HU207729B - Process for producing alkyl-substituted n-benzopyranyl-lactames and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing alkyl-substituted n-benzopyranyl-lactames and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207729B
HU207729B HU88450A HU45088A HU207729B HU 207729 B HU207729 B HU 207729B HU 88450 A HU88450 A HU 88450A HU 45088 A HU45088 A HU 45088A HU 207729 B HU207729 B HU 207729B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carbon atom
chain
priority
compound
Prior art date
Application number
HU88450A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT50165A (en
Inventor
Heinrich Christian Englert
Hans-Jochen Lang
Dieter Mania
Bernhard Schoelkens
Erik Klaus
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19873703229 external-priority patent/DE3703229A1/de
Priority claimed from DE19873724876 external-priority patent/DE3724876A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT50165A publication Critical patent/HUT50165A/hu
Publication of HU207729B publication Critical patent/HU207729B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű
N-benzopiranil-laktámok - a képletben
R1 jelentése ciano-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilvagy fenil-szulfonil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxiesoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése -(CH2)m-lánc, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve;
m jelentése 2, 3 vagy 4, mimellett a C3 és C4 szénatomon a konfiguráció mindenkor ellentétes a benzopiranilgyűrűben - és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán-gyűrűrendszer (amelyet az alábbiakban „krománrendszer” néven is említünk) 3- és 4-helyzetű szénatomja az (I) általános képletű vegyületekben aszimmetrikusan van szubsztituálva. A találmány körébe csak az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása tartozik, amelyek az említett két szénatomon ellentétes irányú konfigurációt mutatnak. Ez azt jelenti, hogy a 4-helyzetű szénatom szubsztituenseként szereplő laktámgyűrű és a 3-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport egymáshoz képest mindenkor „transz”-helyzetben van orientálva. Az X fenti meghatározása azt jelenti, hogy ezenkívül a laktámgyűrű még egy további királis szénatomot tartalmaz. A találmány körébe mind az R, mind az S konfigurációjú centrumokat tartalmazó vegyületek előállítása is tartozik. Ugyanez vonatkozik olyan esetekre is, amikor R1, R2, R3 vagy R4 aszimmetria-centrumokat tartalmaz, vagy pedig maguk ezek a szubsztituensek képeznek aszimmetria-centrumokat. Az ilyen vegyületek tehát optikai izomerek, diasztereoizomerek, racemátok vagy ezek elegyei alakjában fordulhatnak elő.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek sorában előnyösek azok, amelyekben R’-R4 a fenti jelentésűek, X pedig egy -(CH2)mlánc, amely egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, és m = 3 vagy 4.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik a fent megadottal, X pedig egy -(CH2)m-csoport, ahol m = 3 vagy 4, és az X lánc a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomon egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik / fent megadottal, X egy -(CH2)m-láncot képvisel, ahol m=3 vagy 4, az X lánc a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomon egy 1 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, mégpedig oly módon, hogy ennek a szénatomnak a konfigurációja megegyezik a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjának konfigurációjával.
Ugyancsak igen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 cianocsoport vagy -SO2-CH3 csoportot és R2 hidrogénatomot,
R3 és R4 egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkilcsoportot,
X egy -(CH2)m-láncot képvisel, ahol m = 3 vagy 4, a lánc a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomon egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve és ennek a szénatomnak a konfigurációja egyezik a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjáéval.
Ugyancsak igen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése fenil-szulfonil-csoport R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport,
R3 és R4 jelentése egyforma vagy különböző, mégpedig 1-2 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése -(CH2)m-lánc, ahol m = 3 vagy 4, a lánc pedig a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomon egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, mégpedig oly módon, hogy ennek a szénatomnak a konfigurációja egyezik a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjáéval.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik a fentebb megadottal, X egy -(CH2)m-lánc, ahol m=3 vagy 4, a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatom pedig egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, mégpedig oly módon, hogy ennek a szénatomnak a konfigurációja ellentétes a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjának a konfigurációjával.
Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben R1 jelentése -CN vagy -SO2-CH3 és R2 jelentése hidrogénatom,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése -(CH2)m-csoport, ahol m=3 vagy 4, a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomján egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, mégpedig oly módon, hogy ennek a szénatomnak a konfigurációja ellentétes a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjának konfigurációjával;
előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben R1 jelentése fenil-szulfonil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése -(CH2)m-lánc, ahol m = 3 vagy 4, a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatom egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve oly módon, hogy ennek a szénatomnak a konfigurációja ellentétes a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjának konfigurációjával,
A J. Med. Chem. 29, 2194-2201 (1986) közleményben található irodalmi adat a találmány szerinti új vegyületekhez legközelebb álló ismert vegyületekre. Ezek az említett közleményben a csatolt rajz szerinti (A) képletsorban megadott általános képletekkel vannak jellemezve; ezekben a képletekben R1, R2, R3. Z, n, m, R az ott megadott - részben az új vegyületeink
HU 207 729 Β
R'-R4 szubsztituenseivel egyező - jelentésűek. E vegyületek nagy részét különböző szabadalmi leírások is ismertetik, így például a 107423, 120427, 076075, 120428 sz. európai (közzétett) szabadalmi bejelentések, leírások.
Ezekről a vegyületekről ismeretes, hogy a betegesen megnövekedett vérnyomást csökkenteni képesek azáltal, hogy a sima véredény-izomzatot relaxálják, illetőleg védik vagy érzéketlenné teszik a vérnyomásnövelő ingerekkel szemben.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel egy új vegyület-osztályt vezetünk be a vérnyomáscsökkentő hatású vegyületek sorába, amelyek elsősorban abba különböznek a már ismert hasonló hatású vegyületektől, hogy a krománrendszer 4-helyzetű szénatomján szubsztituensként szereplő laktámgyűrű a fenti meghatározásban említett további szubsztituensekkel van helyettesítve. Ez a további szubsztitúció eredményezi azt, hogy az új vegyületek a már ismert, a laktámgyűrűn helyettesítetlen vegyületekhez képest lényegesen megnövelt vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Emellett megfigyeltük, hogy egyes esetekben ezt a hatásnövekedést az akut toxikusság csökkenése is kíséri, aminek következtében e vegyületek számottevően nagyobb terápiás szélességet mutatnak. Ennek az előnynek különösen az olyan huzamos ideig tartó gyógykezelések esetében van jelentősége, mint a hipertónia gyógykezelése, ahol adott esetben a kezelt személynek egész életén keresztül kell a vérnyomáscsökkentő gyógyszert szednie.
