JP3076231B2 - 新規なジオスメチン化合物類、それらの製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 - Google Patents
新規なジオスメチン化合物類、それらの製造方法及びそれらを含む薬剤組成物Info
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Description
【０００１】本発明は、新規なジオスメチン化合物、そ
の製造方法及びそれらを含む薬剤組成物に関する。
の製造方法及びそれらを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】更に詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１７】
【０００４】〔式中、Ｒ1 は、水素原子又はプロピル、
アリル若しくは１，２−ジ重水素アリル基を表し；Ｒ2
は、水素原子又はプロピル、アリル、プロパルギル、
２，３−ジヒドロキシプロピル、（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチル若しくは３−
アセトキシ−２−ヒドロキシプロピル基を表し；Ｒ3
は、水素原子又はプロピル、アリル若しくは１，２−ジ
重水素アリル基を表し；Ｒ4 は、水素原子、メチル、プ
ロピル、アリル、プロパルギル、２，３−ジヒドロキシ
プロピル若しくは（２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチル基又は式：−ＣＯＲ’4 （式
中、Ｒ’4 は、直鎖若しくは分岐鎖に１〜５個の炭素原
子を有するアルキル基、又はフェニル基を表す）で示さ
れる基を表し；Ｒ5 は、水素原子又はプロピル、アリル
若しくは１，２−ジ重水素アリル基を表し；そしてＲ6
は、水素原子、メチル、プロピル、アリル、プロパルギ
ル、２，３−ジヒドロキシプロピル若しくは（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル
基、式：−ＣＯＲ’6 （式中、Ｒ’6 は、直鎖若しくは
分岐鎖に１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、又は
フェニル基を表す）で示される基又は下記式：
アリル若しくは１，２−ジ重水素アリル基を表し；Ｒ2
は、水素原子又はプロピル、アリル、プロパルギル、
２，３−ジヒドロキシプロピル、（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチル若しくは３−
アセトキシ−２−ヒドロキシプロピル基を表し；Ｒ3
は、水素原子又はプロピル、アリル若しくは１，２−ジ
重水素アリル基を表し；Ｒ4 は、水素原子、メチル、プ
ロピル、アリル、プロパルギル、２，３−ジヒドロキシ
プロピル若しくは（２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチル基又は式：−ＣＯＲ’4 （式
中、Ｒ’4 は、直鎖若しくは分岐鎖に１〜５個の炭素原
子を有するアルキル基、又はフェニル基を表す）で示さ
れる基を表し；Ｒ5 は、水素原子又はプロピル、アリル
若しくは１，２−ジ重水素アリル基を表し；そしてＲ6
は、水素原子、メチル、プロピル、アリル、プロパルギ
ル、２，３−ジヒドロキシプロピル若しくは（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル
基、式：−ＣＯＲ’6 （式中、Ｒ’6 は、直鎖若しくは
分岐鎖に１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、又は
フェニル基を表す）で示される基又は下記式：
【０００５】
【化１８】
【０００６】で示される基を表すが、但し、基Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の少なくとも１つは、水
素以外の意味を有し、そしてＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 が、そ
れぞれ同時に水素原子を表す場合には、Ｒ4 も水素原子
を表す〕で示されるジオスメチン化合物、及び存在する
場合にはそのジアステレオ異性体類及び／又はエナンチ
オマー類に関する。
2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の少なくとも１つは、水
素以外の意味を有し、そしてＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 が、そ
れぞれ同時に水素原子を表す場合には、Ｒ4 も水素原子
を表す〕で示されるジオスメチン化合物、及び存在する
場合にはそのジアステレオ異性体類及び／又はエナンチ
オマー類に関する。
【０００７】式（Ｉ）のある化合物は、数種の結晶形で
存在し、その内の幾つかは、活性成分が固体の剤型（錠
剤、懸濁剤又は坐剤）で投与される場合に特に有用であ
る。このような異なる形の化合物は、本発明の一部を形
成する。
存在し、その内の幾つかは、活性成分が固体の剤型（錠
剤、懸濁剤又は坐剤）で投与される場合に特に有用であ
る。このような異なる形の化合物は、本発明の一部を形
成する。
【０００８】先行技術は、特に特許明細書EP 0 319 412
に説明されており、この特許は、血管障害の治療に使用
することのできる、置換２−ピペラジニル−２−オキソ
エチレンフラボノイド化合物に関する。この種の障害の
発生頻度が増加しているため、この分野の薬物の発明は
歓迎されている。先行技術の既知の活性成分の構造とは
十分に化学構造を異にし、かつ上記障害の治療に特に有
用な薬理学的特性及び治療特性を有する一群の化合物
は、本発明の枠組みの内である。
に説明されており、この特許は、血管障害の治療に使用
することのできる、置換２−ピペラジニル−２−オキソ
エチレンフラボノイド化合物に関する。この種の障害の
発生頻度が増加しているため、この分野の薬物の発明は
歓迎されている。先行技術の既知の活性成分の構造とは
十分に化学構造を異にし、かつ上記障害の治療に特に有
用な薬理学的特性及び治療特性を有する一群の化合物
は、本発明の枠組みの内である。
【０００９】特定の静脈毛細管の微小血管障害が存在す
ることは、慢性静脈不全で証明されてきた。静脈高血圧
からもたらされるこの微小血管障害は、静脈毛細管濾過
障害（過透過性）及びこれによる結果微小浮腫を引き起
こす（Barbier ら, La Presse Medicale, 23: p213-22
4, 1994）。慢性静脈不全に合併する微小循環障害（浮
腫、炎症）の改善は、この障害の薬物治療の主要な部分
を形成するはずである（Chauveau, La Presse Meadical
e, 23: p243-249, 1994 ）。本発明の化合物が、抗炎症
活性（従来の炎症性モデルで証明されている）のみでな
く、何よりも、例えば、Bjork ら, Progr. Appl. Micro
circul., 6, 41-53,(1984) のような微小循環の応答を
評価するための最新の顕微鏡法を用いて証明された、抗
透過性亢進活性をも有することが、最近出願人により見
い出された。したがって、本発明の化合物は、特に慢性
静脈不全の治療に使用することができる。
ることは、慢性静脈不全で証明されてきた。静脈高血圧
からもたらされるこの微小血管障害は、静脈毛細管濾過
障害（過透過性）及びこれによる結果微小浮腫を引き起
こす（Barbier ら, La Presse Medicale, 23: p213-22
4, 1994）。慢性静脈不全に合併する微小循環障害（浮
腫、炎症）の改善は、この障害の薬物治療の主要な部分
を形成するはずである（Chauveau, La Presse Meadical
e, 23: p243-249, 1994 ）。本発明の化合物が、抗炎症
活性（従来の炎症性モデルで証明されている）のみでな
く、何よりも、例えば、Bjork ら, Progr. Appl. Micro
circul., 6, 41-53,(1984) のような微小循環の応答を
評価するための最新の顕微鏡法を用いて証明された、抗
透過性亢進活性をも有することが、最近出願人により見
い出された。したがって、本発明の化合物は、特に慢性
静脈不全の治療に使用することができる。
【００１０】本発明は、また、１つ以上の適切な薬剤賦
形剤と混合又は組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又は生
理学的に許容しうるその塩を活性成分として含む薬剤組
成物に関する。
形剤と混合又は組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又は生
理学的に許容しうるその塩を活性成分として含む薬剤組
成物に関する。
【００１１】このように得られた薬剤組成物は、一般
に、１〜５００mgの活性成分を含有する投与形態で提供
される。これらは、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカ
プセル、坐剤又は注射用若しくは飲用液剤の形であって
よく、経口、直腸内又は非経口経路で投与されてもよ
い。
に、１〜５００mgの活性成分を含有する投与形態で提供
される。これらは、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカ
プセル、坐剤又は注射用若しくは飲用液剤の形であって
よく、経口、直腸内又は非経口経路で投与されてもよ
い。
【００１２】用量は、特に患者の年齢と体重、投与経
路、障害の性質及び併用療法に従い変化し、１〜５００
mgの活性成分が一日に１〜６回の範囲で投与される。
路、障害の性質及び併用療法に従い変化し、１〜５００
mgの活性成分が一日に１〜６回の範囲で投与される。
【００１３】式（Ｉ）の化合物は、後述するスキーム１
〜１６に示されているように、例えば、問題のケースに
より、アルキル化、転位、エステル化、水素化、水素化
分解及び／又は加水分解反応を利用する従来の化学的方
法により、すべてジオスメチンから調製される。
〜１６に示されているように、例えば、問題のケースに
より、アルキル化、転位、エステル化、水素化、水素化
分解及び／又は加水分解反応を利用する従来の化学的方
法により、すべてジオスメチンから調製される。
【００１４】本発明は、また、式（II）：
【００１５】
【化１９】
【００１６】で示されるジオスメチンを、（Ａ）式（II
I ）：
I ）：
【００１７】
【化２０】
【００１８】（式中、Ｘは、例えばクロロ又はブロモの
ようなハロ基、又はトシルオキシ基を表す）で示される
化合物で処理し、式（IV）：
ようなハロ基、又はトシルオキシ基を表す）で示される
化合物で処理し、式（IV）：
【００１９】
【化２１】
【００２０】で示される化合物を得、これを、 ａ）式：Ｈ2 Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｈａｌ（式中、Ｈａｌ
は、クロロ又はブロモを表す）で示されるハロゲン化ア
リルで処理し、式（Ｖ）：
は、クロロ又はブロモを表す）で示されるハロゲン化ア
リルで処理し、式（Ｖ）：
【００２１】
【化２２】
【００２２】で示される化合物を得、転位により式（V
I）：
I）：
【００２３】
【化２３】
【００２４】で示される化合物を得、水素化により式
（Ia）：
（Ia）：
【００２５】
【化２４】
【００２６】で示される化合物を得、これを式：Ｈ2 Ｃ
＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、クロロ又は
ブロモを表す）で示されるハロゲン化アリルで処理し、
式（Ib）：
＝ＣＨ−ＣＨ2 −Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、クロロ又は
ブロモを表す）で示されるハロゲン化アリルで処理し、
式（Ib）：
【００２７】
【化２５】
【００２８】で示される化合物を得、水素化により式
（Ic）：
（Ic）：
【００２９】
【化２６】
【００３０】で示される化合物を得るか、又は ｂ）式（IV）の化合物を、下記式：
【００３１】
【化２７】
【００３２】（式中、ｔｏｓｙｌは、ｐ−トルエンスル
ホニル基を表す）で示されるｐ−トルエンスルホン酸
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチルで処理し、式（VII ）：
ホニル基を表す）で示されるｐ−トルエンスルホン酸
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチルで処理し、式（VII ）：
【００３３】
【化２８】
【００３４】で示される化合物を得、水素化により式
（Id）：
（Id）：
【００３５】
【化２９】
【００３６】で示される化合物を得、これを酢酸とＨ2
Ｏで処理し、式（Ie）：
Ｏで処理し、式（Ie）：
【００３７】
【化３０】
【００３８】で示される化合物を得るか、或は（Ｂ）式
（II）のジオスメチンを、式（III'）：
（II）のジオスメチンを、式（III'）：
【００３９】
【化３１】
【００４０】（式中、Ｒ’2 は、アリル又は（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル又
はプロパルギル基を表し、そしてＸは、上記と同義であ
る）で示される化合物で処理し、化合物（II）の量に対
する化合物（III'）の量により、式（If）、（Ig）及び
（Ih）：
ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル又
はプロパルギル基を表し、そしてＸは、上記と同義であ
る）で示される化合物で処理し、化合物（II）の量に対
する化合物（III'）の量により、式（If）、（Ig）及び
（Ih）：
【００４１】
【化３２】
【００４２】で示される化合物の一種又は２種以上を
得、場合により、続いて、この化合物をアルキル化、転
位、エステル化、水素又は重水素による還元及び加水分
解（添付したスキームに示されるように）から選択され
る反応に付して、製造方法が上述されている式（Ia）〜
（Ih）の化合物以外の式（Ｉ）の生成物を得ることを特
徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
得、場合により、続いて、この化合物をアルキル化、転
位、エステル化、水素又は重水素による還元及び加水分
解（添付したスキームに示されるように）から選択され
る反応に付して、製造方法が上述されている式（Ia）〜
（Ih）の化合物以外の式（Ｉ）の生成物を得ることを特
徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００４３】こうして調製される化合物全体が、式
（Ｉ）の化合物全体を形成する。以下の実施例により、
本発明を説明する。
（Ｉ）の化合物全体を形成する。以下の実施例により、
本発明を説明する。
【００４４】
実施例１ ７−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロ
キシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン
キシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン
【００４５】
【化３３】
【００４６】無水ジメチルホルムアミド２００ml中のジ
オスメチン３０g に、炭酸水素カリウム１０g と、次に
滴下により臭化アリル１１g を、撹拌しながら添加し、
８０℃に加熱した。撹拌を８０℃で８時間続け、次に全
体を室温に戻し、反応混合物を濾過した。得られた残渣
をイソプロパノールから再結晶して、純度約９５％の目
的化合物１８．５g を得た。ジクロロメタン／メタノー
ル混合物（９８／２）を溶離液として使用したシリカの
クロマトグラフィーにより分析用試料を得た；融点：１
７４℃。
オスメチン３０g に、炭酸水素カリウム１０g と、次に
滴下により臭化アリル１１g を、撹拌しながら添加し、
８０℃に加熱した。撹拌を８０℃で８時間続け、次に全
体を室温に戻し、反応混合物を濾過した。得られた残渣
をイソプロパノールから再結晶して、純度約９５％の目
的化合物１８．５g を得た。ジクロロメタン／メタノー
ル混合物（９８／２）を溶離液として使用したシリカの
クロマトグラフィーにより分析用試料を得た；融点：１
７４℃。
【００４７】実施例２ ７−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−２−（３−アリル
オキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン
オキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン
【００４８】
【化３４】
【００４９】無水ジメチルホルムアミド２００ml中のジ
オスメチン３０g に、炭酸水素カリウム２０g と、次に
滴下により臭化アリル２１g を添加し、８０℃に加熱し
た。添加終了後、加熱と撹拌を１２時間続け、次に全体
を室温に戻し、反応混合物を濾過した。次いで、減圧下
で溶媒を留去し、残渣をイソプロパノールから再結晶し
て、目的化合物３０g を得た；融点：１２２℃。
オスメチン３０g に、炭酸水素カリウム２０g と、次に
滴下により臭化アリル２１g を添加し、８０℃に加熱し
た。添加終了後、加熱と撹拌を１２時間続け、次に全体
を室温に戻し、反応混合物を濾過した。次いで、減圧下
で溶媒を留去し、残渣をイソプロパノールから再結晶し
て、目的化合物３０g を得た；融点：１２２℃。
【００５０】実施例３ ５，７−ジアリルオキシ−２−（３−アリルオキシ−４
−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン
−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン
【００５１】
【化３５】
【００５２】ジメチルホルムアミド３００ml中のジオス
メチン３０g を、ジメチルホルムアミド１５０ml中の水
素化ナトリウム１１．７g の懸濁液に添加した。ガスの
発生が止むまで、この混合物を撹拌しながら４０℃に維
持した。次に臭化アリル４８g を添加して、４０℃で２
２時間撹拌を続けた。溶媒と揮発性生成物を減圧下で留
去した。残渣を２時間２０℃のクロロホルムに置いた。
次いで臭化ナトリウムを濾過した。このクロロホルム溶
液を濃縮乾固し、残渣をイソプロパノールから再結晶し
て目的化合物２９．４g を得た；融点：１２５℃。
メチン３０g を、ジメチルホルムアミド１５０ml中の水
素化ナトリウム１１．７g の懸濁液に添加した。ガスの
発生が止むまで、この混合物を撹拌しながら４０℃に維
持した。次に臭化アリル４８g を添加して、４０℃で２
２時間撹拌を続けた。溶媒と揮発性生成物を減圧下で留
去した。残渣を２時間２０℃のクロロホルムに置いた。
次いで臭化ナトリウムを濾過した。このクロロホルム溶
液を濃縮乾固し、残渣をイソプロパノールから再結晶し
て目的化合物２９．４g を得た；融点：１２５℃。
【００５３】実施例４ （Ｒ，Ｓ）−５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２
−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン
ル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２
−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン
【００５４】
【化３６】
【００５５】ｐ−トルエンスルホン酸（Ｒ，Ｓ）−
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチル３１．５g を、９０℃に加熱したジメチルホ
ルムアミド２００ml中のジオスメチン３０g と炭酸水素
カリウム１１．５g に、撹拌しながら滴下により添加し
た。次いで加熱と撹拌を２４時間続け、続いて反応混合
物を濾過した。ジメチルホルムアミドを減圧下で留去す
ることにより、瀘液を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタ
ンにとった。こうして得た溶液を濃縮乾固し、残渣をイ
ソプロパノールから２回再結晶し、目的化合物２２g を
得た；融点：１８０℃。
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチル３１．５g を、９０℃に加熱したジメチルホ
ルムアミド２００ml中のジオスメチン３０g と炭酸水素
カリウム１１．５g に、撹拌しながら滴下により添加し
た。次いで加熱と撹拌を２４時間続け、続いて反応混合
物を濾過した。ジメチルホルムアミドを減圧下で留去す
ることにより、瀘液を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタ
ンにとった。こうして得た溶液を濃縮乾固し、残渣をイ
ソプロパノールから２回再結晶し、目的化合物２２g を
得た；融点：１８０℃。
【００５６】実施例５及び６ 実施例４に記載された方法により、以下の実施例の化合
物を調製した： ５） （Ｒ）−５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−
２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン；融点：１４２℃。Ｓ異
性体の形のｐ−トルエンスルホン酸（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルから出発し
た。
物を調製した： ５） （Ｒ）−５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−
２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン；融点：１４２℃。Ｓ異
性体の形のｐ−トルエンスルホン酸（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルから出発し
た。
【００５７】６） （Ｓ）−５−ヒドロキシ−７−
〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
フェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン；融
点：１４２℃。Ｒ異性体の形のｐ−トルエンスルホン酸
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチルから出発した。
〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
フェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン；融
点：１４２℃。Ｒ異性体の形のｐ−トルエンスルホン酸
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチルから出発した。
【００５８】実施例７ ５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２−｛３−
〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メトキシ〕−４−メトキシフェニル｝−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２−｛３−
〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メトキシ〕−４−メトキシフェニル｝−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン
【００５９】
【化３７】
【００６０】ヘキサメチルホスホルアミド２５mlを添加
した、ジメチルホルムアミド５００ml中のジオスメチン
３０g 、炭酸水素カリウム２２g 及びｐ−トルエンスル
ホン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチル５６g を、撹拌しながら８０℃で３０時
間加熱した。次に溶媒と揮発性生成物を減圧下で留去し
て、続いて残渣をジクロロメタン５００mlにとった。結
晶化した塩を濾過により除去し、蒸留により有機相を濃
縮乾固し、残渣を無水イソプロパノールから再結晶し
て、そのまま使用することができる純度９５％の生成物
２５．２g を得た。連続的に５％ＣＨ3 ＯＨ濃度までの
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ混合物を溶離液として使用し
たシリカのクロマトグラフィーにより、目的生成物の純
粋な試料を調製した；融点：１５５〜１５６℃。
した、ジメチルホルムアミド５００ml中のジオスメチン
３０g 、炭酸水素カリウム２２g 及びｐ−トルエンスル
ホン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチル５６g を、撹拌しながら８０℃で３０時
間加熱した。次に溶媒と揮発性生成物を減圧下で留去し
て、続いて残渣をジクロロメタン５００mlにとった。結
晶化した塩を濾過により除去し、蒸留により有機相を濃
縮乾固し、残渣を無水イソプロパノールから再結晶し
て、そのまま使用することができる純度９５％の生成物
２５．２g を得た。連続的に５％ＣＨ3 ＯＨ濃度までの
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ混合物を溶離液として使用し
たシリカのクロマトグラフィーにより、目的生成物の純
粋な試料を調製した；融点：１５５〜１５６℃。
【００６１】実施例８ ５，７−ジ−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メトキシ〕−２−｛３−〔（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキ
シ〕−４−メトキシフェニル｝−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン
ール−４−イル）メトキシ〕−２−｛３−〔（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキ
シ〕−４−メトキシフェニル｝−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン
【００６２】
【化３８】
【００６３】ジオスメチン３０g と水素化ナトリウム１
０g を室温で無水ジメチルホルムアミド１００ml中で撹
拌した。ガスの発生が止んでから、ジメチルホルムアミ
ド２００mlに溶解したｐ−トルエンスルホン酸（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル
１００g を、この反応混合物にゆっくり添加した。次い
で全体を撹拌しながら８０℃で７２時間加熱し、次に溶
媒を減圧下で蒸留により除去し、残渣をジクロロメタ
ン、メタノール及びジエチルエーテルの混合物にとっ
た。不溶性成分の濾別後、瀘液を濃縮乾固し、残渣をイ
ソプロパノールから再結晶して、そのまま使用すること
ができる純度９４％の蛍光性化合物２２g を得た。連続
的に５％ＣＨ3 ＯＨ濃度までのＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 Ｏ
Ｈ混合物を溶離液として使用したシリカのクロマトグラ
フィーにより、目的生成物の分析用試料を得た。
０g を室温で無水ジメチルホルムアミド１００ml中で撹
拌した。ガスの発生が止んでから、ジメチルホルムアミ
ド２００mlに溶解したｐ−トルエンスルホン酸（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル
１００g を、この反応混合物にゆっくり添加した。次い
で全体を撹拌しながら８０℃で７２時間加熱し、次に溶
媒を減圧下で蒸留により除去し、残渣をジクロロメタ
ン、メタノール及びジエチルエーテルの混合物にとっ
た。不溶性成分の濾別後、瀘液を濃縮乾固し、残渣をイ
ソプロパノールから再結晶して、そのまま使用すること
ができる純度９４％の蛍光性化合物２２g を得た。連続
的に５％ＣＨ3 ＯＨ濃度までのＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 Ｏ
Ｈ混合物を溶離液として使用したシリカのクロマトグラ
フィーにより、目的生成物の分析用試料を得た。
【００６４】実施例９ ５，７−ジヒドロキシ−２−｛３−〔（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−４
−メトキシフェニル｝−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン
ル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−４
−メトキシフェニル｝−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン
【００６５】
【化３９】
【００６６】Ａ）工程Ａ ７−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−｛３−
〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メトキシ〕−４−メトキシフェニル｝−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン ジメチルホルムアミド３００ml中の７−Ｏ−ベンジルジ
オスメチン３９g と炭酸水素カリウム１０g を、撹拌し
ながら９０℃に加熱し、この条件を２時間維持し、次に
温度を８０℃に調整し、この混合物にジメチルホルムア
ミド１５０ml中のｐ−トルエンスルホン酸（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル３１
g の溶液を滴下により添加した。この混合物を、撹拌し
ながら２４時間８０℃に維持し、次に溶媒を減圧下で留
去して、残渣をジクロロメタンにとった。次いで不溶性
成分を濾別し、瀘液を濃縮乾固し、残渣をイソプロパノ
ールから再結晶して、そのまま使用することのできる純
度９５％の目的化合物４５g を得た。
〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メトキシ〕−４−メトキシフェニル｝−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン ジメチルホルムアミド３００ml中の７−Ｏ−ベンジルジ
オスメチン３９g と炭酸水素カリウム１０g を、撹拌し
ながら９０℃に加熱し、この条件を２時間維持し、次に
温度を８０℃に調整し、この混合物にジメチルホルムア
ミド１５０ml中のｐ−トルエンスルホン酸（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル３１
g の溶液を滴下により添加した。この混合物を、撹拌し
ながら２４時間８０℃に維持し、次に溶媒を減圧下で留
去して、残渣をジクロロメタンにとった。次いで不溶性
成分を濾別し、瀘液を濃縮乾固し、残渣をイソプロパノ
ールから再結晶して、そのまま使用することのできる純
度９５％の目的化合物４５g を得た。
【００６７】Ｂ）工程Ｂ ５，７−ジヒドロキシ−２−｛３−〔（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−４
−メトキシフェニル｝−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン 工程Ａで得られた化合物４５g をジメチルホルムアミド
３００mlにとり、６３００hPa の圧力下で、５％パラジ
ウム担持炭素３００mgの存在下で触媒的水素化分解に付
した。水素の理論量が吸収されてから、反応混合物を濾
過し、溶媒を蒸留により除去し、得られた残渣、即ち、
目的化合物３６g をそのまま使用した。
ル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−４
−メトキシフェニル｝−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン 工程Ａで得られた化合物４５g をジメチルホルムアミド
３００mlにとり、６３００hPa の圧力下で、５％パラジ
ウム担持炭素３００mgの存在下で触媒的水素化分解に付
した。水素の理論量が吸収されてから、反応混合物を濾
過し、溶媒を蒸留により除去し、得られた残渣、即ち、
目的化合物３６g をそのまま使用した。
【００６８】実施例１０ ５，７−ジヒドロキシ−２−〔３−（２，３−ジヒドロ
キシプロポキシ）−４−メトキシフェニル〕−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン
キシプロポキシ）−４−メトキシフェニル〕−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン
【００６９】
【化４０】
【００７０】実施例９で得た化合物３６g を、水と酢酸
の混合物（１／１）２００mlに添加し、混合物が均一に
なるまで全体を還流しながら加熱し、次に更に１５分間
還流を続けた。薄層クロマトグラフィーによりアセトニ
ド（acetonide ）の消失を確認し、次いで混合物を０℃
に冷却し、生成した沈殿物を濾別し、乾燥して、純度９
８％の目的化合物３０g を得た。この化合物をイソプロ
パノールと水の混合物から再結晶して、純粋な生成物を
得た；融点２１５〜２１８℃。
の混合物（１／１）２００mlに添加し、混合物が均一に
なるまで全体を還流しながら加熱し、次に更に１５分間
還流を続けた。薄層クロマトグラフィーによりアセトニ
ド（acetonide ）の消失を確認し、次いで混合物を０℃
に冷却し、生成した沈殿物を濾別し、乾燥して、純度９
８％の目的化合物３０g を得た。この化合物をイソプロ
パノールと水の混合物から再結晶して、純粋な生成物を
得た；融点２１５〜２１８℃。
【００７１】実施例１１ ５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メ
トキシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン
トキシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン
【００７２】
【化４１】
【００７３】Ａ）工程Ａ ７−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−（３−アリ
ルオキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン ジメチルホルムアミド３００ml中の７−Ｏ−ベンジルジ
オスメチン３９g と炭酸水素カリウム１１g を加熱し、
次に撹拌しながら９０℃で２時間維持した。次いで反応
混合物を室温に戻し、続いてジメチルホルムアミド１０
０mlに溶解した臭化アリル１６g をゆっくり添加した。
全体を６０℃に加熱し、この温度で３６時間維持した。
次に揮発性成分を減圧下で留去し、残渣をジクロロメタ
ンにとった。次いで不溶性の塩を濾別し、瀘液を濃縮乾
固して、そのまま使用することのできる目的化合物４０
g を得た。イソプロパノールから再結晶して分析用の試
料を調製した；融点：２１９℃。
ルオキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン ジメチルホルムアミド３００ml中の７−Ｏ−ベンジルジ
オスメチン３９g と炭酸水素カリウム１１g を加熱し、
次に撹拌しながら９０℃で２時間維持した。次いで反応
混合物を室温に戻し、続いてジメチルホルムアミド１０
０mlに溶解した臭化アリル１６g をゆっくり添加した。
全体を６０℃に加熱し、この温度で３６時間維持した。
次に揮発性成分を減圧下で留去し、残渣をジクロロメタ
ンにとった。次いで不溶性の塩を濾別し、瀘液を濃縮乾
固して、そのまま使用することのできる目的化合物４０
g を得た。イソプロパノールから再結晶して分析用の試
料を調製した；融点：２１９℃。
【００７４】Ｂ）工程Ｂ ７−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−（２−アリ
ル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン 工程Ａからの化合物４０g を、トリクロロベンゼン３０
０mlに添加した。全体を還流しながら１時間３０分間加
熱し、次いで室温に冷却し、そして沈殿が完結するまで
石油エーテルを添加した。数時間の撹拌後に得た油状物
を凝固させた。濾過により結晶を回収し、石油エーテル
で洗浄して、目的化合物３８g を得て、これをそのまま
使用した。イソプロパノールから再結晶して分析用試料
を調製した；融点：２３４℃。
ル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン 工程Ａからの化合物４０g を、トリクロロベンゼン３０
０mlに添加した。全体を還流しながら１時間３０分間加
熱し、次いで室温に冷却し、そして沈殿が完結するまで
石油エーテルを添加した。数時間の撹拌後に得た油状物
を凝固させた。濾過により結晶を回収し、石油エーテル
で洗浄して、目的化合物３８g を得て、これをそのまま
使用した。イソプロパノールから再結晶して分析用試料
を調製した；融点：２３４℃。
【００７５】Ｃ）工程Ｃ ５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メ
トキシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン ジメチルホルムアミド３５０mlにとった工程Ｂで得た目
的化合物３８g を、触媒として５％パラジウム担持炭素
３００mgの存在下で水素圧６３００hPa 下に付した。水
素の理論量が吸収されてから、反応混合物を濾過し、瀘
液を減圧下で蒸留して、残渣をイソプロパノールから再
結晶して、目的生成物２５g を得た；融点：２００℃。
トキシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン ジメチルホルムアミド３５０mlにとった工程Ｂで得た目
的化合物３８g を、触媒として５％パラジウム担持炭素
３００mgの存在下で水素圧６３００hPa 下に付した。水
素の理論量が吸収されてから、反応混合物を濾過し、瀘
液を減圧下で蒸留して、残渣をイソプロパノールから再
結晶して、目的生成物２５g を得た；融点：２００℃。
【００７６】実施例１２ ５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン
【００７７】
【化４２】
【００７８】実施例４により調製した（Ｒ，Ｓ）−５−
ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン４１g を、ガスの発生が止むまで、温度１０
０℃で炭酸水素カリウム２０g と一緒にジメチルホルム
アミド８００ml中で撹拌した。次にこの混合物を４０℃
に冷却し、続いてヨウ化メチル２０．５g を滴下により
添加した。添加終了後、撹拌を１時間続けた。次に溶媒
と揮発性生成物を減圧下で留去した。残渣を最少量のジ
クロロメタンにとって、シリカ４００g で連続的に５％
ＣＨ3 ＯＨ濃度までのＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ混合物
を溶離液として使用してこの溶液を濾過した。溶媒を留
去して得た目的化合物３０g をそのまま使用した。イソ
プロパノールから再結晶して、分析用試料を調製した；
融点：１６６℃。
ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン４１g を、ガスの発生が止むまで、温度１０
０℃で炭酸水素カリウム２０g と一緒にジメチルホルム
アミド８００ml中で撹拌した。次にこの混合物を４０℃
に冷却し、続いてヨウ化メチル２０．５g を滴下により
添加した。添加終了後、撹拌を１時間続けた。次に溶媒
と揮発性生成物を減圧下で留去した。残渣を最少量のジ
クロロメタンにとって、シリカ４００g で連続的に５％
ＣＨ3 ＯＨ濃度までのＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ混合物
を溶離液として使用してこの溶液を濾過した。溶媒を留
去して得た目的化合物３０g をそのまま使用した。イソ
プロパノールから再結晶して、分析用試料を調製した；
融点：１６６℃。
【００７９】実施例１３
【００８０】５−ヒドロキシ−２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキ
シ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
シフェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキ
シ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【００８１】
【化４３】
【００８２】実施例１２で調製した化合物３０g を実施
例１０に記載されたように加水分解した。最初にイソプ
ロパノールから再結晶した後、アセトニトリルから２回
再結晶して、目的生成物２２g を純粋な形で得た；融
点：１４９℃。
例１０に記載されたように加水分解した。最初にイソプ
ロパノールから再結晶した後、アセトニトリルから２回
再結晶して、目的生成物２２g を純粋な形で得た；融
点：１４９℃。
【００８３】実施例１４ ５−メトキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン
オキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン
【００８４】
【化４４】
【００８５】実施例４により調製した（Ｒ，Ｓ）−５−
ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチルジオキソール−
４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシ−４−メ
トキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
４１g を、ガスの発生が止むまで、温度１００℃で炭酸
カリウム４０g と一緒にジメチルホルムアミド８００ml
中で撹拌した。次にこの混合物を４０℃に冷却し、続い
てここにヨウ化メチル４０g を滴下により添加した。ガ
スの発生が止むまで、この温度で撹拌を続け、次にこの
混合物を薄層クロマトグラフィーに付した。次に溶媒と
揮発性生成物を減圧下で留去し、残渣を最少量のジクロ
ロメタンにとった。シリカ４００g で連続的に５％ＣＨ
3 ＯＨ濃度までのＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ混合物を溶
離液として使用して、この溶液を濾過した。溶媒を留去
して、純粋な形で目的化合物２７g を得た；融点：９３
℃。
ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチルジオキソール−
４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシ−４−メ
トキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
４１g を、ガスの発生が止むまで、温度１００℃で炭酸
カリウム４０g と一緒にジメチルホルムアミド８００ml
中で撹拌した。次にこの混合物を４０℃に冷却し、続い
てここにヨウ化メチル４０g を滴下により添加した。ガ
スの発生が止むまで、この温度で撹拌を続け、次にこの
混合物を薄層クロマトグラフィーに付した。次に溶媒と
揮発性生成物を減圧下で留去し、残渣を最少量のジクロ
ロメタンにとった。シリカ４００g で連続的に５％ＣＨ
3 ＯＨ濃度までのＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ混合物を溶
離液として使用して、この溶液を濾過した。溶媒を留去
して、純粋な形で目的化合物２７g を得た；融点：９３
℃。
【００８６】実施例１５ ５−メトキシ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−
７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン
７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン
【００８７】
【化４５】
【００８８】実施例１４の化合物２５g を、実施例１０
に記載されたように加水分解して、アセトニトリルから
再結晶後、目的化合物１８g を純粋な形で得た；融点１
４３℃。
に記載されたように加水分解して、アセトニトリルから
再結晶後、目的化合物１８g を純粋な形で得た；融点１
４３℃。
【００８９】実施例１６ （Ｒ，Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−
４−メトキシフェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシ
プロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
４−メトキシフェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシ
プロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【００９０】
【化４６】
【００９１】実施例４により調製した（Ｒ，Ｓ）−５−
ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン３g を、実施例１０に記載されたように加水
分解して、イソプロパノールから再結晶後、目的化合物
２．５g を純粋な形で得た；融点：２１９〜２２０℃。
ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン３g を、実施例１０に記載されたように加水
分解して、イソプロパノールから再結晶後、目的化合物
２．５g を純粋な形で得た；融点：２１９〜２２０℃。
【００９２】実施例１７及び１８ 実施例１６に記載された方法により、以下の実施例の主
題化合物を調製した：１７） （Ｒ）−５−ヒドロキシ
−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７
−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン；融点：２２８℃。（Ｓ）−５−
ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オンから出発して、実施例６により調製した。 旋光度〔ｃ〕＝１％ＤＭＳＯ、２０℃： α(589nm)=-9°、α(578nm)=-9°、α(546nm)=-9.6°
題化合物を調製した：１７） （Ｒ）−５−ヒドロキシ
−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７
−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン；融点：２２８℃。（Ｓ）−５−
ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オンから出発して、実施例６により調製した。 旋光度〔ｃ〕＝１％ＤＭＳＯ、２０℃： α(589nm)=-9°、α(578nm)=-9°、α(546nm)=-9.6°
【００９３】１８） （Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−
（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−
（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン；融点：２２８℃。（Ｒ）−５−ヒ
ドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシ
−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オンから出発して、実施例５により調製した。 旋光度〔ｃ〕＝１％ＤＭＳＯ、２０℃： α(589nm)=+9°、α(578nm)=+9°、α(546nm)=+9.6°。
（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−
（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン；融点：２２８℃。（Ｒ）−５−ヒ
ドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシ
−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オンから出発して、実施例５により調製した。 旋光度〔ｃ〕＝１％ＤＭＳＯ、２０℃： α(589nm)=+9°、α(578nm)=+9°、α(546nm)=+9.6°。
【００９４】実施例１９ ５，７−ジ−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシ−
４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン
ール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシ−
４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン
【００９５】
【化４７】
【００９６】Ａ）工程Ａ ５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチルジオキソー
ル−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ベンジルオキシ
−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン 実施例４により調製した（Ｒ，Ｓ）−５−ヒドロキシ−
７−〔（２，２−ジメチルジオキソール−４−イル）メ
トキシ〕−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン１０g と炭酸
カリウム５．７g を、還流しながらアセトン３００ml中
で撹拌し、次にアセトン１００ml中の臭化ベンジル５．
８g をゆっくり添加した。次にこの反応混合物を１２時
間撹拌しながら還流し、次いで冷却し、濾過した。蒸留
により瀘液からアセトンを除去し、純度９８％の５−ヒ
ドロキシ−７−〔（２，２−ジメチルジオキソール−４
−イル）メトキシ〕−２−（３−ベンジルオキシ−４−
メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ンである残渣をそのまま使用した。イソプロパノールか
ら再結晶して分析用試料を調製した；融点：１８９〜１
９１℃。
ル−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ベンジルオキシ
−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン 実施例４により調製した（Ｒ，Ｓ）−５−ヒドロキシ−
７−〔（２，２−ジメチルジオキソール−４−イル）メ
トキシ〕−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン１０g と炭酸
カリウム５．７g を、還流しながらアセトン３００ml中
で撹拌し、次にアセトン１００ml中の臭化ベンジル５．
８g をゆっくり添加した。次にこの反応混合物を１２時
間撹拌しながら還流し、次いで冷却し、濾過した。蒸留
により瀘液からアセトンを除去し、純度９８％の５−ヒ
ドロキシ−７−〔（２，２−ジメチルジオキソール−４
−イル）メトキシ〕−２−（３−ベンジルオキシ−４−
メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ンである残渣をそのまま使用した。イソプロパノールか
ら再結晶して分析用試料を調製した；融点：１８９〜１
９１℃。
【００９７】Ｂ）工程Ｂ ５，７−ジ−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ベンジルオキ
シ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン 実施例１９の工程Ａで調製した化合物８g を、実施例４
に記載されたように、ジメチルホルムアミド中で、塩基
として水素化ナトリウムを使用して、ｐ−トルエンスル
ホン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチルでアルキル化した。目的生成物４．５g
をジアステレオ異性体の混合物の形で得た。
ール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ベンジルオキ
シ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン 実施例１９の工程Ａで調製した化合物８g を、実施例４
に記載されたように、ジメチルホルムアミド中で、塩基
として水素化ナトリウムを使用して、ｐ−トルエンスル
ホン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４
−イル）メチルでアルキル化した。目的生成物４．５g
をジアステレオ異性体の混合物の形で得た。
【００９８】Ｃ）工程Ｃ ５，７−ジ〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソー
ル−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシ−４
−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン 上記工程Ｂで得た生成物４g を、実施例１３に記載され
たように触媒水素化分解に付して、処理後、目的生成物
約３．２g を純粋な形で得た；融点：１６０℃。
ル−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシ−４
−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン 上記工程Ｂで得た生成物４g を、実施例１３に記載され
たように触媒水素化分解に付して、処理後、目的生成物
約３．２g を純粋な形で得た；融点：１６０℃。
【００９９】実施例２０ ５，７−ジ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２
−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン
−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン
【０１００】
【化４８】
【０１０１】実施例１９の化合物３g を実施例１６に記
載された条件下で加水分解し、次に減圧下で水性酢酸媒
体の留去により処理した。残渣を最少量のメタノールに
溶解し、ミリポア（Millipore ）で濾過し、瀘液を濃縮
乾固した。これにより得た残渣を沸騰水５０mlで処理
し、次に全体を冷却した。次いで生じた沈殿物を冷ジエ
チルエーテル５０ml中で撹拌して、目的化合物１．８g
を純粋な形で得た；融点：２０４℃。
載された条件下で加水分解し、次に減圧下で水性酢酸媒
体の留去により処理した。残渣を最少量のメタノールに
溶解し、ミリポア（Millipore ）で濾過し、瀘液を濃縮
乾固した。これにより得た残渣を沸騰水５０mlで処理
し、次に全体を冷却した。次いで生じた沈殿物を冷ジエ
チルエーテル５０ml中で撹拌して、目的化合物１．８g
を純粋な形で得た；融点：２０４℃。
【０１０２】実施例２１ ５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（４−メト
キシ−３−ピバロイルオキシフェニル）−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（４−メト
キシ−３−ピバロイルオキシフェニル）−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン
【０１０３】
【化４９】
【０１０４】実施例４により調製した（Ｒ，Ｓ）−５−
ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン４１g を、ジオキサン１２５０mlとトリエチ
ルアミン１０g 中に懸濁した。全体を氷浴中で冷却し、
次いで撹拌しながら塩化ピバロイル１２g を滴下により
添加した。添加が終了後、反応混合物を室温に戻し、次
に濾過した。瀘液を濃縮乾固し、残渣をアセトニトリル
から再結晶して、目的化合物４８g を得た；融点：２０
４〜２０５℃。
ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン４１g を、ジオキサン１２５０mlとトリエチ
ルアミン１０g 中に懸濁した。全体を氷浴中で冷却し、
次いで撹拌しながら塩化ピバロイル１２g を滴下により
添加した。添加が終了後、反応混合物を室温に戻し、次
に濾過した。瀘液を濃縮乾固し、残渣をアセトニトリル
から再結晶して、目的化合物４８g を得た；融点：２０
４〜２０５℃。
【０１０５】実施例２２ ５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−イソ
プロピルカルボニルオキシ−４−メトキシフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−イソ
プロピルカルボニルオキシ−４−メトキシフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０１０６】
【化５０】
【０１０７】塩化ピバロイルに代え塩化イソブチリルを
使用して、実施例２１に記載されたようにこの化合物を
調製した。
使用して、実施例２１に記載されたようにこの化合物を
調製した。
【０１０８】実施例２３ ５−ヒドロキシ−２−〔（４−メトキシ−３−ピバロイ
ルオキシフェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシプロ
ポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
ルオキシフェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシプロ
ポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０１０９】
【化５１】
【０１１０】実施例２１の主題化合物４９．８g を、酢
酸３００mlと水３００mlの混合物中で徐々に加熱した。
添加後、混合物を５分間同じ温度に保った。水３００ml
の添加後、混合物を室温にした。生じた沈殿物を濾過に
より回収し、次にアセトン／ジクロロメタン混合物から
再結晶して、目的化合物３５g を得た；融点：１３０
℃。
酸３００mlと水３００mlの混合物中で徐々に加熱した。
添加後、混合物を５分間同じ温度に保った。水３００ml
の添加後、混合物を室温にした。生じた沈殿物を濾過に
より回収し、次にアセトン／ジクロロメタン混合物から
再結晶して、目的化合物３５g を得た；融点：１３０
℃。
【０１１１】実施例２４ ５−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピルカルボニルオ
キシ−４−メトキシフェニル）−７−（２，３−ジヒド
ロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン
キシ−４−メトキシフェニル）−７−（２，３−ジヒド
ロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン
【０１１２】
【化５２】
【０１１３】実施例２２の主題化合物から出発して、実
施例２３に記載されたようにこの化合物（融点：１４４
〜１４５℃）を調製した。
施例２３に記載されたようにこの化合物（融点：１４４
〜１４５℃）を調製した。
【０１１４】実施例２５ ５−アリルオキシ−２−（３−アリルオキシ−４−メト
キシフェニル）−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン
キシフェニル）−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン
【０１１５】
【化５３】
【０１１６】実施例４の主題化合物４１g を、実施例３
に記載されたように臭化アリル３２g と水素化ナトリウ
ム８g でアルキル化し、イソプロパノールから再結晶
後、目的化合物３２．８g を９５％の純度で得て、これ
をそのまま使用した。イソプロパノールから２回再結晶
して分析用試料を調製した；融点：１１４℃。
に記載されたように臭化アリル３２g と水素化ナトリウ
ム８g でアルキル化し、イソプロパノールから再結晶
後、目的化合物３２．８g を９５％の純度で得て、これ
をそのまま使用した。イソプロパノールから２回再結晶
して分析用試料を調製した；融点：１１４℃。
【０１１７】実施例２６ ５−アリルオキシ−２−（３−アリルオキシ−４−メト
キシフェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキ
シ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
キシフェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキ
シ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０１１８】
【化５４】
【０１１９】実施例２５の主題化合物５g を、実施例１
０に記載されたように加水分解し、イソプロパノールか
ら再結晶後、目的化合物４．２g を得た；融点：１２７
℃。
０に記載されたように加水分解し、イソプロパノールか
ら再結晶後、目的化合物４．２g を得た；融点：１２７
℃。
【０１２０】実施例２７ ６−アリル−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル−３−
ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−〔（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキ
シ〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−〔（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキ
シ〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０１２１】
【化５５】
【０１２２】実施例２５の主題化合物５g を、実施例１
１工程Ｂに記載されたように処理して、そのまま使用で
きる目的化合物４．８g を得た。
１工程Ｂに記載されたように処理して、そのまま使用で
きる目的化合物４．８g を得た。
【０１２３】実施例２８ ６−アリル−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル−３−
ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−７−（２，３−
ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン
ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−７−（２，３−
ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン
【０１２４】
【化５６】
【０１２５】実施例２７の主題化合物２．４g を加水分
解し、イソプロパノール／エーテル混合物から再結晶
後、目的化合物１．８g を得た；融点：１２３℃。
解し、イソプロパノール／エーテル混合物から再結晶
後、目的化合物１．８g を得た；融点：１２３℃。
【０１２６】実施例２９ ５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒド
ロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−６−
プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒド
ロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−６−
プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０１２７】
【化５７】
【０１２８】実施例２７の化合物２．４g を、ジメチル
ホルムアミド４０ml中で、水素圧６３００hPa 下で触媒
（５％パラジウム担持炭素）１００mgの存在下に水素化
した。理論量の水素が吸収されてから、混合物をミリポ
アで濾過し、瀘液を減圧下で留去した。残渣から、その
まま使用できる目的生成物２．４g を得た。イソプロパ
ノールから再結晶により分析用試料を調製した；融点１
４８℃。
ホルムアミド４０ml中で、水素圧６３００hPa 下で触媒
（５％パラジウム担持炭素）１００mgの存在下に水素化
した。理論量の水素が吸収されてから、混合物をミリポ
アで濾過し、瀘液を減圧下で留去した。残渣から、その
まま使用できる目的生成物２．４g を得た。イソプロパ
ノールから再結晶により分析用試料を調製した；融点１
４８℃。
【０１２９】実施例３０ ５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
−２−プロピルフェニル）−６−プロピル−７−（２，
３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン
−２−プロピルフェニル）−６−プロピル−７−（２，
３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン
【０１３０】
【化５８】
【０１３１】実施例２９の主題化合物２．４g を実施例
１０に記載されたように加水分解し、イソプロパノール
とエーテルの混合物から再結晶後、目的化合物２g を得
た；融点：１９６℃。
１０に記載されたように加水分解し、イソプロパノール
とエーテルの混合物から再結晶後、目的化合物２g を得
た；融点：１９６℃。
【０１３２】実施例３１ ５−ヒドロキシ−２−｛〔４−メトキシ−３−（６−カ
ルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロピ
ラン−２−イル）オキシ〕フェニル｝−７−（２，３−
ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン
ルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロピ
ラン−２−イル）オキシ〕フェニル｝−７−（２，３−
ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン
【０１３３】
【化５９】
【０１３４】Ａ）工程Ａ ５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２−｛４−メト
キシ−〔３−（６−メトキシカルボニル−３，４，５−
トリアセトキシテトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シ〕フェニル｝−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン G.T. Badman ら, J. Organmet. Chem. 338 (1-2), 117-
121 (1990)に記載された方法により、実施例４の主題化
合物とトリ−Ｏ−アセチルグルクロン酸メチルのカップ
リングを行った。次に、実施例４の主題化合物４１０mg
を、室温及び不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン２
５ml中でジエチルアゾジカルボン酸塩１６５mgとトリ−
Ｏ−アセチルグルクロン酸メチル５００mgと一緒に４８
時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物（１／１）を溶離液として
使用したシリカ３０g のクロマトグラフィーに付した。
こうして目的化合物３９０mgを油状物の形で得た。
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２−｛４−メト
キシ−〔３−（６−メトキシカルボニル−３，４，５−
トリアセトキシテトラヒドロピラン−２−イル）オキ
シ〕フェニル｝−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン G.T. Badman ら, J. Organmet. Chem. 338 (1-2), 117-
121 (1990)に記載された方法により、実施例４の主題化
合物とトリ−Ｏ−アセチルグルクロン酸メチルのカップ
リングを行った。次に、実施例４の主題化合物４１０mg
を、室温及び不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン２
５ml中でジエチルアゾジカルボン酸塩１６５mgとトリ−
Ｏ−アセチルグルクロン酸メチル５００mgと一緒に４８
時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、残渣をシクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物（１／１）を溶離液として
使用したシリカ３０g のクロマトグラフィーに付した。
こうして目的化合物３９０mgを油状物の形で得た。
【０１３５】Ｂ）工程Ｂ ５−ヒドロキシ−２−｛〔４−メトキシ−３−（６−カ
ルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロピ
ラン−２−イル）オキシ〕フェニル｝−７−（２，３−
ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン Cheukk. Lav ら, J. Med. Chem., 35, (7), 1299-1318
(1992)に記載された方法により、工程Ａで得た化合物の
加水分解を行った。こうして、上記工程Ａで得た油状物
を、水酸化ナトリウム規定液８mlとメタノール１２mlの
混合物に添加した。全体を室温で約４時間撹拌し、次に
混合物をＨＣｌ規定液８mlで処理して、室温で３０分間
撹拌し、次にここに塩酸規定液１mlを添加し、全体を不
活性雰囲気下で２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を
凍結乾燥し、残渣を連続的に酢酸濃度を上昇させた酢酸
エチル／酢酸の混合物を溶離液として使用したシリカの
クロマトグラフィーに付した。純粋な画分から溶媒を留
去して、目的化合物２５０mgを無定形樹脂の形で得た。
ルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロピ
ラン−２−イル）オキシ〕フェニル｝−７−（２，３−
ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン Cheukk. Lav ら, J. Med. Chem., 35, (7), 1299-1318
(1992)に記載された方法により、工程Ａで得た化合物の
加水分解を行った。こうして、上記工程Ａで得た油状物
を、水酸化ナトリウム規定液８mlとメタノール１２mlの
混合物に添加した。全体を室温で約４時間撹拌し、次に
混合物をＨＣｌ規定液８mlで処理して、室温で３０分間
撹拌し、次にここに塩酸規定液１mlを添加し、全体を不
活性雰囲気下で２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を
凍結乾燥し、残渣を連続的に酢酸濃度を上昇させた酢酸
エチル／酢酸の混合物を溶離液として使用したシリカの
クロマトグラフィーに付した。純粋な画分から溶媒を留
去して、目的化合物２５０mgを無定形樹脂の形で得た。
【０１３６】実施例３２ （Ｒ，Ｓ）−５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２
−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン
ル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２
−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン
【０１３７】
【化６０】
【０１３８】実施例４の主題化合物４１g と炭酸カリウ
ム１５g を、９０℃でジメチルホルムアミド５００ml中
で撹拌し、次にここに臭化アリル１５g を添加した。添
加後、更に２時間加熱を続け、次に混合物を室温に戻
し、続いて濾過した。ジメチルホルムアミドを蒸留によ
り除去して、瀘液を濃縮乾固した。これにより得た残渣
をジクロロメタン１０００mlにとった。濾過後、ジクロ
ロメタンを蒸留により除去して、瀘液を濃縮乾固し、残
渣をイソプロパノールから再結晶して、目的化合物３６
g を得た；融点：１３９℃。
ム１５g を、９０℃でジメチルホルムアミド５００ml中
で撹拌し、次にここに臭化アリル１５g を添加した。添
加後、更に２時間加熱を続け、次に混合物を室温に戻
し、続いて濾過した。ジメチルホルムアミドを蒸留によ
り除去して、瀘液を濃縮乾固した。これにより得た残渣
をジクロロメタン１０００mlにとった。濾過後、ジクロ
ロメタンを蒸留により除去して、瀘液を濃縮乾固し、残
渣をイソプロパノールから再結晶して、目的化合物３６
g を得た；融点：１３９℃。
【０１３９】実施例３３及び３４ 実施例３２に記載された方法により、以下の２つの実施
例の主題化合物を調製した： ３３） （Ｒ）−５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕
−２−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン。実施例５の主題化
合物から出発した。
例の主題化合物を調製した： ３３） （Ｒ）−５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕
−２−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン。実施例５の主題化
合物から出発した。
【０１４０】３４） （Ｓ）−５−ヒドロキシ−７−
〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メトキシ〕−２−（３−アリルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン。実
施例６の主題化合物から出発した。
〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メトキシ〕−２−（３−アリルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン。実
施例６の主題化合物から出発した。
【０１４１】実施例３５ ５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（４−メト
キシ−３−プロポキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（４−メト
キシ−３−プロポキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン
【０１４２】
【化６１】
【０１４３】実施例３２の主題化合物４．５g を、実施
例２９に記載されたように水素化して、目的化合物４．
５g を得て、これをそのまま使用することができた。
例２９に記載されたように水素化して、目的化合物４．
５g を得て、これをそのまま使用することができた。
【０１４４】実施例３６ ５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−３−プロポキシ
フェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
フェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０１４５】
【化６２】
【０１４６】実施例３５の主題化合物４．５g を、実施
例１０に記載されたように加水分解し、イソプロパノー
ル／エーテル混合物から再結晶後、目的化合物３．８g
を得た；融点：１５７℃。
例１０に記載されたように加水分解し、イソプロパノー
ル／エーテル混合物から再結晶後、目的化合物３．８g
を得た；融点：１５７℃。
【０１４７】実施例３７ （Ｒ，Ｓ）−５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２
−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
ル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２
−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０１４８】
【化６３】
【０１４９】実施例３２の主題化合物４５．４g を、実
施例１１工程Ｂに記載されたように処理し、次にイソプ
ロパノールから再結晶して、目的化合物４３g を得た。
施例１１工程Ｂに記載されたように処理し、次にイソプ
ロパノールから再結晶して、目的化合物４３g を得た。
【０１５０】実施例３８〜３９ 実施例３７に記載された方法により、以下の２つの実施
例の主題化合物を調製した： ３８） （Ｒ）−５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕
−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン。実施例
３３の主題化合物から出発した。
例の主題化合物を調製した： ３８） （Ｒ）−５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕
−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフ
ェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン。実施例
３３の主題化合物から出発した。
【０１５１】３９） （Ｓ）−５−ヒドロキシ−７−
〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メトキシ〕−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ−
４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン。実施例３４の主題化合物から出発した。
〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メトキシ〕−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ−
４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン。実施例３４の主題化合物から出発した。
【０１５２】実施例４０ （Ｒ，Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル−３−
ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−（２，３−
ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン
ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−（２，３−
ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン
【０１５３】
【化６４】
【０１５４】実施例３７の主題化合物４５．４g を、水
３００mlと酢酸３００mlの混合物に添加した。溶解が終
了するまで全体を徐々に加熱し、次に溶解後、更に５分
間加熱した。水２００mlを添加して室温に戻した後、生
成した沈殿物を濾別し、次にイソプロパノールから再結
晶し、最後に目的化合物３５．５g を得た；融点：１３
４℃。
３００mlと酢酸３００mlの混合物に添加した。溶解が終
了するまで全体を徐々に加熱し、次に溶解後、更に５分
間加熱した。水２００mlを添加して室温に戻した後、生
成した沈殿物を濾別し、次にイソプロパノールから再結
晶し、最後に目的化合物３５．５g を得た；融点：１３
４℃。
【０１５５】実施例４１〜４２ 実施例４０に記載された方法により、以下の２つの実施
例の主題化合物を調製した： ４１） （Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル−
３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−（２，
３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン；融点：１６４℃。実施例３９の主題化合
物から出発した。 旋光度〔ｃ〕＝１％ジメチルホルムアミド： α(589nm)=-6.7°、α(578nm)=-7.0°、α(546nm)=-7.9
°。
例の主題化合物を調製した： ４１） （Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル−
３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−（２，
３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン；融点：１６４℃。実施例３９の主題化合
物から出発した。 旋光度〔ｃ〕＝１％ジメチルホルムアミド： α(589nm)=-6.7°、α(578nm)=-7.0°、α(546nm)=-7.9
°。
【０１５６】４２） （Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−
（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン；融点：１６４℃。実施
例３８の主題化合物から出発した。 旋光度〔ｃ〕＝１％ジメチルホルムアミド： α(589nm)=+6.7°、α(578nm)=+7.0°、α(546nm)=+7.9
°。
（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン；融点：１６４℃。実施
例３８の主題化合物から出発した。 旋光度〔ｃ〕＝１％ジメチルホルムアミド： α(589nm)=+6.7°、α(578nm)=+7.0°、α(546nm)=+7.9
°。
【０１５７】実施例４３ （Ｒ，Ｓ）−５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２
−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
ル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２
−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０１５８】
【化６５】
【０１５９】実施例３７の主題化合物４５．４g を、加
熱しながら９６％エタノール８００ml中に溶解した。こ
の混合物を水素圧６３００hPa 下で５％パラジウム担持
炭素２g の存在下で水素化した。化学量論量の水素を吸
収後、反応混合物を濾過し、減圧下の蒸留によりエタノ
ールを除去して、瀘液を濃縮乾固して、目的化合物４５
g を得た；融点：１２１℃。
熱しながら９６％エタノール８００ml中に溶解した。こ
の混合物を水素圧６３００hPa 下で５％パラジウム担持
炭素２g の存在下で水素化した。化学量論量の水素を吸
収後、反応混合物を濾過し、減圧下の蒸留によりエタノ
ールを除去して、瀘液を濃縮乾固して、目的化合物４５
g を得た；融点：１２１℃。
【０１６０】実施例４４〜４５ 実施例４３に記載された方法により、以下の２つの実施
例の主題化合物を調製した： ４４） （Ｒ）−５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕
−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピル
フェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン。実施
例３８の主題化合物から出発した。
例の主題化合物を調製した： ４４） （Ｒ）−５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ〕
−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピル
フェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン。実施
例３８の主題化合物から出発した。
【０１６１】４５） （Ｓ）−５−ヒドロキシ−７−
〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン。実施例３９の主題化合物から出発した。
〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン。実施例３９の主題化合物から出発した。
【０１６２】実施例４６ （Ｒ，Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−
４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−７−（２，３
−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン
４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−７−（２，３
−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン
【０１６３】
【化６６】
【０１６４】実施例４３の主題化合物４５．６g を、水
３００mlと酢酸３００mlの混合物に添加した。溶解が終
了するまで全体を徐々に加熱し、次いで更に５分間加熱
を続け、次に水２００mlを添加した。
３００mlと酢酸３００mlの混合物に添加した。溶解が終
了するまで全体を徐々に加熱し、次いで更に５分間加熱
を続け、次に水２００mlを添加した。
【０１６５】室温に戻した後、生成した沈殿物を濾別
し、水で洗浄し、次いでイソプロパノールから再結晶し
て、下記の異なる結晶形で存在する目的のラセミ化合物
を得た： − 粗生成物４０g を沸騰したイソプロパノ
ール６００mlに溶解し、次に室温にゆっくり戻し、撹拌
せずに１週間放置し結晶化させて得たα型（融点：１４
５℃、νＣＯ（赤外吸収）：１６７２cm-1）；− 粗生
成物４０g を沸騰したイソプロパノール２００mlに溶解
し、次に撹拌しながら急速に冷却して得たβ型（融点：
１５６℃、νＣＯ（赤外吸収）：１６５８cm-1）− 粗
生成物４０g を無水メタノール４００ml中で再結晶して
得たγ型（融点：１２１〜３℃、νＣＯ（赤外吸収）：
１６６８cm-1）。
し、水で洗浄し、次いでイソプロパノールから再結晶し
て、下記の異なる結晶形で存在する目的のラセミ化合物
を得た： − 粗生成物４０g を沸騰したイソプロパノ
ール６００mlに溶解し、次に室温にゆっくり戻し、撹拌
せずに１週間放置し結晶化させて得たα型（融点：１４
５℃、νＣＯ（赤外吸収）：１６７２cm-1）；− 粗生
成物４０g を沸騰したイソプロパノール２００mlに溶解
し、次に撹拌しながら急速に冷却して得たβ型（融点：
１５６℃、νＣＯ（赤外吸収）：１６５８cm-1）− 粗
生成物４０g を無水メタノール４００ml中で再結晶して
得たγ型（融点：１２１〜３℃、νＣＯ（赤外吸収）：
１６６８cm-1）。
【０１６６】実施例４７〜４８ 実施例４６に記載された方法により、以下の２つの実施
例の主題化合物を調製した： ４７） （Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−７−
（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン；融点：１５９℃。実施例４５の主
題化合物から出発した。 旋光度〔ｃ〕＝０．５％ＣＨ3 ＯＨ： α(589nm)=-7.1°、α(578nm)=-7.6°、α(546nm)=-8.7
°。
例の主題化合物を調製した： ４７） （Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−７−
（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン；融点：１５９℃。実施例４５の主
題化合物から出発した。 旋光度〔ｃ〕＝０．５％ＣＨ3 ＯＨ： α(589nm)=-7.1°、α(578nm)=-7.6°、α(546nm)=-8.7
°。
【０１６７】４８） （Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−
（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニ
ル）−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン；融点：１５９℃。実施
例４４の主題化合物から出発した。 旋光度〔ｃ〕＝０．５％ＣＨ3 ＯＨ： α(589nm)=+7.1°、α(578nm)=+7.6°、α(546nm)=+8.7
°。
（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニ
ル）−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン；融点：１５９℃。実施
例４４の主題化合物から出発した。 旋光度〔ｃ〕＝０．５％ＣＨ3 ＯＨ： α(589nm)=+7.1°、α(578nm)=+7.6°、α(546nm)=+8.7
°。
【０１６８】実施例４９ （Ｒ，Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−
４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−７−（３−ア
セトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン
４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−７−（３−ア
セトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン
【０１６９】
【化６７】
【０１７０】実施例４６の主題化合物のエステル化によ
り、このラセミ化合物（融点：１４７〜１４８℃）を得
た。
り、このラセミ化合物（融点：１４７〜１４８℃）を得
た。
【０１７１】実施例５０〜５１ 実施例４９と同様に、以下の２つの実施例の主題化合物
を調製した： ５０） （Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−７−（３
−アセトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン；融点：１４０℃。実施例４
８の主題化合物から出発した。
を調製した： ５０） （Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキ
シ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−７−（３
−アセトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン；融点：１４０℃。実施例４
８の主題化合物から出発した。
【０１７２】５１） （Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−
（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニ
ル）−７−（３−アセトキシ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン；融点：１４
０℃。実施例４７の主題化合物から出発した。
（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニ
ル）−７−（３−アセトキシ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン；融点：１４
０℃。実施例４７の主題化合物から出発した。
【０１７３】実施例５２ （Ｒ，Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ−
７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４
−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシ−４−メト
キシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン
７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４
−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシ−４−メト
キシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン
【０１７４】
【化６８】
【０１７５】実施例４３の主題化合物４．５６g を、ジ
オキサン１００mlとトリエチルアミン１g に溶解した。
この溶液を氷浴で冷却し、次に塩化ピバロイル１．２g
を滴下により添加した。室温に戻し、次に還流下で撹拌
しながら４８時間加熱後、この混合物を室温に戻し、生
成した沈殿物を濾別した。減圧下でジオキサンを留去す
ることにより、瀘液を濃縮乾固し、得られた残渣をジエ
チルエーテル５０mlにとった。細かい沈殿物が得られる
まで、激しく撹拌して、目的化合物２．７g を得た。
オキサン１００mlとトリエチルアミン１g に溶解した。
この溶液を氷浴で冷却し、次に塩化ピバロイル１．２g
を滴下により添加した。室温に戻し、次に還流下で撹拌
しながら４８時間加熱後、この混合物を室温に戻し、生
成した沈殿物を濾別した。減圧下でジオキサンを留去す
ることにより、瀘液を濃縮乾固し、得られた残渣をジエ
チルエーテル５０mlにとった。細かい沈殿物が得られる
まで、激しく撹拌して、目的化合物２．７g を得た。
【０１７６】実施例５３ （Ｒ，Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ−
２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフ
ェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフ
ェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０１７７】
【化６９】
【０１７８】実施例５２の主題化合物５．４g を、水３
０mlと酢酸３０mlの混合物に添加した。溶解が終了する
まで全体を徐々に加熱した。室温に戻した後、水２０ml
を添加し、生じた樹脂状沈殿物を、上清を除去すること
により回収した。この樹脂状物をジクロロメタンに溶解
し、得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下で溶媒を除去し、残渣を無水ジエチルエーテルから再
結晶して、目的化合物３．６g を得た；融点：１５８
℃。
０mlと酢酸３０mlの混合物に添加した。溶解が終了する
まで全体を徐々に加熱した。室温に戻した後、水２０ml
を添加し、生じた樹脂状沈殿物を、上清を除去すること
により回収した。この樹脂状物をジクロロメタンに溶解
し、得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下で溶媒を除去し、残渣を無水ジエチルエーテルから再
結晶して、目的化合物３．６g を得た；融点：１５８
℃。
【０１７９】実施例５４ ５−メトキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−アリル
オキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン
オキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−アリル
オキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン
【０１８０】
【化７０】
【０１８１】実施例３２の主題化合物４．５g を、実施
例１４に記載された条件下で、炭酸カリウム２g とヨウ
化メチル２g を使用してメチル化して、処理後、目的化
合物３．７g を得て、これをそのまま使用することがで
きた。酢酸エチルから再結晶して分析用試料を調製し
た；融点：１５６℃。
例１４に記載された条件下で、炭酸カリウム２g とヨウ
化メチル２g を使用してメチル化して、処理後、目的化
合物３．７g を得て、これをそのまま使用することがで
きた。酢酸エチルから再結晶して分析用試料を調製し
た；融点：１５６℃。
【０１８２】実施例５５ ５−メトキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（２−アリル
−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン
オキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（２−アリル
−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン
【０１８３】
【化７１】
【０１８４】実施例５４の主題化合物３．５g を、実施
例１１工程Ｂに記載されたように転位させて、そのまま
使用することのできる目的化合物３．５g を得た。
例１１工程Ｂに記載されたように転位させて、そのまま
使用することのできる目的化合物３．５g を得た。
【０１８５】実施例５６ ５−メトキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロ
キシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン
オキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロ
キシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン
【０１８６】
【化７２】
【０１８７】実施例５５の主題化合物３．５g を、実施
例２９に記載された条件下で水素化して、そのまま使用
することのできる目的化合物約３．５g を得た。
例２９に記載された条件下で水素化して、そのまま使用
することのできる目的化合物約３．５g を得た。
【０１８８】実施例５７ ５−メトキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−
２−プロピルフェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシ
プロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
２−プロピルフェニル）−７−（２，３−ジヒドロキシ
プロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０１８９】
【化７３】
【０１９０】実施例５６の主題化合物３．５g を、実施
例１０に記載されたように加水分解して、目的化合物約
２．７g を得た。
例１０に記載されたように加水分解して、目的化合物約
２．７g を得た。
【０１９１】実施例５８ ５−ヒドロキシ−２−〔４−メトキシ−２−プロピル−
３−（６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル〕−７−
（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン
３−（６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル〕−７−
（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン
【０１９２】
【化７４】
【０１９３】Ａ）工程Ａ ５−メトキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソール−４−イル）メトキシ〕−２−〔４−メトキ
シ−２−プロピル−３−（６−メトキシカルボニル−
３，４，５−トリアセトキシテトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）フェニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン 実施例４３の主題化合物から出発して、実施例３１工程
Ａに記載された方法により、この化合物を得た。
オキソール−４−イル）メトキシ〕−２−〔４−メトキ
シ−２−プロピル−３−（６−メトキシカルボニル−
３，４，５−トリアセトキシテトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）フェニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン 実施例４３の主題化合物から出発して、実施例３１工程
Ａに記載された方法により、この化合物を得た。
【０１９４】Ｂ）工程Ｂ ５−ヒドロキシ−２−〔４−メトキシ−２−プロピル−
３−（６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル〕−７−
（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン 上記工程Ａで調製した化合物から出発して、実施例３１
工程Ｂに記載された方法により、この無定形化合物を得
た。
３−（６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル〕−７−
（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン 上記工程Ａで調製した化合物から出発して、実施例３１
工程Ｂに記載された方法により、この無定形化合物を得
た。
【０１９５】実施例５９ ５−ヒドロキシ−２−〔４−メトキシ−３−（２，３−
ジヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−７−（２，３−
ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン
ジヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−７−（２，３−
ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン
【０１９６】
【化７５】
【０１９７】実施例７の主題化合物１g を、実施例１６
に記載された条件下で加水分解して、イソプロパノール
から再結晶後、目的化合物０．６g を得た；融点：１６
６℃。
に記載された条件下で加水分解して、イソプロパノール
から再結晶後、目的化合物０．６g を得た；融点：１６
６℃。
【０１９８】実施例６０ ２−〔４−メトキシ−３−（２，３−ジヒドロキシプロ
ポキシ）フェニル〕−５，７−（２，３−ジヒドロキシ
プロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
ポキシ）フェニル〕−５，７−（２，３−ジヒドロキシ
プロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０１９９】
【化７６】
【０２００】実施例８の主題化合物３g を、残渣を沸騰
水にとらないことを除いて、他は実施例２０に記載した
条件下で処理した。エーテルから再結晶後、目的化合物
約１．４g を得た；融点１１７〜１２０℃。
水にとらないことを除いて、他は実施例２０に記載した
条件下で処理した。エーテルから再結晶後、目的化合物
約１．４g を得た；融点１１７〜１２０℃。
【０２０１】実施例６１ ６−アリル−５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロ
キシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン
キシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン
【０２０２】
【化７７】
【０２０３】実施例１の主題化合物７g を、実施例１１
工程Ｂに記載された条件下で転位させた。溶媒の除去後
に得た混合物を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5
混合物（９０／１０）を溶離液として使用したシリカの
クロマトグラフィーに付した。同一の画分を合わせ、蒸
留により溶媒を除去後、下記のものを得た：本実施例の
目的化合物２．６g と下記実施例６２の主題化合物４g
、両化合物ともそのまま使用することができた。２つ
の化合物それぞれをイソプロパノールから再結晶して、
実施例６１（融点：２３８℃）及び実施例６２（融点：
２５５℃）の主題化合物の純粋な形の分析用試料を得
た。
工程Ｂに記載された条件下で転位させた。溶媒の除去後
に得た混合物を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5
混合物（９０／１０）を溶離液として使用したシリカの
クロマトグラフィーに付した。同一の画分を合わせ、蒸
留により溶媒を除去後、下記のものを得た：本実施例の
目的化合物２．６g と下記実施例６２の主題化合物４g
、両化合物ともそのまま使用することができた。２つ
の化合物それぞれをイソプロパノールから再結晶して、
実施例６１（融点：２３８℃）及び実施例６２（融点：
２５５℃）の主題化合物の純粋な形の分析用試料を得
た。
【０２０４】実施例６２ ８−アリル−５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロ
キシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン
キシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン
【０２０５】
【化７８】
【０２０６】上記実施例６１に記載されたように、この
化合物を調製した。
化合物を調製した。
【０２０７】実施例６３ ５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メ
トキシフェニル）−６−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン
トキシフェニル）−６−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン
【０２０８】
【化７９】
【０２０９】実施例６１の主題化合物２．５g を、実施
例２９に記載された条件下で水素化し、イソプロパノー
ルから再結晶後、目的化合物約２g を得た；融点：２３
２℃。
例２９に記載された条件下で水素化し、イソプロパノー
ルから再結晶後、目的化合物約２g を得た；融点：２３
２℃。
【０２１０】実施例６４ ５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メ
トキシフェニル）−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン
トキシフェニル）−８−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン
【０２１１】
【化８０】
【０２１２】ジメチルホルムアミド２０mlに溶解した実
施例６２の主題化合物３．３g を、圧力６３００hPa 下
で触媒として５％パラジウム担持炭素１００mgの存在下
で水素化した。理論量の水素が吸収された後、この混合
物を濃縮乾固し、加熱しながら残渣をエタノールにと
り、溶液をミリポアで濾過した。減圧下に溶媒を留去
し、残渣をイソプロパノールから再結晶して、目的生成
物３g を得た；融点：２５０℃。
施例６２の主題化合物３．３g を、圧力６３００hPa 下
で触媒として５％パラジウム担持炭素１００mgの存在下
で水素化した。理論量の水素が吸収された後、この混合
物を濃縮乾固し、加熱しながら残渣をエタノールにと
り、溶液をミリポアで濾過した。減圧下に溶媒を留去
し、残渣をイソプロパノールから再結晶して、目的生成
物３g を得た；融点：２５０℃。
【０２１３】実施例６５ ８−アリル−５，７−ジヒドロキシ−２−（２−アリル
−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン
−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン
【０２１４】
【化８１】
【０２１５】実施例２の主題化合物７．５g を、実施例
１１工程Ｂに記載した条件下で転位させた。溶媒の除去
後、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 混合物
（９０／１０）を溶離液として使用したシリカのクロマ
トグラフィーに付し、同一画分を合わせて溶媒を留去
後： − 本実施例の目的化合物約２．２g 、及び − 下記の実施例６６の主題化合物３．８g を得た（そ
れぞれの化合物は、このまま使用することができた）。
１１工程Ｂに記載した条件下で転位させた。溶媒の除去
後、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 混合物
（９０／１０）を溶離液として使用したシリカのクロマ
トグラフィーに付し、同一画分を合わせて溶媒を留去
後： − 本実施例の目的化合物約２．２g 、及び − 下記の実施例６６の主題化合物３．８g を得た（そ
れぞれの化合物は、このまま使用することができた）。
【０２１６】２つの化合物のそれぞれをイソプロパノー
ルから再結晶して、実施例６６（融点：２２４℃）及び
実施例６５のα型（融点：１２０℃（イソプロパノー
ル））及びβ型（融点：２０５℃（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ
3 ＯＨ））の主題化合物の純粋な形の分析用試料を得
た。
ルから再結晶して、実施例６６（融点：２２４℃）及び
実施例６５のα型（融点：１２０℃（イソプロパノー
ル））及びβ型（融点：２０５℃（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ
3 ＯＨ））の主題化合物の純粋な形の分析用試料を得
た。
【０２１７】実施例６６ ６−アリル−５，７−ジヒドロキシ−２−（２−アリル
−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン
−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン
【０２１８】
【化８２】
【０２１９】上記実施例６５に記載されたように、この
化合物を調製した；融点：２２４℃。
化合物を調製した；融点：２２４℃。
【０２２０】実施例６７ ５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メ
トキシ−２−プロピルフェニル）−６−プロピル−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン
トキシ−２−プロピルフェニル）−６−プロピル−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン
【０２２１】
【化８３】
【０２２２】実施例６６の主題化合物２g を、実施例２
９に記載された条件下で水素化し、エーテル／石油エー
テル混合物から再結晶後、目的化合物１．８g を得た；
融点：２４６℃。
９に記載された条件下で水素化し、エーテル／石油エー
テル混合物から再結晶後、目的化合物１．８g を得た；
融点：２４６℃。
【０２２３】実施例６８ ５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メ
トキシ−２−プロピルフェニル）−８−プロピル−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン
トキシ−２−プロピルフェニル）−８−プロピル−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン
【０２２４】
【化８４】
【０２２５】実施例６５の主題化合物３．７g を、実施
例２９に記載された条件下で水素化して、目的化合物３
g を得た；融点：１３４℃。
例２９に記載された条件下で水素化して、目的化合物３
g を得た；融点：１３４℃。
【０２２６】実施例６９ ６，８−ジアリル−５，７−ジヒドロキシ−２−（２−
アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０２２７】
【化８５】
【０２２８】実施例３の主題化合物４．２g を、実施例
１１工程Ｂに記載された条件下で転位させた。残渣をＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 に溶解し、シリカ１０g で、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 混合物（９０／１０）を溶離液と
して使用してこの溶液を濾過した。
１１工程Ｂに記載された条件下で転位させた。残渣をＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 に溶解し、シリカ１０g で、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 混合物（９０／１０）を溶離液と
して使用してこの溶液を濾過した。
【０２２９】瀘液回収後、蒸留により溶媒を除去し、残
渣をエタノール／エーテル混合物から再結晶して、最後
に目的化合物３．８g を得た；融点：１２２〜１２３
℃。
渣をエタノール／エーテル混合物から再結晶して、最後
に目的化合物３．８g を得た；融点：１２２〜１２３
℃。
【０２３０】実施例７０ ５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メ
トキシ−２−プロピルフェニル）−６，８−ジプロピル
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
トキシ−２−プロピルフェニル）−６，８−ジプロピル
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０２３１】
【化８６】
【０２３２】実施例６９の主題化合物３．５g を、溶媒
としてエタノールを使用して、実施例２９に記載された
条件下で水素化した。ミリポアで濾過後、溶媒を除去
し、エーテル／石油エーテル混合物から生成物を結晶化
して、目的化合物３．３g を得た；融点：１７０℃。
としてエタノールを使用して、実施例２９に記載された
条件下で水素化した。ミリポアで濾過後、溶媒を除去
し、エーテル／石油エーテル混合物から生成物を結晶化
して、目的化合物３．３g を得た；融点：１７０℃。
【０２３３】実施例７１ ５，７−ジヒドロキシ−２−（３−アリルオキシ−４−
メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン
メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン
【０２３４】
【化８７】
【０２３５】ジオスメチン２０g を、無水メタノール４
００mlとカリウム片１３．３g の混合物に溶解した。こ
の反応混合物を室温に維持し、次にメタノール４０mlに
溶解した臭化アリル１６g を、撹拌しながら滴下により
添加した。次いで撹拌を４８時間続け、続いて溶媒と揮
発性生成物を、室温で減圧下で留去した。残渣をＣＨ2
Ｃｌ2 ４００mlにとり、不溶性物質を濾過により回収
し、次いでイソプロパノール４４０mlから再結晶して、
目的化合物１９g を得た；融点：２１９℃。
００mlとカリウム片１３．３g の混合物に溶解した。こ
の反応混合物を室温に維持し、次にメタノール４０mlに
溶解した臭化アリル１６g を、撹拌しながら滴下により
添加した。次いで撹拌を４８時間続け、続いて溶媒と揮
発性生成物を、室温で減圧下で留去した。残渣をＣＨ2
Ｃｌ2 ４００mlにとり、不溶性物質を濾過により回収
し、次いでイソプロパノール４４０mlから再結晶して、
目的化合物１９g を得た；融点：２１９℃。
【０２３６】実施例７２ ５，７−ジヒドロキシ−２−（２−アリル−３−ヒドロ
キシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン
キシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン
【０２３７】
【化８８】
【０２３８】実施例７１の主題化合物９g を、実施例１
１工程Ｂに記載された条件下で転位させて、イソプロパ
ノールから再結晶後、目的化合物７g を得た；融点：２
３４℃。
１工程Ｂに記載された条件下で転位させて、イソプロパ
ノールから再結晶後、目的化合物７g を得た；融点：２
３４℃。
【０２３９】実施例７３ ７−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−２−（２−アリル
−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン
−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン
【０２４０】
【化８９】
【０２４１】実施例７２の主題化合物３．５g を、実施
例１に記載された条件下で臭化アリルでアルキル化し
て、イソプロパノール／エーテル混合物から再結晶後、
目的化合物３．５g を得た；融点：１５５℃。
例１に記載された条件下で臭化アリルでアルキル化し
て、イソプロパノール／エーテル混合物から再結晶後、
目的化合物３．５g を得た；融点：１５５℃。
【０２４２】実施例７４ ５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
−２−プロピルフェニル）−７−プロポキシ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン
−２−プロピルフェニル）−７−プロポキシ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン
【０２４３】
【化９０】
【０２４４】実施例７３の主題化合物３．５g を、実施
例４３に記載された条件下で接触還元して、イソプロパ
ノール／エーテル混合物から再結晶後、目的化合物２．
８gを得た；融点：１４８〜１４９℃。
例４３に記載された条件下で接触還元して、イソプロパ
ノール／エーテル混合物から再結晶後、目的化合物２．
８gを得た；融点：１４８〜１４９℃。
【０２４５】実施例７５ ５−ヒドロキシ−７−〔（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−アリ
ルオキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン
ジオキソール−４−イル）メトキシ〕−２−（３−アリ
ルオキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン
【０２４６】
【化９１】
【０２４７】実施例７１の主題化合物９g を、実施例４
に記載した条件下でｐ−トルエンスルホン酸（Ｒ，Ｓ）
−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチルでアルキル化して、最後に目的化合物９．１
g を得た；融点：１３９℃。この化合物は、実施例３２
の目的化合物でもあった。
に記載した条件下でｐ−トルエンスルホン酸（Ｒ，Ｓ）
−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチルでアルキル化して、最後に目的化合物９．１
g を得た；融点：１３９℃。この化合物は、実施例３２
の目的化合物でもあった。
【０２４８】実施例７６ ５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メ
トキシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン
トキシ−２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン
【０２４９】
【化９２】
【０２５０】実施例７２の主題化合物３．５g を、実施
例４３に記載された条件下で水素化して、イソプロパノ
ールから再結晶後、目的化合物３．１g を得た；融点：
２００℃。この化合物は、実施例１１により調製された
化合物と同一であった。
例４３に記載された条件下で水素化して、イソプロパノ
ールから再結晶後、目的化合物３．１g を得た；融点：
２００℃。この化合物は、実施例１１により調製された
化合物と同一であった。
【０２５１】実施例７７ ６−アリル−５，７−ジアリルオキシ−２−（３−アリ
ルオキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン
ルオキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン
【０２５２】
【化９３】
【０２５３】ジメチルホルムアミド１００ml中のジオス
メチン１２g とＨＭＰＡ１５mlを、ジメチルホルムアミ
ド３０ml中の水素化ナトリウム４．８g の懸濁液に非常
にゆっくり添加した。次にこの混合物を、ガスの発生が
止むまで４０℃で撹拌した。次に臭化アリル１７．２５
g を滴下により添加し、全体を６０℃で１６時間加熱
し、次に溶媒を減圧下の蒸留により除去した。残渣をジ
クロロメタンにとり、次いで９８％ジクロロメタン／２
％メタノール混合物を溶離液として使用したシリカのク
ロマトグラフィーに付した。このようにして、３６６nm
で非常に蛍光性の化合物７．６g を回収した。イソプロ
パノールから再結晶により、標題化合物の分析用試料を
調製した；融点：１０７℃。
メチン１２g とＨＭＰＡ１５mlを、ジメチルホルムアミ
ド３０ml中の水素化ナトリウム４．８g の懸濁液に非常
にゆっくり添加した。次にこの混合物を、ガスの発生が
止むまで４０℃で撹拌した。次に臭化アリル１７．２５
g を滴下により添加し、全体を６０℃で１６時間加熱
し、次に溶媒を減圧下の蒸留により除去した。残渣をジ
クロロメタンにとり、次いで９８％ジクロロメタン／２
％メタノール混合物を溶離液として使用したシリカのク
ロマトグラフィーに付した。このようにして、３６６nm
で非常に蛍光性の化合物７．６g を回収した。イソプロ
パノールから再結晶により、標題化合物の分析用試料を
調製した；融点：１０７℃。
【０２５４】実施例７８ ７−アリルオキシ−６，８−ジアリル−２−（２−アリ
ル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン
ル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オン
【０２５５】
【化９４】
【０２５６】実施例７７の主題化合物２０g を、実施例
１１工程Ｂの条件下で、加熱を１時間続けて転位させ
た。イソプロパノール／ジエチルエーテルから２回再結
晶後、目的化合物９．８g を回収した；融点：１２５
℃。
１１工程Ｂの条件下で、加熱を１時間続けて転位させ
た。イソプロパノール／ジエチルエーテルから２回再結
晶後、目的化合物９．８g を回収した；融点：１２５
℃。
【０２５７】実施例７９ ５，７−ビス〔（２，２−ジメチルジオキソール−４−
イル）メトキシ〕−２−（３−アリルオキシ−４−メト
キシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
イル）メトキシ〕−２−（３−アリルオキシ−４−メト
キシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０２５８】
【化９５】
【０２５９】実施例３２の主題化合物４g を、実施例１
９工程Ｂの条件下でｐ−トルエンスルホン酸（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルで
アルキル化して、目的化合物３．６g を得た；融点：１
２３℃。
９工程Ｂの条件下でｐ−トルエンスルホン酸（２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルで
アルキル化して、目的化合物３．６g を得た；融点：１
２３℃。
【０２６０】実施例８０ ５，７−ビス〔（２，２−ジメチルジオキソール−４−
イル）メトキシ〕−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ
−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン
イル）メトキシ〕−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ
−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン
【０２６１】
【化９６】
【０２６２】実施例７９の主題化合物を、実施例１１工
程Ｂの条件下で転位させて、そのまま使用することので
きる標題化合物を得た。イソプロパノールから再結晶に
より、この化合物の分析用試料を調製した；融点：９８
〜１００℃。
程Ｂの条件下で転位させて、そのまま使用することので
きる標題化合物を得た。イソプロパノールから再結晶に
より、この化合物の分析用試料を調製した；融点：９８
〜１００℃。
【０２６３】実施例８１ ５，７−ビス〔（２，２−ジメチルジオキソール−４−
イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキ
シ−２−ｎ−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン
イル）メトキシ〕−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキ
シ−２−ｎ−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン
【０２６４】
【化９７】
【０２６５】実施例８０の主題化合物を、実施例４３の
条件下で水素化して、そのまま使用することのできる目
的化合物を得た。
条件下で水素化して、そのまま使用することのできる目
的化合物を得た。
【０２６６】実施例８２ ５，７−ビス（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２
−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０２６７】
【化９８】
【０２６８】実施例８１の主題化合物を、実施例１６の
条件下で加水分解した。これにより得た標題生成物をイ
ソプロパノール、エーテル及び石油エーテルの混合物か
ら再結晶した；融点１８３〜１８８℃。
条件下で加水分解した。これにより得た標題生成物をイ
ソプロパノール、エーテル及び石油エーテルの混合物か
ら再結晶した；融点１８３〜１８８℃。
【０２６９】実施例８３ ５−メトキシ−７−〔（２，２−ジメチルジオキソール
−４−イル）メトキシ〕−２−（３，４−ジメトキシ−
２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン
−４−イル）メトキシ〕−２−（３，４−ジメトキシ−
２−プロピルフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン
【０２７０】
【化９９】
【０２７１】実施例４３の主題化合物を、実施例１４の
条件下で水素化ナトリウムを使用してアルキル化した。
これにより得た標題化合物をシクロヘキサンと酢酸エチ
ルの混合物から再結晶により精製した；融点：２０５℃
（分解）。
条件下で水素化ナトリウムを使用してアルキル化した。
これにより得た標題化合物をシクロヘキサンと酢酸エチ
ルの混合物から再結晶により精製した；融点：２０５℃
（分解）。
【０２７２】実施例８４ ５−メトキシ−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキ
シ）−２−（３，４−ジメトキシ−２−ｎ−プロピルフ
ェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
シ）−２−（３，４−ジメトキシ−２−ｎ−プロピルフ
ェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０２７３】
【化１００】
【０２７４】実施例８３の主題化合物を、実施例１０の
条件下で加水分解して、標題化合物を得た；融点：２２
１℃。
条件下で加水分解して、標題化合物を得た；融点：２２
１℃。
【０２７５】実施例８５ ５，７−ビス−プロパルギルオキシ−２−（４−メトキ
シ−３−プロバルギルオキシフェニル）−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン
シ−３−プロバルギルオキシフェニル）−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン
【０２７６】
【化１０１】
【０２７７】ジオスメチン３０g を、実施例３の条件下
で臭化プロパルギルでアルキル化して、イソプロパノー
ルから再結晶後、標題化合物３２g を純粋な形で得た；
融点：１９６℃。
で臭化プロパルギルでアルキル化して、イソプロパノー
ルから再結晶後、標題化合物３２g を純粋な形で得た；
融点：１９６℃。
【０２７８】実施例８６ ５，７−ジヒドロキシ−６，８−ビス（１，２−ジ重水
素アリル）−２−〔（４−メトキシ−３−ヒドロキシ−
２−（１，２−ジ重水素アリル）フェニル〕−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン
素アリル）−２−〔（４−メトキシ−３−ヒドロキシ−
２−（１，２−ジ重水素アリル）フェニル〕−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン
【０２７９】
【化１０２】
【０２８０】工程Ａ−重水素化 実施例８５の化合物４g をジメチルホルムアミド６０ml
に溶解し、次に大気圧でリンドラー触媒０．７g の存在
下で重水素気体で還元した。重水素８１０ml（１２５
％）の吸収後、減圧下で蒸留により溶媒を除去し；シリ
カゲル８０g で、９９．５％ジクロロメタン／０．５％
メタノール混合物を溶離液として使用して、油状の残渣
を濾過した。ヘキサ重水素化化合物（純度＞９０％）
３．４g を得て、これをそのまま次の工程で使用した。
に溶解し、次に大気圧でリンドラー触媒０．７g の存在
下で重水素気体で還元した。重水素８１０ml（１２５
％）の吸収後、減圧下で蒸留により溶媒を除去し；シリ
カゲル８０g で、９９．５％ジクロロメタン／０．５％
メタノール混合物を溶離液として使用して、油状の残渣
を濾過した。ヘキサ重水素化化合物（純度＞９０％）
３．４g を得て、これをそのまま次の工程で使用した。
【０２８１】工程Ｂ−転位 工程Ａで得た化合物を、窒素下でトリクロロベンゼン３
４ml中で還流するまで加熱した。次に減圧下で溶媒を留
去し、残渣を、９５％トルエン／５％酢酸エチル混合物
を溶離液として使用したシリカ９０g のクロマトグラフ
ィーに付した。次に、純粋な画分を合わせて得た生成物
を、イソプロパノールから再結晶して、標題生成物２g
を純粋な形で得た；融点：１２８℃。
４ml中で還流するまで加熱した。次に減圧下で溶媒を留
去し、残渣を、９５％トルエン／５％酢酸エチル混合物
を溶離液として使用したシリカ９０g のクロマトグラフ
ィーに付した。次に、純粋な画分を合わせて得た生成物
を、イソプロパノールから再結晶して、標題生成物２g
を純粋な形で得た；融点：１２８℃。
【０２８２】実施例８７：薬理学的検討 １／抗過透過性活性 ハムスターの頬袋の微小循環でＦＩＴＣ−デキストラン
の血管外遊出に及ぼす本発明の化合物の効果により、こ
の活性を測定した。ハムスターの頬袋は、フルオレセイ
ンで標識したデキストラン（ＦＩＴＣ−デキストラン）
を使用した高分子の透過性の定量試験が可能な実験的モ
デルである。
の血管外遊出に及ぼす本発明の化合物の効果により、こ
の活性を測定した。ハムスターの頬袋は、フルオレセイ
ンで標識したデキストラン（ＦＩＴＣ−デキストラン）
を使用した高分子の透過性の定量試験が可能な実験的モ
デルである。
【０２８３】体重８５〜１２０g のオスのハムスターで
本実験を行った。ペントバルビタールナトリウム（６０
mg/kg 、腹腔内）でハムスターに麻酔をかけた。実験の
間、カテーテルを通して大腿動脈にα−クロラロース
（１００mg/kg ）を導入して麻酔を維持した。ハムスタ
ーは、気管のカニューレを通して自発呼吸し、直腸サー
ミスターにより制御される「加熱パッド（heating pad
）」を使用して体温を３７．５℃に維持した。
本実験を行った。ペントバルビタールナトリウム（６０
mg/kg 、腹腔内）でハムスターに麻酔をかけた。実験の
間、カテーテルを通して大腿動脈にα−クロラロース
（１００mg/kg ）を導入して麻酔を維持した。ハムスタ
ーは、気管のカニューレを通して自発呼吸し、直腸サー
ミスターにより制御される「加熱パッド（heating pad
）」を使用して体温を３７．５℃に維持した。
【０２８４】最初の麻酔後、Duling（Microvasc. Res.,
5, 423-429, 1973 ）及びSvensjoeら（Uppsala. J. Me
d. Sci., 83, 71-79, 1978）の方法により頬袋を調製し
た。この調製した頬袋を実験浴に据え付け、Ｈｅｐｅｓ
を含有する生理学的溶液を６ml/ 分で灌流した。生理学
的溶液の温度を３６．５℃に維持し、溶液のｐＯ2 のレ
ベルを１２〜１５mmHgにｐＨを７．４に維持するため
に、気体（５％ＣＯ2 −９５％Ｎ2 ）を実験浴の上に流
した。
5, 423-429, 1973 ）及びSvensjoeら（Uppsala. J. Me
d. Sci., 83, 71-79, 1978）の方法により頬袋を調製し
た。この調製した頬袋を実験浴に据え付け、Ｈｅｐｅｓ
を含有する生理学的溶液を６ml/ 分で灌流した。生理学
的溶液の温度を３６．５℃に維持し、溶液のｐＯ2 のレ
ベルを１２〜１５mmHgにｐＨを７．４に維持するため
に、気体（５％ＣＯ2 −９５％Ｎ2 ）を実験浴の上に流
した。
【０２８５】調製した頬袋を据え付けた３０分後、ハム
スターに２５０mg/kg の用量でＦＩＴＣ−デキストラン
（１５０，０００ダルトン、５０mg/ml ）を静脈内投与
した。Leitz Ortholux II 顕微鏡を使用してＵＶ光の下
で、「生体内顕微鏡法（intravital microscopy ）」に
よりこの調製した頬袋を観察した。
スターに２５０mg/kg の用量でＦＩＴＣ−デキストラン
（１５０，０００ダルトン、５０mg/ml ）を静脈内投与
した。Leitz Ortholux II 顕微鏡を使用してＵＶ光の下
で、「生体内顕微鏡法（intravital microscopy ）」に
よりこの調製した頬袋を観察した。
【０２８６】ＦＩＴＣ−デキストランの注射後、この調
製した頬袋を、透過性を誘導する薬物〔ヒスタミン（２
×１０-6M ）又はロイコトリエンＢ4 （ＬＴＢ4 ；１０
-8M）〕の局所投与、又は虚血（３０分）再灌流過程に
付した。
製した頬袋を、透過性を誘導する薬物〔ヒスタミン（２
×１０-6M ）又はロイコトリエンＢ4 （ＬＴＢ4 ；１０
-8M）〕の局所投与、又は虚血（３０分）再灌流過程に
付した。
【０２８７】これらの薬物の投与及び虚血過程が、調製
した頬袋中に「漏れ（leaks ）」（小さな蛍光のある斑
点として肉眼で観察できる）を引き起こした。ヒスタミ
ン又はＬＴＢ4 の投与後別々の間隔（２〜３０分）で、
及び虚血後再灌流３０分で、漏れの数を測定し、１cm2
当りの漏れの数として表現した。調製した頬袋に、ヒス
タミン又はＬＴＢ4 の局所投与を数回（少なくとも３０
分の間隔を開ける）行った。本発明の化合物の経口の活
性又は静脈内投与後の活性を測定するために、２つの型
の検討を行った。
した頬袋中に「漏れ（leaks ）」（小さな蛍光のある斑
点として肉眼で観察できる）を引き起こした。ヒスタミ
ン又はＬＴＢ4 の投与後別々の間隔（２〜３０分）で、
及び虚血後再灌流３０分で、漏れの数を測定し、１cm2
当りの漏れの数として表現した。調製した頬袋に、ヒス
タミン又はＬＴＢ4 の局所投与を数回（少なくとも３０
分の間隔を開ける）行った。本発明の化合物の経口の活
性又は静脈内投与後の活性を測定するために、２つの型
の検討を行った。
【０２８８】１．１ 経口活性 アラビアゴムに懸濁した本発明の化合物の１つを、種々
の用量（１〜１００mg/kg ）で、麻酔の３０分前に、ハ
ムスターに強制摂取させた。化合物の投与量は０．２ml
に含有させた。対照ハムスターにはアラビアゴム０．２
ml（プラセボ）を強制摂取させた。
の用量（１〜１００mg/kg ）で、麻酔の３０分前に、ハ
ムスターに強制摂取させた。化合物の投与量は０．２ml
に含有させた。対照ハムスターにはアラビアゴム０．２
ml（プラセボ）を強制摂取させた。
【０２８９】１．１．１ １００mg/kg での経口活性 ハムスターに１００mg/kg で経口投与した本発明の化合
物は、ヒスタミン又はＬＴＢ4 により微小循環に引き起
こされた高分子の血管外遊出を、有意（ｔ検定、* ｐ＜
０．０５）に持続的に低下させた。ヒスタミンで得られ
た結果を第１表に要約した。この結果は、参照物質であ
るプロキセルチン（proxerutine ）で同一操作条件下で
得られた結果よりも優れていた。
物は、ヒスタミン又はＬＴＢ4 により微小循環に引き起
こされた高分子の血管外遊出を、有意（ｔ検定、* ｐ＜
０．０５）に持続的に低下させた。ヒスタミンで得られ
た結果を第１表に要約した。この結果は、参照物質であ
るプロキセルチン（proxerutine ）で同一操作条件下で
得られた結果よりも優れていた。
【０２９０】
【表１】
【０２９１】＊Ｐ＜０．０５；対応のない値についての
スチューデントｔ検定
スチューデントｔ検定
【０２９２】１．１．２ 経口活性：用量効果 ハムスターに１〜１００mg/kg の用量で経口投与された
本発明の化合物は、ヒスタミンにより微小循環に引き起
こされた高分子の血管外遊出を、有意に、最低用量の１
mg/kg から出発して用量依存的に低下させた。経口投与
の３時間後に得られた結果を第２表に要約した。
本発明の化合物は、ヒスタミンにより微小循環に引き起
こされた高分子の血管外遊出を、有意に、最低用量の１
mg/kg から出発して用量依存的に低下させた。経口投与
の３時間後に得られた結果を第２表に要約した。
【０２９３】
【表２】
【０２９４】ＮＤ：測定しなかった
【０２９５】１．１．３ 経口活性：虚血／再灌流によ
り引き起こされた漏れ ハムスターに１〜３０mg/kg の用量で経口投与された本
発明の化合物は、３０分間の虚血過程により引き起こさ
れた高分子の血管外遊出を、有意に、最低用量の１mg/k
g から用量依存的に低下させた。経口投与の３時間後に
得られた結果を第３表に要約した。
り引き起こされた漏れ ハムスターに１〜３０mg/kg の用量で経口投与された本
発明の化合物は、３０分間の虚血過程により引き起こさ
れた高分子の血管外遊出を、有意に、最低用量の１mg/k
g から用量依存的に低下させた。経口投与の３時間後に
得られた結果を第３表に要約した。
【０２９６】
【表３】
【０２９７】１．２ 静脈内活性 アラビアゴムに溶解した本発明の化合物を、１０mg/kg
で静脈内投与した（この溶液０．２ml＋０．９％ＮａＣ
ｌ溶液０．２ml）。これらは、ヒスタミンにより微小循
環に引き起こされた高分子の血管外遊出を、有意に持続
的に低下させた。結果を第４表に要約した。
で静脈内投与した（この溶液０．２ml＋０．９％ＮａＣ
ｌ溶液０．２ml）。これらは、ヒスタミンにより微小循
環に引き起こされた高分子の血管外遊出を、有意に持続
的に低下させた。結果を第４表に要約した。
【０２９８】
【表４】
【０２９９】＊：Ｐ＜０．０５ 対応のある値について
のスチューデント検定 ＊＊：それぞれの群でｎ＝４
のスチューデント検定 ＊＊：それぞれの群でｎ＝４
【０３００】２／抗炎症活性 ２．１ ＬＰＳの吸入により誘導された気管気管支炎症
のモデルに及ぼす抗炎症性 本試験は、１．２５μg/mlの濃度のＬＰＳ（E.coli）の
溶液に２０分間暴露後のモルモット（Hartley モルモッ
ト、１群当りｎ＝８、対照１群と処理１群）の肺胞洗浄
液の細胞含有量の上昇を検討することにより行った。エ
ーロゾルへの暴露の２４時間前と暴露の日に、モルモッ
トを処理した。暴露の２４時間後にモルモットを屠殺
し、気管支肺胞洗浄を行った。洗浄液中の細胞の総数と
多形核細胞の数の定量に評価の基準を置いた。
のモデルに及ぼす抗炎症性 本試験は、１．２５μg/mlの濃度のＬＰＳ（E.coli）の
溶液に２０分間暴露後のモルモット（Hartley モルモッ
ト、１群当りｎ＝８、対照１群と処理１群）の肺胞洗浄
液の細胞含有量の上昇を検討することにより行った。エ
ーロゾルへの暴露の２４時間前と暴露の日に、モルモッ
トを処理した。暴露の２４時間後にモルモットを屠殺
し、気管支肺胞洗浄を行った。洗浄液中の細胞の総数と
多形核細胞の数の定量に評価の基準を置いた。
【０３０１】このようにして、経口投与で１日に１００
mg/kg の用量の実施例１６の主題生成物では、細胞含有
量で２５％、多形核細胞の数で３７％の有意な低下をも
たらした。
mg/kg の用量の実施例１６の主題生成物では、細胞含有
量で２５％、多形核細胞の数で３７％の有意な低下をも
たらした。
【０３０２】２．２ アラキドン酸の局所投与により誘
導されたマウスの耳浮腫のモデルに及ぼす抗炎症活性 本試験は、アラキドン酸の局所投与（１mg、３０分間）
により誘導されたマウス（オスＣＤ１マウス（ｎ＝６／
群））の耳の重量の上昇を対照となる反対側の耳の重量
と比較して行った。炎症を起こした耳と対照の耳の重量
の差に評価の基準を置いた。結果は、薬物を受けていな
い対照群と比較した阻害％として表した。このようにし
て、２０mg/kg の用量（アラキドン酸投与の１時間前に
経口投与）の実施例１６の主題生成物では、マウスの耳
浮腫の２５％の有意な阻害をもたらした。
導されたマウスの耳浮腫のモデルに及ぼす抗炎症活性 本試験は、アラキドン酸の局所投与（１mg、３０分間）
により誘導されたマウス（オスＣＤ１マウス（ｎ＝６／
群））の耳の重量の上昇を対照となる反対側の耳の重量
と比較して行った。炎症を起こした耳と対照の耳の重量
の差に評価の基準を置いた。結果は、薬物を受けていな
い対照群と比較した阻害％として表した。このようにし
て、２０mg/kg の用量（アラキドン酸投与の１時間前に
経口投与）の実施例１６の主題生成物では、マウスの耳
浮腫の２５％の有意な阻害をもたらした。
【０３０３】以下に本願発明の化合物の反応スキームを
示した。
示した。
【０３０４】
【化１０３】
【０３０５】
【化１０４】
【０３０６】
【化１０５】
【０３０７】
【化１０６】
【０３０８】
【化１０７】
【０３０９】
【化１０８】
【０３１０】
【化１０９】
【０３１１】
【化１１０】
【０３１２】
【化１１１】
【０３１３】
【化１１２】
【０３１４】
【化１１３】
【０３１５】
【化１１４】
【０３１６】
【化１１５】
【０３１７】
【化１１６】
【０３１８】
【化１１７】
【０３１９】
【化１１８】
【０３２０】
【化１１９】
【０３２１】
【化１２０】
【０３２２】
【化１２１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トニー・ヴェルボラン フランス国、78540 ヴェルヌーユ、ビ ス・リュ・アリスティド・ブリアン 60 (72)発明者 マリー−オディル・ヴァレ フランス国、77420 シャン・スール・ マルン、アレ・デ・シャルミーユ ４ (72)発明者 エマニュエル・カネ フランス国、75005 パリ、リュ・デ・ アレーヌ ３ (72)発明者 イヴ・ローラン フランス国、92170 ヴァンヴ、リュ・ ジャン・ジョレ 76 (56)参考文献 英国特許1305552（ＧＢ，Ｂ) 仏国特許出願公開2701261（ＦＲ，Ａ １) Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏ ｌ．118．，ｐ．1403−1411（1987) 薬学雑誌，ｖｏｌ．104，Ｎｏ．12, ｐ．1306−1308（1987) Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏ ｌ．21，Ｎｏ．７，ｐ．1830−1832 （1982) Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏ ｌ．25，Ｎｏ．12，ｐ．2901−2903 （1986) Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．, Ｖｏｌ．43，ＮＯ．11．，ｐ．2417− 2418（1979) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/00 - 311/30 A61K 31/00 - 31/352 C07D 407/00 - 407/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (21)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、水素原子又はプロピル、アリル若しくは１，２
−ジ重水素アリル基を表し； Ｒ2は、水素原子又はプロピル、アリル、プロパルギ
ル、２，３−ジヒドロキシプロピル、（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル若しくは
３−アセトキシ−２−ヒドロキシプロピル基を表し； Ｒ3は、水素原子又はプロピル、アリル若しくは１，２
−ジ重水素アリル基を表し； Ｒ4は、水素原子、メチル、プロピル、アリル、プロパ
ルギル、２，３−ジヒドロキシプロピル若しくは（２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メチ
ル基又は式−ＣＯＲ′4（式中、Ｒ′4は、直鎖若しくは
分岐鎖に１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、又は
フェニル基を表す）で示される基を表し； Ｒ5 は、水素原子又はプロピル、アリル若しくは１，２
−ジ重水素アリル基を表し；そしてＲ6は、水素原子、
メチル、プロピル、アリル、プロパルギル、２，３−ジ
ヒドロキシプロピル若しくは（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソール−４−イル）メチル基、式−ＣＯＲ′
6（式中、Ｒ′6は、直鎖若しくは分岐鎖に１〜５個の炭
素原子を有するアルキル基、又はフェニル基を表す）で
示される基又は下記式： 【化２】 で示される基を表すが、但し、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5及びＲ6の少なくとも１つは、水素、メチル又は、下
記式： 【化１２３】 で示される基以外の基である〕で示されるジオスメチン
化合物、又はそのジアステレオ異性体類及び／又はエナ
ンチオマー類。 - 【請求項２】 ７−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−２
−（３−アリルオキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オンである、請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】 ５，７−ジヒドロキシ−２−〔３−
（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−メトキシフ
ェニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンである、
請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 （Ｒ，Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（３
−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−（２，３
−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オンである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 ５，７−ジ−（２，３−ジヒドロキシプ
ロポキシ）−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンである、請
求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 ５−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−
３−ピバロイルオキシフェニル）−７−（２，３−ジヒ
ドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オンである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 ５−アリルオキシ−２−（３−アリルオ
キシ−４−メトキシフェニル）−７−（２，３−ジヒド
ロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ンである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 ６−アリル−５−ヒドロキシ−２−（２
−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−
７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オンである、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項９】 ５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ
−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−６−プロピ
ル−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オンである、請求項１記載の化
合物。 - 【請求項１０】 α及びβの２つの型での（Ｒ，Ｓ）−
５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
−２−プロピルフェニル）−７−（２，３−ジヒドロキ
シプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンで
ある、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 （Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（３−
ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−
７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オンである、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１２】 （Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（３−
ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−
７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オンである、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１３】 （Ｒ，Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−
（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニ
ル）−７−（３−アセトキシ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンである、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１４】 ５−ヒドロキシ−２−〔４−メトキシ
−２−プロピル−３−（６−カルボキシ−３，４，５−
トリヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
フェニル〕−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンである、請求項１
記載の化合物。 - 【請求項１５】 ５−ヒドロキシ−２−〔４−メトキシ
−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル〕
−７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オンである、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１６】 ６，８−ジアリル−５，７−ジヒドロ
キシ−２−（２−アリル−３−ヒドロキシ−４−メトキ
シフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンであ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１７】 ５，７−ジヒドロキシ−２−（３−ヒ
ドロキシ−４−メトキシ−２−プロピルフェニル）−
６，８−ジプロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ンである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１８】 請求項１記載の化合物を製造する方法
であって、 式（II）： 【化３】 で示されるジオスメチンを、 式（III）： 【化４】 （式中、Ｘは、ハロ基又はトシルオキシ基を表す）で示
される化合物で処理し、 式（IV）： 【化５】 で示される化合物を得、これを、 ａ）式：Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌ
は、クロロ又はブロモを表す）で示されるハロゲン化ア
リルで処理し、式（Ｖ）： 【化６】 で示される化合物を得、転位により式（VI）： 【化７】 で示される化合物を得、水素化により式（Ia）： 【化８】 で示される化合物を得、これを次に式：Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−
ＣＨ2−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、クロロ又はブロモを
表す）で示されるハロゲン化アリルで処理し、式（I
b）： 【化９】 で示される化合物を得、水素化により式（Ic）： 【化１０】 で示される化合物を得、この化合物をアルキル化、転
位、エステル化、還元及び加水分解から選択される反応
に付し、製造方法が上述されている式（Ia）〜（Ic）の
化合物以外の式（Ｉ）の生成物を得ることを特徴とする
方法。 - 【請求項１９】 請求項１記載の化合物を製造する方法
であって、 式（II）： 【化１２４】 で示されるジオスメチンを、 式（III）： 【化１２５】 （式中、Ｘは、ハロ基又はトシルオキシ基を表す）で示
される化合物で処理し、 式（IV）： 【化１２６】 で示される化合物を得、これを、 下記式： 【化１１】 （式中、ｔｏｓｙｌは、ｐ−トルエンスホニルを表す）
で示されるｐ−トルエンスルホン酸（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルで処理し、
式（VII）： 【化１２】 で示される化合物を得、水素化により式（Id）： 【化１３】 で示される化合物を得、これを酢酸とＨ2Ｏで処理し、
式（Ie）： 【化１４】 で示される化合物を得、この化合物をアルキル化、転
位、エステル化、還元及び加水分解から選択される反応
に付し、製造方法が上述されている式（Id）及び（Ie）
の化合物以外の式（Ｉ）の生成物を得ることを特徴とす
る方法。 - 【請求項２０】 請求項１記載の化合物を製造する方法
であって、 式（II）： 【化１５】 で示されるジオスメチンを、 式（III′）： 【化１６】 （式中、Ｒ′2は、アリル、プロパルギル又は（２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル
基を表し、そしてＸは、上記と同義である）で示される
化合物で処理し、化合物（II）の量に対する化合物（II
I′）の量により、式（If）、（Ig）及び（Ih）： 【化１７】 で示される化合物の一種又は二種以上を得、場合によ
り、続いて、これらの化合物をアルキル化、転位、エス
テル化、還元及び加水分解から選択される反応に付し、
製造方法が上述されている式（If）〜（Ih）の化合物以
外の式（Ｉ）の生成物を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項２１】 １つ以上の適切な薬剤賦形剤と混合又
は組み合わせて、請求項１〜１７のいずれか１項記載の
化合物を活性成分として含有する、慢性静脈不全を処置
するための薬剤組成物。
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