義のとおシである)のキラールC−原子を有するこ
とを意味する゛。その場合本発明はR配置中心ならびに
8配置中心を有する化合物両方に関する。同じことはR
1、R2、R5またはR4が不斉中心を有するかまたは
それら自身が置換基として不斉中心を生成させる場合に
もあてはまる。
関する。このむとは、C−4での置換基としてのラクタ
ム環およびC−3でのOH基が常に相互に「トランス」
配向していることを意味する。Xの前記定義は、それに
加え、ラクタム環が少くとも1個、最高でm個(mは前
記定義のとおシである)のキラールC−原子を有するこ
とを意味する゛。その場合本発明はR配置中心ならびに
8配置中心を有する化合物両方に関する。同じことはR
1、R2、R5またはR4が不斉中心を有するかまたは
それら自身が置換基として不斉中心を生成させる場合に
もあてはまる。
これら化合物は光学異性体、ジアステレオ異性体、う七
ミ化合物またはそれらの混合物として存在しうる@ 好ましい式Iの化合物をあげれば、R1,R2、R3お
よびR4が前記定義のとおシであり、xが1個の(CI
−02)−アルキル基で置換されかつ0、SまたはNR
7(ここでR7はHまたはCC2−Ca>−アルキルで
ある)であるヘテp原子Yが介在できる(CH2′)m
III(ここでmは2.3または4である)f、表わす
化合物である。
ミ化合物またはそれらの混合物として存在しうる@ 好ましい式Iの化合物をあげれば、R1,R2、R3お
よびR4が前記定義のとおシであり、xが1個の(CI
−02)−アルキル基で置換されかつ0、SまたはNR
7(ここでR7はHまたはCC2−Ca>−アルキルで
ある)であるヘテp原子Yが介在できる(CH2′)m
III(ここでmは2.3または4である)f、表わす
化合物である。
さらに好ましい式■の化合物?:あげれば、R1−R4
が前記定義のとおシであ)、そしてXが1個の(CI−
02)−アルキル基で置換された(CH2)m鎖(ここ
でmは3または4である)を表わす化合物である。
が前記定義のとおシであ)、そしてXが1個の(CI−
02)−アルキル基で置換された(CH2)m鎖(ここ
でmは3または4である)を表わす化合物である。
特別に好ましい式Iの化合物をあげれば、R1−R4が
前記定義のとおシであ夛、そしてXがラクタム環のN原
子に隣接するCg、子で1個の(CI−02)−アルキ
ル基によ多置換された(CH2−@(ここでmは5また
は4である)f:表わす化金物である。
前記定義のとおシであ夛、そしてXがラクタム環のN原
子に隣接するCg、子で1個の(CI−02)−アルキ
ル基によ多置換された(CH2−@(ここでmは5また
は4である)f:表わす化金物である。
さらに特に好ましい化合物をあげれば、R1−R4が前
記定義のとおシであシ、そしてXがラクタム環のN原子
に隣接するC原子で1個の(c1〜C2)−アルキル基
によ多置換された(CH2′)m#1(こζでmは3ま
たは4である)であシ、シかも4このC原子の配置はク
ロマン系のC−4原子のそれと同じである式Iの化合物
である。
記定義のとおシであシ、そしてXがラクタム環のN原子
に隣接するC原子で1個の(c1〜C2)−アルキル基
によ多置換された(CH2′)m#1(こζでmは3ま
たは4である)であシ、シかも4このC原子の配置はク
ロマン系のC−4原子のそれと同じである式Iの化合物
である。
同様に特に好ましい式Iの化合物をあげれば、R1がC
Nまたは5O2CH3であシ、R2がHであシ、 R3およびR4が同じかまたは相異なっていて1〜2個
の炭素原子を有するアルキルであシ、そして Xがラクタム環のN原子に隣接するC原子で1個の(C
I−02)−アルキル基にょ多置換された( CHR−
g(ここでmは5または4である)であシ、しかもこの
C原子の配置はクロマン系のC−4原子のそれと同じで
ある化合物、訃よび、 R1が5O2)−rであシこζでArは未置換または前
記のようにして1〜3個の置換基によ多置換されたフェ
ニルであシ、 R2がHまたはOCH3であ)、 R5およびR4が同じかまたは相異なっていて(CI−
02)−アルキルであシ、そしてXがラクタム環のN原
子に隣接するC原子で1個の(CI−02)−アルキル
基によ多置換された(CH2′)mt14(こζでmは
3または4である)であシ、しかもこのC原子の配置は
クロマン系のC−4J子のそれと同じである化合物であ
る0 また、R1−R4が前記定義のとおシであシ、そしてX
がラクタム環のN[子に隣接するC原子で1個の(C1
−02)−アルキル基にょ多置換された(CHz)m鎖
(ここでmは3または4である)であシ、しかもとのC
原子の配置はりpマン系のC−431子のそれと反対で
ある化合物Iも好ましい。
Nまたは5O2CH3であシ、R2がHであシ、 R3およびR4が同じかまたは相異なっていて1〜2個
の炭素原子を有するアルキルであシ、そして Xがラクタム環のN原子に隣接するC原子で1個の(C
I−02)−アルキル基にょ多置換された( CHR−
g(ここでmは5または4である)であシ、しかもこの
C原子の配置はクロマン系のC−4原子のそれと同じで
ある化合物、訃よび、 R1が5O2)−rであシこζでArは未置換または前
記のようにして1〜3個の置換基によ多置換されたフェ
ニルであシ、 R2がHまたはOCH3であ)、 R5およびR4が同じかまたは相異なっていて(CI−
02)−アルキルであシ、そしてXがラクタム環のN原
子に隣接するC原子で1個の(CI−02)−アルキル
基によ多置換された(CH2′)mt14(こζでmは
3または4である)であシ、しかもこのC原子の配置は
クロマン系のC−4J子のそれと同じである化合物であ
る0 また、R1−R4が前記定義のとおシであシ、そしてX
がラクタム環のN[子に隣接するC原子で1個の(C1
−02)−アルキル基にょ多置換された(CHz)m鎖
(ここでmは3または4である)であシ、しかもとのC
原子の配置はりpマン系のC−431子のそれと反対で
ある化合物Iも好ましい。
−同様に、
R1がCN *たは802CH3”eあ)、R2がHで
あ〕、 RsおよびR4が同じかまたは相異なっていて1〜2@
の炭素原子を有するアルキルであシ、Xがラクタム環の
N原子に隣接するC原子で1個の(cl−Cz)−アル
キル基にょ多置換された(CH2′)m鎖(ここでmは
5または4である)であシ、しかもこのC原子の配置は
クロマン糸のC−4原子のそれと反対である化合物■、
および R1が802ArであシここでArは未置換または前記
のようにして1〜5個の置換基によシ置換されたフェニ
ルであシ、 R2がHまたは0CHsであシ、 R3およびR4が同じかまたは相異なっていて(CI−
02)−アルキルであシ、そしてXがラクタム環のN原
子に隣接するC原子で1個の(CI−02)−アルキル
基によシ置換された(CH2F#11 (ここでmは3
または4である)であシ、しかもこのC原子の配置はり
pマン系のC−4原子のそれと反対である化合物■も特
別に好ましい。
あ〕、 RsおよびR4が同じかまたは相異なっていて1〜2@
の炭素原子を有するアルキルであシ、Xがラクタム環の
N原子に隣接するC原子で1個の(cl−Cz)−アル
キル基にょ多置換された(CH2′)m鎖(ここでmは
5または4である)であシ、しかもこのC原子の配置は
クロマン糸のC−4原子のそれと反対である化合物■、
および R1が802ArであシここでArは未置換または前記
のようにして1〜5個の置換基によシ置換されたフェニ
ルであシ、 R2がHまたは0CHsであシ、 R3およびR4が同じかまたは相異なっていて(CI−
02)−アルキルであシ、そしてXがラクタム環のN原
子に隣接するC原子で1個の(CI−02)−アルキル
基によシ置換された(CH2F#11 (ここでmは3
または4である)であシ、しかもこのC原子の配置はり
pマン系のC−4原子のそれと反対である化合物■も特
別に好ましい。
「J、 Med、 Chem、 J 1986.29
、2194−2201には本発明化合物に非常に近接し
た化合物が記載されている。それら化合物は下記一般式
でまとめられている。
、2194−2201には本発明化合物に非常に近接し
た化合物が記載されている。それら化合物は下記一般式
でまとめられている。
(式中R1、R2% R3、Z 、 n 、 mおよび
Rはそこに特定して示されている)これら化合物の大部
分はまた種々の特許出願にも記載されておシ、ヨー四ツ
バ特許第107,423号、同第12へ427号、同第
07へ075号および同第120.428号力;あけら
れる。
Rはそこに特定して示されている)これら化合物の大部
分はまた種々の特許出願にも記載されておシ、ヨー四ツ
バ特許第107,423号、同第12へ427号、同第
07へ075号および同第120.428号力;あけら
れる。
これら化合物は、血管平滑筋を弛緩させるかあるいはそ
れらを血圧上昇性刺激から保護するかまたは非感受性と
なすことによシ疾病の過程で上昇した血圧を低下せしめ
うることが知られている。
れらを血圧上昇性刺激から保護するかまたは非感受性と
なすことによシ疾病の過程で上昇した血圧を低下せしめ
うることが知られている。
今、血圧降下性質含有しておシ、なかんずく、クロマン
系のC−4原子での置換基としてのラクタム環中に前記
定義された付加的な置換基を担持する点で既知化合物と
異なる新らしい種類の化合物が本発明による式Iの化合
物において見出された。すでに知られている未置換化合
物に比較して、この置換によシさらに抗高血圧作用がか
なシ増大される。さらに、いくつかの場合においては、
かかる作用増大に付随して急性毒性の低下が生じ、その
ことによシ全体としては治療範囲の改善がもたらされる
ことも観察された。このことは事情によっては生涯にわ
たって投薬が行われる必要がある高血圧治療のような長
期にわたる治療においてはまさに極度に重要である。
系のC−4原子での置換基としてのラクタム環中に前記
定義された付加的な置換基を担持する点で既知化合物と
異なる新らしい種類の化合物が本発明による式Iの化合
物において見出された。すでに知られている未置換化合
物に比較して、この置換によシさらに抗高血圧作用がか
なシ増大される。さらに、いくつかの場合においては、
かかる作用増大に付随して急性毒性の低下が生じ、その
ことによシ全体としては治療範囲の改善がもたらされる
ことも観察された。このことは事情によっては生涯にわ
たって投薬が行われる必要がある高血圧治療のような長
期にわたる治療においてはまさに極度に重要である。
かかる好ましいプロフィルをもたらす立体的な要件は詳
細な説明を必要とする。前記引用した刊行物中において
、最適な抗高血圧作用を得るにはC−5とC−4の置換
基が相互にトランス位に配置されている必要があること
が示され得た。これに対しシス配置では作用が明らかに
低下する。かかるトランス配置された化合物は対本体の
形態でも出現する。実施例によれば、(→一対掌体は(
→一対掌体よシさらに強力な効力を有することが示され
得た。その場合この(→一対掌体は4鳥騎−配置に属し
ていた(ヨーロッパ特許第Q、12へ428号参照)。
細な説明を必要とする。前記引用した刊行物中において
、最適な抗高血圧作用を得るにはC−5とC−4の置換
基が相互にトランス位に配置されている必要があること
が示され得た。これに対しシス配置では作用が明らかに
低下する。かかるトランス配置された化合物は対本体の
形態でも出現する。実施例によれば、(→一対掌体は(
→一対掌体よシさらに強力な効力を有することが示され
得た。その場合この(→一対掌体は4鳥騎−配置に属し
ていた(ヨーロッパ特許第Q、12へ428号参照)。
式■のラクタム環中に置換基を導入することによシさら
に付加的に不斉中心が生成される。
に付加的に不斉中心が生成される。
本発明による化合物は対掌体として現われうるのみなら
ず、同一の構造式を有していて慣用の分光法またはクロ
マトグラフィー法によ#)容易に区別されうるジアステ
レオ異性体の出現も観察されうる。ラクタム環中の新規
な不斉中心の配置は例えばり四マン系のC−4原子の配
置に関して同じかまたは反対であシうる。それらが同じ
である場合は、そのものはC−3原子の配置に対して反
対である。それらが反対である場合はC−3原子に関し
て同じである。クロマン系のトランス配置に関しラクタ
ム環における特定の配置のこれら2檀の相対的な配置は
式■の2種のジアステレオマー化合物で明白である。
ず、同一の構造式を有していて慣用の分光法またはクロ
マトグラフィー法によ#)容易に区別されうるジアステ
レオ異性体の出現も観察されうる。ラクタム環中の新規
な不斉中心の配置は例えばり四マン系のC−4原子の配
置に関して同じかまたは反対であシうる。それらが同じ
である場合は、そのものはC−3原子の配置に対して反
対である。それらが反対である場合はC−3原子に関し
て同じである。クロマン系のトランス配置に関しラクタ
ム環における特定の配置のこれら2檀の相対的な配置は
式■の2種のジアステレオマー化合物で明白である。
今驚くべきことに、多くの場合に式■の化合物の前記し
た好都合な性質が両ジアステレオ異性体の一方のみにお
いて観察され、他方は対応する未置換化合物よ)相当に
活性が低いことが見出された。これらは、ラクタム窒素
に隣接したラクタム環の炭素原子に1個のアルキル置換
基を担持しそしてその相対的な配置がクロマン系のC−
4原子のそれと同じである式■の化合物が好ましい。
た好都合な性質が両ジアステレオ異性体の一方のみにお
いて観察され、他方は対応する未置換化合物よ)相当に
活性が低いことが見出された。これらは、ラクタム窒素
に隣接したラクタム環の炭素原子に1個のアルキル置換
基を担持しそしてその相対的な配置がクロマン系のC−
4原子のそれと同じである式■の化合物が好ましい。
従って、式■によるラクタム環中に置換基を導入するこ
とは、予想されるように、常に有用な抗高血圧性作用を
生ずるのではなくて、すでに存在する不斉中心に関して
これら置換基の全く特別な空間的配向が保持されるべき
である。
とは、予想されるように、常に有用な抗高血圧性作用を
生ずるのではなくて、すでに存在する不斉中心に関して
これら置換基の全く特別な空間的配向が保持されるべき
である。
さらに、式■の化合物のいく2かはベンゾ部分中の置換
基としてアリールスルホニルまたはアリールスルホキシ
置換基(ここでアリールは前記した意味を有する)t−
付加的に担持するという点で既知化合物とは異なる。か
かる置換もこの抗高血圧作用を生じうろことはこれまで
知られていなかった。
基としてアリールスルホニルまたはアリールスルホキシ
置換基(ここでアリールは前記した意味を有する)t−
付加的に担持するという点で既知化合物とは異なる。か
かる置換もこの抗高血圧作用を生じうろことはこれまで
知られていなかった。
さらに、本発明による化合物のいくつか、特に前記のよ
うな心臓面IIjf系への作用がよシ少ないジアステレ
オ異性体は輸尿管に対し強い弛緩作用を有する。従って
、かかる化合物■は尿管痛の治療または膀胱結石砕石治
療における価値ある治療剤である。いずれの場合も輸尿
管への弛緩作用によシ石の排出が容易になる。。
うな心臓面IIjf系への作用がよシ少ないジアステレ
オ異性体は輸尿管に対し強い弛緩作用を有する。従って
、かかる化合物■は尿管痛の治療または膀胱結石砕石治
療における価値ある治療剤である。いずれの場合も輸尿
管への弛緩作用によシ石の排出が容易になる。。
本発明はさらに、化合物It製造するに当シ、下記のこ
とからなる方法に関する。すなわち、(式中R1、R2
、R5およびR4は前記定−のとおシである)t−有す
る化合物を弐■ を有するラクタムと反応させるか、またはb)式■ (式中R1、R2、R3およびR4は前記定義のとおシ
である)を有する化合物を弐■を有するラクタムと反応
させるか、または (式中R1、R2、R5>よびR4は前記定義のとおシ
でおる)を有する化合物をアシル化して化合物■ (式中R1〜R4およびXは前記定義のとおシであシそ
してYは離脱基例えばCjまたはBrである)となし、
そしてこの化合物vt1環化させて化合物Iとなすか、
または d)式■ (式中R1〜R4およびXは前記定義のとお〉である)
t−有する化合物tm化して化合物!となす。
とからなる方法に関する。すなわち、(式中R1、R2
、R5およびR4は前記定−のとおシである)t−有す
る化合物を弐■ を有するラクタムと反応させるか、またはb)式■ (式中R1、R2、R3およびR4は前記定義のとおシ
である)を有する化合物を弐■を有するラクタムと反応
させるか、または (式中R1、R2、R5>よびR4は前記定義のとおシ
でおる)を有する化合物をアシル化して化合物■ (式中R1〜R4およびXは前記定義のとおシであシそ
してYは離脱基例えばCjまたはBrである)となし、
そしてこの化合物vt1環化させて化合物Iとなすか、
または d)式■ (式中R1〜R4およびXは前記定義のとお〉である)
t−有する化合物tm化して化合物!となす。
化合物It言方法)またはb)により製造する場合は、
化合物■またはnt−好ましくは塩基例えば水素化ナト
リウム、K−第三ブチラード、あるいはラクタム−N−
アルキル化に適当であることが知られている同様の塩基
の作用の下に、適当な溶媒好ましくはジメチルスルホキ
シドまたは1Fのような双衝性非プロトン性溶媒中で2
クタム■と反応させることによシ行われる。
化合物■またはnt−好ましくは塩基例えば水素化ナト
リウム、K−第三ブチラード、あるいはラクタム−N−
アルキル化に適当であることが知られている同様の塩基
の作用の下に、適当な溶媒好ましくはジメチルスルホキ
シドまたは1Fのような双衝性非プロトン性溶媒中で2
クタム■と反応させることによシ行われる。
その場合反応温度は広範囲に変動でき、0℃から室温ま
での温度で操作するのが好ましい。2セミ化合物または
光学的に単一のラクタムmt用いる場合は少くとも2棟
の式■の新規生成物が得られる。これら生成物は慣用の
方法例えば結晶化またはり田マドグラフィーによシ分離
でき、多くの場合2つの方法の組み合せが好都合である
ことが判明した。それぞれの生成物について、慣用の物
理的検査例えばX線構造解析またはNMR分光分析によ
シそれぞれの全体配置が割当てられうる。光学的に率−
な、すなわち鏡像異性体として純粋な化合物Iは続く2
セミ分割によシ得られうる。しかしながらすでに純粋で
ある鏡像異性体ツクタム■が用いられる場合は、ジアス
テレオ異性体である化合物■が同様に純粋な鏡像異性体
形で得られ、ラセミ分割は不必要である。
での温度で操作するのが好ましい。2セミ化合物または
光学的に単一のラクタムmt用いる場合は少くとも2棟
の式■の新規生成物が得られる。これら生成物は慣用の
方法例えば結晶化またはり田マドグラフィーによシ分離
でき、多くの場合2つの方法の組み合せが好都合である
ことが判明した。それぞれの生成物について、慣用の物
理的検査例えばX線構造解析またはNMR分光分析によ
シそれぞれの全体配置が割当てられうる。光学的に率−
な、すなわち鏡像異性体として純粋な化合物Iは続く2
セミ分割によシ得られうる。しかしながらすでに純粋で
ある鏡像異性体ツクタム■が用いられる場合は、ジアス
テレオ異性体である化合物■が同様に純粋な鏡像異性体
形で得られ、ラセミ分割は不必要である。
弐■のラクタムは多くの場合知られているか、または文
献上知られた方法によ〕容易に調製されうる。同様に多
くの場合プWeヒドリン■およびエポキシド■は知られ
ているか、(WIJ記り1用特許明細書または「JoM
e(1,Ch@w、 J 1986 eヱヱ、2194
−2201参照)重たはそれらに記載された方法と同様
にして#製されうる。これまで、R1が一80n−Ar
(nおよびAr i1前記した意味を有する)を表わす
式■および■の化合物は知られていない。これらは例え
ば下記にょ〕調製されうる。
献上知られた方法によ〕容易に調製されうる。同様に多
くの場合プWeヒドリン■およびエポキシド■は知られ
ているか、(WIJ記り1用特許明細書または「JoM
e(1,Ch@w、 J 1986 eヱヱ、2194
−2201参照)重たはそれらに記載された方法と同様
にして#製されうる。これまで、R1が一80n−Ar
(nおよびAr i1前記した意味を有する)を表わす
式■および■の化合物は知られていない。これらは例え
ば下記にょ〕調製されうる。
を有する2、3−ジヒドEl−2H−ベンゾ0ピラ、シ
ー4−オンをそれ自体知られたフリーデル・クラブツア
シル化法に従い燵り田ライドAr −802−Cjと反
応させて式■ (式中R1は人r8on(Arおよびnは前記定義のと
お〕である)を表わしそしてR2、R5およびR4は前
記定義のとおシである)を有する化合物となす。これら
化合物IXI標準的条件下に還元、例えばメタノール中
NaBHaを用いて還元して化となし、次にこれを例え
ばピリジン/オキシ塩化燐によるような脱水にかけると
弐℃ 含有する2H−ベンゾ(5)ピレンが生成する。化合物
℃は標準的操作によシ容易にエポキシド■またはブロモ
ヒドリン■に変換されうる。この反応順序にお−てR2
がNH2またはOH管表わす場合は、場合によシ保護基
、例えばN13基に対してはジメチルアミノメチレン基
、まりOH基に対してはアセチルまたはメチル基、が必
要である。これらは適当な段階、好ましくは方法a)ま
たはb)記載の反応を実施したのち慣用の方法によシ再
び除去される◎ 前記したように本発明による式■の化合物は、ヒトおよ
び動物の医薬中に薬剤として使用されうる抗高血圧剤で
ある。これらは1日当シ少くとも0.001ダ/KPs
好ましくはα005ダ/9そして特にα55m%l/K
Pから峡高10*/Kp好ましくは5 #/KP特に2
〜/KPの鰍で、製剤上の助剤を添加または添加せずし
てカプセル、被覆錠、錠剤、粉剤、生薬または溶液の形
態で経腸例えば経口、または非経口(例えば血管系への
注射、例えば静脈注射)経路によシ投与される。ここに
あげる意は体重約759に基づく。これらは単独でまた
は他の抗高血圧作用性薬剤例えば利尿剤、Ca−拮抗剤
またはACE阻害剤と組み合せて高血圧の治療に用いる
のに適する。これらの記載は体重75〜のヒトに基づく
ものとする。
ー4−オンをそれ自体知られたフリーデル・クラブツア
シル化法に従い燵り田ライドAr −802−Cjと反
応させて式■ (式中R1は人r8on(Arおよびnは前記定義のと
お〕である)を表わしそしてR2、R5およびR4は前
記定義のとおシである)を有する化合物となす。これら
化合物IXI標準的条件下に還元、例えばメタノール中
NaBHaを用いて還元して化となし、次にこれを例え
ばピリジン/オキシ塩化燐によるような脱水にかけると
弐℃ 含有する2H−ベンゾ(5)ピレンが生成する。化合物
℃は標準的操作によシ容易にエポキシド■またはブロモ
ヒドリン■に変換されうる。この反応順序にお−てR2
がNH2またはOH管表わす場合は、場合によシ保護基
、例えばN13基に対してはジメチルアミノメチレン基
、まりOH基に対してはアセチルまたはメチル基、が必
要である。これらは適当な段階、好ましくは方法a)ま
たはb)記載の反応を実施したのち慣用の方法によシ再
び除去される◎ 前記したように本発明による式■の化合物は、ヒトおよ
び動物の医薬中に薬剤として使用されうる抗高血圧剤で
ある。これらは1日当シ少くとも0.001ダ/KPs
好ましくはα005ダ/9そして特にα55m%l/K
Pから峡高10*/Kp好ましくは5 #/KP特に2
〜/KPの鰍で、製剤上の助剤を添加または添加せずし
てカプセル、被覆錠、錠剤、粉剤、生薬または溶液の形
態で経腸例えば経口、または非経口(例えば血管系への
注射、例えば静脈注射)経路によシ投与される。ここに
あげる意は体重約759に基づく。これらは単独でまた
は他の抗高血圧作用性薬剤例えば利尿剤、Ca−拮抗剤
またはACE阻害剤と組み合せて高血圧の治療に用いる
のに適する。これらの記載は体重75〜のヒトに基づく
ものとする。
真施例 1
(3R”、48°、5’ 8”)−6−ジアツー5,4
−ジヒド四−2,2−ジメチル−4−(2’−オキソ−
5′−メチル−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ(ロ
)ピ’y ン−’3− #−kk ヨヒ(31’F、4
B帯、5’R辛)−6−シアノ−5,4−ジヒドロ−2
,2−ジメチル−4−〔2′−オキソ−5′−メチル−
1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ(5)ピラン−3−
オールDM80200d中の6−ジアツートランスー3
−ブロモー3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−ベンゾ(ロ)ピラン−4−オール5211 ((L1
13モル)の溶液中に20℃で80 % NaH(油中
の触濁液)五6g(112モル)を導入する。1時間攪
拌後80%NaHをさらに4.8N(α16モル)およ
びラセミ5−メチル−2−ピロリドン15.9Jl(α
16モル)を加える。20℃で1夜攪拌後反応混合物を
氷水中に注入しそして沈1IRtメタノールから再結晶
する。
−ジヒド四−2,2−ジメチル−4−(2’−オキソ−
5′−メチル−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ(ロ
)ピ’y ン−’3− #−kk ヨヒ(31’F、4
B帯、5’R辛)−6−シアノ−5,4−ジヒドロ−2
,2−ジメチル−4−〔2′−オキソ−5′−メチル−
1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ(5)ピラン−3−
オールDM80200d中の6−ジアツートランスー3
−ブロモー3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−ベンゾ(ロ)ピラン−4−オール5211 ((L1
13モル)の溶液中に20℃で80 % NaH(油中
の触濁液)五6g(112モル)を導入する。1時間攪
拌後80%NaHをさらに4.8N(α16モル)およ
びラセミ5−メチル−2−ピロリドン15.9Jl(α
16モル)を加える。20℃で1夜攪拌後反応混合物を
氷水中に注入しそして沈1IRtメタノールから再結晶
する。
この再結晶された混合物をシリカゲルカラムでCH2C
ノ2/CHsOH(95:5)を用いて分離する。
ノ2/CHsOH(95:5)を用いて分離する。
(31辛、481.5’8辛)−6−ジアツー3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(2’−オキソ−5
′−メチル−1′−ピロリジニル)−2H−ベンゾ(6
)ピラン−3−オールを単離しそしてエタノールから数
回再結晶する。融点:239〜240℃MMR(δ6−
CH80) CH!シグナル−α80(3H,d)、1
.17 (5H,a )、1.45 (3H,s )元
素分析値C17H2ON20! (分子ff1500.
37)として0% H% ■ 計算値: 67.98 471 9.55実測
値3 67.9 48 9.4(3R”、48”
、s′f)−s−シアノ−3,4−ジヒド0−2.2−
ジペチル−4−(2’−オキソ−5′−メチル−1′−
ヒロリリニル)−2H−ベンツ(ロ)ピラン−3−オー
ルが濃縮されているメタノール性母*1蒸発させ、この
化合物なシリカゲルカラム上CH2Cノ2/CH30H
(95: 5 ) t−用いて単層する。融点=190
〜192℃(酢酸エチル)NMR(δ6−CH80)
CHsシグナル δ1.20(3H,s)、1−30
(1−5H= s )、1−45 (4−5H−a
)元素分析値C1yH2oNtOs (分子量300.
57)としてC倦 N% N% 計算値: 67.9B 6.71 9.55
実測値f dao 47 9.4実施例 2 (−) −(58,4R,5’R) −6−ジアツー3
,4−ジヒドロー2,2−リメテル−4−(2’−オキ
ソ−5′−メチル−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ
■ビ、ラン−3−オールおよび(→−(5R,48,5
’R) −6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−〔2′−オキソ−5′−メチル−1−ピ田
すジニル〕−2H−ベンゾ(5)ピラン−5−オール
、ジメチルスルホキシド15Osd中の6−ジアツー5
,4−ジヒド0−2.2−ジメチル−5,4−エポキシ
−2H−ベンゾ(ロ)ピラン3α2I(α15モル)の
溶液中に80%NaH6#(α2モル)および(刊−5
−メチル−2−ピリリドン(Ren1 Amatutz
氏他のr J、 Med、 Cham、J 1985.
28 、1760−1765参照)15J9(0,15
モル)を加えそしてこの混合物t−20℃で6時間攪拌
する。この反応混合物を氷水中に注ぎ、沈#を洗液が中
性となるまで洗い、乾燥しそしてシリヵダムカラム上C
H2Cjz/CHiOH(19= 1 ) を用いて分
離しそして生成物をエタノールから再結晶する。はじめ
に(→−C5R,48,5’R) −6−ジアツー3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(z−オキソ−
5′−メチル−11−ピロリジニル)−2H−ベンゾ(
5)ピラン−3−オールが°得られる。
ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(2’−オキソ−5
′−メチル−1′−ピロリジニル)−2H−ベンゾ(6
)ピラン−3−オールを単離しそしてエタノールから数
回再結晶する。融点:239〜240℃MMR(δ6−
CH80) CH!シグナル−α80(3H,d)、1
.17 (5H,a )、1.45 (3H,s )元
素分析値C17H2ON20! (分子ff1500.
37)として0% H% ■ 計算値: 67.98 471 9.55実測
値3 67.9 48 9.4(3R”、48”
、s′f)−s−シアノ−3,4−ジヒド0−2.2−
ジペチル−4−(2’−オキソ−5′−メチル−1′−
ヒロリリニル)−2H−ベンツ(ロ)ピラン−3−オー
ルが濃縮されているメタノール性母*1蒸発させ、この
化合物なシリカゲルカラム上CH2Cノ2/CH30H
(95: 5 ) t−用いて単層する。融点=190
〜192℃(酢酸エチル)NMR(δ6−CH80)
CHsシグナル δ1.20(3H,s)、1−30
(1−5H= s )、1−45 (4−5H−a
)元素分析値C1yH2oNtOs (分子量300.
57)としてC倦 N% N% 計算値: 67.9B 6.71 9.55
実測値f dao 47 9.4実施例 2 (−) −(58,4R,5’R) −6−ジアツー3
,4−ジヒドロー2,2−リメテル−4−(2’−オキ
ソ−5′−メチル−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ
■ビ、ラン−3−オールおよび(→−(5R,48,5
’R) −6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−〔2′−オキソ−5′−メチル−1−ピ田
すジニル〕−2H−ベンゾ(5)ピラン−5−オール
、ジメチルスルホキシド15Osd中の6−ジアツー5
,4−ジヒド0−2.2−ジメチル−5,4−エポキシ
−2H−ベンゾ(ロ)ピラン3α2I(α15モル)の
溶液中に80%NaH6#(α2モル)および(刊−5
−メチル−2−ピリリドン(Ren1 Amatutz
氏他のr J、 Med、 Cham、J 1985.
28 、1760−1765参照)15J9(0,15
モル)を加えそしてこの混合物t−20℃で6時間攪拌
する。この反応混合物を氷水中に注ぎ、沈#を洗液が中
性となるまで洗い、乾燥しそしてシリヵダムカラム上C
H2Cjz/CHiOH(19= 1 ) を用いて分
離しそして生成物をエタノールから再結晶する。はじめ
に(→−C5R,48,5’R) −6−ジアツー3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(z−オキソ−
5′−メチル−11−ピロリジニル)−2H−ベンゾ(
5)ピラン−3−オールが°得られる。
融点184℃、620 ”−27,8°(c−1、x
タ/ −/l/ )第2のよシゆっくシ移動する生成物
として、(→−(5B、4R,5’R) −6−ジアツ
ー3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(2’−
オキソ−5′−メチル−1−ピロリジニル)−2a−ベ
ンゾ(ロ)ピラン−3−オールが、エタノールからさら
に結晶化させた後に得られ墨。
タ/ −/l/ )第2のよシゆっくシ移動する生成物
として、(→−(5B、4R,5’R) −6−ジアツ
ー3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(2’−
オキソ−5′−メチル−1−ピロリジニル)−2a−ベ
ンゾ(ロ)ピラン−3−オールが、エタノールからさら
に結晶化させた後に得られ墨。
融点258°、αV■−86°(C■1、エタノール)
実施例 3 6−ジアツー3.4−ジヒドt’t −2,2−ジメチ
ル。
実施例 3 6−ジアツー3.4−ジヒドt’t −2,2−ジメチ
ル。
−トランス−4−(2’−オキソ−3′−メチル−1−
ピロリジニル)−2H−ベンゾ0ピラン−3−オール ジアステレオ!−Aおよびジアステレオv−Bジアステ
レオマーB ′ ジメチルスルホキシド8CId中の6−ジアツートラン
スー3−プレモー5,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−2H−ベンゾ0ピラン−4−オーs、161Cα05
6モル)の溶′液中に801NaH1,8#(α06モ
ル)を加える。20℃で1時間攪拌後80%NaHをさ
らに2.45F(108モル)およびう*t5−)15
−に−2−ピロリド>8.61CQ、084モル)を加
え、この混合物を20℃で16時間攪拌する。冷却しそ
して水160sgt”滴下褒沈澱t−吸引P14し、水
歌の水で洗いそして乾燥させる。
ピロリジニル)−2H−ベンゾ0ピラン−3−オール ジアステレオ!−Aおよびジアステレオv−Bジアステ
レオマーB ′ ジメチルスルホキシド8CId中の6−ジアツートラン
スー3−プレモー5,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−2H−ベンゾ0ピラン−4−オーs、161Cα05
6モル)の溶′液中に801NaH1,8#(α06モ
ル)を加える。20℃で1時間攪拌後80%NaHをさ
らに2.45F(108モル)およびう*t5−)15
−に−2−ピロリド>8.61CQ、084モル)を加
え、この混合物を20℃で16時間攪拌する。冷却しそ
して水160sgt”滴下褒沈澱t−吸引P14し、水
歌の水で洗いそして乾燥させる。
粗生成物管酢醗エチル/メタノールから2回再結晶しそ
して次にジメチルホルムアミド/メタノールから再結晶
する。かくしてこのジアステレオマー線非常に純粋な形
態で単離されうる。
して次にジメチルホルムアミド/メタノールから再結晶
する。かくしてこのジアステレオマー線非常に純粋な形
態で単離されうる。
融点:261〜263℃
NMR((14−DM80) CHs ’/グtk:
a 1.19(AH,a)、1.21(31,s)
、145(3H,a)リアステレオ!−A 前記実験から得られる母液を蒸発させ、そしで残留物を
シリカゲルカラム上酢酸エチル/石油エーテル(9!1
)t−用いてクロマトグラフィーする。このリアステレ
オマーAt−分離しソシてエタノールから再結晶する・
融点8210〜211℃NMR(δ4−DMSO)
CH3シグナル:δ1.13(AH,d)、1.20(
3H,s)、1.47(3H,s )実施例 4 (3R辛、48帯、5′♂)−5,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−6−メチルスルホニル−4−(2’−オ
キソ−5′−メチル−1−ピロリジニル)−2H−ベン
ゾ(5)ピラン−3−オール DMSO50−中の3,4−ジヒドロー2,2−ジメチ
ル−3,4−エポキシ−6−メチルスルホニル−2H−
ベンゾ(5)ピラン1o、2y(o、o4モル)および
ラセミ5−メチル−2−ピロリドン4I(0,04モル
)の溶液に20°Cで80%NaH1,51(0,05
モル)を加える。この混合物を45℃で30分間加熱し
、20℃で5時間攪拌しそして氷水中に注入する。この
混合物を活性炭で清M化し、生成物を塩析させる。沈#
!f、g&引濾過し、そしてジアステレオマーAをシリ
カゲルカラム上工//−ル/酢酸エチル/トルエン/1
1エーテル(2:2:1:1)を用いて分離しそして酢
酸エチルから再結晶する。融点=190〜193°CN
MR(as−DMSO) CHs シグナル:δ0.
74(3H,d)、1.18 (3Hp d )、1.
47 (5Hp s )出発物質の製造 p−メチルスルホニルフェニル1.1−’、)メチルプ
ロパルギルエーテルはp−メチルスルホニルフェノール
と3−メチル−3−クロワプチンからそれ自体知られた
方法によ#)得られる。融点:64〜65°C(少鑞の
石油エーテル)2.2−ジメチル−6−メチルスルホニ
ルクロメンはこのp−メチルスルホニルフェニル1,1
−ジメチルプロパルギルエーテルから1,2−ジクロロ
ベンゼン中180’Cに加熱することにより得られる。
a 1.19(AH,a)、1.21(31,s)
、145(3H,a)リアステレオ!−A 前記実験から得られる母液を蒸発させ、そしで残留物を
シリカゲルカラム上酢酸エチル/石油エーテル(9!1
)t−用いてクロマトグラフィーする。このリアステレ
オマーAt−分離しソシてエタノールから再結晶する・
融点8210〜211℃NMR(δ4−DMSO)
CH3シグナル:δ1.13(AH,d)、1.20(
3H,s)、1.47(3H,s )実施例 4 (3R辛、48帯、5′♂)−5,4−ジヒドロ−2,
2−ジメチル−6−メチルスルホニル−4−(2’−オ
キソ−5′−メチル−1−ピロリジニル)−2H−ベン
ゾ(5)ピラン−3−オール DMSO50−中の3,4−ジヒドロー2,2−ジメチ
ル−3,4−エポキシ−6−メチルスルホニル−2H−
ベンゾ(5)ピラン1o、2y(o、o4モル)および
ラセミ5−メチル−2−ピロリドン4I(0,04モル
)の溶液に20°Cで80%NaH1,51(0,05
モル)を加える。この混合物を45℃で30分間加熱し
、20℃で5時間攪拌しそして氷水中に注入する。この
混合物を活性炭で清M化し、生成物を塩析させる。沈#
!f、g&引濾過し、そしてジアステレオマーAをシリ
カゲルカラム上工//−ル/酢酸エチル/トルエン/1
1エーテル(2:2:1:1)を用いて分離しそして酢
酸エチルから再結晶する。融点=190〜193°CN
MR(as−DMSO) CHs シグナル:δ0.
74(3H,d)、1.18 (3Hp d )、1.
47 (5Hp s )出発物質の製造 p−メチルスルホニルフェニル1.1−’、)メチルプ
ロパルギルエーテルはp−メチルスルホニルフェノール
と3−メチル−3−クロワプチンからそれ自体知られた
方法によ#)得られる。融点:64〜65°C(少鑞の
石油エーテル)2.2−ジメチル−6−メチルスルホニ
ルクロメンはこのp−メチルスルホニルフェニル1,1
−ジメチルプロパルギルエーテルから1,2−ジクロロ
ベンゼン中180’Cに加熱することにより得られる。
融点=107〜108°C(ジイソプロピルエーテル)
3−ブロモー3.4−:)ヒドロ−2,2−ジメチル−
6−メチルスルホニル−2H−ベンツ菌ヒランー4−オ
ールは2,2−ジメチル−6−メチルスルホニルクロメ
ンおよびN−ブロモスクシンイミドから、ジメチルスル
ホキシド/H20(9:1 )混合物中で得られる。融
点:140〜141°C(ジイソプロピルエーテル)3
.4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキシ
−6−メチルスルホニル−2H−ベンゾ(6)ピランは
3−ブロモー3.4−’)ヒドロ−2,2−ジメチル−
6−メチルスルホニル−2H−ベンゾ(5)ピラン−4
−オールi DMSO中水素化ナトリウムと反応させる
ことによシ得られる。融点=165℃(酢酸エチル) 実施例 5 (3R帯、48”、5’S帯)−2,2−ジメチル−7
−ノドキシ−6−フェニルスルホニル−4−(2’−オ
キソ−5′−メチル−1′−ピロリジニル)−2H−ベ
ンゾ(ロ)ピラン−3−オールおよび(3R帯、 48
”。
6−メチルスルホニル−2H−ベンツ菌ヒランー4−オ
ールは2,2−ジメチル−6−メチルスルホニルクロメ
ンおよびN−ブロモスクシンイミドから、ジメチルスル
ホキシド/H20(9:1 )混合物中で得られる。融
点:140〜141°C(ジイソプロピルエーテル)3
.4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキシ
−6−メチルスルホニル−2H−ベンゾ(6)ピランは
3−ブロモー3.4−’)ヒドロ−2,2−ジメチル−
6−メチルスルホニル−2H−ベンゾ(5)ピラン−4
−オールi DMSO中水素化ナトリウムと反応させる
ことによシ得られる。融点=165℃(酢酸エチル) 実施例 5 (3R帯、48”、5’S帯)−2,2−ジメチル−7
−ノドキシ−6−フェニルスルホニル−4−(2’−オ
キソ−5′−メチル−1′−ピロリジニル)−2H−ベ
ンゾ(ロ)ピラン−3−オールおよび(3R帯、 48
”。
5’R辛)−2,2−ジメチル−7−ノドキシ−6−フ
ェニルスルホニル−4−(2’−オキソ−5′−メチル
−1′−ピロリジニル)−2H−ベンゾ(5)ピラン−
5−オール ジメチルスルホキシド60−中の3−プロモー3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−ノドキシ−6−フェ
ニルスルホニル−2H−ベンゾ(6)ピラン−3−オー
ル9.611の溶液に80%懸濁液の形態のNaHl、
62g(α0675モル)ならびに(至)−5−メチル
−2−ピロリジノン10.1(0,11モル)を加えそ
してこの混合物を40°Cで4時間攪拌する。次にこの
混合物を氷水に注入して吸引濾過する。残留物を洗液が
中性となるまで洗い、乾燥しそしてトルエン/メチレン
クロライド/メタノール(10:1:1)t−溶離剤と
するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。第1
番目の主生成物として(01,481,5’R’1)−
2,2−ジメチル−7−メドキシー6−7二二ルスルホ
ニルー4− (2’−オキソ−5′−メチル−1’−ヒ
ロリジニル)−2H−ベンゾ0ピラン−3−オールが溶
離される。融点:214〜15℃NMR(d4−DMS
O)δ(pI)m) :1.17”el、27:1.4
(s、s、s:9H,2,2−ジメチルおよび5−メチ
ル)。
ェニルスルホニル−4−(2’−オキソ−5′−メチル
−1′−ピロリジニル)−2H−ベンゾ(5)ピラン−
5−オール ジメチルスルホキシド60−中の3−プロモー3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−ノドキシ−6−フェ
ニルスルホニル−2H−ベンゾ(6)ピラン−3−オー
ル9.611の溶液に80%懸濁液の形態のNaHl、
62g(α0675モル)ならびに(至)−5−メチル
−2−ピロリジノン10.1(0,11モル)を加えそ
してこの混合物を40°Cで4時間攪拌する。次にこの
混合物を氷水に注入して吸引濾過する。残留物を洗液が
中性となるまで洗い、乾燥しそしてトルエン/メチレン
クロライド/メタノール(10:1:1)t−溶離剤と
するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。第1
番目の主生成物として(01,481,5’R’1)−
2,2−ジメチル−7−メドキシー6−7二二ルスルホ
ニルー4− (2’−オキソ−5′−メチル−1’−ヒ
ロリジニル)−2H−ベンゾ0ピラン−3−オールが溶
離される。融点:214〜15℃NMR(d4−DMS
O)δ(pI)m) :1.17”el、27:1.4
(s、s、s:9H,2,2−ジメチルおよび5−メチ
ル)。
第2の主要生成物として、よシゆつく〕移動する(5R
牽、48°、s′g”)−2,2−ジメチル−7−ノド
キシ−6−フェニルスルホニル−4−(2’−オキソ−
5′−メチル−1−ピラリジェル)−2H−ベンゾ(ロ
)ピラン−3−オールが得られる。融点=244〜24
5℃ NMR(d4−0M80) δ(ppm): α7
3((1,511,5’−C’Hs)出発物質の製造 3−プロモー3,4−ジヒドロー2,2−ジメチル−7
−メドキシー6−フエニルスルホニルー2H−ベンゾ0
ピラン−4−オールは2,2−ジメチル−7−ノドキシ
−6−フェニルスルホニル−2H−クロメンおよびN−
プ胃モスクシンイζドからジメチルスルホキシド/H2
0(9:1)混合物中で得られる。融点=202〜20
3℃2.2−リメチル−7−メトキシ−6−フェニルス
ルホニル−2H−クロメンは2.2−ジメチル−4−ヒ
ドロキシ−7−ノドキシ−6−フエ墨ルスルホニルクロ
マンからベンゼン中ピリジン/オキシ塩化燐を用いて得
られる。1i41a140〜141℃ 2.2−ジメチル−4−ヒト田キシ−7−メドキシー6
−フエニルスルホエルクロマンは2,2−ジメチル−7
−メド中シー6−フェニルスルホニルーフ田マン−4−
オンからメタノール中水°素化硼素ナトリウム管用いる
ことによシ得られる。融点:146−147℃ 2.2−ジメチル−7−メドキシー6−7エ二ルスルホ
ニルク豐マン−4−オンはメチレンクロライド中フェニ
ルスルホ品ルクロライド、2.2−ジメチル−7−メド
キシク賞マンー4−オンおよび塩化アルミニウムから得
られる。
牽、48°、s′g”)−2,2−ジメチル−7−ノド
キシ−6−フェニルスルホニル−4−(2’−オキソ−
5′−メチル−1−ピラリジェル)−2H−ベンゾ(ロ
)ピラン−3−オールが得られる。融点=244〜24
5℃ NMR(d4−0M80) δ(ppm): α7
3((1,511,5’−C’Hs)出発物質の製造 3−プロモー3,4−ジヒドロー2,2−ジメチル−7
−メドキシー6−フエニルスルホニルー2H−ベンゾ0
ピラン−4−オールは2,2−ジメチル−7−ノドキシ
−6−フェニルスルホニル−2H−クロメンおよびN−
プ胃モスクシンイζドからジメチルスルホキシド/H2
0(9:1)混合物中で得られる。融点=202〜20
3℃2.2−リメチル−7−メトキシ−6−フェニルス
ルホニル−2H−クロメンは2.2−ジメチル−4−ヒ
ドロキシ−7−ノドキシ−6−フエ墨ルスルホニルクロ
マンからベンゼン中ピリジン/オキシ塩化燐を用いて得
られる。1i41a140〜141℃ 2.2−ジメチル−4−ヒト田キシ−7−メドキシー6
−フエニルスルホエルクロマンは2,2−ジメチル−7
−メド中シー6−フェニルスルホニルーフ田マン−4−
オンからメタノール中水°素化硼素ナトリウム管用いる
ことによシ得られる。融点:146−147℃ 2.2−ジメチル−7−メドキシー6−7エ二ルスルホ
ニルク豐マン−4−オンはメチレンクロライド中フェニ
ルスルホ品ルクロライド、2.2−ジメチル−7−メド
キシク賞マンー4−オンおよび塩化アルミニウムから得
られる。
融点: 225−225℃
実施例 6
(SR’、4B”、5’ El’)−5,4−ジヒドロ
ー2,2−ジメチル−6−7エエルスルホニルー4−
(2’−オキソ−5′−メチル−1−ピ田すジエル)−
2H−ベンゾ(ロ)ビラン−3−オールおよび(SR*
、4B壷。
ー2,2−ジメチル−6−7エエルスルホニルー4−
(2’−オキソ−5′−メチル−1−ピ田すジエル)−
2H−ベンゾ(ロ)ビラン−3−オールおよび(SR*
、4B壷。
5’R*)−5,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−6
−フェニル−スルホニルー4−(2’−4−?’/−5
’−メチルー1−ヒaリジニル)−2a−ベンゾ(ロ)
−ピラン−3−オール これら化合物はラセミ5−メチルピロリジン−2−オン
を用いて実施例5記載の方法と同様にして製造される。
−フェニル−スルホニルー4−(2’−4−?’/−5
’−メチルー1−ヒaリジニル)−2a−ベンゾ(ロ)
−ピラン−3−オール これら化合物はラセミ5−メチルピロリジン−2−オン
を用いて実施例5記載の方法と同様にして製造される。
次に混合物管メテレンクロツイV/酢酸エチル/エタノ
ール(941:3)を用いるシリカゲルカラムで分離す
る。
ール(941:3)を用いるシリカゲルカラムで分離す
る。
(5N 、48”、5’8”)−3,4−ジヒドロ−2
,2−ジメチル−6−フェニルスルホニル−4−(2’
−オキソ−5′−メチル−1−ピ田すジエル)−2H−
ベンゾ0ピラン−3−オール、結晶の融点:216〜2
17°(エタノール) NMR(d6−0M80) 5’−CH5シグナル:δ
α48(AH,擾二重!り (4R*#4B’*、5’R*)−5,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−6一フエ品ルスルホニルー4− (
2’−オキソ−5′−メチル−1−ピ四すジエル)−2
H−ベンゾ0ピツンー5−オール、結晶の°融点:24
0〜241°C(DMF/エタノール)NMR(d4−
0M80)5’−CH3シグナル:δ1.27(3a、
a)前出の実施例記載の化合物に加え、下記に列挙され
る化合物も製造される。
,2−ジメチル−6−フェニルスルホニル−4−(2’
−オキソ−5′−メチル−1−ピ田すジエル)−2H−
ベンゾ0ピラン−3−オール、結晶の融点:216〜2
17°(エタノール) NMR(d6−0M80) 5’−CH5シグナル:δ
α48(AH,擾二重!り (4R*#4B’*、5’R*)−5,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−6一フエ品ルスルホニルー4− (
2’−オキソ−5′−メチル−1−ピ四すジエル)−2
H−ベンゾ0ピツンー5−オール、結晶の°融点:24
0〜241°C(DMF/エタノール)NMR(d4−
0M80)5’−CH3シグナル:δ1.27(3a、
a)前出の実施例記載の化合物に加え、下記に列挙され
る化合物も製造される。
1、 (5R,48,5’S)−3,4−ジヒドリー2
,2−ジメチル−6−メチル−スルホニル−4−(2’
−オキソ−5′−メチル−1−ピロリジニル、〕−〕2
H−ベンゾ6)ピラン−3−オール、2、 (3R帯、
48”、5’S帯)−6−ジアツー3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−7−メドキシー4−〔2′−オキソ
−5′−メチル−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ(
6)ピラン−6−オール、 3、 (SR帯、481.4’8余)−6−ジアツー
5,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−ヒドロキシ
−4−(2’−オキソ−4′−メチル−1−ピロリジニ
ル)−2H−ベンゾ(ロ)ピラン−5−オール、 4、 C5R帯、4ジ、3’R11) −5,4−’
)ヒドロ−2,2−ジエチル−6−二トロー4〔2′−
オキソ−6′−メチル−1−ピロリジニル)−2H−ベ
ンゾ(ロ)ピラン−6−オール、 5、 (SR,48,5’S) −7−アミノ−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−6−ニトロ−4−〔
2′−オキソ−5′−メチル−1−ピロリジニルツー2
H−ベンゾ(ロ)ピラン−3−オール) <L (3R辛、481N、5’8辛)−3,4−ジ
ヒドロ−2−メチ。
,2−ジメチル−6−メチル−スルホニル−4−(2’
−オキソ−5′−メチル−1−ピロリジニル、〕−〕2
H−ベンゾ6)ピラン−3−オール、2、 (3R帯、
48”、5’S帯)−6−ジアツー3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−7−メドキシー4−〔2′−オキソ
−5′−メチル−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ(
6)ピラン−6−オール、 3、 (SR帯、481.4’8余)−6−ジアツー
5,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−7−ヒドロキシ
−4−(2’−オキソ−4′−メチル−1−ピロリジニ
ル)−2H−ベンゾ(ロ)ピラン−5−オール、 4、 C5R帯、4ジ、3’R11) −5,4−’
)ヒドロ−2,2−ジエチル−6−二トロー4〔2′−
オキソ−6′−メチル−1−ピロリジニル)−2H−ベ
ンゾ(ロ)ピラン−6−オール、 5、 (SR,48,5’S) −7−アミノ−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−6−ニトロ−4−〔
2′−オキソ−5′−メチル−1−ピロリジニルツー2
H−ベンゾ(ロ)ピラン−3−オール) <L (3R辛、481N、5’8辛)−3,4−ジ
ヒドロ−2−メチ。
ルー2−エチル−6−フェニルスルホニル−4−(2’
−オキソ−5′−メチル−1−ピロリジニル)−2H−
ベンゾ(9)ピラン−3−オール、 7、(SR,48,4’8)−5,4−ジヒドロ−2,
2−ジメ、チル−6−トリルスルホニル−4−(2’−
オキソ−4’ −フロピルー1−ピロリジニル〕−2H
−はンゾ(5)ピラン−3−オール、8、 (3R帯
、4i9*、3’S*) −3,4−ジヒド〒−2,2
−ジエチル−6−〔p−ニトロツーフェニルスルホニル
−4−(2’−オキソ−3′−メチル−1−ピロリジニ
ル)−2H−ベンゾ(ロ)ピラン−6−オール、 9、 (3R”、4B”、3’R”、4’S”)−5
,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−6−〔p−シアノ
コ−フェニルスルホニル−4−(2’−オキソ−3′−
メチル−4′−メチル−1−ピロリジニルツー2H−ベ
2フ回ピラン−3−オール、10、 (3R秦、48
411t、5’8季)−1,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−6−(p−/aロ〕−フェニルスルホニルー4
− (2’−オキソ−5′−メチル−1−ピロリジニル
)−2a−ベンゾ(5)ピラン−5−オール、 11、 (3R,48,3’R,4’8)−3,4−
ジヒドロ−2−メチル−2−プロピル−6Cp−メトキ
シツーフェニルスルホニル−4−(2’−オキソ−5’
−/ ?ルー4′−エチルー1−ピロリジニル〕−2H
−ベンゾ0ピラン−3−オール、12、 (SR”、
4♂、s′#)−5,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−6−フェニル−スルホニル−4−〔2′−オキソ−4
′−メチル−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ(ロ)
ピラン−3−オール、 1五 (4R,48,5’8) −5,4−ジヒドロ
−2,2−ジエチル−6−〔p−ニトロツーフェニルス
ルホニル−4−(2’−オキソ−5′−メチル−1−ピ
ロリジニル)−2H−ベンゾ(5)ピラン−5−オール
、 14、 (5R’l、48秦、3′R◆)−5,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−6−Cp−シアノコ−フ
ェニルスルホニル−4−(2’−オキソ−3′−メチル
−1−ピロリジニル)−2p−ベンゾ(ロ)ピラン−3
−オール、 15. (3R*、481.5’8辛)−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−6−〔p−クロロツーフェ
ニルスルホニル−4−(2’−オキソ−5′−エチル−
1−ピロリジニル)−2a−ベンゾ(ロ)ピラン−3−
オール、 1tL (3R帯、4Ep、5’8辛)−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−6−フェニルスルホニル−
4−〔2′−オキソ−5′−メチル−1−モルホリニル
ツー2H−ベンゾ■ビラン−3−オール1 17、 (3R秦、48’、6’8*) −6−ジア
ツー5,4−ジヒドリー2,2−ジメチル−4−、(2
’−オキソ−6′−メチル−1−ピイラジニル〕−2H
−ベンゾ(ロ)ピラン−3−オール、 18、 (3R帯、4B帯、2’1lF)−6−ジア
ツー3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(4’
−オキソ−2′−メチル−5−チアゾリジニルツー2H
−ベンゾ(ロ)ピラン−3−オール、 19、(3R秦、4B’、6’8辛)−6−ジアツー3
,4−ジヒドa −2,2−:)エチル−4−〔2′−
オキソ−6′−メチル−1−ピイリジニル〕−2H−ベ
ンゾ(ロ)ピラン−5−オール、 2α (3R秦m 4s”s 2’R辛) −2,2−
ジエチル−3,4−ジヒドロ−6−〔p−クロロツーフ
ェニルスルホニル−4−(5’−メチル−5′−オキソ
−3−オキサゾリニル)−2H−ベンゾ(ロ)ピラン−
3−オール。
−オキソ−5′−メチル−1−ピロリジニル)−2H−
ベンゾ(9)ピラン−3−オール、 7、(SR,48,4’8)−5,4−ジヒドロ−2,
2−ジメ、チル−6−トリルスルホニル−4−(2’−
オキソ−4’ −フロピルー1−ピロリジニル〕−2H
−はンゾ(5)ピラン−3−オール、8、 (3R帯
、4i9*、3’S*) −3,4−ジヒド〒−2,2
−ジエチル−6−〔p−ニトロツーフェニルスルホニル
−4−(2’−オキソ−3′−メチル−1−ピロリジニ
ル)−2H−ベンゾ(ロ)ピラン−6−オール、 9、 (3R”、4B”、3’R”、4’S”)−5
,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−6−〔p−シアノ
コ−フェニルスルホニル−4−(2’−オキソ−3′−
メチル−4′−メチル−1−ピロリジニルツー2H−ベ
2フ回ピラン−3−オール、10、 (3R秦、48
411t、5’8季)−1,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−6−(p−/aロ〕−フェニルスルホニルー4
− (2’−オキソ−5′−メチル−1−ピロリジニル
)−2a−ベンゾ(5)ピラン−5−オール、 11、 (3R,48,3’R,4’8)−3,4−
ジヒドロ−2−メチル−2−プロピル−6Cp−メトキ
シツーフェニルスルホニル−4−(2’−オキソ−5’
−/ ?ルー4′−エチルー1−ピロリジニル〕−2H
−ベンゾ0ピラン−3−オール、12、 (SR”、
4♂、s′#)−5,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−6−フェニル−スルホニル−4−〔2′−オキソ−4
′−メチル−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ(ロ)
ピラン−3−オール、 1五 (4R,48,5’8) −5,4−ジヒドロ
−2,2−ジエチル−6−〔p−ニトロツーフェニルス
ルホニル−4−(2’−オキソ−5′−メチル−1−ピ
ロリジニル)−2H−ベンゾ(5)ピラン−5−オール
、 14、 (5R’l、48秦、3′R◆)−5,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−6−Cp−シアノコ−フ
ェニルスルホニル−4−(2’−オキソ−3′−メチル
−1−ピロリジニル)−2p−ベンゾ(ロ)ピラン−3
−オール、 15. (3R*、481.5’8辛)−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−6−〔p−クロロツーフェ
ニルスルホニル−4−(2’−オキソ−5′−エチル−
1−ピロリジニル)−2a−ベンゾ(ロ)ピラン−3−
オール、 1tL (3R帯、4Ep、5’8辛)−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−6−フェニルスルホニル−
4−〔2′−オキソ−5′−メチル−1−モルホリニル
ツー2H−ベンゾ■ビラン−3−オール1 17、 (3R秦、48’、6’8*) −6−ジア
ツー5,4−ジヒドリー2,2−ジメチル−4−、(2
’−オキソ−6′−メチル−1−ピイラジニル〕−2H
−ベンゾ(ロ)ピラン−3−オール、 18、 (3R帯、4B帯、2’1lF)−6−ジア
ツー3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(4’
−オキソ−2′−メチル−5−チアゾリジニルツー2H
−ベンゾ(ロ)ピラン−3−オール、 19、(3R秦、4B’、6’8辛)−6−ジアツー3
,4−ジヒドa −2,2−:)エチル−4−〔2′−
オキソ−6′−メチル−1−ピイリジニル〕−2H−ベ
ンゾ(ロ)ピラン−5−オール、 2α (3R秦m 4s”s 2’R辛) −2,2−
ジエチル−3,4−ジヒドロ−6−〔p−クロロツーフ
ェニルスルホニル−4−(5’−メチル−5′−オキソ
−3−オキサゾリニル)−2H−ベンゾ(ロ)ピラン−
3−オール。
薬理学的データ
動脈血圧に及ばずこれら化合物の影響を麻酔された正常
血圧の雄スプレーグ・ドー9−(8pra、gue−D
awley) 系ラットで検ぺた。麻酔剤として41
ネンプターk (Nembutal)■’に70q/K
yの腹腔内(i、 p、)量で使用した。血圧は頚動脈
中カテーテルを用い圧カドランスデューサー(8tat
ham P 23 Db)で測定した。静脈内(i、v
、)投与するには化合物をジメチルスルホΦシト中に溶
解させそして水で希釈した。この原液濃度は1 #/m
であシ、この溶液は15%のりメチルスルホキシドを含
有した。注射には、この原液の一部分をそれぞれの場合
に新たに水を用いて希釈した。
血圧の雄スプレーグ・ドー9−(8pra、gue−D
awley) 系ラットで検ぺた。麻酔剤として41
ネンプターk (Nembutal)■’に70q/K
yの腹腔内(i、 p、)量で使用した。血圧は頚動脈
中カテーテルを用い圧カドランスデューサー(8tat
ham P 23 Db)で測定した。静脈内(i、v
、)投与するには化合物をジメチルスルホΦシト中に溶
解させそして水で希釈した。この原液濃度は1 #/m
であシ、この溶液は15%のりメチルスルホキシドを含
有した。注射には、この原液の一部分をそれぞれの場合
に新たに水を用いて希釈した。
静脈投与には50(100)、50(1)および10(
10)μI/−なる濃度が、そして陵内(i、d、)投
与には100(100)、50(60)および30(3
0)μI/ wtなる濃度が用いられた。ここにあげら
れている数字は実験荀に基づくものであシ、カッコ内の
数字は実験b)によるものである。
10)μI/−なる濃度が、そして陵内(i、d、)投
与には100(100)、50(60)および30(3
0)μI/ wtなる濃度が用いられた。ここにあげら
れている数字は実験荀に基づくものであシ、カッコ内の
数字は実験b)によるものである。
血圧測定は静脈内投与0.0.2、α4.1.2.3.
10.15および30分後に、そして皮肉投与0.1.
3.5.10.15.20.30.40.50および6
0分後に行われた。
10.15および30分後に、そして皮肉投与0.1.
3.5.10.15.20.30.40.50および6
0分後に行われた。
ED25値はそれぞれの血圧曲線の最小値から測定され
た。
た。
5L) (J −(’5R”、48”、5’S”) −
6−ジアツー3,4−シヒドロー2,2−ジメチル−4
−(2’−オキソ−5′−メチル−1′−ピロIJ U
ニル)−2H−ベンゾ(5)−ピラン−3,−オール(
実施例1の化合物): ED25−1971/’?(1,v、) ED25−4
2μg/KP(i、d、)b)(ト)−6−ジアツー3
,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(
2’−オキソ−1′−ヒロリジ°ニルー2H−ベンゾ(
5)ピラン−3−オール (「J、Med、 chem、J 1986.29,2
194−2201記載の実施例) ED25−42/J#/KP(1,v、) ED25−
82.1/KP(i、d、)モルモットの輸尿管に及ぼ
すKCI誘発された律動性収縮のイン・ビトロでの影響 方決: 雄のモルモットの首に一撃を与えRWjJJ誠から出血
させることによシ殺した。2つの両紙fを直ちにとシ出
すが、腎盤付近の領域はそこに4−スメーカーが存在す
るので回避した。21ずつのセグメントからはじめタイ
ロード溶液管含有するベトリ皿中で結合組織を除去し、
次に25mの器官浴(Messrs 、 Rhema
L+abortechnik製、Hofheim )中
基準張力4.9mN(−0,5p)で懸濁させた。この
器′U浴は下記組成(mmol / / )すなわちN
aC1137、KCI!”2.6B、Mg8041.0
5、CaCj21.8、NaH2PO4Q、41 、N
aHCO3,11,9、グルコース5.55t−有し、
57°Cに保たれかつカルボジエン(95%02.5%
CO2)を通気したタイ田−ド溶腋に含有した。
6−ジアツー3,4−シヒドロー2,2−ジメチル−4
−(2’−オキソ−5′−メチル−1′−ピロIJ U
ニル)−2H−ベンゾ(5)−ピラン−3,−オール(
実施例1の化合物): ED25−1971/’?(1,v、) ED25−4
2μg/KP(i、d、)b)(ト)−6−ジアツー3
,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4−(
2’−オキソ−1′−ヒロリジ°ニルー2H−ベンゾ(
5)ピラン−3−オール (「J、Med、 chem、J 1986.29,2
194−2201記載の実施例) ED25−42/J#/KP(1,v、) ED25−
82.1/KP(i、d、)モルモットの輸尿管に及ぼ
すKCI誘発された律動性収縮のイン・ビトロでの影響 方決: 雄のモルモットの首に一撃を与えRWjJJ誠から出血
させることによシ殺した。2つの両紙fを直ちにとシ出
すが、腎盤付近の領域はそこに4−スメーカーが存在す
るので回避した。21ずつのセグメントからはじめタイ
ロード溶液管含有するベトリ皿中で結合組織を除去し、
次に25mの器官浴(Messrs 、 Rhema
L+abortechnik製、Hofheim )中
基準張力4.9mN(−0,5p)で懸濁させた。この
器′U浴は下記組成(mmol / / )すなわちN
aC1137、KCI!”2.6B、Mg8041.0
5、CaCj21.8、NaH2PO4Q、41 、N
aHCO3,11,9、グルコース5.55t−有し、
57°Cに保たれかつカルボジエン(95%02.5%
CO2)を通気したタイ田−ド溶腋に含有した。
収縮はGould/Statham UC2)ランスデ
ューサーを用いて等しく測定した。少くとも15分間の
平衡化時間をおいたのちKClを4×10″″2モル/
jの濃度まで器官浴に加えた。作製体を2分間浴中に放
置すると、基準張力に有意な上昇をひき起すことなく相
の収縮が生じた。次に1分間洗浄すると、律動性収縮が
直ちに止んだ。
ューサーを用いて等しく測定した。少くとも15分間の
平衡化時間をおいたのちKClを4×10″″2モル/
jの濃度まで器官浴に加えた。作製体を2分間浴中に放
置すると、基準張力に有意な上昇をひき起すことなく相
の収縮が生じた。次に1分間洗浄すると、律動性収縮が
直ちに止んだ。
第2回目の作製体添加および洗浄工程を行ったのち、試
験化合物(ベンゾピラン躬導体)を器官浴に加え(Q、
ll1jエタノール中の溶液の形態、最終濃度はすべて
の場合は10−7モル/l)、そしてKC7添加前に1
分間の作用時間をおいた。
験化合物(ベンゾピラン躬導体)を器官浴に加え(Q、
ll1jエタノール中の溶液の形態、最終濃度はすべて
の場合は10−7モル/l)、そしてKC7添加前に1
分間の作用時間をおいた。
続く洗浄工程に続き2回作書体添加/洗浄工程を行った
。KCIの作用の下にそれぞれ2分間おいたのち下記パ
ラメーターt−測定した。すなわち、1.平均収縮力、
2収、縮頻度および五平均収縮力および収縮頻度を有す
る生成物。
。KCIの作用の下にそれぞれ2分間おいたのち下記パ
ラメーターt−測定した。すなわち、1.平均収縮力、
2収、縮頻度および五平均収縮力および収縮頻度を有す
る生成物。
排除基準は作動体KC7のみが洛中に存在する場合に、
4回のうちの1回よシ多くが平均収縮力4mNよシ下ま
たは頻度2/分よシ下であった。
4回のうちの1回よシ多くが平均収縮力4mNよシ下ま
たは頻度2/分よシ下であった。
2回の予備操作から得られた平均値と比較した試験化合
物の阻害%を評価した。
物の阻害%を評価した。
算術平均(X)に加え、平均値の標準誤差(HEM)が
計算された。
計算された。
結 果:
平均収縮頻度v k、 v、 n
化 合 物 力k(5) (2) (2)
(−1−(3R,48,5’R)−6−シアツー 75
±889±496±273.4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−(2’−オキソ−5′−メチル−1′−ピ
ロリジニル)−2H−ベンツ羽 ビランー3−オール (実施例2) (ト)−(3R季、4ζ、5′R奈)−6−69±11
86±496±16シアノー3,4−ジヒドロ−2,2 −ジメチル−4−(2’−オキソ− 5′−メチル−1′−ピロリジニル) −2H−ベンゾ(6)ピラン−3− オール (実施例1) (−1−)−6−ジアツー3.4−ジヒド 8±8
58±561土770−2,2−ジメチル−トランス −4−(2−オキソ−1−ピpリ ジニ杉−2H−ベンゾ■−ピ2 シー3−オール (「J、 MSI(1,0hem、 J1986.29
2194−2201 記載) n−輸尿管数 参考文献: P、 8CHIANTARELLIおよびW、 MUR
MANN氏のAntispasmodic Activ
ity of Rociverine)onthe S
mooth Musculature of the
Urinary Tract。
(−1−(3R,48,5’R)−6−シアツー 75
±889±496±273.4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−4−(2’−オキソ−5′−メチル−1′−ピ
ロリジニル)−2H−ベンツ羽 ビランー3−オール (実施例2) (ト)−(3R季、4ζ、5′R奈)−6−69±11
86±496±16シアノー3,4−ジヒドロ−2,2 −ジメチル−4−(2’−オキソ− 5′−メチル−1′−ピロリジニル) −2H−ベンゾ(6)ピラン−3− オール (実施例1) (−1−)−6−ジアツー3.4−ジヒド 8±8
58±561土770−2,2−ジメチル−トランス −4−(2−オキソ−1−ピpリ ジニ杉−2H−ベンゾ■−ピ2 シー3−オール (「J、 MSI(1,0hem、 J1986.29
2194−2201 記載) n−輸尿管数 参考文献: P、 8CHIANTARELLIおよびW、 MUR
MANN氏のAntispasmodic Activ
ity of Rociverine)onthe S
mooth Musculature of the
Urinary Tract。
[Arzneim、 −Forsch、 /Drug
Res、 J 30,1102−外2名
Res、 J 30,1102−外2名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I を有するN−ベンゾピラニルラクタム、ここで上式中 R^1はCN、NO_2、SO_n−(C_1−C_6
)−アルキルまたはSO_n−Arを表わしここでn=
1または2であり、Arは未置換であるかまたは1〜3
個の同じかまたは相異なる(C_1−C_2)−アルキ
ル、(C_1−C_2)−アルコキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、CN、NO_2、CO−(C_1−C
_2)−アルキルまたはSO_p−(C_1−C_2)
−アルキル基により置換された芳香族またはヘテロ芳香 族系を表わし、そしてpは1または2であ り、 R^2はH、OH、(C_1−C_2)−アルコキシ、
(C_1−C_2)−アルキル、ハロゲンまたはNR^
5R^6を表わし、ここでR^5およびR^6は同じか
または異なつていてH、(C_1−C_2)−アルキル
または(C_1−C_2)−アルキルカルボニルを表わ
し、前記R^1とR^2の意味は交換されることもでき
、R^3およびR^4は同じかまたは相異なつていて、
1〜4個の炭素原子を有するアルキルを表 わし、そして Xは少くとも1そして最高2m−1個の(C_1−C_
2)−アルキル基により置換されており、かつ O、NR^7またはSである1個のヘテロ原子Yが介在
しうる(CH_2)_m鎖を表わし、ここでR^7はH
または(C_1−C_4)−アルキルを表わしそしてm
は2、3または4であり、そして C_3位とC_4位の配置は常に反対であるものとする
。 2)R^1、R^2、R^3およびR^4が請求項1に
記載されたとおりであり、Xが1個の(C_1−C_2
)−アルキル基で置換されかつO、SまたはNR^7(
ここでR^7はHまたは(C_2−C_4)−アルキル
である)であるヘテロ原子Yが介在できる (CH_2)_m−鎖(ここでmは2、3または4であ
る)を表わす請求項1記載の化合物 I 。 3)R^1〜R^4が請求項1記載のとおりであり、X
が1個の(C_1−C_2)−アルキル基で置換された
(CH_2)_m鎖(ここでmは3または4である)を
表わす請求項1記載の化合物 I 。 4)R^1〜R^4が請求項1記載のとおりであり、X
がラクタム環のN原子に隣接するC原子で1個の(C_
1−C_2)−アルキル基により置換された(CH_2
)_m鎖(ここでmは3または4である)を表わす請求
項1記載の化合物 I 。 5)R^1〜R^4が請求項1記載のとおりであり、X
がラクタム環のN原子に隣接するC原子で1個の(C_
1−C_2)−アルキル基により置換された(CH_2
)_m鎖(ここでmは3または4である)であり、そし
てこのC原子の配置はクロマン系のC−4原子のそれと
同じである請求項1記載の化合物 I 。 6)R^1〜R^4が請求項1記載のとおりであり、X
がラクタム環のN原子に隣接するC原子で1個の(C_
1−C_2)−アルキル基により置換された(CH_2
)_m鎖(ここでmは3または4である)であり、そし
てこのC原子の配置はクロマン系のC−4原子のそれと
反対である請求項1記載の化合物 I 。 7)R^1がCNまたはSO_2CH_3であり、R^
2がHであり、 R^3およびR^4が同じかまたは相異なつていて(C
_1−C_2)−アルキルであり、そしてXがラクタム
環のN原子に隣接するC原子 で1個の(C_1−C_2)−アルキル基により置換さ
れた(CH_2)_m鎖(ここでmは3または4である
)であり、そしてこのC原子の配置はクロマン系のC−
4原子のそれと同じである請求項1記載の化合物 I 。 8)R^1がCNまたはSO_2CH_3であり、R^
2がHであり、 R^3およびR^4が同じかまたは相異なつていて(C
_1−C_2)−アルキルであり、そしてXがラクタム
環のN原子に隣接するC原子 で1個の(C_1−C_2)−アルキル基により置換さ
れた(CH_2)_m鎖(ここでmは3または4である
)であり、そしてこのC原子の配置はクロマン系のC−
4原子のそれと反対である請求項1記載の化合物 I 。 9)R^1がSO_2ArでありここでArは未置換ま
たは請求項1記載のようにして置換されたフェニルであ
り、 R^2がHまたはCH_3であり、 R^3およびR^4が同じかまたは相異なつていて(C
_1−C_2)−アルキルであり、そしてXがラクタム
環のN原子に隣接するC原子 で1個の(C_1−C_2)−アルキル基により置換さ
れた(CH_2)_m鎖(ここでmは3または4である
)であり、そしてこのC原子の配置はクロマン系のC−
4原子のそれと同じである請求項1記載の化合物 I 。 10)(−)−(3R,4S,5′R)−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(2′−オ
キソ−5′−メチル−1−ピロリジニル)−2H−ベン
ゾ〔b〕ピラン−3−オールである請求項1記載の化合
物。 11)(−)−(3S,4R,5′R)−6−シアノ−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−(2′−オ
キソ−5′−メチル−1′−ピロリジニル)−2H−ベ
ンゾ〔b〕ピラン−3−オールである請求項1記載の化
合物。 12)請求項1記載の化合物 I を製造するにあたり、 a)式II ▲数式、化学式、表等があります▼II (式中R^1、R^2、R^3およびR^4は前記定義
のとおりである)を有する化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼III を有するラクタムと反応させるか、または b)式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV (式中R^1、R^2、R^3およびR^4は前記定義
のとおりである)を有する化合物を式IIIを有するラク
タムと反応させるか、または c)式V ▲数式、化学式、表等があります▼V (式中R^1、R^2、R^3およびR^4は前記定義
のとおりである)を有する化合物をアシル化して化合物
VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI (式中R^1〜R^4およびXは前記定義のとおりであ
りそしてYは離脱基である)となし、そしてこの化合物
VIを環化して化合物 I となすか、または d)式VII ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1〜R^4およびXは前記定義のとおりであ
る)を有する化合物を酸化して化合物 I となす、 ことからなる方法。 13)高血圧治療用薬剤としての請求項1記載の式 I
を有する化合物の使用。 14)高血圧治療用薬剤の製造への請求項1記載の式
I を有する化合物の使用。 15)請求項1記載の化合物 I の有効量を含有するこ
とからなる抗高血圧作用を有する薬剤。 16)請求項1記載の化合物 I の有効量を製剤上受容
されうる付形剤と一緒に投与することからなる高血圧治
療法。 17)輸尿管の弛緩剤としての請求項6、8または10
項のいずれか1項記載の式 I を有する化合物の使用。 18)輸尿管弛緩用薬剤の製造への請求項1記載の式
I を有する化合物の使用。 19)請求項1記載の化合物 I の有効量を含有するこ
とからなる、弛緩作用を有する薬剤。 20)請求項1記載の化合物 I の有効量を製剤上受容
されうる付形剤と一緒に投与することからなる輸尿管弛
緩法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3703229.1 | 1987-02-04 | ||
DE19873703229 DE3703229A1 (de) | 1987-02-04 | 1987-02-04 | Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
DE3724876.6 | 1987-07-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63196581A true JPS63196581A (ja) | 1988-08-15 |
Family
ID=6320138
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63022152A Pending JPS63196581A (ja) | 1987-02-04 | 1988-02-03 | アルキル置換n‐ベンゾピラニルラクタムおよびその製法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63196581A (ja) |
AR (1) | AR245446A1 (ja) |
DE (1) | DE3703229A1 (ja) |
ZA (1) | ZA88756B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
DE3923839A1 (de) * | 1989-07-19 | 1991-01-31 | Beiersdorf Ag | Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
-
1987
- 1987-02-04 DE DE19873703229 patent/DE3703229A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-02-02 AR AR88310000A patent/AR245446A1/es active
- 1988-02-03 ZA ZA880756A patent/ZA88756B/xx unknown
- 1988-02-03 JP JP63022152A patent/JPS63196581A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR245446A1 (es) | 1994-01-31 |
DE3703229A1 (de) | 1988-08-18 |
ZA88756B (en) | 1988-08-04 |
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