Közelebbi magyarázatra szorulnak azok a szférikus előfeltételek, amelyek ehhez az előnyös terápiás profilhoz vezetnek. A fentebb idézett irodalmi közleményben kimutatták, hogy az optimális antihipertenzív hatás elérése érdekében a 3- és 4-helyzetű szénatomon lévő szubsztituenseknek egymáshoz képest transz-helyzetben kell állni. Ezzel szemben az említett vegyületekben e szubsztituensek cisz-konfigurációja a hatás csökkenését eredményezi. Az ilyen transz-konfigurációjú vegyületek emellett még antipódok alakjában is fellépnek. Egy példa kapcsán kimutatták, hogy a (—)-antipódok sokkal hatásosabbak, mint a (+)-antipódok. A 120 428 sz. európai szabadalmi bejelentés leírása szerint a (-)-antipódok 4R, 3S konfigurációjúak.
Az (I) általános képletű vegyületek laktámgyűrűjének további szubsztituensekkel történő helyettesítése útján a találmány szerinti új vegyületeknél további aszimmetria-centrumokat hoztunk létre. A találmány szerinti vegyületek így nemcsak antipódok alakjában léphetnek fel, hanem ezen túlmenően diasztereomerek is felléphetnek, amelyek azonos konstitúció-képlet esetén a szokásos spektroszkópiai vagy kromatográfiai módszerekkel elválaszthatók egymástól. A laktámgyűrűn keletkező új aszimmetria-centrum konfigurációja a krománrendszer
4-helyzetű szénatomjának konfigurációjához viszonyítva azonos vagy ellentétes lehet. Ha e két hely konfigurációja azonos, akkor ez a konfiguráció ellentétes a 3-helyzetű szénatom konfigurációjával, viszont ha ellentétes, akkor a laktámgyűrűn levő aszimmetria-centrum konfigurációja a krománrendszer 3-helyzetű szénatomjának konfigurációjával egyezik. A laktámgyűrűben fennálló ilyen konfigurációnak a krománrendszerben fennálló transzkonfigurációhoz viszonyított kétféle lehetséges elrendezése két diasztereoizomer (I) általános képletű vegyület lehetőségét eredményezi. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek említett előnyös antihipertenzív tulajdonságai sok esetben csak a két diasztereoizomer egyikénél tapasztalhatók, míg a másik izomer sokkal kevésbé hatásos, mint a megfelelő helyettesítetlen vegyület. Előnyösek ebből a szempontból az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek a laktámgyűrűnek a laktám-nitrogénatommal szomszédos szénatomján egy alkil-helyettesítőt hordoznak és amelyekben ennek a szubsztituensnek a viszonylagos konfigurációja a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjáéval azonos; ezeknél különösen feltűnő a másik diasztereomeralakkal szembeni jóval nagyobb hatásosság.
így tehát szubsztituenseknek az (I) általános képletű vegyületek laktámgyűrűjére való bevitele tehát nem minden esetben eredményez előnyös antihipertenzív hatásosságot (amint ez az eddigi ismeretek alapján várható lenne), hanem figyelemmel kell lenni a bevezetett szubsztituensnek a már meglevő aszimmetria-centrumokhoz viszonyított térbeli orientációjára, minthogy az előnyös hatásosság ilyenkor csak egészen speciális térbeli konfiguráció esetén áll fenn. Egyes (I) általános képletű vegyületek továbbá abban is különböznek a már ismert analóg vegyületektől, hogy a benzo részben szubsztituensként fenil-szulfonil-csoportot tartalmaznak. Eddig nem volt ismeretes, hogy egy ilyen szubsztitúció is eredményezhet előnyös antihipertenzív hatásosságot.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek némelyike - különösen azok a diasztereoizomerek, amelyek a fentebb említett módon kevésbé határozott hatással vannak a szív-vérkeringésre - erős relaxáló hatást mutatnak az uréterre.
így az ilyen (I) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók a vizeletúti kólikák gyógykezelésére vagy a litotripsziás (hólyagkő-zúzási) kezeléseknél. Mindkét esetben az uréterre gyakorolt relaxáló hatás megkönnyíti az eltavolítandó kövek távozását.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása a találmány szerint oly módon történik, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal - valamely (IU) általános képletű laktámmal - ahol X jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal - valamely (III) általános képletnél megadottal - reagáltatunk; vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentivel egyező valamely (ΠΙ) általános képletű laktámmal - ahol X jelentése a fentivel egyező - reagáltatunk.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeknek a fenti a) vagy b) eljárással történő előállítása esetén oly módon járhatunk el, hogy a (IV), illetőleg (II) általános képletű kiindulási vegyü3
HU 207 729 Β letet valamely alkalmas oldószerben, előnyösen valamely dipoláris aprotikus oldószerben, mint dimetilszulfoxidban vagy tetrahidrofuránban, előnyösen valamely bázis, mint nátrium-hidrid, kálium-terc-butilát vagy hasonló, a laktám-N-alkilezési reakciókhoz ismert módon alkalmas bázis jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű laktámmal. A reakció-hőmérséklet széles határok között változhat, előnyösen azonban 0 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Racém vagy akár optikailag egységes (III) általános képletű laktámok alkalmazása esetén ennél a reakciónál legalább két (I) általános képletű reakcióterméket kapunk. Ezeket a szokásos módszerekkel, mint kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással választhatjuk szét egymástól; sok esetben az említett két módszer kombinálása is előnyös lehet. A kapott reakciótermékek általános konfigurációja a szokásos fizikai vizsgálati módszerekkel, például röntg;n-szerkezetelemzéssel vagy NMR-spektroszkópiávai határozható meg. Optikailag egységes, tehát enantomeria szempontjából tiszta (I) általános képletű vegyületeket a kapott racemátok rezolválása útján állíthatunk elő. Ha azonban már enantomeria szempontjából tiszta (ΙΠ) általános képletű laktámot alkalmazunk a reakcióban, akkor a diasztereomer (I) általános képletű vegyületeket is tiszta enantomerek alakjában kapjuk és nincsen szükség az utólagos racemát-szétválasztásra.
A kiindulási vegyületként felhasználásra kerülő (ΠΙ) általános képletű laktámok nagyrészt már ismeretesek, vagy az irodalomban leírt módszerekkel állíthatók elő. Ugyancsak ismeretesek számos esetben a (II) általános képletű brómhidrinek, illetőleg a (IV) általános képletű epoxidok [vő. a fent idézett szabadalmi leírásokat és a J. Med. Chem. 29, 2194—2201 (1986) közleményt]; az irodalomban még le nem írt analóg vegyületek az idézett közleményekben leírt eljárásokkal állíthatók elő. Nem voltak eddig ismeretesek az Rl helyén -SOn-Ar csoportot - ahol n és Ar a fent megadott jelentésűek - tartalmazó (II) és (IV) általános képletű vegyületek. Ezek például az alábbi módon állíthatók elő:
Valamely (VIII) általános képletű 2,3-dihidro-2Hbenzo[b]piran-4-ont - ahol R2, R3 és R4 jelentése egyezik a fent megadottal - valamely Ar-SO2-Cl savkloriddal - ahol Ar és n jelentése a fentivel egyező - reagáltatunk az önmagában ismert Friedel-Craftsféle acilezési módszerrel, amikor is a megfelelő (IX) általános képletű vegyülethez - ahol R1 jelentése ArSOn, Ar, n, R2, R3 és R4 a fent megadott jelentésűek jutunk. A kapott (IX) általános képletű vegyületet a szokásos körülmények között, például nátrium-bórhidriddel metanolban redukáljuk, végül a kapott (X) általános képletű vegyületből, például piridin és foszfor-oxi-klorid alkalmazásával vizet hasítunk le, amikor is a megfelelő (XI) általános képletű 2H-benzo[b]pirén-származékot kapjuk. A (XI) általános képletű vegyületek könnyen átalakíthatok a szokásos módszerekkel a megfelelő (IV) általános képletű epoxiddá vagy (II) általános képletű brómhidrinné. Ha a fenti reakciósorozatban szereplő vegyületek R2 helyén amino- vagy hidroxilcsoportot tartalmaznak, akkor adott esetben megfelelő védőcsoportokat, például az aminocsoport védelmére dimetil-amino-metiléncsoportot, a hidroxilcsoport védelmére pedig acetilvagy metilcsoportot kell alkalmazni. Ezeket a védőcsoportokat azután az eljárás valamely alkalmas lépésében, előnyösen az a) vagy b) eljárásban leírt reakciók lefolytatása után, a szokásos módszerekkel ismét lehasítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek - amint ezt már említettük antihipertenzív hatásúak és így az ember- és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók. Napi adagjuk legalább 0,001 mg/kg, előnyösen legalább 0,005 mg/kg, különösen előnyösen legalább 0,55 mg/kg, legfeljebb 10 mg/kg, előnyösen 5 mg/kg, különösen előnyösen legfeljebb 2 mg/kg. A hatóanyag kapszulák, drazsék, tabletták, végbélkúpok, púderek vagy oldatok alakjában alkalmazhatók a gyógyászatban, gyógyszerészeti segédanyagok hozzáadásával vagy enélkül; a beadás például orális vagy parenterális úton (például az érrendszerbe beadott, például intravénás injekció alakjában) történhet. A fenti adagolási adatok általában kb. 75 kg testtömegű betegekre vannak számítva.
Ezek a hatóanyagok önmagukban, vagy kívánt esetben más antihipertenzív hatású gyógyszerekkel, mint például diuretikumokkal, kalcium-antagonistákkal vagy ACE-gátló szerekkel kombináltan alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik.
1. példa (3*,4S*,5’S’,')-6-Ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4(2*-oxo-5’-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran3-ol és (3R*,4S*,5’R*)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-diametil-4-(2’-oxo-5’-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol g (0,113 mól) 6-ciano-transz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-4-ol 200 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához 20 °C hőmérsékleten 3,6 g (0,12 mól) 80%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adagolunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd további 4,8 g (0,16 mól) 80%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót és 15,9 g (0,16 mól racém
5-metil-2-pirrolidont adunk hozzá. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 8 óra hosszat keverjük, majd jeges vízbe öntjük és a kivált csapadékot elkülönítve, metanolból átkristályosítjuk.
Az átkristályosított termék-elegyet szilikagél-oszlopon, diklór-metán és metanol 95:5 arányú eiegyével választjuk szét. A (3R*,4S*,5’S*)-6-ciano-3,4-dihidro2,2-dimetil-4-(2’-oxo-5’-metil-l’-pirrolidinil)-2H-benzo[6]-piran-3-oIt elkülönítjük és etenolból átkristályosítjuk, A 239-240 °C-on olvadó kristályok alakjában kapott termék elemzési adatai:
a C17H20N2O3 képlet (Mt. 300,37) képlet alapján számított: C 67,98%, H6,71%, N9,33%;
talált: C67,9%, H6,8%, N9,4%;
HU 207 729 Β
NMR (dg-DMSO) CH3-szignálok:
δ -0,80 (3H, d), 1,17 (3H, s), 1,45 (3H, s).
A (3R*,4S*,5’R*)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil4-(2 ’ -oxo-5 ’ -metil-1 ’ -pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran3-olt feldúsultán tartalmazó metanolos anyalúgot bepároljuk és a vegyületet szilikagél-oszlopon, diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével eluálva elkülönítjük. A kapott kristályos termék etil-acetátból kristályosítva 190-192 °C-on olvad.
Elemzés: a C17H2oN203 (Mt. 300,37) alapján számított: C 67,98%, H6,71%, N9,33%;
talált: C68,0%, H6,7%, N9,4%.
NMR (d^-DMSO) CH3-szignálok:
δ= 1,20 (3H, s), 1,30 (1,5H, s), 1,43 (4,5 H, s).
2. példa (-)-(3S,4R,5’R)-6-Ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4(2’-oxo-5’-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran3-ol-és (-)-(3R,4S,5’R)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2’ -oxo-5’-metil- l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol
30,2 g (0,15 mól) 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil3,4-epoxi-2H-benzo[b]piran 150 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 6 g (0,2 mól) 80%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót és 15 g (0,15 mól) (R)-5metil-2-pirrolidont [vö.: René Amstutz, Bjöm Ringdahl, Bo Karién, Margareth Rock és Donald J. Jenden, J. Med. Chem. 28,1760-1765 (1985)] adagolunk és az elegyet 20 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet azután jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és szilikagél-oszlopon, diklór-metán és metanol 19:1 arányú elegyével szétválasztjuk, majd a kapott termékeket etanolból átkristályosítjuk.
Ily módon a gyorsabban futó termékként (-)(3R,4S,5’R)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2’-oxo5 ’-metil-r-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-olt kapunk, 184 °C-on olvadó kristályok alakjában; [a]g-27,8°(c-l, etanol).
Kisebb futási sebességű termékként, etanolból történő további kristályosítás után (-)-(3S,4R,5’R)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2’-oxo-5’-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzo-[b]piran-3-olt kapunk 258 °C-on olvadó kristályok alakjában;
[cí]d=-86° (c = 1, etanol).
3. példa
6-Ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(2’-oxo3’-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]-3-ol-A-diasztereomer és B-diasztereomer előállítása:
B-diaszteieomer:
g (0,056 mól) 6-ciano-transz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-4-ol 80 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához 1,8 g (0,06 mól) 80%os nátrium-hidrid szuszpenziót adunk. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd további 2,4 g (0,08 mól) 80%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót és 8,6 g (0,084 mól) racém 3-metil-2-pirrolidont adunk hozzá, és az elegyet 20 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Lehűtés és 160 ml víz hozzácsepegtetése után a képződött csapadékot leszívatással elkülönítjük, kevés vízzel mossuk és megszárítjuk. A kapott nyers terméket etil-acetát és metanol elegyéből kétszer, majd dimetil-formamid és metanol elegyéből egyszer átkristályosítjuk. Ily módon tiszta állapotban különítjük el a kivált diasztereomert, 261— 263 °C-on olvadó kristályok alakjában.
NMR (d6-DMSO) CH3-szignálok:
δ= 1,19 (3H, s), 1,21 (6H, s), 1,45 (3H, s). A-diasztereomer:
A fenti kísérlet során kapott anyalúgot bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon etil-acetát és petroléter 9:1 arányú elegyével kromatografáljuk. Az A-diasztereomert elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk; 210-211 °C-on olvadó kristályos terméket kapunk.
NMR (d6-DMSO) CH3-szignálok:
δ = 1,13 (3H, d), 1,20 (3H, s), 1,47 (3H, s).
4. példa (3R*,4S*,5’S*)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(metilszulfonil)-4-(2’-oxo-5 ’-metil-1 -pirrolidinil)-2Hbenzo[b]piran-3-ol
10,2 g (0,04 mól) 3,4-dihidro-2,2-dimetil-4,3-epoxi-6-(metil-szulfonil)-2H-benzo[b]piran és 4 g (0,04 mól) racém 5-metil-2-pirrolidon 50 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához 20 °C hőmérsékleten 1,5 g (0,05 mól) 80%-os nátrium-hidrid szuszpenziót adagolunk.
Az elegyet 30 percig melegítjük 45 °C hőmérsékleten, majd 5 óra hosszat keverjük 20 °C-on, és végül jeges vízbe öntjük. A terméket aktív szénnel történő derítés után kisózzuk az oldatból. A kapott csapadékot leszívatással elkülönítjük és szilikagél-oszlopon, etanol, etil-acetát, toluol és petroléter 2:2:1:1 elegyével az A-diasztereomert elkülönítve eluáljuk. Az etil-acetátból átkristályosított termék 190-193 °C-on olvad. NMR (d6-DMSO) CH3-szignálok:
δ=0,74 (3H, d), 1,18 (3H, s), 1,47 (3H, s).
A fenti eljárásban alkalmazott kiindulási vegyületek előállítása:
Ap-metil-szulfonil-fenil-l,l-dimetil-propargil-étert p-metil-szulfonil-fenolból és 3-metil-3-klór-butinból állítjuk elő ismert módon; a kevés petroléterből átkristályosított termék 64-65 °C-on olvad.
A 2,2-dimetil-6-(metil-szulfonil)-kromént p-metilszulfonil-fenil-l,l-dimetil-propargil-éter 1,2-diklórbenzolban 180 °C hőmérsékletre történő felmelegítése útján kapjuk; a diizopropil-éterből átkristályosított termék 107-108 °C-on olvad.
A 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(metil-szulfonil)2H-benzo[b]piran-4-olt 2,2-dimetil-6-(metil-szulfonil)kroménből és N-bróm-szukcinimidből, dimetil-szulfoxid és víz 9:1 arányú elegyében állítjuk elő; a diizopropiléterből kristályosított termék 140-145 °C-on olvad.
A 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-(metil-szulfonil)-2H-benzo[b]piránt 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(metil-szulfonil)-2H-benzo[b]piran-4-ol dimetil-szulfoxidban nátrium-hidriddel való redukálása útján kapjuk; az etil-acetátból kristályosított termék 165 °C-on olvad.
HU 207 729 Β
5. példa (3R*,4S*,5’S*)-2,2-Dimetil-7-metoxi-6-(fenilszulfonil)-4-(2’-oxo-5 ’-metil-1 ’ -pirrolidinil) -2Hbenzo[b]piran-3-ol és (3R*,4S*,5’S*)-2,2-dimetil7-metoxi-6-(fenil-szulfonil)-4-(2’-oxo-5’-metil-i’pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol
9,6 g 3-brórn-3,4~dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6(fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]piran-3-ol 60 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához 1,62 g (0,0675 mól) nátrium-hidridet adunk 80%-os szuszpenzió alakjában, továbbá 10,3 g (0,11 mól) (±)-5-metil-2-pirrolidont adunk az elegyhez, amelyet azután 40 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverünk, azután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és a kivált terméket leszívatással szűrjük. A kapott tennéket vízzel semlegesre mossuk, megszárítjuk és szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként toluol, diklór-metán és metanol 10: 1:1 arányú elegyét alkalmazva. Első fő termékként (3R*,4S*,5’R*)-2,2-dimetil-7-metoxi-6(fenil-szulfonil)-4-(2 ’ -oxo-5 ’-metil-1 ’ -pírról idin i 1)-2Hbenzo[b]piran-3-olt eluálunk; op.: 214-215 °C.
NMR (d6-DMSO) CH3-szignáiok (ppm):
δ- 1,17 (s), 1,27 (s), 1,4 (s); 9H, 2,2-dimetil- és
5-metil-).
Második főtermékként a lassabban futó (3R*,4S*,5’S*), 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(fenil-szulfonil)-4-(2’-oxo-5’-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]píran-3-olt kapjuk, amely 244-245 °C-on olvad.
NMR (dg-DMSO) CH3-szignálok: (ppm):
δ=0,73 (d,3H,5’-CH3).
A kiindulási vegyületek előállítása:
A 3 -bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(fenilszulfonil)-2H-benzo[b]piran-4-olt 2,2-dimetil-7-metoxi6-(fenil-szulfonil)-2H-kroménből és N-bróm-szukcinimidből állítjuk elő dimetil-szulfoxid és víz 9:1 arányú elegyéből; a vegyület 202-203 °C-on olvad.
A 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(fenil-szulfonil)-2H-kromént 2,2-dimetil-4-hidroxi-7-metoxi-6-(fenil-szulfonil)-krománból állítjuk elő piridin és foszfor-oxi-klorid alkalmazásával benzolban; op.: 140-141 °C.
A 2,2-dimetil-4-hidroxi-7-metoxi-6-(fenil-szulfonil)-krománt 2,2-dimetil-7-metoxí-6-(fenil-szulfonil)kromán-4-onból állítjuk elő nátrium-bór-hidriddel metanolban történő redukálás útján; op.: 146-147 °C.
A2,2-dimetil-7-metoxi-6-(fenil-szulfonil)-kromán-4ont fenil-szulfuril-klorídból, 2,2-dimetil-7-metoxi-kromán-4-ónból és alumínium-kloridból állítjuk elő, diklórmetánban lefolytatott reagáltatás útján; op.: 223-225 °C.
6. példa (3R*,4S*,5’S*)-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-(fenilszulfonil)-4-(2’-oxo-5’-metil-l-pirrolidinil-2Hbenzo[b]piran-3-ol (3R*,4S*,5’R*)-3,4-dihidro2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-4-(2 ’ -oxo-5 ’ -metill-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol
Ezeket a vegyületeket az 5. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, racém 5-metil-pirrolidin-2-on felhasználásával. A kapott izomerelegyet szilikagéloszlopon, diklór-metán, etil-acetát és etanol 94:3:3 arányú elegyé vei választjuk szét.
(3R* ,4S * ,5 ’ S *)-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-(fenilszulfoníl)-4-(2’-oxo-5’-metil-l-pirrolidini])-2H-benzo[b]-piran-3-ol: etanolból kristályosítva 216-217 °C-on olvad.
NMR (d6-DMSO) 5’-CH3-szignál: δ = 0,48 (3H, pszeudodublett). (3R*,4S!\5’R*)-3,4-Dihidro-2,2-dimetiI-6-(fenilszulfonil)-4-(2’-oxo-5’-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]-piran-3-ol: dimetil-formamid és etanol elegyéből kristályosítva 240-241 °C-on olvad;
NMR (d6-DMSO) 5’-CH3-szignál: δ = 1,27 (3H,d).
Farmakológiai vizsgálatok A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az artériás vérnyomásra gyakorolt hatását narkotizált normotenzív hím Sprague-Dawley patkányokon vizsgáltuk. Narkotizálószerként fenobarbitál-nátriumot (Nembutal®) használtunk 70 mg/kg ip. adagban. Az állatok vérnyomását az artéria carotisba bevezetett katéter útján egy „Statham P 23 Db” nyomásmérő műszerrel mértük. Az intravénás beadás céljaira a vizsgálandó vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldottuk és az oldatot vízzel hígítottuk. A törzsoldat koncentrációja 1 mg/ml volt; az oldat 15% dimetil-szulfoxidot tartalmazott. Az injekció útján történő beadás céljaira ezt a törzsoldatot mindenkor frissen hígítottuk vízzel.
Az iv. injekciók céljaira 50 (100), 30 (30) és 10 (10) (pg/m koncentrációjú oldatokat, id, beadásra 100 (100), 50 (60) és 30 (30) pg/ml koncentrációjú oldatokat alkalmaztunk. A fenti zárójel nélküli számok az a) kísérletre, a zárójelbe tett számok a b) kísérletre vonatkoznak.
A vérnyomást az iv. beadás esetén a beadás után 0;
0,2; 0,4; 1; 2; 3; 10; 15 és 30 perccel, az id. beadás esetén a beadás után 0; 1; 3; 5; 10; 15; 20; 30; 40; 50 és 60 perccel mértük. Az ED25-értékeket a mindenkori vérnyomásgörbék minimuma alapján határoztuk meg.
Az alábbi kísérleti eredményeket kaptuk:
a) (±)-(3R*,4S*,5’S*)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2’-oxo-5’-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol (az 1. példa szerinti vegyület):
ED25= 19 pg/kg (iv.);
ED25 = 42 pg/kg (ib.).
b) (±)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4-(2-oxol-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol [példa a J. Med. Chem. 29, 2194-2201 (1986) közleményből]. ED25 = 42 pg/kg (iv.);
ED25 = 82 pg/kg (id.).
A kálium-kloriddal indukált ritmikus kontrakciók befolyásolása tengerimalac-uréteren in vitro Módszer:
Hím tengerimalacokat a tarkóra irányított ütéssel és a karotidákon keresztüli kivéreztetéssel megöltünk; a két urétert azonnal kivettük, amikor is a vesekehelyközeli tartományt az ott fennálló pacemaker-aktivitás miatt kerültük. 2 cm hosszúságú darabokat először egy Tyrode-oldatot tartalmazó Petri-csészében a kötőszövettől megszabadítottunk, majd 4,9 mN (=0,5 p) előfeszítéssel a szervdarabokat egy 25 ml-es szervfürdőbe (Rhema Laborteehnik cég, Hofheim) függesztettük. A
HU 207 729 Β szervfürdő 25 °C hőmérsékleten tartott és karbogénnel (95% O2, 5% CO2) átgyöngyöztetett Tyrode-oldatot tartalmazott (összetétel: NaCl 137 mmól/1, KC1 2,68 mmól/I, MgSO4 1,05 mmól/1 CaCl2 1,8 mmól/1, NaH2PO4 0,41 mmól/1, NaHCO3 11,9 mmól/1, glükóz 5,55 mmól/1.)
A kontrakciókat izometriásan mértük, Gould/Statham UC2 műszenei. Legalább 15 percig hagytuk a rendszert egyensúlyba jönni, majd további kálium-kloridot adtunk a szervfürdőhöz, 4xl0~2 mól/1 koncentráció eléréséig. Az agonizálószert 2 percig hagytuk a fürdőben, miközben fázisos kontrakciók léptek föl, az alapnyomás számottevő megnövekedése nélkül. Ezután a fürdőt 1 percig kiöblítettük, amikor is azonnal megszűntek a ritmikus kontrakciók. Másodszori agonizálószer-hozzáadás és öblítés után a vizsgálandó vegyületet (benzopirán-származékot) adtuk a fürdőhöz (0,1 ml etanollal készített oldat alakjában, a végső koncentráció minden esetben 10~7 mól/1 volt), 1 percig vártuk a hatás kialakulását, majd kálium-kloridot adtunk a fürdőhöz. Az ezt követő öblítés után kétszer megismételtük az agonizálószer hozzáadását és az öblítést. 2 percig tartó KCl-behatás után mindenkor a következő paramétereket határoztuk meg: 1. a kontrakció-erő középértéke; 2. kontrakció-ferkvencia; 3. az átlagos kontrakció-erő és a frekvencia szorzata (kxv).
Kizáró kritériumnak tekintettük a 4 mN-nél kisebb átlagos kontrakció-erőt vagy percenként 2-nél 10 kevesebb kontrakció-frekvenciát, ha ezek a négy olyan mérési periódus legfeljebb egyikénél léptek fel, amikor csupán a kálium-klorid agonizálószer volt jelen a fürdőben. Az értékelés alapját a vizsgálandó vegyület jelenlétében mutatott százalékos gátlás ké15 pezte, a két előkísérletben kapott értékekhez viszonyítva.
Az aritmetikai középérték (x) mellett az átlagérték standard hibáját (SEM) is kiszámítottuk.
Eredmények
Vegyület Átlagos kontrakció-erő k (%) Frekvencia (%) kxv (%) n
(-)-(3R,4S,5’R)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2’-oxo-5’- metiH’-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol (2. példa) 75±8 89±4 96±2 7
(±)-(3R*,4S*,5’R*)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2’oxo-5-metil)-l-pirrolidinil)-2H-benzo-[b]piran-3-ol (1. példa) 69+11 86±4 96+1 6
(±)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dlmetil-tiansz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil2H-benzo[b]-piran-3-ol (J. Med. Chem. 29,2194-2201,1986) 8+8 58±5 61±7 7
n - az uréterek száma
Irodalom: P. Schiantarelli és W. Murmann: Antispasmodic Activity of Rociverine on the Smooth Musculature of the Urinary Tract. Arzneim.-Forsch./Drug Rés. 30, 1102-1109 (1980)
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (24)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű N-benzopiranillaktámok - a képletben
    R1 jelentése ciano-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilvagy fenil-szulfonil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    X jelentése -(CH2)m-lánc, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve;
    m jelentése 2,3 vagy 4;
    mimellett a C3 és C4 szénatomon a konfiguráció mindenkori ellentétes a benzopiranilgyűrűben előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely, (II) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik az (I) általános [képletnél megadottal - valamely (III) általános] képletű laktámmal - ahol X jelentése egye40 zik az (I) általános képletnél megadottal - reagáltatunk; vagy
    b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol
    R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentivel egyező valamely (ΠΙ) általános képletű laktámmal - ahol X
    45 jelentése a fentivel egyező - reagáltatunk. (Elsőbbség: 1987.07.28.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 jelentése megegyezik az 1. igénypont50 bán megadottal;
    X jelentése -(CH2)m-csoport, amely 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve; m jelentése 2 vagy 4 -, azzal jellemezve, hogy a fenti szűkebb körű meghatáro55 zásnak megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbség: 1987.07.28.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R1, R2, R3 és R4 jelentése megegyezik az 1. igénypont60 bán megadottal;
    HU 207 729 Β
    X egy -(CH2)m-csoport, ahol m=3 vagy 4, és az X lánc a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomon egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, azzal jellemezve, hogy a fenti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk, (Elsőbbség: 1987.07.28.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal,
    X egy ~(CH2)m-láncot képvisel, ahol m = 3 vagy 4, az
    X lánc a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomon egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, mégpedig oly módon, hogy ennek a szénatomnak a konfigurációja megegyezik a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjának konfigurációjával, azzal jellemezve, hogy a fenti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbség: 1987. 07.28.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal,
    X egy -(CH2)m-láncot képvisel, ahol m = 3 vagy 4, az
    X lánc a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomon egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, mégpedig oly módon, hogy ennek a szénatomnak a konfigurációja ellentétes a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjának konfigurációjával, azzaíjellemezve, hogy a fenti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbség: 1987. 07. 28.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R1 jelentése cianocsoport vagy -SO2-CH3-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom
    R3 és R4 egymástól függgetlenül 1-2 szénatomos alkilcsoportot,
    X egy -(CH2)m-láncot képvisel, ahol m = 3 vagy 4, a lánc a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomon egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve és ennek a szénatomnak a konfigurációja egyezik a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjáéval, azzal jellemezve, hogy a fenti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbség: 1987.07.28.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése cianocsoport vagy -SO2-CH3-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom
    R3 és R4 egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkilcsoportot,
    X egy -(CH2)m-láncot képvisel, ahol m=3 vagy 4, a lánc a laktámgyűrű nitrogénatomjávalSzomszédos szénatomon egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve és ennek a szénatomnak a konfigurációja ellentétes a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjával, azzal jellemezve, hogy a fenti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbség: 1987.07.28.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése fenil-szulfonil-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
    R3 és R4 jelentése egyforma vagy különböző, mégpedig 1-2 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése -(CH2)m-lánc, ahol m = 3 vagy 4, a lánc pedig a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomon egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, mégpedig oly módon, hogy ennek a szénatomnak a konfigurációja egyezik a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjáéval, azzal jellemezve, hogy a fenti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbség: 1987.07.28.)
  9. 9. Eljárás az (I) általános képletű N-benzopiranillaktámok - a képletben
    R1 jelentése cianocsoport vagy fenil-szulfonil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    X jelentése -(CH2)m-lánc, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve;
    m jelentése 2, 3 vagy 4;
    mimellett a C3 és C4 szénatomon a konfiguráció mindenkor ellentétes a benzopiranilgyűrűben előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely, (II) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal - valamely (III) általános képletű lakiammal - ahol X jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal - reagáltatunk; vagy
    b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentivel egyező valamely (III) általános képletű lakiammal - ahol X jelentése a fentivel egyező - reagáltatunk.
    (Elsőbbség: 1987. 02. 04.)
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, - amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal;
    X jelentése -(CH2)m-csoport, amely 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve;
    m jelentése 2’ vagy 4 -, azzal jellemezve, hogy a fenti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbség: 1987. 02. 04.)
  11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik a 9. igénypontban megadottal;
    X egy -(CI-I2)m-csoport, ahol m-3 vagy 4, és az X
    HU 207 729 Β lánc a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomon egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, azzal jellemezve, hogy a fenti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
    (Elsőbbség: 1987.02.04.)
  12. 12. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik a 9. igénypontban megadottal,
    X egy -(CH2)m-láncot képvisel, ahol m=3 vagy 4, az
    X lánc a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomon egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, mégpedig oly módon, hogy ennek a szénatomnak a konfigurációja megegyezik a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjának konfigurációjával, azzal jellemezve, hogy a fenti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbség: 1987.02.04.)
  13. 13. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik a 9. igénypontban megadottal,
    X egy -(CH2)m-láncot képvisel, ahol m=3 vagy 4, az
    X lánc a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomon egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, mégpedig oly módon, hogy ennek a szénatomnak a konfigurációja ellentétes a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjának konfigurációjával, azzaljellemezve, hogy a fenti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbség: 1987.02.04.)
  14. 14. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése cianocsoport vagy -S02-CH3-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    R3 és R4 egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkilcsoportot,
    X egy -(CH2)m-láncot képvisel, ahol m=3 vagy 4, a lánc a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomon egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve és ennek a szénatomnak a konfigurációja egyezik a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjáéval, azzaljellemezve, hogy a fenti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbség: 1987.02.04.)
  15. 15. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése cianocsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    R3 és R4 egymástól függetlenül 1-2 szénatomos alkilcsoportot,
    X egy -(CH2)m-láncot képvisel, ahol m=3 vagy 4, a lánc a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomon egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve és ennek a szénatomnak a konfigurációja ellentétes a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjáéval, azzal jellemezve, hogy a fenti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbség: 1987.02.04.)
  16. 16. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése fenil-szulfonil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
    R3 és R4 jelentése egyforma vagy különböző, mégpedig 1-2 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése -(CH2)m-lánc, ahol m=3 vagy 4, a lánc pedig a laktámgyűrű nitrogénatomjával szomszédos szénatomon egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, mégpedig oly módon, hogy ennek a szénatomnak a konfigurációja egyezik a krománrendszer 4-helyzetű szénatomjáéval, azzal jellemezve, hogy a fenti szűkebb körű meghatározásnak megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbség: 1987.02.04.)
  17. 17. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet ahol R1, R2, R3 és R4 és X jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás, illetőleg a 2-8. igénypontok bármelyikében adott szűkebb körű meghatározás szerintivel - gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1987.07.28.)
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás magas vérnyomás gyógykezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-8 igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4 és X jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás, illetőleg a 2-8. igénypontok bármelyikében adott szűkebb körű meghatározás szerintivel - gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1987.07.28.)
  19. 19. A 17. igénypont szerinti eljárás uréter-relaxáló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely, az 1-8. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R3, R4 és X jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás, illetőleg a 2-8. igénypontok bármelyikében adott szűkebb körű meghatározás szerintivel - gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1987.07.28.)
  20. 20. Eljárás a 9-16. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4 és X jelentése egyezik a 9. igénypontban adott meghatározás, illetőleg a 10-16. igénypontok bármelyikében adott szűkebb körű megha9
    HU 207 729 Β tarozás szerintivel - gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbség: 1987. 02. 04.)
  21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás magas vérnyomás gyógykezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 9-16. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4 és X jelentése egyezik a 9. igénypontban adott meghatározás, illetőleg a 10-16. igénypontok bármelyikében adott szűkebb körű meghatározás szerintivel - gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbség: 1987.02.04.)
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként (-)(3S,4R,5’R)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(2’-oxo5’-metil-l’-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-oIt alkalmazunk.
    (Elsőbbség: 1987.02.04.)
  23. 23. A 20. igénypont szerinti eljárás uréter-relaxáló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 9-16. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4 és X jelentése egyezik a 9. igénypontban adott meghatározás, illetőleg a 10-16. igénypontok bármelyikében adott szűkebb körű meghatározás szerintivel - gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1987. 02. 04.)
  24. 24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként (-)(3R,4S,5’R)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetíl-4-(2’-oxo5’-metil-r-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-olt alkalmazunk.
    (Elsőbbség: 1987. 02. 04.)
    HU 207 729 Β Int. Cl.5: C 07 D 405/04
HU88450A 1987-02-04 1988-02-02 Process for producing alkyl-substituted n-benzopyranyl-lactames and pharmaceutical compositions containing them HU207729B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873703229 DE3703229A1 (de) 1987-02-04 1987-02-04 Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE19873724876 DE3724876A1 (de) 1987-07-28 1987-07-28 Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50165A HUT50165A (en) 1989-12-28
HU207729B true HU207729B (en) 1993-05-28

Family

ID=25852153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88450A HU207729B (en) 1987-02-04 1988-02-02 Process for producing alkyl-substituted n-benzopyranyl-lactames and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0277611B1 (hu)
KR (1) KR880009957A (hu)
AU (1) AU604089B2 (hu)
DE (1) DE3881714D1 (hu)
DK (1) DK167440B1 (hu)
ES (1) ES2058148T3 (hu)
FI (1) FI92064C (hu)
HU (1) HU207729B (hu)
IE (1) IE60932B1 (hu)
IL (1) IL85289A (hu)
NO (1) NO169964C (hu)
NZ (1) NZ223384A (hu)
PH (1) PH24836A (hu)
PT (1) PT86691B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
GB8800199D0 (en) * 1988-01-06 1988-02-10 Beecham Group Plc Pharmaceutical preparation
DE3824446A1 (de) * 1988-07-19 1990-01-25 Hoechst Ag Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege
DE3827532A1 (de) * 1988-08-13 1990-03-01 Hoechst Ag 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
FR2637896B1 (fr) * 1988-10-17 1990-11-30 Adir Nouveaux derives de l'amino chromanol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3901720A1 (de) * 1989-01-21 1990-07-26 Hoechst Ag Substituierte benzo(b)pyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
IE63935B1 (en) * 1989-06-27 1995-06-28 Chem Pharm Forsch Gmbh Novel thienopyran derivatives a process for their preparation and their use
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
AU651105B2 (en) * 1990-06-18 1994-07-14 E.R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
HUT72741A (en) * 1992-12-19 1996-05-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0076075B1 (en) * 1981-09-25 1986-11-20 Beecham Group Plc Pharmaceutically active benzopyran compounds
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8419516D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
DE3726261A1 (de) * 1986-12-23 1988-07-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
PH24836A (en) 1990-10-30
NZ223384A (en) 1989-11-28
FI880468A0 (fi) 1988-02-02
FI880468A (fi) 1988-08-05
PT86691B (pt) 1992-04-30
DK167440B1 (da) 1993-11-01
PT86691A (pt) 1988-03-01
FI92064B (fi) 1994-06-15
FI92064C (fi) 1994-09-26
EP0277611A2 (de) 1988-08-10
AU1122788A (en) 1988-09-08
NO169964C (no) 1992-08-26
KR880009957A (ko) 1988-10-06
EP0277611B1 (de) 1993-06-16
NO880474D0 (no) 1988-02-03
NO880474L (no) 1988-08-05
AU604089B2 (en) 1990-12-06
IE880295L (en) 1988-08-04
EP0277611A3 (en) 1990-04-25
IL85289A0 (en) 1988-07-31
DK55188D0 (da) 1988-02-03
ES2058148T3 (es) 1994-11-01
IE60932B1 (en) 1994-09-07
DE3881714D1 (de) 1993-07-22
IL85289A (en) 1994-04-12
HUT50165A (en) 1989-12-28
NO169964B (no) 1992-05-18
DK55188A (da) 1988-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3075725B2 (ja) 新規なベンゾピラン誘導体およびその製法
US5318969A (en) Benzopyran compound and its pharmaceutical use
US5151442A (en) Chroman derivative active on the central nervous system, their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
PL141134B1 (en) Method of manufacture of novel benzopyranes
US4999371A (en) Substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans, processes for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds
JPH0561274B2 (hu)
HU207729B (en) Process for producing alkyl-substituted n-benzopyranyl-lactames and pharmaceutical compositions containing them
EP0340718A1 (de) Chromanderivate
JPS59176282A (ja) 薬理活性を有する化合物の異性体、その製法及びそれを含む製薬組成物
US5043344A (en) Unsaturated N-benzopyranyllactams
JP3076231B2 (ja) 新規なジオスメチン化合物類、それらの製造方法及びそれらを含む薬剤組成物
US4997846A (en) Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives
CA2087423A1 (en) Benzopyran derivative, process for producing the same and pharmaceutical composition containing the same
US5116849A (en) 4-amidino chroman and 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1336891C (en) Use of substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs and/or disorders of the efferent urinary passages
US5364878A (en) Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs
US5185345A (en) 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
JPH02101074A (ja) ６‐アロイル‐置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピランおよびその製造方法
JPS63196581A (ja) アルキル置換ｎ‐ベンゾピラニルラクタムおよびその製法
DE3724876A1 (de) Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee