DK167440B1 - Alkylsubstituerede n-benzopyranyllactamer, fremgangsmaade til deres fremstilling samt laegemidler indeholdende disse forbindelser - Google Patents
Alkylsubstituerede n-benzopyranyllactamer, fremgangsmaade til deres fremstilling samt laegemidler indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK167440B1 DK167440B1 DK055188A DK55188A DK167440B1 DK 167440 B1 DK167440 B1 DK 167440B1 DK 055188 A DK055188 A DK 055188A DK 55188 A DK55188 A DK 55188A DK 167440 B1 DK167440 B1 DK 167440B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dimethyl
- benzo
- pyran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Ul\ lO/WU D I
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte alkylsubstituerede N-benzopyranyllactamer, en fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler indeholdende disse forbindelser med afslappende virkning på ureteren.
5 De her omhandlede N-benzopyranyllactamer er ejendom melige ved, at de har den almene formel O» 10 (1) *24y^-o.JrR3
Ύ' j V
hvor R1 er CN, -SOn-C^g-alkyl eller -S02-phenyl, idet n er 1 15 eller 2, R2 er H eller Ci_2-alkoxy, idet ovennævnte betydninger af R1 og R2 også kan være byttet om, R3 og R4 er ens eller forskellige og er C]_4-alkyl, og 20 X er en kæde (CH2)m, som er substitueret med en C1_2-alkyl-gruppe, og m er 3 eller 4, idet konfigurationen ved C3 og C4 altid er trans.
C-atomerne 3 og 4 i 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyran-25 systemet (herefter også betegnet "chromansystem") med formlen I er asymmetrisk substitueret. Opfindelsen angår kun sådanne forbindelser, som i disse centre udviser trans-konfiguration, dvs. lactamringen som substituent ved C-4 og OH-gruppen ved C-3 er altid orienteret trans i forhold til hinanden.
30 Ovenstående definition af X betyder, at lactamringen også indeholder et chiralt C-atom. Opfindelsen angår således både forbindelser med R- og S-konfigurerede centre. Det samme gælder, når R1, R2, R3 eller R4 indeholder asymmetri-centre. Forbindelserne kan da foreligge som optiske isomere, 35 som diastereoisomere, som racemater eller som en blanding heraf.
2
Foretrukne er sådanne forbindelser med formlen I, hvor R3--R4 har ovennævnte betydninger, og kæden X er substitueret med en C;|-2-alkylgruppe ved det C-atom, som ligger ved siden af N-atomet i lactamringen.
5 Foretrukne er også forbindelser, hvor R1-R4 har oven nævnte betydninger, og C^^-alkylsubstituenten ved det C--atom, som i kæden X ligger ved siden af lactamringens N--atom, er således, at dette C-atoms konfiguration er trans i forhold til C-4-atomet i chromansystemet, og blandt disse 10 foretrækkes især forbindelser med formlen I, hvor R1 er CN eller R2 er H, R3 og R4 er ens eller forskellige og er alkyl med 1-2 car-bonatomer.
15 I J. Med. Chem. 29, 2194-2201 (1986), er beskrevet de N-benzopyranyllactamer, som ligger nærmest ved forbindelserne ifølge opfindelsen. En stor del af disse forbindelser er også beskrevet i forskellige offentliggørelsesskrifter, blandt hvilke skal nævnes EP-A nr. 107.423, 120.427, 076.075 20 og 120.428.
Om disse forbindelser ved man, at de er i stand til at sænke et sygeligt forhøjet blodtryk, idet de afslapper den glatte karmuskulatur og beskytter den mod pressorpåvirk-ninger eller kan gøre den ufølsom.
25 Forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen udgør en ny stofklasse, som først og fremmest adskiller sig fra de kendte, ved at de i den lactamring, som er substituent på C-4 i chromansystemet, bærer en c1_2-alkylsubstituent. Denne substituering fører ved sammenligning med den kendte, 30 usubstituerede forbindelse i nogle tilfælde til en formindskelse af den akutte toksicitet.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I udviser en kraftig afslappende virkning på ureteren. Derfor er sådanne forbindelser værdifulde terapeutika ved behand-35 lingen af urinlederkolik og ved lithotripsibehandling. I
begge tilfælde letter en afslappende virkning på urinlederen 3 UK Ί67440 Bl afgangen af sten.
Den foreliggende opfindelse angår derfor tillige anvendelsen af en forbindelse med formlen I til fremstilling af et lægemiddel til afslapning af ureteren og et lægemiddel 5 med denne virkning, der er ejendommeligt ved, at det indeholder en aktiv mængde af en forbindelse med formel I.
Opfindelsen angår endelig en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 10 (a) en forbindelse med formlen
CH
r1Br TOT T (II) 15 R4 hvor R1, R2, R3 og R4 har ovennævnte betydninger, omsættes med en lactam med formlen 20 s O^N·^ (IH) 25 hvor X har ovennævnte betydning, eller (b) en forbindelse med formlen R4 hvor Ri, R2, R3 og R4 har ovennævnte betydninger, omsættes med en lactam med formlen III, eller 35 (c) en forbindelse med formlen 4 nh2 2wV3 ™
5 R
Λ hvor R1, R2, R3 og R4 har ovennævnte betydninger, acyleres til en forbindelse med formlen ενΛ* - * ,¾¾ m R4 hvor R^—R4 og X er som defineret ovenfor, og Y er en udtræ-15 dende gruppe, såsom chlor eller brom, og denne cycliseres til en forbindelse med formlen I, eller (d) en forbindelse med formlen G1*2 'χΟχ R4 hvor Rl-R4 og X er som defineret ovenfor, oxideres til en forbindelse med formlen I.
25 Dersom forbindelserne med formlen I fremstilles ved metoderne (a) eller (b), sker dette ved, at forbindelserne IV eller II i et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis i dipolære, aprote opløsningsmidler, såsom dimethylsulfoxid eller THF, omsættes med lactamerne med formlen III, fortrins-30 vis under indflydelse af baser, såsom natriumhydrid, K-tert.-butylat eller lignende, med henblik på lactam-N-alkyleringer af kendte, egnede baser. Reaktionstemperaturen kan herved varieres indenfor et bredt område, men fortrinsvis arbejdes der mellem O'C og stuetemperatur. Ved anvendelse af racemiske 35 lactamer med formlen III eller optisk ensartede lactamer med formlen III (når X indeholder et usymmetrisk substitueret DK 167440 Bl 5 C-atom) fås i det mindste 2 nye produkter med formlen I.
Disse produkter kan ved hjælp af gængse metoder, såsom krystallisation eller chromatografi, adskilles, og i mange tilfælde har en kombination af disse to metoder vist sig 5 fordelagtig. De pågældende produkter kan derpå ved gængse fysiske undersøgelser, såsom røntgenstrukturanalyse eller NMR-spektroskopi, grupperes under de pågældende samlede konfigurationer. Optisk ensartede, dvs. enantiomerrene, forbindelser med formlen I kan fås ved efterfølgende race-10 matspaltning. Hvis der allerede anvendes enantiomerrene lactamer med formlen III, fås de diastereoisomere forbindelser med formlen I ligeledes i enantiomeren form, og en racematspaltning bliver overflødig.
Lactamer med formlen III er i mange tilfælde kendt 15 eller kan let fremstilles ifølge metoder, der er kendt fra litteraturen. Også bromhydrinerne med formlen II og epoxider-ne med formlen IV er i mange tilfælde kendt [jfr. de ovenfor anførte offentliggørelsesskrifter eller J. Med. Chem. 29, 2194-2201 (1986)] eller kan fremstilles analogt med de der 20 anførte metoder. Sådanne forbindelser med formlen II og IV, hvor R1 er -S02-phenyl, er hidtil ukendte. De kan f.eks. fremstilles på følgende måde: 2,3-Dihydro-2H-benzo[b]pyran-4-oner med formlen
25 /•'V'S
30 hvor R2, R3 og R4 har ovennævnte betydninger omsættes med phenylsulfonylchlorid på i og for sig kendt måde (Friedel-Crafts-acylering) til forbindelser med formlen R4 6 uiv iD/q-^υ d i hvor R2, R3 og R4 er som ovenfor defineret.
Disse forbindelser med formlen IX omsættes under standardbetingelser ved reduktioner, f.eks. ved hjælp af NaBH4 i methanol, til forbindelserne med formlen 5 OH
hvori R2, R3 og R4 er som ovenfor defineret, og underkastes 10 derpå en vandfraspaltning, f.eks. ved hjælp af pyridin/phos-phoroxychlorid, hvorved der fås 2H-benzo[b]pyrener med formlen 15 * V (XI) hvori R2, R3 og R4 har ovennævnte betydninger.
Forbindelserne med formlen XI kan ved hjælp af standardmetoder let omdannes til epoxiderne med formlen IV eller 20 bromhydrinerne med formlen II.
Opfindelsen vil i det følgende blive yderligere forklaret ved hjælp af eksempler.
o 7
Eksempel 1 (3R*, 4S*, 51 S*)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-[2'-oxo-5' -methyl-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol og (3R*, 4S*, 5'R*)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-[2’- 5 oxo-51-methyl-l'-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Til en opløsning af 32 g (0,113 mol) 6-cyano--trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran--4-ol i 200 ml DMS0 sættes ved 20°C 3,6 g (0,12 mol) 80%'s NaH (suspension i olie). Efter omrøring én time 10 tilsættes yderligere 4,8 g (0,16 mol) 80%'s NaH og 15,9 g (0,16 mol) racemisk 5-methyl-2-pyrrolidon. Efter omrøring i 8 timer ved 20°C hældes reaktionsblandingen i isvand, og bundfaldet omkrystalliseres fra methanol.
15
Den omkrystalliserede blanding adskilles o-ver en kiselgelkolonne med C^C^/CH^OH = 95:5. (3R*,- 4S*,5'S*)6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-[2'-oxo--5'-methyl-1'-pyrrolidinyl]-2H-benzo[b]pyran-3-ol isoleres og omkrystalliseres flere gange fra ethanol.
20 o
Krystaller med smeltepunkt: 239-240 C.
NMR (dg-DMSO) CH3-signaler £ 0,80 (3H, d) 1,17 (3H, s) 1,45 (3H, s)
Analyse: Beregnet for ci7H20N2°3: 300,37: 25 C 67,98, H 6,71, N 9,33.
Fundet: C 67,9, H 6,8, N 9,4.
Den methanoliske moderlud, hvori (3R*,4S*,- 51R*)-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-[21-oxo-5'- methyl-1'-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol er kon-30 centreret, inddampes, og forbindelsen isoleres over en kiselgelkolonne med CH2Cl2/CH3OH = 95:5.
Krystaller med smeltepunkt: 190-192°C (fra ethylacetat).
NMR (dc-DMS0) CH,-signaler 5 1,20 (3H, s) 35 bi 1,30 (1,5H, s) 1,43 (4,5H,s) 0
Lsl\ I Ό/ΗΉ-U D I
8
Analyse: Beregnet for C17H20H2°3: 300'37 C 67,98, H 6,71, N 9,33.
Fundet: C 68,0, H 6,7, N 9,4.
5 Eksempel 2 (-)-(3S, 4R, 5*R)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2*-oxo-5'-methyl-11-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol og: (-)-(3R, 4S,5’R)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (2*- -oxo- 51 - methyl-11- pyrrol idinyl) - 2H- benzo[b]pyran- 3- ol 10 Til en opløsning af 30,2 g (0,15 mol) 6-cyano- -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-benzo [b] pyran i 150 ml dimethylsulfoxid sættes 6 g (0,2 mol) 80%’s
NaH og 15 g (0,15 mol) (R)-5-methyl-2-pyrrolidon [jfr.
René Amstutz, Bjorn Ringdahl, Bo Karlén, Margareth Rock 15 og Donald J. Jenden, J. Med. Chem. 28, 1760-1765 (1985)] og der omrøres i 6 timer ved 20°C. Reaktionsblandingen sættes til isvand, bundfaldet vaskes neutralt, tørres og adskilles over en kiselgelkolonne med CH^C^/CE^OH = 19:1 og omkrystalliseres fra ethanol. Der fås først den i o-20 verskriften sidstnævnte forbindelse som krystaller med smeltepunkt 184°C. = -27,8°, c = 1 i ethanol.
Som det andet langsommere løbende produkt fås efter yderligere krystallisation fra ethanol den i overskriften førstnævnte forbindelse som krystaller med smel-25 tepunkt 258°C, = -86°, c = 1, ethanol.
Eksempel 3 6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2' -oxo-31 -methyl-l'-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol 30 Diastereomer A og diastereomer B Diastereomer B:
Til en opløsning af 16 g (0,056 mol) 6-cyano--trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo [b] pyran--4-ol i 80 ml dimethylsulfoxid tilsættes 1,8 g (0,06 mol) 35 80%'s NaH. Efter omrøring i én time ved 20°C tilsættes yderligere 2,4 g (0,08 mol) 80%'s NaH og 8,6 g (0,084 9
O
mol) racemisk 3-methyl-2-pyrrolidon, hvorefter der om-røres i 16 timer ved 20°C. Efter afkøling og tildryp-ning af 160 ml vand suges bundfaldet fra, vaskes med lidt vand og tørres.
5 Råproduktet omkrystalliceres 2 gange fra eddi kesyreester /methanol og derpå fra dimethylformamid/meth-anol. Diastereomeren kan isoleres ren.
Krystaller med smeltepunkt 261-263°C.
NMR (dg-DMSO) CH3~signaler: c 1,19 (3H, s) 10 1,21 (6H, s) 1,45 (3H, s)
Diastereomer A:
Moderluden fra ovennævnte forsøg inddampes, og remanensen chromatograferes over en kiselgelkolonne med 15 eddikesyreester/petroleumsether = 9:1. Diastereomeren A skilles fra og omkrystalleres fra ethanol.
Krystaller med smeltepunkt 210-211°C.
NMR (dg-DMSO) CH3-Signaler: £ 1,13 (3H, d) 1,20 (3H, s) 20 1,47 (3H, s)
Eksempel 4 (3R*, 4S*, 5 1 S*) -3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-methylsulfonyl--4-(2'-oxo-5’-methyl-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[bjpyran-25 -3-ol
Til en opløsning af 10,2 g (0,04 mol) 3,4-di-hydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-methylsulfonyl-2H-benzo-[blpyran og 4 g (0,04 mol) racemisk 5-methyl-2-pyrroli-don i 50 ml DMSO sættes ved 20°C 1,5 g (0,05 mol) 80%'s 30 NaH. Der opvarmes i 30 minutter til 45°C og omrøres i 5 timer, hvorefter der hældes i isvand. Der klares med aktivt kul, og produktet udsaltes. Bundfaldet suges fra, og diastereomeren A fraskilles over en kiselgelkolonne med ethanol/eddikesyreester/toluen/petroleumsether = 35 2:2:1:,1 og omkrystalliseres fra eddikesyreester.
Krystaller med smeltepunkt 190-193°C.
DK 167440 B1 10 o NMR (dg-DMSO) CH3-signaler: h' 0,74 (3H, d) 1,18 (3H, s) 1,47 (3H, s) 5 Fremstilling af udgangsmaterialet: p-Methylsulfonylphenyl-1,1-dimethylpropargyl-ether fås af p-methylsulfonylphenol og 3-methyl-3-chlor-butyn på i og for sig kendt måde.
Smeltepunkt 64-65°C (af lidt petroleumsether).
10 2,2-Dimethyl-6-methylsulfonylchromen fås ved at opvarme p-methylsulfonylphenyl-1,1-dimethylpropargyl-etheren i 1,2-dichlorbenzen til 180°C.
Smeltepunkt 107-108°C (fra diisopropylether).
. 3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-methylsul-15 fonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol fås af 2,2-dimethyl-6-meth-ylsulfonylchromen og N-bromsuccinimid i en blanding af dimethylsulfoxid/H20 = 9:1.
Smeltepunkt 140-141°C fra diisopropylether.
3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-methyl-sulfonyl-2H-benzo[b]pyran fås ved at omsætte 3-brom-3,4--dihydro-2,2-dimethyl-6-methylsulfonyl-2H-benzo [b]pyran--4-ol med natriumhydrid i DMSO.
Smeltepunkt 165°C (fra eddikesyreester) 25
Eksempel 5 ( 3R*, 4S*, 5'S*)-2,2-Dimethyl- 7-methoxy- 6- phenyl sulf onyl- 4-(2 ’ - oxo- 5' -methyl-1' -pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran- 3-ol og (3R*, 4S*, 5,R*)-2/2-Dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfo-30 nyl-4- (2 ’ -oxo-5' -methyl-1f-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran- 3-ol
Til en opløsning af 9,6 g 3-brom-3,4-dihydro--2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-2H-benzo [b] py-ran-4-ol i 60 ml dimethylsulfoxid sættes 1,62 g (0,0675 mol) NaH i form af en 80¾1s suspension samt 10,3 g (0,11) o5 mol) (+)-5-methyl-2-pyrrolidinon, og blandingen omrøres DK 167440 Bl o 11 i 4 timer ved 40°C. Derpå sættes blandingen til isvand, og der suges fra. Remanensen vaskes neutral, tørres og underkastes chromatografi på kiselgel med elueringsmid-del toluen/methylenchlorid/methanol = 10:1:1. Som første 5 hovedprodukt elueres den i overskriften sidstnævnte forbindelse med smeltepunkt 214-215°C.
NMR (dg-DMSO) 8 (ppm) :1,17, 1,27, 1,4 (s,s,s? 9H, 2,2-dimethyl og 5-methyl).
Som andet hovedprodukt fås den langsommere lø-10 bende i overskriften førstnævnte forbindelse med smeltepunkt 244-245°C. NMR (dg-DMSO) S (ppm): 0,73 (d, 3H, 5'-CH3).
Fremstilling af udgangsmateriale: 15 3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6- -phenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol fås fra 2,2-dimeth-yl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-2H-chromen og N-bromsuccin-imid i en blanding af dimethylsulfoxid/^O = 9:1. Smeltepunkt 202-203°C.
20 2,2-Dimethyl~7-methoxy-6-phenylsulfonyl-2H- -chromen fås fra 2,2-dimethyl-4-hydroxy-7-methoxy-6--phenylsulfonylchroman med pyridin/phosphoroxychlorid i benzen. Smeltepunkt 140-141°C.
2.2- Dimethyl-4-hydroxy-7-methoxy-6-phenylsulfon-25 ylchroman fås fra 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfo- nylchroman-4-on med natriumborhydrid i methanol. Smeltepunkt 146-147°C.
2.2- Dimethyl-7~methoxy-6-phenylsulfonylchroman--4-on fås fra phenylsulfonylchlorid, 2,2-dimethyl-7-meth- 30 oxychroman-4-on og aluminiumchlorid i methylenchlorid. Smeltepunkt 223-225°C.
35 12
Eksempel 6 (3R*, 4S*, 5,S*)-3/4-Dihydro-2/2-dimethyl-6-phenylsulfonyl- 4- [2'-oxo-5'-methyl-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol _ oq 3R*, 4S*, 5 *R*3,4-dihydro-2,2-dimethyl-· 6- 5 * _ ; · ... · · phenyl sul f onyf-4- (2' - oxo- 5'-methyl-1-pyrrol idinyl) -2H-benzo[b]pyran- 3- ol
Forbindelserne fremstilles analogt med eksempel 5 med racemisk 5-methylpyrrolidin-2-on. Derpå ad-ILo skilles blandingen på en kiselgelkolonne med methylen-chlorid/eddikesyreester/ethanol = 94:3:3.
(3R*, 4S*, 5'S*)-3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl- 4- (2 '-oxo-S'-methyl-l-pyrrolidinylJ^H-benzojbJpyran-S-ol 15 Krystaller med smp. 216-217° fra Ethanol' iNMR (d6 -DMSO) 5'-CH3-Signal: 6 0.48 (3H, Pseudoduplett) ' (3R*, 4S*, 5,R*)-3/4-Dihydro-2/2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-ί 4- (2,-oxo-5'-methyl-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol 20 : , Krystaller med smp. 240-241°C fra DMF/Ethanol NMR (dg-DMSO) 5'-CH3-Signal: δ 1,27 (3H, d)
Eksempel 7 25 WC S* 0 yy\ H m n. x o L^I^L-ch, ..-oh
30 V r π T
^__ch5 ch3 35 Til en suspension af 10 g (0,05 mol) af det ovenfor viste epoxid og 8,4 g (0,075 mol) 6-methylpiperidin-2-on i DK 167440 B1 13 100 ml THF sættes 50 ml (0,05 mol) af en bis-(trimethyl-silyl)-lithiumamidopløsning i THF. Oplosningen omrøres i 5 døgn under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen hældes ud i is/vand og ekstraheres derefter med methylenchlorid. Methy-5 lenchloridfasen vaskes flere gange med vand, tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes over en kiselgelsøjle med ethylacetat/petroleumsether (4:1).
Udbytte 6,4 g (41%), smp. 221-222eC.
10 1. (3R, 4S, 5'R)-3,4-Dihydro-2/2-dimethyl-6-methylsulfonyl-4- [2' - oxo- 5' -methyl-1-pyrrol idinyl) - 2-H-benzo[b]pyran- 3- ol 2. (3R*, 4S*, 51 S*) -6-Cyano-3,4-dihydro-2,2- dimethyl- 7- methoxy- 4- [21 - oxo- 5' -methyl-1-pyrrol idinyl) -2H-benzo[b]pyran- 3-ol, 15 6. (3R*, 4S*, 5,S*)-3,4-ii.ihydro-2-methyl-2-.ethyl-6-phenyl- sulf onyl- 4- [2' - oxo- 51 -methyl- 1-pyrrolidinyl) -2H-benzo [b]pyran-3-ol, 12. (3R*, 4S*, 5,R*)-3#4-Dihydro-2,2,-dimethyl-6-phenyl-sulf onyl- 4- [2' - oxo- 4' - methyl-1- pyrrol idinyl ] - 2H- benzo 20 [b]pyran-3-ol, 19. (3R*, 4S*, 6'S*)-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-diethyl-4- [2,-oxo-6’-methyl-l-piperidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
25
Pharmakologiske data
Indflydelse på KC1-inducerede, rytmiske kontraktioner på marsvine-uretere in vitro.
Metode: Hanmarsvin aflives ved nakkeslag og åreladning 30 fra carotiderne. Begge uretere fjernes straks, idet området nær ved nyrebækkenet undgås på grund af den pacer-aktivitet, der findes der. Derpå befries 2 cm lange stykker i en petriskål, som indeholder Tyrode-opløsning, for bindevæv og ophænges hver især med en forspænding på 4,9 mN (= 0,5 p) i 35 et 25 ml organbad (Fa. Rhema Labortechnik, Hofheim). Organbadet indeholder en Tyrode-opløsning, der holdes på 37eC, 14 som gennembobles med carbogen (95% 02, 5% C02)/ og som har følgende sammensætning (mmol/liter) : NaCl 137, KC1 2,68,
MgS04 1,05, CaCl2 1,8, NaH2P04 0,41, NaHC03 11,9 og glucose 5,55.
5 Kontraktionerne måles isometrisk under anvendelse af
Gould/Statham UC2-afgivere. Efter en ækvilibreringstid på mindst 15 minutter sættes der KC1 til organbadet, idet der nås en koncentration på 4 x 10“2 mol/liter. Agonisten forbliver i 2 minutter i badet, hvorved der optræder fasekon-10 traktioner, uden at dette bevirker en nævneværdig stigning af grundspændingen. Derefter skylles der i l minut, hvorpå de rytmiske kontraktioner straks ophører. Efter endnu en gang agonisttilsætning og skylning sættes prøveforbindelsen (benzopyran-derivat) til organbadet (i form af en opløsning 15 i 0,1 ml ethanol; s lutkoncentrat ionerne er i alle tilfælde 10“7 mol/liter), og man afventer en indvirkningstid på ét minut, før der tilsættes KC1. Efter den følgende skylningsoperation følger 2 afsluttende agonisttilsætning/skylningsprocedurer. Ud fra perioderne på hver 2 minutter under ind-20 virkning af KC1 bestemmes følgende parametre; 1. gennemsnitlig kontraktionskraft, 2; kontraktionernes frekvens og 3. produktet af gennemsnitlig kontraktionskraft og frekvens.
Udelukkelseskriterier er gennemsnitlige kontraktionskræfter under 4 mN eller frekvenser under 2/min. ved mere 25 end én af fire perioder, i hvilke kun agonisten KC1 findes i badet. Man bedømmer den procentvise hæmning under prøvestof sammenlignet med middelværdien af de to forforsøg.
Foruden den aritmetiske gennemsnitsværdi (x) udregnes standardafvigelsen (SEM).
30 35 0 DK 167440 B1 15
Resultater:
Gennemsnitlig Gennemsnit- procentvis hæm- lig procent-ning af kon- vis hæmning traktions- af 5 . Forbindelse kraft k frekvéns v k*v n _[%3 <-)-(3R,4S,5'R)- 75 ± 8 89 ± 4 96 ± 2 7 6-Cyano-3,4-di-hydro-2,2-dime-10 thyl-4-(2'-oxo-5'-methyl-1' -pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran- 3-ol 15 (fra eksempel nr. 2) ±)-(3R*,4S*,5’R*)- 69 ± 11 86 ± 4 96 ± 1 6 6-Cyano-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-4-(2'- oxo-5'-methyl-1'- · 20 pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (fra eksempel nr. 1) ±)-6-Cyano-3,4-di- 8±8 58 ±5 61 ±77 hydro-2,2-dimethyl-25 trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-3-01 benzo [b] - pyr an-3-ol ( fra J.Med.Chem.
1986,29 2194-2201) 30 n = antal uretere Litteratur: 35 P. SCHIANTARELLI og W. MURMANN.
Antispasmodic Activity of Rociverine on the Smooth *
Musculature of the Urinary Tract.
Arzneim.-Forsch./Drug Res. 30, 1102-1109 (1980).
Claims (8)
1. N-Benzopyranyllactamer, kendetegnet ved, at de har den almene formel „ C~\o S y m ^ 1 \« 10 hvor R1 er CN, -S0n-Ci_6-alkyl eller -S02-phenyl, idet n er 1 eller 2, R2 er H eller Cx-^-alkoxy, idet ovennævnte betydninger af R1 og R2 også kan være byttet 15 om, R3 og R4 er ens eller forskellige og er C]__4-alkyl, og X er en kæde (CH2)m, som er substitueret med en Ci_2-alkyl-gruppe, og m er 3 eller 4, 20 idet konfigurationen ved C3 og C4 altid er trans.
2. Forbindelse med formlen I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at kæden X er substitueret med en Ci-2-alkylgruppe ved det C-atom, som ligger ved siden af N--atomet i lactamringen.
3. Forbindelse med formlen I ifølge krav 2, ken detegnet ved, at det med Ci_.2-alkyl substituerede C-atoms konfiguration er trans i forhold til C-4-atomet i chromansystemet.
4. Forbindelse med formlen I ifølge krav 3, k e n -30 detegnet ved, at R1 er CN eller -S02-CH3, R2 er H, R3 og R4 er ens eller forskellige og er alkyl med 1-2 car-bonatomer.
5. V hvor R-^-R4 og X er som defineret i krav 1, og Y er en udtrædende gruppe, og denne cycliseres til en forbindelse med formlen I, eller (d) en forbindelse med formlen 10 ^ch2 K 15 hvor R-^R4 og X er som defineret i krav 1, oxideres til en forbindelse med formlen I.
5. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at den er (-)-(3R, 4S, 5,R)-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2'-oxo--5 '-methyl-l'-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol eller 5 (±)-(3R*, 4S*, 5'R*)-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- -(21-oxo-51-methyl-l'-pyrrolidinyl)-2H-benzo [b]pyran-3-ol.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med formlen
10 CH V 15 hvor R1, R2, R3 og R4 har de i krav 1 angivne betydninger, omsættes med en lactam med formlen 0%O (III) 20 hvor X har den i krav l angivne betydning, eller (b) en forbindelse med formlen .SQCiU
25 V hvor R1, R2, R3 og R4 har de i krav 1 angivne betydninger, omsættes med en lactam med formlen III, eller (c) en forbindelse med formlen 30 nh2 ::¾¾ s4 35 hvor R1, R2, R3 og R4 har de i krav 1 angivne betydninger, acyleres til en forbindelse med formlen βνΑ1-*
7. Anvendelse af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til afslapning af ureteren. 20
8. Lægemiddel med afslappende virkning på ureteren, kendetegnet ved, at det indeholder en aktiv mængde af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873703229 DE3703229A1 (de) | 1987-02-04 | 1987-02-04 | Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| DE3703229 | 1987-02-04 | ||
| DE3724876 | 1987-07-28 | ||
| DE19873724876 DE3724876A1 (de) | 1987-07-28 | 1987-07-28 | Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK55188D0 DK55188D0 (da) | 1988-02-03 |
| DK55188A DK55188A (da) | 1988-08-05 |
| DK167440B1 true DK167440B1 (da) | 1993-11-01 |
Family
ID=25852153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK055188A DK167440B1 (da) | 1987-02-04 | 1988-02-03 | Alkylsubstituerede n-benzopyranyllactamer, fremgangsmaade til deres fremstilling samt laegemidler indeholdende disse forbindelser |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0277611B1 (da) |
| KR (1) | KR880009957A (da) |
| AU (1) | AU604089B2 (da) |
| DE (1) | DE3881714D1 (da) |
| DK (1) | DK167440B1 (da) |
| ES (1) | ES2058148T3 (da) |
| FI (1) | FI92064C (da) |
| HU (1) | HU207729B (da) |
| IE (1) | IE60932B1 (da) |
| IL (1) | IL85289A (da) |
| NO (1) | NO169964C (da) |
| NZ (1) | NZ223384A (da) |
| PH (1) | PH24836A (da) |
| PT (1) | PT86691B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3703227A1 (de) * | 1987-02-04 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
| DE3824446A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Hoechst Ag | Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege |
| DE3827532A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Hoechst Ag | 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| FR2637896B1 (fr) * | 1988-10-17 | 1990-11-30 | Adir | Nouveaux derives de l'amino chromanol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE3901720A1 (de) * | 1989-01-21 | 1990-07-26 | Hoechst Ag | Substituierte benzo(b)pyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| US5104890A (en) * | 1989-03-28 | 1992-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof |
| IE63935B1 (en) * | 1989-06-27 | 1995-06-28 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Novel thienopyran derivatives a process for their preparation and their use |
| GB8924373D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| AU651105B2 (en) * | 1990-06-18 | 1994-07-14 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
| HUT72741A (en) * | 1992-12-19 | 1996-05-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9316111D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Benzopyrans |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2107706A (en) * | 1981-09-25 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Benzopyrans |
| DE3364734D1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-08-28 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
| GB8308064D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8308062D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8419516D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| DE3703227A1 (de) * | 1987-02-04 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
-
1988
- 1988-01-30 DE DE8888101344T patent/DE3881714D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-30 ES ES88101344T patent/ES2058148T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-30 EP EP88101344A patent/EP0277611B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 IL IL8528988A patent/IL85289A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 FI FI880468A patent/FI92064C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 HU HU88450A patent/HU207729B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 NZ NZ223384A patent/NZ223384A/xx unknown
- 1988-02-02 PH PH36449A patent/PH24836A/en unknown
- 1988-02-03 PT PT86691A patent/PT86691B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 IE IE29588A patent/IE60932B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 AU AU11227/88A patent/AU604089B2/en not_active Ceased
- 1988-02-03 KR KR1019880000967A patent/KR880009957A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-02-03 NO NO880474A patent/NO169964C/no unknown
- 1988-02-03 DK DK055188A patent/DK167440B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT86691A (pt) | 1988-03-01 |
| FI880468A (fi) | 1988-08-05 |
| FI880468A0 (fi) | 1988-02-02 |
| AU604089B2 (en) | 1990-12-06 |
| IE60932B1 (en) | 1994-09-07 |
| HUT50165A (en) | 1989-12-28 |
| PT86691B (pt) | 1992-04-30 |
| DK55188D0 (da) | 1988-02-03 |
| EP0277611A2 (de) | 1988-08-10 |
| EP0277611B1 (de) | 1993-06-16 |
| NZ223384A (en) | 1989-11-28 |
| FI92064B (fi) | 1994-06-15 |
| DE3881714D1 (de) | 1993-07-22 |
| NO169964C (no) | 1992-08-26 |
| FI92064C (fi) | 1994-09-26 |
| KR880009957A (ko) | 1988-10-06 |
| DK55188A (da) | 1988-08-05 |
| IL85289A (en) | 1994-04-12 |
| NO880474L (no) | 1988-08-05 |
| NO169964B (no) | 1992-05-18 |
| NO880474D0 (no) | 1988-02-03 |
| IE880295L (en) | 1988-08-04 |
| PH24836A (en) | 1990-10-30 |
| HU207729B (en) | 1993-05-28 |
| ES2058148T3 (es) | 1994-11-01 |
| IL85289A0 (en) | 1988-07-31 |
| EP0277611A3 (en) | 1990-04-25 |
| AU1122788A (en) | 1988-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167440B1 (da) | Alkylsubstituerede n-benzopyranyllactamer, fremgangsmaade til deres fremstilling samt laegemidler indeholdende disse forbindelser | |
| US4647670A (en) | Trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-4-(2-oxo-pyrrolidinyl)2H-1-benzopyran-3-ol | |
| JP3075725B2 (ja) | 新規なベンゾピラン誘導体およびその製法 | |
| US5013853A (en) | Chroman derivatives | |
| US4446113A (en) | Benzopyrans | |
| DK165112B (da) | 2,2'-iminobisethanolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende disse | |
| US4251537A (en) | Hypotensive 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-amino-2H-benzo[b]pyran-3-ols | |
| HU210165B (en) | Process for producing heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US6153627A (en) | Chroman derivatives | |
| CS245795B2 (en) | Production method of 4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-ylalkene acids | |
| JP2008001691A (ja) | 窒素含有縮合環化合物の製造方法 | |
| SK484188A3 (en) | DERIVATIVES OF BENZOPYRANE, INTERMEDIATE PRODUCTS FOR PRODUCINGì THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS ON THEIR BASE | |
| WO2019246343A1 (en) | Nadph oxidase inhibitors, pharmaceutical composition comprising the same, and application thereof | |
| FI90979B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 3,4-dihydro-2H-bentsopyraanien valmistamiseksi | |
| US5130322A (en) | Chroman derivatives | |
| US5112972A (en) | Synthesis of chroman derivatives | |
| AU622338B2 (en) | 4-pyridone-substituted chromans or chromenes | |
| US4629734A (en) | Benzopyrans | |
| AU645373B2 (en) | Chroman derivatives | |
| EP0043736B1 (en) | Propanolamine derivatives, their salts, processes for preparation and pharmaceutical compositions | |
| NL194166C (nl) | Naftoxazinen en bereiding en toepassing daarvan. Hexahydronaft[2,3-b]-1,4-oxazinen en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| US5191092A (en) | Antithrombotic iso- and heterocyclic phenylsulphonamides | |
| KR950009862B1 (ko) | 벤조피란 유도체와 그의 제조방법(1) | |
| US5364878A (en) | Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs | |
| US5264458A (en) | Antithrombotic iso- and heterocyclic phenylsulphonamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |