FI92064B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-bentsopyranyylilaktaamien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-bentsopyranyylilaktaamien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92064B FI92064B FI880468A FI880468A FI92064B FI 92064 B FI92064 B FI 92064B FI 880468 A FI880468 A FI 880468A FI 880468 A FI880468 A FI 880468A FI 92064 B FI92064 B FI 92064B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethyl
- benzo
- compounds
- pyran
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
92064
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-bentsopyra-nyylilaktaamien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten N-bentsopyranyylilaktaamien valmistamiseksi, joilla on kaava 1 (>
10 R1 s A
1διΥ°Η 15 * jossa R1 on CN, SOj-C^g-alkyyli tai S02-fenyyli, R2 on H tai Cj.j-alkoksi, R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja ne ovat C^-alkyylejä ja X on (CH2).-ketju, joka on substituoitu yhdellä C^j-alkyyliryhmällä, ja m on 3 tai 4, jolloin kon-20 figuraatio C3:n ja C4:n kohdalla on aina vastakkainen.
Kaavan I mukaisen 3,4-dihydro-2H-bentso[b]pyraani-järjestelmän (jota jäljempänä nimitetään myös "kromaani-järjestelmäksi") C-atomit 3 ja 4 ovat substituoituja asymmetrisesti. Keksinkö koskee vain sellaisia yhdisteitä, ” 25 joissa näissä keskuksissa on vastakkaiset konfiguraatiot.
Tämä tarkoittaa sitä, että substituenttina kohdassa C-4 oleva laktaamirengas ja kohdassa C-3 oleva OH-ryhmä ovat aina orientoituneena toisiinsa nähden trans-asemassa.
Edellä mainittu symbolin X määritelmä tarkoittaa sitä, 30 että lisäksi laktaamirengas sisältää vähintään yhden, kor- .* keintaan kuitenkin m kappaletta (jolloin symbolilla m on • » edellä mainittu merkitys) kiraalisia C-atomeja. Keksintö koskee tällöin sekä yhdisteitä, joissa on R-rakenteisia keskuksia, että yhdisteitä, joissa on S-rakenteisia kes-35 kuksia. Sama pätee myös siihen tapaukseen, että R1, R2, R3 2 92064 tai R4 sisältävät asymmetriakeskuksia tai muodostavat itse substituentteina asymmetriakeskuksen. Yhdisteet voivat tällöin esiintyä optisina isomeereinä, diastereoisomee-reinä, rasemaatteina tai myös näiden seoksena.
5 Aivan erityisen edullisia ovat sellaiset yhdisteet (I), joissa symboleilla R1 - R4 on edellä mainitut merkitykset ja X tarkoittaa ketjua {CH2)m, jolloin m tarkoittaa lukua 3 tai 4, joka ketju on substituoitu (C1.2)alkyyliryh-mällä sen C-atomin kohdalla, joka on laktaarnirenkaan N-10 atomin vieressä.
Erityisen edullisia ovat ne yhdisteet, joissa symboleilla R1 - R4 on edellä mainitut merkitykset ja X tarkoittaa ketjua (CH2)n, jossa m on 3 tai 4, joka ketju on substituoitu (C^Jalkyyliryhmällä sen C-atomin kohdalla, 15 joka on laktaamirenkaan N-atomin vieressä, nimittäin si ten, että tämän C-atomin konfiguraatio on sama kuin kro-maanijärjestelmän C-4 atomin konfiguraatio.
Samoin aivan erityisen edullisia ovat yhdisteet I, joissa 20 R1 on CN tai S02-CH3 ja R2 on H, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat alkyyliä, jossa on 1 - 2 C-atomia, X tarkoittaa ketjua (0Η2)„, jossa m on 3 tai 4, joka ketju on substituoitu (C1.2)alkyyliryhmällä sen C-atomin kohdalla, 25 joka on laktaamirenkaan N-atomin vieressä, nimittäin siten, että tämän C-atomin konfiguraatio on sama kuin kro-maanijärjestelmän C-4 atomin konfiguraatio; samoin ovat edullisia ne yhdisteet I, joissa R1 on S02-fenyyli, 30 R2 on H tai 0CH3, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat (C1.2) alkyyliä, X tarkoittaa ketjua (CH2)B, jossa m on 3 tai 4, joka ketju on substituoitu (C1.2)-alkyyliryhmällä sen C-atomin kohdal-35 la, joka on laktaamirenkaan N-atomin vieressä, nimittäin 3 92064 siten, että tämän C-atomin konfiguraatio on sama kuin kro-maanijärjestelmän C-4 atomin konfiguraatio.
Edullisia ovat myös yhdisteet, joissa symboleilla R1 - R4 on edellä mainitut merkitykset ja X tarkoittaa ket-5 jua (CH2)e, jossa m on 3 tai 4, joka ketju on substituoi-tu (C^Jalkyyliryhmällä sen C-atomin kohdalla, joka on lak-taarnirenkaan N-atomin vieressä, nimittäin siten, että tämän C-atomin konfiguraatio on vastakkainen kromaanijärjes-telmän C-4 atomin konfiguraatioon nähden.
10 Samoin ovat aivan erityisen edullisia ne yhdisteet I, joissa R1 on CN tai S02-CH3 ja R2 on H, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat alkyyliä, jossa on 1 - 2 C-atomia, 15 X tarkoittaa ketjua (CH2)„, jossa m on 3 tai 4, joka ketju on substituoitu (C^Jalkyyliryhmällä sen C-atomin kohdalla, joka on laktaarnirenkaan N-atomin vieressä, nimittäin siten, että tämän C-atomin konfiguraatio on vastakkainen kromaanijärjestelmässä olevan C-4 atomin konfiguraation 20 suhteen; samoin ovat edullisia ne yhdisteet I, joissa R1 tarkoittaa S02-fenyyli, R2 on H tai 0CH3, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat *' 25 (C2.2) alkyyliä, X tarkoittaa ketjua (CH2)B, jossa m on 3 tai 4, joka ketju on substituoitu (C^^alkyyliryhmällä sen C-atomin kohdalla, joka on laktaamirenkaan N-atomin vieressä, nimittäin siten, että tämän C-atomin konfiguraatio on vastakkainen 30 kromaanijärjestelmän C-4 atomin konfiguraatioon nähden.
! Julkaisussa J. Med. Chem. 1986, 29, 2194 - 2201 selostetaan yhdisteitä, jotka ovat lähinnä keksinnön mukaisia yhdisteitä. Ne on siinä koottu seuraavien yleisten kaavojen puitteisiin: 4 92064 ζλ c&’“
/-*—',“2». <CHj) — X
C„A
' "©ϊ^ joissa symboleilla R1, R2, R3, Z, n, m ja R on siinä ilmoitetut merkitykset. Suuri osa näistä yhdisteistä on esitetty myös eri patenttihakemuksissa, joista mainittakoon täs-15 sä: EP 107 423, EP 120 427, EP 076 075, EP 120 428.
Näistä yhdisteistä on tunnettua, että ne kykenevät alentamaan sairaalloisesti kohonnutta verenpainetta siten, että ne voivat rentouttaa sileää verisuonten lihaksistoa, vastaavasti suojata verenpainetta kohottavia ärsytyksiä 20 vastaan tai tehdä ne tunnottomiksi.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joilla on kaava I, keksittiin nyt uusi aineluokka, jonka aineilla on verenpainetta alentavia ominaisuuksia ja jotka erottuvat tunnetuista yhdisteistä ennen kaikkea sen johdosta, että 25 niissä on laktaamirenkaassa kromaanijärjestelmän kohdassa C-4 substituenttina lisäsubstituentteja, joiden määritelmä on edellä mainitun kaltainen. Tämä substituutio johtaa ennestään tunnettuun substituoimattomaan yhdisteeseen verrattuna verenpainetta alentavan lisävaikutuksen huomatta-30 vaan kohoamiseen. Lisäksi todettiin, että joissakin ta-] pauksissa tällaiseen vaikutuksen paranemiseen liittyy akuutin myrkyllisyyden pieneneminen, mistä yhteisvaikutuksesta voidaan päätellä terapeuttisen laajuuden paraneminen. Tällä on juuri pitkäaikaishoidossa, kuten verenpaine-35 taudin käsittelyssä, jolloin lääkettä täytyy olosuhteista riippuen ottaa koko elämän ajan, ainutlaatuinen merkitys.
5 92064
Steeriset edellytykset, jotka aiheuttavat tällaisen edullisen profiilin, ovat lähemmän tarkastelun tarpeessa. Edellä viitatussa kirjallisuusviitteessä voitiin osoittaa, että optimaalisen verenpainetta alentavan vai-5 kutuksen saavuttamiseksi täytyy kohdissa C-3 ja C-4 olevien substituenttien olla toisiinsa nähden trans-asemassa. Cis-muoto johtaa sitä vastoin vaikutuksen selvään heikkenemiseen. Tällä tavoin trans-konfiguroituneet yhdisteet esiintyvät nyt lisäksi vielä antipodien muodossa. Esimer-10 kin avulla voitiin osoittaa, että (-)-antipodi on paljon voimakkaammin vaikuttava kuin (+)-antipodi. (-)-antipo-diin järjestettiin tällöin 4R,3S-konfiguraatio (ks. EP 120 428).
Liittämällä kaavan I mukaiseen laktaamirenkaaseen 15 substituentteja syntyy nyt muita lisäasymmetriakeskuksia. Keksinnön mukaiset yhdisteet eivät tällöin voi esiintyä ainoastaan antipodeina, vaan lisäksi todetaan diastereo-isomeerien esiintyminen, jotka rakennekaavojen ollessa identtiset ovat täysin erotettavissa toisistaan kätevien 20 spektroskooppisten tai kromatografisten menetelmien avulla. Laktaamirenkaassa olevan uuden asymmetriakeskuksen konfiguraatio voi nyt kromaanijärjestelmän C-4:n konfiguraation suhteen olla samanlainen tai vastakkainen. Jos se on samanlainen, niin se on kohdan C-3 konfiguraation suh-25 teen vastakkainen; jos se on vastakkainen, niin se on kohdan C-3 suhteen samanlainen. Laktaamirenkaassa olevan määrätyn konfiguraation nämä kaksi suhteellista sovitusta kromaanijärjestelmän trans-konfiguraation suhteen ilmenevät kaavan I mukaisina kahtena diastereoisomeerisenä yh-30 disteenä. Yllättäen todetaan nyt useissa tapauksissa yh-disteiden I edellä mainitut edulliset verenpainetta alentavat ominaisuudet ainoastaan toiselle kahdesta diastereo-meeristä, kun taas toinen on paljon vähemmän tehokas kuin vastaava substituoimaton yhdiste. Edullisia ovat näistä 35 sellaiset yhdisteet I, joissa on alkyylisubstituentti lak-taamirenkaan sen C-atomin kohdalla, joka on laktaamitypen 6 92064 vieressä ja jonka suhteellinen konfiguraatio on kromaani-järjestelmän C-4 atomin konfiguraation kanssa identtinen.
Substituenttien tuominen kaavan 1 mukaiseen laktaa-mirenkaaseen ei siten johda, kuten olisi odotettu, kaikis-5 sa tapauksissa käyttökelpoiseen verenpainetta alentavaan vaikutukseen, vaan on otettava huomioon näiden substituenttien varsin erityinen avaruudellinen orientoituminen ennestään läsnä olevien asymmetriakeskusten suhteen. Eräät kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat lisäksi jo tunnetuista 10 yhdisteistä myös siinä suhteessa, että niissä on lisäksi substituenttina bentso-osassa fenyylisulfonyylisubsti-tuentti. Tähän asti ei ollut tunnettua, että myös tällainen substituutio voi johtaa tähän verenpainetta alentavaan vaikutukseen.
15 Lisäksi eräät keksinnön mukaiset yhdisteet, erityi sesti sellaiset diastereoisomeerit, joilla on, kuten edellä on mainittu, vähemmän korostettuja vaikutuksia sydämen verenkiertoon, osoittavat voimakkaasti rentouttavaa vaikutusta virtsanjohtimeen. Tällöin tällaiset yhdisteet I ovat 20 arvokkaita lääkkeitä hoidettaessa virtsanjohtimen koliik-kia tai munuaiskivien murskauskäsittelyn yhteydessä. Kummassakin tapauksessa rentouttava vaikutus virtsanjohtimeen helpottaa kivien poistumista.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-25 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että . ·«
(a) yhdisteet, joilla on kaava II
CH
- 30 "ΊβΥ^YBr ·: R2^y^o^R3
V
35 jossa symboleilla R1, R2, R3 Ja R4 on edellä mainitut merki- 7 92064
tykset, saatetaan reagoimaan laktaamien kanssa, joilla on kaava III
C\ (m)
H
tai
(b) yhdisteet, joilla on kaava IV
10 ^qTjL <iv) r2>V^0^r3 15 \ „ R4 jossa symboleilla R1, R2, R3 ja R4 on edellä mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisten laktaa-20 mien kanssa.
Kun yhdisteitä I valmistetaan menetelmien a) tai b) mukaan, tapahtuu tämä siten, että yhdisteet IV tai II rea-goitetaan sopivassa liuottimessa, edullisesti dipolaari-sissa, aproottisissa liuottimissa, kuten dimetyylisulfok-25 sidissa tai THF:ssa laktaamien III kanssa, edullisesti ♦ · emästen vaikutuksen alaisena, joita ovat esim. natriumhyd-ridi, K-tert-butylaatti tai näiden kaltaiset laktaami-N-alkylointeihin tunnetusti soveltuvat emäkset. Reaktioläm-pötila vaihtelee tällöin laajalla alueella; edullisesti 30 työskennellään 0°C;n ja huoneen lämpötilan välillä. Käytet-* täessä raseemisia tai myös optisesti yhdenmukaisia laktaa- meja III saadaan tällöin ainakin kaksi uutta kaavan I mukaista tuotetta. Nämä tuotteet voidaan erottaa tavallisten menetelmien, kuten kiteytyksen tai kromatografian 35 avulla; useissa tapauksissa on osoittautunut suotuisaksi 8 92064 myös molempien menetelmien yhdistelmä. Kulloinkin saaduille tuotteille voidaan sen jälkeen selvittää kulloinenkin kokonaiskonfiguraatio kätevien fysikaalisten tutkimusten, kuten röntgenrakenne-analyysin tai NMR-spektroskopian 5 avulla. Optisesti yhdenmukaisia, siis enantiomeeripuhtai-ta yhdisteitä I voidaan saada sen jälkeen suoritetun rase-maatin lohkomisen avulla. Jos kuitenkin käytetään jo enan-tiomeeripuhtaita laktaameja lii, saadaan diastereoisomee-riset yhdisteet I myös enantiomeeripuhtaassa muodossa ja 10 rasemaatin lohkominen käy tarpeettomaksi.
Kaavan III mukaiset laktaamit ovat useissa tapauksissa tunnettuja tai niitä voidaan helposti valmistaa kirjallisuuden tuntemien menetelmien mukaan. Samoin ovat tunnettuja useissa tapauksissa bromihydriinit II, vastaavas-15 ti epoksidit IV (ks. tämän lisäksi edellä viitattuja patenttijulkaisuja tai julkaisua J. Med. Chem. 1986, 29, ss. 2194 - 2201) tai niitä voidaan valmistaa analogisesti niissä ilmoitettujen menetelmien mukaan. Tähän asti tuntemattomia ovat sellaiset yhdisteet II ja IV, joissa symbo-20 Iin R1 merkityksenä on -S02-fenyyli. Niitä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavan kaavion mukaan:
2,3-dihydro-2H-bentso[b]pyran-4-onit, joilla on kaava VIII
25 0
II
„=jqCv .> R4 30 ♦
reagoitetaan happokloridien. fenyyli-S02-Cl kanssa sinänsä tunnetulla tavalla Friedel-Crafts-asyloinnin tapaan yhdisteiksi, joilla on kaava IX
9 92064 v
jossa R1 on fenyyli-S02 ja R2, R3 ja R4 ovat sellaisia kuin 10 edellä on määritelty. Nämä yhdisteet IX reagoitetaan pelkistämällä standardiolosuhteissa, mahdollisesti NaBH4: n avulla metanolissa, yhdisteiksi X
OH
jäX*· v
20 ja sen jälkeen suoritetaan veden lohkaiseminen, mahdollisesti pyridiini/fosforioksikloridiseoksen avulla, jolloin syntyy 2H-bentso[b]pyreenejä, joilla on kaava XI
- 30 Yhdisteet XI voidaan helposti muuttaa standardime- tenetelmien mukaan epoksideiksi IV tai bromihydriineiksi II.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on kaava I, ovat kuten jo mainittiin verenpainetta alentavia aineita, 35 joita voidaan käyttää lääkkeinä ihmis- ja eläinlääketie- 10 92064 teessä. Niitä annetaan siten, että annostukset ovat vähintään 0,001 mg/kg/päivä, edullisesti 0,005 mg ja erityisesti 0,55 mg/kg/päivä - enintään 10 mg/kg/päivä, edullisesti 5 mg/kg/päivä ja erityisesti 2 mg/kg/päivä, kapse-5 leina, rakeina, tabletteina, pulvereina, lääkepuikkoina tai liuoksina galeenisia apuaineita olevien lisäaineiden kanssa tai ilman lisäaineita, enteraalisesti esim. oraalisesti tai parenteraalisesti (kuten mahdollisesti injektoimalla verisuonistoon, esim. suonensisäisesti), kulloin-10 kin laskettuna noin 75 kg:n painoa kohti. Ne soveltuvat alhaisen verenpaineen käsittelyyn, yksinään tai yhdessä muiden verenpainetta alentavasti vaikuttavien lääkkeiden, kuten mahdollisesti diureettisten aineiden, Ca-antagonis-tien tai ACE-ehkäisyaineiden kanssa. Nämä tiedot tarkoit-15 tavat ihmistä, jonka paino on 75 kg.
Esimerkki 1 (3R*, 4S*, 5' S*)-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli- 4-( 2'-okso-5'-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso- [b]pyran-3-oli ja (3R*,4S*,5'R*)-6-syano-3,4-dihyd-20 ro-2,2-dimetyyli-4-( 2' -okso-5' -metyyli-1-pyrrolidi- nyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli
Liuokseen, joka sisältää 32 g (0,113 mol) 6-syano-trans-3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-bentso[b]pyran- 4-olia 200 ml:ssa DMS0:a, lisätään 20°C:ssa 3,6 g (0,12 25 mol) 80-%:ista NaH:a (öljysuspensiona). Tunnin kestäneen hämmentämisen jälkeen lisätään lisäksi 4,8 g (0,16 mol) 80-%:ista NaH:a ja 15,9 g (0,16 mol) raseemista 5-metyy-li-2-pyrrolidonia. Kahdeksan tuntia kestäneen hämmentämisen jälkeen 20°C:ssa reaktioseos kaadetaan jääveteen ja 30 sakka kiteytetään uudelleen metanolista.
:* Uudelleenkiteytetty seos erotetaan käyttäen piihap- pogeelipylvästä ja eluenttina CH2C12/CH30H (95:5)-seosta. (3R*, 4S*,5'S*)-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-4-(2'-okso-5' -metyyli-1'-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-35 oli eristetään ja kiteytetään uudelleen useita kertoja etanolista.
11 92064
Kiteiden sulamispiste: 239 - 240°C
NMR (d6-DMSO) CHj-signaalit: δ 0,80 (3H, d), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s)
Analyysi kaavalle C17H20N2O3 : 300,37 5 laskettu: C 67,98 H 6,71 N 9,33 % saatu: C 67,9 H 6,8 N 9,4 %
Metanolipitoinen emäliuos, johon (3R*,4S*,5'R*)-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-4-(2'-okso-5'-metyyli-1'-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli on rikastunut, 10 haihdutetaan ja yhdiste eristetään käyttäen piihappogeeli-pylvästä ja eluenttina CH2C12/CH30H (95:5)-seosta.
Kiteiden sulamispiste: 190 - 192°C (etikkaesteristä) NMR (d6-DMSO) CH3-signaalit: ö 1,20 (3H, s), 1,30 (1,5H, s), 1,43 (4,5H, s) 15 Analyysi kaavalle C17H20N203 : 300,37 laskettu: C 67,98 H 6,71 N 9,33 % saatu: C 68,0 H 6,7 N 9,4 %
Esimerkki 2 (-)-(3S,4R,5'R)-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-20 4-(21-okso-5'-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-2H-bentso- [b]pyran-3-oli ja (-)-(3R,4S,5’R)-6-syano-3,4-di-hydro-2,2-dimetyyli-4-(2'-okso-5'-metyyli-1-pyrrolidinyyli )-2H-bentso[b]pyran-3-oli Liuokseen, joka sisältää 30,2 g (0,15 mol) 6-syano-*; 25 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-2H-bentso[b]pyraania 150 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 6 g (0,2 mol) 80-%:ista NaH:a ja 15 g (0,15 mol) (R)-5-metyyli-2-pyrro-lidonia (ks. artikkeli Ren& Amstutz, Björn Ringdahl, Bo Karlän, Margareth Rock ja Donald J. Jenden, J. Med. Chem.
30 1985, 28, 1760 - 1765) ja hämmennetään kuusi tuntia :* 20°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, sakka pestään * · neutraaliksi, kuivataan ja erotetaan käyttäen piihappogee-liä ja eluenttina CH2C12/CH30H (19:l)-seosta ja kiteytetään uudelleen etanolista. Tällöin saadaan ensiksi 35 (- )-(3R, 4S, 5 'R)-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-4-(2 ' - 12 92064 okso-5'-metyyli-1’pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-olia.
Kiteiden sulamispiste: 184°C. α|° * -27,8° (c - 1 etanolissa) .
5 Toisena, hitaammin kulkeutuvana tuotteena saadaan etanolista suoritetun lisäkiteytyksen jälkeen (-)-(3S,4R,5'R)-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-4-(2'-okso-5' -metyyli-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b)pyran-3-olia.
Kiteiden sulamispiste: 258°C. ajj°« -86° (c « 1, etanoli) 10 Esimerkki 3 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-( 2' -okso-3' -metyyli-l-pyrrolidinyyli )-2H-bentso[b] pyran-3-oli
Diastereomeeri A ja diastereomeeri B 15 Diastereomeeri B:
Liuokseen, joka sisältää 16 g (0,056 mol) 6-syano- trans-3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-bentso[b]pyran- 4-olia 80 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 1,8 g (0,06 mol) 80-%:ista NaH:a. Tunnin kestäneen hämmentämisen 20 jälkeen 20°C:ssa lisätään lisäksi 2,4 g (0,08 mol) 80-%:is-ta NaH:a ja 8,6 g (0,084 mol) raseemista 3-metyyli-2-pyr-rolidonia ja sen jälkeen seosta hämmennetään 16 tuntia 20°C:ssa. Sen jälkeen kun seos on jäähtynyt ja siihen on tiputettu 160 ml vettä, erotetaan sakka imusuodattamella, ’ 25 pestään vähäisellä määrällä vettä ja kuivataan.
Raakatuote kiteytetään uudelleen kahdesti etikka-esteri/metanoliseoksesta ja sen jälkeen dimetyyli£ormami-di/metanoliseoksesta. Näin saadaan diastereomeeri eristetyksi puhtaana.
30 Kiteiden sulamispiste: 261 - 263°C
NMR (d6-DMSO) CH3-signaalit: 6 1,19 (3H, s), 1,21 (6H, s), 1,45 (3H, s)
Diastereomeeri A:
Edellä olevasta kokeesta saadut emäliuokset haih-35 dutetaan ja jäännös kromatografoidaan käyttämällä piihap- i 13 92064 pogeelipylvästä ja eluenttina etikkaesteri/petrolieetteri (9:1)-seosta. Diastereomeeri A erotetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista.
Kiteiden sulamispiste: 210 - 211°C 5 NMR (d6-DMSO) CH3-signaalit: 6 1,13 (3H, d), 1,20 (3H, s), 1,47 (3H, s)
Esimerkki 4 (3R*, 4S*, 5' S*) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-metyyli-sulfonyyll-4- (2' -okso-5' -metyyli-l-pyrrolidinyyli) -10 2H-bentso[b]pyran-3-oli
Liuokseen, joka sisältää 10,2 g (0,04 mol) 3,4-di-hydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-metyylisulfonyyli-2H-bentso[b]pyraania ja 4 g (0,04 mol) raseemista 5-metyyli- 2-pyrrolidonia 50 ml:ssa DMS0:a, lisätään 20°C:ssa 1,5 g 15 (0,05 mol) 80-%:ista NaH:a. Seosta kuumennetaan 30 minuut tia 45°C:ssa, hämmennetään viisi tuntia 20°C:ssa ja kaadetaan jääveteen. Seos kirkastetaan aktiivihiilellä ja tuote erotetaan suolaamalla. Sakka erotetaan imusuodattamella ja diestereomeeri A erotetaan käyttämällä piihappogeelipyl-20 västä ja eluenttina etanoli/etikkaesteri/tolueeni/petro-lieetteri (2:2:l:l)-seosta ja kiteytetään uudelleen etik-kaesteristä.
Kiteiden sulamispiste: 190 - 193°C
NMR (d6-DMS0) CH3-signaalit: 6 0,74 (3H, d), 1,18 (3H, s), " 25 1,47 (3H, s) Lähtöaineen valmistus: p-metyylisulfonyylifenyyli-1,1-dimetyylipropargyy-lieetteriä saadaan p-metyylisulfonyylifenolista ja 3-me-tyyli-3-klooributiinista sinänsä tunnetulla tavalla.
30 Sulamispiste: 64 - 65°C (vähäisestä petrolieetterimäärästä) 2,2-dimetyyli-6-metyylisulfonyylikromeenia saadaan kuumentamalla p-metyylisulfonyylifenyyli-1,1-dimetyyli-propargyylieetteriä 1,2-diklooribentseenissä 180 °C:ssa.. Sulamispiste: 107 - 108 °C (di-isopropyylieetteristä).
35 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-metyylisulfo- nyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olia saadaan 2,2-dimetyyli-6- 14 92064 metyyllsulfonyyllkromeenlsta ja N-bromimeripihkahappoimi-dlstä dimetyyllsulfoksidi/vesi-seoksessa (9:1). Sulamispiste: 140 - 141 °C (di-isopropyylieetteristä).
3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-metyylisul-5 fonyyli-2H-bentso[b]pyraania saadaan reagoittamalla 3-bro-mi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-metyylisulfonyyli-2H-bent-so[b]pyran-4-olia natrlumhydrldln kanssa DMSO:ssa. Sulamispiste: 165 °C (etikkaesteristä).
Esimerkki 5 10 (3R*, 4S*, 5 'S* )-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyyli- sulfonyyli-4-(2' -okso-5 ' -metyyli-1' -pyrrolidinyy-11)-2H-bentso[b]pyran-3-oli ja (3R*, 4S*, 5 'R* )-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyyli-sulfonyyli-4- (2' -okso-5' -metyyli-1' -pyrrolidinyy-15 li)-2H-bentso[b]pyran-3-oli
Liuokseen, joka sisältää 9,6 g 3-bromi-3,4-dihydro- 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyyli-2H-bentso[b]-pyran-4-olia 60 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 1,62 g (0,0675 mol) NaH:a 80-%:isena suspensiona samoin kuin 20 10,3 g (0,11 mol) {±)-5-metyyli-2-pyrrolidonia, ja seosta sekoitetaan sen jälkeen neljä tuntia 40 °C:ssa. Tämän jälkeen seos lisätään jääveteen ja suodatetaan imusuodatta-malla. Jäännös pestään neutraaliksi, kuivataan ja kromato-grafoidaan käyttämällä piihappogeeliä ja eluenttina tolu-V 25 eeni/metyleenikloridi/metanoli (10:1:1)-seosta. Ensimmäisenä päätuotteena eluoituu tällöin (3R*,4S*,5'R*)-2,2-di-metyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyyli-4-( 2 * -okso-51 -metyyli-1 '-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli; sp. 214 -215 °C; NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 1,17; 1,27; 1,4 (s, s, s; 30 9H, 2,2-dimetyyli ja 5-metyyli).
:t Toisena päätuotteena saadaan hitaammin liikkuvaa (3R*,4S*,5'S*)-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyy-li-4-(2' -okso-5' -metyyli-l-pyrrolidinyyli )-2H-bentso[b] -pyran-3-olia, sp.: 244 - 245°C; NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 0,73 35 (d, 3H, 5'-CH3).
15 92064 Lähtöaineen valmistus: 3-bromi-3,4-dihydro-2, 2-dimetyyli-7-metoksi-6-fe-nyylisulfonyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olia saadaan 2,2-di-metyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyyll-2H-kromeenlsta ja N-5 bromlmerlplhkahappolmldlstä dlmetyyllsulfoksldl/H20 (9:1)-seoksessa, sp.: 202 - 203°C.
2.2- dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyyli-2H-kro-meenla saadaan 2,2-dimetyyli-4-hydroksi-7-metoksi-6-fe-nyyllsulfonyyllkromaanlsta pyrldllnl/fosforlokslklorldl- 10 seoksen avulla bentseenissä.
Sp.: 140 - 141°C
2.2- dimetyyli-4-hydroksi-7-metoksi-6-fenyylisulfo-nyyllkromaanla saadaan 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyyli-sulfonyylikroman-4-onista natriumboorihydridin avulla me- 15 tanollssa.
Sp.: 146 - 147°C
2.2- dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyylikroman- 4-onla saadaan fenyylisulfonyylikloridista, 2,2-dimetyy-li-7-metoksikroman-4-onista ja alumiinikloridlsta metylee- 20 nlklorldlssa.
Sp.: 223 - 225°C
Esimerkki 6 (3R*, 4S*, 5'S*)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-fenyylisulf onyyli-4-(2 '-okso-5'-metyyli-l-pyrrolidinyy-25 li)-2H-bentso[b]pyran-3-oli ja 3R*,4S*,5'R*-3,4- dihydro-2,2-dimetyyli-6-fenyylisulfonyyli-4-(2'-okso-5' -metyyli-l-pyrrolidinyyli )-2H-bentso[b]py-ran-3-oli
Yhdisteet valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti käyt-30 tämällä raseemista 5-metyylipyrrolidin-2-onia. Tämän jäi- • t keen seos erotetaan käyttämällä pilhappogeelipylvästä ja eluenttina metyleenikloridi/etikkaesteri/etanoli (94:3:3)-seosta.
(3R*, 4S*, 5 'S* )-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-fenyy-35 lisulfonyyli-4-( 2' -okso-5 * -metyyli-l-pyrrolidinyyli )-2H-bentso[b]pyran-3-oli » 16 92064
Kiteiden sp.: 216 - 217°C etanolista NMR (d6-DMSO) 5'-CH3-signaali: δ 0,48 (3H, pseudokaksois-viiva) (3R*,4S*, 5 'R* )-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-fenyy-5 lisulfonyyli-4-(2'-okso-5' -metyyli-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli
Kiteiden sp.: 240 - 241°C DMF/etanoliseoksesta NMR (d6-DMSO) 5' -CH3-signaali: 6 1,27 (3H, d)
Suoritusesimerkeissä selostettujen yhdisteiden 10 ohella voidaan keksinnön mukaisesti saada myös seuraavaan taulukkoon koottuja kaavan I mukaisia yhdisteitä: 1. (3R,4S,5'R)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-metyy-lisulfonyyli-4-(2 '-okso-5' -metyyli-l-pyrrolidinyyli )-2H-bentso[b]pyran-3-oli, 15 2. (3R*,4S*,5'S*)-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyy- li-7-metoksi-4-( 2' -okso-5 ' -metyyli-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oii, 3. (3R*,4S*,5'S*)-3,4-dihydro-2-metyyli-2-etyyli-6-fenyylisulfonyyli-4-(2'-okso-5'-metyyli-l-pyrrolidinyy- 20 li)-2H-bentso[b]pyran-3-oli, 4. (3R*,4S*,4'S*)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-£e-nyylisulfonyyli-4-( 2' -okso-4' -metyyli-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli.
Farmakologisia tietoja ^ 25 Yhdisteiden vaikutusta valtimoverenpaineeseen tut kittiin nukutetuilla, normaaliverenpaineisilla urospuolisilla Sprague-Dawley-rotilla. Nukutusaineena käytettiin valmistetta Nembutal® annoksen suuruuden ollessa 70 mg/kg i.p. Verenpaineen mittaus suoritettiin päänvaltimossa (Ar-30 teriä carotis) katetrin avulla käyttäen paineenmuuttajaa (Statham P 23 Db). Lääkkeen suonensisäistä antamista varten aineet liuotettiin dimetyylisulfoksidiin ja laimennettiin vedellä. Kantaliuoksen konsentraatio oli 1 mg/ml, jolloin liuos sisälsi 15 % dimetyylisulfoksidia. Tämän 35 kantaliuoksen osuudet laimennettiin injektiota varten kulloinkin tuoreeltaan vedellä.
17 92064 Lääkkeen laksimonsisäistä (i.v.) antamista varten käytettiin konsentraatloita 50 (100), 30 (30) ja 10 (10) pg/ml ja lääkkeen intraduodenaalista (i.d.) antamista varten 100 (100), 50 (60) ja 30 (30) pg/ml. Ilmoitetut luvut 5 tarkoittavat tällöin koetta a), sulkeissa ilmoitetut luvut koetta b).
Verenpaineen mittaus suoritettiin 0; 0,2; 0,4; 1; 2; 3; 10; 15 ja 30 minuutin kuluttua lääkkeen i.v.-antamisen jälkeen samoin kuin 0; 1; 3; 5; 10; 15; 20; 30; 40; 10 50 ja 60 minuutin kuluttua lääkkeen i,d.-antamisen jäl keen. ED25-arvot määritettiin kulloistenkin verenpainekäy-rien minimeistä.
a) (±)-(3R*, 4S*, 5' S*) -6-syano-3,4-dihydro-2,2-di-metyyli-4-( 2' -okso-5' -metyyli-1' -pyrrolidinyy- 15 li)-2H-bentso[b]pyran-3-oli (yhdiste esimerkis tä 1): ED25 = 19 pg/kg (i.v.) ED25 - 42 pg/kg (i.d.) b) (±)-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli )-2H-bentso[b]pyran-3- 20 oli (esimerkki artikkelista J. Med. Chem. 1986, 29, 2194 - 2201) ED25 - 42 pg/kg (i.v.) ED25 = 82 pg/kg (i.d.)
Vaikutus KCl:lla indusoituihin rytmisiin supistuk-25 siin marsun virtsanjohtimissa in vitro
Menetelmä:
Urospuoliset nuoret marsut tapettiin iskemällä niskaan ja laskemalla veri yhteisistä päänvaltimoista. Molemmat virtsanjohtimet poistettiin heti, jolloin vältettiin 30 lähellä munuaispikaria olevaa aluetta siinä esiintyvän t sinussolmukeaktiviteetin johdosta. 2 cm:n pituisista pa lasista poistettiin ensiksi sidekudos petrimaljassa, joka sisälsi tyrodiliuosta, ja sen jälkeen palaset ripustettiin kulloinkin esijännitettyinä voimalla, jonka suuruus 35 oli 4,9 mN (= 0,5 p), 25 ml sisältävään "Organbad"-elin-kylpyvalmisteeseen (toiminimi Rhema Labortechnik, 18 92064
Hofhelm). Elinkylpy sisälsi 37°C:ssa pidettyä ja karbogee-nillä (Cargoben) (95 % 02, 5 % C02) kuplitettua tyrodi-liuosta, jonka koostumus (mmol/1) oli seuraavanlainen: NaCl 137, KC1 2,68, MgS04 1,05, CaCl2 1,8, NaH2P04 0,41, 5 NaHCOj 11,9, glukoosia 5,55. Supistukset mitattiin isomet-risesti käyttämällä Gould/Statham UC2-antureita. Vähintään 15 minuutin pituisen tasapainottumisajan jälkeen lisättiin KCl:a elinkylpyyn, jolloin saavutettiin konsentraatio 4 x 10"2 mol/1. Agonistia laskettiin kylpyyn kahden minuutin 10 ajan, jolloin ilmeni vaiheittaisia supistuksia niiden aiheuttamatta perusjännitteen mainittavaa nousua.
Tämän jälkeen huuhdeltiin yhden minuutin ajan, minkä jälkeen rytmiset supistukset lakkasivat heti. Toisen agonistilisäyksen ja huuhtelun jälkeen lisättiin testatta-15 vaa ainetta (bentsopyraanijohdannaista) elinkylpyyn (liuoksena 0,1 ml:ssa etanolia, jolloin lopullisiksi kon-sentraatioiksi tuli kaikissa tapauksissa 10'7 mol/1), ja odotettiin minuutin pituinen vaikutusaika loppuun ennen kuin lisättiin KCl:a. Seuraavaan huuhtelukäsittelyyn liit-20 tyi kaksi lopullista agonistilisäystä/huuhtelukäsittelyä.
Kulloisestakin KC1-vaikutuksen alaisesta kahden minuutin pituisesta käsittelyjaksosta määritettiin seuraavat parametrit: 1. keskimääräinen supistumisvoima, 2. supistumisten jaksoluku ja 3. keskimääräisestä supistumisvoimasta ja T 25 jaksoluvusta saatu tulo.
Erottelukriteereinä olivat keskimääräiset supistu-misvoimat alle 4 mN tai jaksoluvut alle 2/min useammassa kuin yhdessä neljästä jaksosta, joissa kylvyissä oli läsnä vain agonistia KC1. Arvosteluna käytettiin prosentuaa-30 lista ehkäisyä testattavaa ainetta käytettäessä verrattu-: na kummastakin esikäsittelystä saatuun keskimääräiseen ar voon.
Aritmeettisen keskiarvon (x) ohella laskettiin kes-. kiarvon standardivirhe (SEM).
19 92064
Tulokset;
Yhdiste Keskimääräinen su- Jaksoluku v k.v. n pistusvoima k (%) (%) (%)_ (-)-(3R,4S,5'R)- 75 ± 8 89 ± 4 96 ± 2 7 5 6-syano-3,4-di-hydro-2,2-dime-tyyli-4-(21-okso-5’-metyyli-11 -pyrrolidinyyli)-10 2H-bentso/b7py-ran-3-oli esimerkistä 2 (+)-(3R*,4S*, 69+11 86+4 96 + 1 6 5'R*)-6-syano-15 3,4-dihydro-2,2- dimetyyli-4-(21-okso-5-metyyli)-1-pyrrolidinyy-li)-2H-bentso-20 /b7pyran-3-oli esimerkistä 1 (+)-6-syano-3,4- 8+8 58+5 61 +77 dihydro-2,2-di-metyyli-trans-25 4-(2-okso-l- • pyrrolidinyyli)- 2H-bentso/b/-pyran-3-oli (artikkelista 30 J. Med. Chem.
. 1986, 29, 2194 - 2201)_ n = virtsanjohtimien lukumäärä 20 92064
Kirjallisuutta: P. Schiantarelli ja W. Murmann:
Antispasmodic Activity of Rociverine on the Smooth Musculature of the Urinary Tract.
5 Arzneim.-Forsch./Drug Res. 30, 1102 - 1109 (1980) t * t *
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-bentsopyranyylilaktaamien valmistamiseksi, joilla on 5 kaava I X' ( > ^ 0H TOT Y
10 JWI (I) r2-^7s\(/\0 r3
8. V 15 jossa R1 on CN, SOj-C^-alkyyli tai S02-fenyyli, R2 on H tai Cj.j-alkoksi, R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja ne ovat C^-alkyylejä ja X on (CH2)B-ketju, joka on substituoitu yhdellä C^-alkyyliryhmällä, ja m on 3 tai 4, jolloin konfiguraatio C3:n ja C4:n kohdalla on aina vastakkainen, 20 tunnettu siitä, että (a) yhdisteet, joilla on kaava II CH .· 25 ΤΥχΕΓ V 30 jossa symboleilla R1, R2, R3 ja R4 on edellä mainitut merki-4 v tykset, saatetaan reagoimaan laktaamien kanssa, joilla on kaava III f\ 35 v (iii) H 22 92064 tai (b) yhdisteet, joilla on kaava IV , Toi ^ (iv> r2^\^0^r3 V 10 jossa symboleilla R1, R2, R3 ja R1 on edellä mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisten laktaa-mien kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan (-)-3R,4S,5'R-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-4-(2' -okso-5' -metyyli- 1-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]-pyran-3-oli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (-)-(3S,4R,5'R)- 20 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-4-( 2' -okso-5 ’ -metyyli- 1'-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]-pyran-3-oli. * K < 23 92064
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3703229 | 1987-02-04 | ||
| DE19873703229 DE3703229A1 (de) | 1987-02-04 | 1987-02-04 | Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| DE3724876 | 1987-07-28 | ||
| DE19873724876 DE3724876A1 (de) | 1987-07-28 | 1987-07-28 | Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880468A0 FI880468A0 (fi) | 1988-02-02 |
| FI880468A FI880468A (fi) | 1988-08-05 |
| FI92064B true FI92064B (fi) | 1994-06-15 |
| FI92064C FI92064C (fi) | 1994-09-26 |
Family
ID=25852153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880468A FI92064C (fi) | 1987-02-04 | 1988-02-02 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-bentsopyranyylilaktaamien valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0277611B1 (fi) |
| KR (1) | KR880009957A (fi) |
| AU (1) | AU604089B2 (fi) |
| DE (1) | DE3881714D1 (fi) |
| DK (1) | DK167440B1 (fi) |
| ES (1) | ES2058148T3 (fi) |
| FI (1) | FI92064C (fi) |
| HU (1) | HU207729B (fi) |
| IE (1) | IE60932B1 (fi) |
| IL (1) | IL85289A (fi) |
| NO (1) | NO169964C (fi) |
| NZ (1) | NZ223384A (fi) |
| PH (1) | PH24836A (fi) |
| PT (1) | PT86691B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3703227A1 (de) * | 1987-02-04 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
| DE3824446A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Hoechst Ag | Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege |
| DE3827532A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Hoechst Ag | 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| FR2637896B1 (fr) * | 1988-10-17 | 1990-11-30 | Adir | Nouveaux derives de l'amino chromanol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE3901720A1 (de) * | 1989-01-21 | 1990-07-26 | Hoechst Ag | Substituierte benzo(b)pyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| US5104890A (en) * | 1989-03-28 | 1992-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof |
| IE63935B1 (en) * | 1989-06-27 | 1995-06-28 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Novel thienopyran derivatives a process for their preparation and their use |
| GB8924373D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| AU651105B2 (en) * | 1990-06-18 | 1994-07-14 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
| HUT72741A (en) * | 1992-12-19 | 1996-05-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9316111D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Benzopyrans |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0076075B1 (en) * | 1981-09-25 | 1986-11-20 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| EP0107423B1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
| GB8308064D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8308062D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8419516D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| DE3703227A1 (de) * | 1987-02-04 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
-
1988
- 1988-01-30 EP EP88101344A patent/EP0277611B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-30 ES ES88101344T patent/ES2058148T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-30 DE DE8888101344T patent/DE3881714D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-02 FI FI880468A patent/FI92064C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 PH PH36449A patent/PH24836A/en unknown
- 1988-02-02 IL IL8528988A patent/IL85289A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 NZ NZ223384A patent/NZ223384A/xx unknown
- 1988-02-02 HU HU88450A patent/HU207729B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 NO NO880474A patent/NO169964C/no unknown
- 1988-02-03 DK DK055188A patent/DK167440B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 KR KR1019880000967A patent/KR880009957A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-02-03 AU AU11227/88A patent/AU604089B2/en not_active Ceased
- 1988-02-03 IE IE29588A patent/IE60932B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 PT PT86691A patent/PT86691B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH24836A (en) | 1990-10-30 |
| NZ223384A (en) | 1989-11-28 |
| FI880468A0 (fi) | 1988-02-02 |
| FI880468A (fi) | 1988-08-05 |
| PT86691B (pt) | 1992-04-30 |
| DK167440B1 (da) | 1993-11-01 |
| PT86691A (pt) | 1988-03-01 |
| FI92064C (fi) | 1994-09-26 |
| EP0277611A2 (de) | 1988-08-10 |
| AU1122788A (en) | 1988-09-08 |
| NO169964C (no) | 1992-08-26 |
| KR880009957A (ko) | 1988-10-06 |
| HU207729B (en) | 1993-05-28 |
| EP0277611B1 (de) | 1993-06-16 |
| NO880474D0 (no) | 1988-02-03 |
| NO880474L (no) | 1988-08-05 |
| AU604089B2 (en) | 1990-12-06 |
| IE880295L (en) | 1988-08-04 |
| EP0277611A3 (en) | 1990-04-25 |
| IL85289A0 (en) | 1988-07-31 |
| DK55188D0 (da) | 1988-02-03 |
| ES2058148T3 (es) | 1994-11-01 |
| IE60932B1 (en) | 1994-09-07 |
| DE3881714D1 (de) | 1993-07-22 |
| IL85289A (en) | 1994-04-12 |
| HUT50165A (en) | 1989-12-28 |
| NO169964B (no) | 1992-05-18 |
| DK55188A (da) | 1988-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3075725B2 (ja) | 新規なベンゾピラン誘導体およびその製法 | |
| US5013853A (en) | Chroman derivatives | |
| FI92064B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-bentsopyranyylilaktaamien valmistamiseksi | |
| US5387587A (en) | Chroman derivatives | |
| FI90979B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 3,4-dihydro-2H-bentsopyraanien valmistamiseksi | |
| US5112972A (en) | Synthesis of chroman derivatives | |
| US5130322A (en) | Chroman derivatives | |
| US5143924A (en) | Oxodihydropyridyl chroman derivatives | |
| US4593035A (en) | Carbostyril derivatives | |
| US5112839A (en) | Chroman derivatives | |
| US4997846A (en) | Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives | |
| AU645373B2 (en) | Chroman derivatives | |
| JPS62138491A (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| CA1336891C (en) | Use of substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs and/or disorders of the efferent urinary passages | |
| US4931454A (en) | Azachroman derivatives with effects on the cardiovascular system | |
| KR100389127B1 (ko) | 벤조피라닐 헤테로고리 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물 | |
| US5232944A (en) | Chroman derivatives | |
| US5036068A (en) | 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines | |
| US5364878A (en) | Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs | |
| JP3049284B2 (ja) | ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤 | |
| JPS63196581A (ja) | アルキル置換ｎ‐ベンゾピラニルラクタムおよびその製法 | |
| PL156798B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolidyno- piranopirydynodionu PL PL PL | |
| JPH02101074A (ja) | ６‐アロイル‐置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピランおよびその製造方法 | |
| PL155939B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych benzo [b] piranów i piranopirydyn | |
| JPH0699308B2 (ja) | ヒダントイン誘導体を有効成分とする循環器系疾患の予防及び治療剤並びに循環器系疾患と糖尿病合併症の同時的予防及び治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |