FI118766B - Uudet diosmetiiniyhdisteet, menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset - Google Patents

Description

118766

Uudet diosmetiiniyhdisteet, menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset 5 Esillä oleva keksintö koskee uusia diosmetiiniyhdisteitä, menetelmää niiden valmistamiseksi sekä niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia.

Aivan erityisesti se koskee kaavan I mukaisia yhdisteitä: 10

H

R| Ηγ 15 I l| 0Rfi * Τ1Γ H Rs (,) or4 o jossa: 20 - Ri on vetyatomi tai propyyli-, allyyli- tai 1,2-dideute- roallyyliradikaali, , - Rz on vetyatomi tai propyyli-, allyyli-, propargyyli-, · 2,3-dihydroksipropyyli-, (2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yy- • · *.*.* li)metyyli- tai 3-asetoksi-2-hydroksipropyyliradikaali, • Il 25 - R3 on vetyatomi tai propyyli-, allyyli- tai 1,2-dideute- :tj*{ roallyyliradikaali, : - R4 on vetyatomi, metyyli-, propyyli-, allyyli-, propar- gyyli-, 2,3-dihydroksipropyyli- tai (2,2-dimetyyli-l,3- dioksol-4-yyli)metyyliradikaali tai kaavan -C0R'4 mukainen . .·. 30 radikaali [jossa R'4 on alkyyliradikaali, jossa on 1 - 5 • · * hiiliatomia haarautumattomassa tai haarautuneessa ketjus- • · · *. sa, tai fenyyliradikaali], - Rs on vetyatomi tai propyyli-, allyyli- tai 1,2-dideute-roallyyliradikaali, ja .·*. : 35 - R6 on vetyatomi, metyyli-, propyyli-, allyyli-, propar- * · * gyyli-, 2,3-dihydroksipropyyli- tai (2,2-dimetyyli-l,3- • * dioksol-4-yyli)metyyliradikaali tai kaavan -C0R'6 mukainen radikaali [jossa R'6 on alkyyliradikaali, jossa on 1 - 5 2 118766 hiiliatomia haarautumattomassa tai haarautuneessa ketjussa, tai fenyyliradikaali] tai seuraavan kaavan mukainen radikaali:

5 ^.O^^COOH

ΗΟγ^ΟΗ

OH

10 sillä edellytyksellä, että - ainakin yksi radikaaleista Rlr R2, R3, R4, R5 ja R6 on muu kuin vety, ja että - mikäli sekä Rt, Ra että R3 ovat samanaikaisesti vetyato- 15 me ja, myös R4 on vetyatomi, sekä niiden diastereomeerejä ja/tai enantiomeerejä, kun niitä esiintyy.

Tietyt kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät useassa 20 kidemuodossa, joista jotkut ovat erityisen arvokkaita ; ,·. silloin, kun aktiivinen ainesosa annetaan kiinteässä muo- • # · dossa (tabletti, suspensio tai peräpuikko). Nämä eri muo- • · * • · · dot muodostavat sellaisenaan osan esillä olevaa keksin- • · /·;* töä.

: 25 * · : Tekniikan tasoa havainnollistaa erityisesti patenttijul- * · * ·.* * kaisu EP-0 319 412, joka koskee substituoituja 2-piperat- sinyyli-2-oksoeteeniflavonoidiyhdisteitä, joita voidaan : käyttää verisuonisairauksien hoidossa.

•Τ': 30 ·, Näiden sairauksien esiintymisen jatkuva lisääntyminen • · · ···· oikeuttaa toivottamaan tervetulleeksi mielihyvin minkä ·* *·** tahansa lääkekeksinnön tällä alalla. Tätä tausta vasten * esitetään esillä oleva keksintö, joka koskee kemiallisten * · ....: 35 rakenteiden tuoteperhettä, jotka rakenteet eroavat sel västi aiemmin tunnettujen aktiivisten ainesosien rakenteista ja joiden farmakologiset ja terapeuttiset ominai- 3 118766 suudet ovat erityisen arvokkaita mainittujen sairauksien hoidossa.

On osoitettu, että laskimoläppien kroonisissa vajaatoi-5 minnoissa esiintyy tietyn laskimon hiussuonisairautta. Tämä hiussuonisairaus, joka on seurausta korkeasta las-kimoverenpaineesta, johtaa laskimon hiussuonten suodatus-häiriöihin (liiallinen läpäisevyys) ja täten pieniin ödeemoihin (Barbier et ai., La Presse M£dicale, 23: s.

10 213-224, 1994). Hiussuonten verenkiertohäiriöiden, jotka liittyvät laskimoläppien krooniseen vajaatoimintaan (ö-deema, tulehdus), parantamisen tulisi muodostaa osa tämän häiriön lääkehoitoa (Chauveau, La Presse Medicale, 23: s. 243-249, 1994).

15

Hakijan alojen puitteissa on nyt havaittu, että esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole ainoastaan tulehduksenvastaista aktiivisuutta - joka on osoitettu tavanomaisissa tulehdusmalleissa - vaan myös, ja ennen 20 kaikkea, liiallista läpäisevyyttä estävää aktiivisuutta, ; .·. joka on osoitettu käyttäen uudenaikaisia mikroskopointi- * · · “*.* tekniikoita hiussuonten verenkierron vasteiden evaluoi- • · · miseksi, vrt. Björk et ai., Progr. Appi. Microcircul., 6, : 41-53 (1984).

• · · ·*·:: 25 * · : Täten esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä voidaan • · · V : käyttää erityisesti laskimoläppien kroonisen vajaatoimin nan hoidossa.

• · * • * · *·· 30 Esillä oleva keksintö koskee myös farmaseuttisia koostu-

*. muksia, jotka sisältävät aktiivisena ainesosana kaavan I

• · · ··" mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti siedettävän i · ···* suolan sekoitettuna yhden tai useamman sopivan farmaseut- ♦*·.· tisen täyteaineen kanssa tai yhdessä sen (niiden) kanssa.

• · Näin saadut farmaseuttiset koostumukset ovat yleensä an-nosmuodossa, joka sisältää 1 - 500 mg aktiivista ai- 35 . 118766 4 nesosaa. Ne voivat olla esimerkiksi tablettien, rakeiden, gelatiinikapseleiden, peräpuikkojen tai injektio- tai juomaliuosten muodossa, ja niitä voidaan antaa suun tai peräaukon kautta tai parenteraalisesti.

5

Annos voi vaihdella erityisesti potilaan iän ja painon, antotavan, sairauden luonteen ja siihen liittyvien muiden hoitojen mukaan, ja se vaihtelee välillä 1 - 500 mg aktiivista ainesosaa 1-6 kertaa päivässä.

10

Kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan diosme-tiinistä käyttäen tavanomaisia kemiallisia menetelmiä, joissa käytetään kyseessä olevasta tapauksesta riippuen esimerkiksi alkylointi-, transpositio-, esteröinti-, hyd-15 raus-, hydrogenolyysi- ja/tai hydrolyysireaktioita, kuten kaavioissa 1 - 16 on havainnollistettu.

Esillä oleva keksintö koskee myös menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolle menetelmälle 20 on tunnusomaista, että kaavan II mukaista diosmetiiniä • · * · · \1Y /Γ\ζ°€Η3 * 1 · Γ Tr ^ • · · lii H0 1 T JT Ij oh 25 yy on i.:: oh o • ·· :· · • ♦ käsitellään: • · · • · · 30 A/ joko kaavan III mukaisella yhdisteellä: * "" // t"‘: V 7—CHj-x (iii) *:·*: 35 jossa X on halogeeniatomi, kuten esimerkiksi kloori- tai bromiatomi, tai tosyylioksiradikaali, jotta saadaan kaavan IV mukainen yhdiste: · I « I • · · f · 118766 5 5 o-^rv0/^0" Ι^ίι (rV)

OH O

10 joka käsitellään a) joko kaavan H2C=CH-CH2-Hal mukaisella allyyli-halidilla, jossa Hai on kloori- tai bromiatomi, jotta saadaan kaavan V mukainen yhdiste: 15 \ __ / y |T jj o-ch2-ch=ch2 2ö (V) : .·. OH o • · » * ·· · • · • · · 4 · « • · • t* • · • · josta saadaan transposition avulla kaavan VI mukainen • * * : 25 yhdiste: • ( » * > * 1 1 *·* · O^l^VVV.

φ 30 VSr £

oh o II

—: CH, 1 : ·♦* • · ♦ · · • · · • · *:*·: 35 josta saadaan hydraamalla kaavan Ia mukainen yhdiste: 118766 6 hw°vAa

5 [ |f II T ÖH

CHjCHj-CHj I n iIa) OH o josta saadaan kaavan Ib mukainen yhdiste: 10 r^N/OCH3

H2C^H-CH2-0'|'''::'Ssj^0'sjY^ OH

L JJ CPL-CR.-CH, (Ib)

15 OH O

käsittelemällä sitä vuorostaan kaavan H2C=CH-CH2-Hal mukaisella allyylihalidilla, jossa Hai on kloori- tai bro-miatomi, jolloin siitä saadaan hydraamalla kaavan Ie mu-20 kainen yhdiste: • · • · · • · · • ·· · :X: Y^/OCH,

*···* o JL

·:*: H3C-CH2-CH2-O^XX Yy^OH

25 L Jl J] CRj-CHj-CHj : 1^11 <Ic) *T: oh o • » · • · · !fi*i 30 b) tai (2,2-dimetyyli-l, 3-dioksol-4-yyli )metyy- ’·, litosylaatilla, jolla on kaava: • ••i *·· HjC—CH-CH2-0-tosyl • · ^ ^ : o o ·;··; 35 x

HjC CHj 118766 7 jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste: ^γΟΟΗ3 5 Q-CtV°^Y o-ck,-o«:h, °H O H^CH, <Vni 10 josta saadaan hydraamalla kaavan Id mukainen yhdiste: T jj ^ O-CHj-CH-CHj 15 vSr y 0H 0 h^ch, <Id) 20 josta saadaan etikkahapolla ja H20:lla käsittelemällä kaa- : .·. van Ie mukainen yhdiste: ··· · 9 9 U 9 9 9 9 9 *·· f100^ j : :1·1 ^ ho /v n L jl ·· · 25 v r || |T o-ch^-ch-ch,

*** 1 krv JJk J II

IT oh oh OH o (Ie) • · · • · · ··· :T: 30 tai B/ kaavan III'mukaisella yhdisteellä: • · · 2 *·1« 9 99 r: R'2-x (lii') m 9 9 1 1 2 9 9· 9 9 *:2: 35 jossa: - R2. on allyyli- tai (2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yy-lijmetyyli- tai propargyyliradikaali, ja 118766 8 - X on edellä esitetyn mukainen, jolloin saadaan jokin kaavojen If, Ig ja Ih mukaisista yhdisteistä riippuen yhdisteen III' määrästä yhdisteen II määrään nähden: 5 r^X^OCH3

Jk

0H

OH O dO

10

R'>°^v°\A JL

1-5 TT °R'2 OH O dg) 20 Im : I Y li 0R'3

• · L\ JL U

i · f /V /

• · · XA

OR‘2 O dh) « · • · ·

• · I

25 I * * ··· · jotka yhdisteet voidaan alistaa seuraaville reaktioille: • · · *·* * alkylointi, transpositio, esteröinti, pelkistys vedellä tai deuteriumilla tai hydrolyysi (kuten mukaan liitetyis-*.·.ϊ sä kaavioissa on havainnollistettu), jolloin saadaan muisti 5 30 den kaavan I mukaisten kuin kaavojen Ia - Ih mukaiset *·, tuotteet, joiden valmistaminen on kuvattu yllä.

·«*« ·· t : *** Näin valmistetut yhdisteet muodostavat kokonaisuudessaan • * */·· kaavan I mukaisten yhdisteiden kokonaisuuden. Seuraavat *:*·: 35 esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä.

9

Esimerkki 1 118766 7-Allyylioksi-5-hydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-4H-1-bentsopyran-4-oni.

5 ^Y°C^

Γ JT Jr OH

10 OH o 30 g:aan diosmetiiniä, joka on pantu 200 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, lisätään 10 g kaliumvetykarbonaat-tia, ja sen jälkeen pisaroittain 11 g allyylibromidia ja 15 kuumennetaan 80 eC:eeseen. Sekoitusta jatketaan 80 ’eleessä 8 tunnin ajan, ja sen jälkeen seoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpöiseksi, ja reaktioseos suodatetaan.

Saatu jäännös uudelleenkoteytetään isopropanolista, jol-20 loin saadaan 18,5 g odotetun mukaista yhdistettä noin 95 : %:sen puhtaana.

• · i aaa a • a a a a • a · 1/. Analyyttinen näyte saatiin kromatografoimalla silikalla • a käyttäen dikloorimetaani/metanoliseosta (98/2) eluentti-: 25 na; sp.: 174 *C.

• a f t a laa • aa a V : Esimerkki 2 ΐ%Γΐ 7-Allyylioksi-5-hydroksi-2-(3-allyylioksi-4-metoksifenyy- ;*·'· 30 li)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

a a a aaa ,OCH.

OH O

····· 35 118766 10 30 g:aan diosmetiiniä, joka on pantu 200 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 20 g kaliumvetykarbonaattia ja sen jälkeen pisaroittaan 21 g allyylibromidia ja kuumennetaan 80 *C:eeseen. Lisäämisen jälkeen lämmitystä ja sekoitusta 5 jatketaan 12 tunnin ajan, ja seoksen annetaan sitten jäähtyä huoneenlämpöiseksi, ja reaktioseos suodatetaan. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös uudelleenkiteytetään isopropanolis-ta, jolloin saadaan 30 g odotetun mukaista yhdistettä, 10 sp.: 122 eC.

Esimerkki 3 5,7~Diallyylioksi-2-(3-allyylioksi-4-metoksifenyyli)-4H-15 l-bentsopyran-4-oni.

20 lii i o o • · · / ··· · / • · ^

•\v HjC

«*· * t • · .*" 30 g diosmetiiniä 300 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään » « · j**t: 25 11,7 g:n natriumhydridisuspensioon, joka on 150 ml:ssa : dimetyyliformamidia. Seosta pidetään 40 °C:ssa sekoitta- *.* ' en, kunnes kaasunmuodostus loppuu. Tällöin lisätään 48 g allyylibromidia ja sekoitusta 40 *C:ssa jatketaan 22 h ϊ :'i ajan.

s·· w

• Il _ A

: : : 30 *.t Liuottimet ja haihtuvat tuotteet poistetaan tislaamalla » *"! alennetussa paineessa. Jäännös otetaan talteen kahden i : *;* tunnin aikana kloroformissa 20 eC:eessa. Sen jälkeen nat- • * ϊ4*.| riumbromidi poistetaan suodattamalla. Kloroformiliuos ***·: 35 konsentroidaan kuivaksi ja jäännös uudelleenkiteytetään isopropanolista. Saadaan 29,4 g odotetun mukaista yhdistettä, sp.: 125 °C.

11

Esimerkki 4 118766 (R,S)-5-Hydroksi-7-[ (2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)me-toksi]-2-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-5 4-oni.

CH, H>C^0 ^OCH,

ίο Τϊ j °H

OH O

30 g:aan diosmetiiniä ja 11,5 g:aan kaliumvetykarbonaat- 15 tia 200 ml:ssa dimetyyliformamidia, joka on kuumennettu 90 eC:eeseen, lisätään pisaroittain 31,5 g (R,S)-(2,2- dimetyyli-1,3-dioksol-4-yyli)metyylin p-tolueenisul- fonaattia. Sen jälkeen lämmitystä ja sekoitusta jatketaan 24 tunnin ajan, ja tämän jälkeen reaktioseos suodatetaan.

20 Suodos konsentroidaan kuivaksi poistamalla dimetyylifor- t mamidi tislaamalla alennetussa paineessa, ja jäännös ote- ·«· » .V, taan talteen dikloorimetaanissa. Näin saatu liuos kon- m ψ · sentroidaan kuivaksi ja jäännös uudelleenkoteytetään kah- • · desti isopropanolista, jolloin saadaan 22 g odotetun mu- la· 25 kaista yhdistettä, sp.: 180 °C.

i « ♦♦♦ ♦ *·· * Esimerkit 5 ja 6

Seuraavien esimerkkien mukaiset yhdisteet valmistettiin :*}*· 30 toimimalla esimerkissä 4 kuvatulla tavalla: k ·«« 5) (R)-5-Hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yy-·;·* li)metoksi] -2-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentso- t**.j pyran-4-oni, sp.: 142 eC, lähtien (2,2-dimetyyli-l,3- ····· 35 dioksol-4-yyli)metyylin p-tolueenisulfonaatin S-isomeeri- muodosta.

118766 12 6) (S)-5-Hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yy-li)metoksi]-2-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentso-pyran-4-oni, sp.: 142 'C, lähtien (2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metyylin p-tolueenisulfonaatin R-isomeeri-5 muodosta.

Esimerkki 7 10 5-Hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metoksi]- 2-{3-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metoksi]-4-metok-sifenyyli}-4H-l-bentsopyran-4-oni.

CHj 15 H>C^o T li /^CH,

OH 0 HjC

20 ; 30 g:aan diosmetiiniä, 22 g:aan kaliumvetykarbonaattia ia a « · ]*V 56 g:aan (2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metyylin • · · I.I p-tolueenisulfonaattia 500 ml:ssa dimetyyli f ormamidia, a t /';* johon on lisätty 25 ml heksametyylifosforiamidia, kuumen- t · * *»· · 25 netaan 80 eC:eessa sekoittaen 30 tunnin ajan. Sen jälkeen £ **· **i : liuottimet ja haihtuvat tuotteet poistetaan tislaamalla * : alennetussa paineessa ja jäännös otetaan tämän jälkeen talteen 500 ml:ssa dikloorimetaania. Kiteytyvä suola poistetaan suodattamalla, orgaaninen faasi konsentroidaan ;*·“· 30 kuivaksi tislaamalla ja jäännös uudelleenkiteytetään ve- *, dettömästä isopropanolista, jolloin saadaan 25,2 g 95 M* ‘“j %:isen puhdasta tuotetta, joka voidaan käyttää sellaise- | * »··* naan. Valmistettiin puhdas näyte odotetun mukaista tuo- S*\j tetta kromatografoimalla silikalla käyttäen eluenttina ····· 35 CH2Cl2/CH3OH-seosta, joka on konsentroitu asteittaisesti 5 %:iksi CH30H:ksi, sp.: 155-156 eC.

Esimerkki 8 13 118766 5,7-Di-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metoksi]-2-{3-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyll)metoksi]-4-metoksi-5 fenyyli}-4H-l-bentsopyran-4-oni.

CHj

W?S VV

\^\^0 o H,C

15 30 g diosmetiiniä ja 10 g natriumhydridiä sekoitetaan huoneenlämmössä 100 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia. Kaasunmuodostuksen loputtua reaktioseokseen lisätään hitaasti 100 g (2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metyylin p-tolueenisulfonaattia liuotettuna 200 ml:aan dimetyyli-20 formamidia. Koko seosta kuumennetaan tämän jälkeen 80 3 °Cieessa sekoittaen 72 tunnin ajan, minkä jälkeen liuotin «s· · «.*· poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös * * ,·*·. otetaan talteen dikloorimetaanin, metanolin ja die- • ♦ ·«· : ,·. tyylieetterin seoksessa. Liukenemattomien komponenttien I J j 25 suodatuksen jälkeen suodos konsentroidaan kuivaksi ja l s · ‘m,’ jäännös uudelleenkiteytetään isopropanolista, jolloin

t S J

* saadaan 22 g fluoresoivaa, 94 %:isen puhdasta yhdistettä, joka voidaan käyttää sellaisenaan. Odotetun mukaisen • · · tuotteen analyyttinen näyte saatiin kromatografoirnalla *· ! 30 silikalla käyttäen eluenttina CH2C12/CH30H-seosta, joka on konsentroitu asteittaisesti 5 %:ksi CH,OH:ksi.

t : ’·’ Esimerkki 9 ϊ • ·* • · *"ί 35 5,7-Dihydroksi-2-{3-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yy- li)metoksi]-4-metoksifenyyli}-4H-l-bentsopyran-4-oni.

118766 14 r^Y°cH3 r^°^o 5 o-^y T IT /^ch3 OH O H3c A) A-vaihe 10 7-Bentsyylioksi-5-hydroksi-2-{3-[(2,2-dimetyyli-l,3-diok- sol-4-yyli)metoksi]-4-metoksifenyyli}-4H-l-bentsopyran-4- ΟΠΧ * 39 g 7-0-bentsyylidiosmetiiniä ja 10 g kaliumvetykarbo- 15 naattia 300 ml:ssa dimetyyliformamidia kuumennetaan 90 *C:eeseen sekoittaen, ja näitä olosuhteita ylläpidetään 2 tunnin ajan, minkä jälkeen lämpötila säädetään 80 °C:seen ja seokseen lisätään pisaroittain 31 g (2,2-dimetyyli- 1,3-dioksol-4-yyli)metyylin p-tolueenisulfonaattiliuosta 20 150 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta pidetään 80 °C:- eessa sekoittaen 24 tunnin ajan, ja tämän jälkeen liuo- : ... tin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa ja jään- • · · 'IV nös otetaan talteen dikloorimetaanissa. Sen jälkeen liu- "V kenemattomat komponentit poistetaan suodattamalla, suodos • · 25 konsentroidaan kuivaksi ja jäännös uudelleenkiteytetään • * * ’··'· · isopropanolista, jolloin saadaan 45 g odotetun mukaista, • · : 95 %:isen puhdasta yhdistettä, joka voidaan käyttää sei- ··· V : laisenaan.

: 30 B) B-vaihe ·*· * · * • · · • · * *. 5,7-Dihydroksi-2-{3-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yy- • · · •••\ li)metoksi] -4-metoksifenyyli}-4H-l-bentsopyran-4-oni.

• · * · • · * 35 45 g A-vaiheesta saatua yhdistettä pannaan 300 ml:aan • * dimetyyliformamidia ja alistetaan katalyyttiselle hydro-genolyysille paineessa 6300 hPa 300 mg:n 5 %:sta palladi- 118766 15 oitua hiiltä läsnäollessa.

Kun vetyä on absorboitunut teoreettinen määrä, reak-tioseos suodatetaan, liuottimet poistetaan tislaamalla ja 5 saatu jäännös, so. 36 g odotetun mukaista yhdistettä, käytetään sellaisenaan.

Esimerkki 10 10 5,7-Dihydroksi-2-[3-(2,3-dihydroksipropoksi)-4-metoksi- fenyyli]-4H-l-bentsopyran-4-oni.

H0L /O. L. Ji 15 ΥΎ

OH

oh o 20 36 g esimerkissä 9 saatua yhdistettä lisätään 200 ml:aan veden ja etikkahapon (1/1) seosta ja koko seosta keite- • '·, tään palautus jäähdyttäen, kunnes seos on homogeeninen, • · · "*.* minkä jälkeen keittämistä palautusjäähdyttäen jatketaan i · · vielä 15 minuutin ajan. Asetonidin häviäminen varmiste- • · *··*’ 25 taan ohutlevykromatografiän avulla, minkä jälkeen seos ·· · jäähdytetään 0 C:eeseen ja muodostunut jäännös suodate- • * i taan ja sen jälkeen kuivataan, jolloin saadaan 30 g odo- * #· V · tetun mukaista, 98 %:isen puhdasta yhdistettä. Tämän yh disteen uudelleenkiteyttämisestä isopropanolin ja veden : 30 seoksesta saadaan puhdas yhdiste, sp.: 215-218 eC.

· « • · · • · · • · « * ·. Esimerkki 11 *·· «·· • · * *..·* 5,7-Dxhydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyy- ;·,· 35 li)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

• ♦ · 118766 16 L· i

5 Y |J |p ^p OH

OH O CHj A) A-vaihe 10 7-Bentsyylioksi-5-hydroksi-2-(3-allyylioksi-4-metoksi-fenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

39 g 7-0-bentsyylidiosmetiiniä ja 11 g kaliumvetykar-15 bonaattia 300 ml:ssa dimetyyliformamidia kuumennetaan 90 °C:eeseen ja sen jälkeen pidetään siinä lämpötilassa 2 tunnin ajan sekoittaen. Sitten reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpöiseksi, ja seuraavaksi lisätään hitaasti 16 g allyylibromidia liuotettuna 100 ml:aan dime-20 tyyliformamidia. Koko seos kuumennetaan 60 °C:eeseen ja pidetään siinä lämpötilassa 36 tunnin ajan. Tämän jälkeen • .·. haihtuvat komponentit poistetaan tislaamalla alennetussa • · · "V paineessa ja jäännös otetaan talteen dikloorimetaanissa.

t · I

t.t Sen jälkeen liukenemattomat suolat poistetaan suodatta- • · ]·*;' 25 maila ja suodos konsentroidaan kuivaksi, jolloin saadaan * · * ·· · 40 g odotetun mukaista yhdistettä, joka voidaan käyttää • ♦ :.i: selaisenaan. Analyyttinen näyte valmistettiin uudelleen- : kiteyttämällä isopropanolista, sp.: 219 *C.

: 30 B) B-vaihe • · · • · · • · · • « · 7-Bentsyylioksi-5-hydroksi-2-(2-allyyli-3-hydroksi-4-me- • · · toksif enyyli )-4H-l-bentsopyran-4-oni.

i"*: · · :*·.· 35 40 g A-vaiheesta saatua yhdistettä lisätään 300 ml:aan • · tr ikloor ibent seeniä. Koko seosta keitetään palautus jäähdyttäen puolentoista tunnin ajan, jäähdytetään sen jäi- 17 1 1 8766 keen huoneenlämpöiseksi ja lisätään petrolieetteriä, kunnes saostuminen on täydellistä. Saatu öljy muuttuu kiinteäksi muutaman tunnin sekoittamisen jälkeen. Kiteet kerätään suodattamalla ja pestään petrolieetterillä, jol-5 loin saadaan 38 g odotetun mukaista yhdistettä, joka käytetään sellaisenaan. Analyyttinen näyte valmistettiin uudelleenkoteyttämällä isopropanolista, sp.: 234 °C.

C) C-vaihe 10 5,7-Dihydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyy-li)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

38 g B-vaiheessa saatua lopputuotetta 350 ml:ssa dimetyy-15 liformamidia alistetaan vedynpaineelle 6 300 hPa, kun läsnä oli katalyyttinä 300 mg 5 %:sta palladioitua hiiltä. Kun teoreettinen määrä vetyä on absorboitunut, reak-tioseos suodatetaan, suodos tislataan alennetussa paineessa ja jäännös uudelleenkiteytetään isopropanolista, 20 jolloin saadaan 25 g odotetun mukaista tuotetta, sp.: 200 “C.

• * • · * ::V Esimerkki 12 • · · • · · • · • · · • · '··;* 25 5-Hydroksi-7- [ (2,2-diraetyyli-l, 3-dioksol-4-yyli )metoksi] - • · · ••ί : 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

• · • · · • · · *·· · CH, *;*: o j : :*j 30 N—L. Jl ·::·:· f T n ^ * * * I li * oh o • · · i : • · · 35 41 g esimerkin 4 mukaisesti valmistettua (R,S)-5-hydrok- « · si-7- [ (2,2-dimetyyli-l, 3-dioksol-4-yyli )metoksi] -2-(3- hydroksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-onia sekoi- 118766 18 tetaan 800 ml:ssa dimetyyliformamidia 20 g:n kaliumvety-karbonaatin kanssa 100 °C:een lämpötilassa, kunnes kaasunmuodostus päättyy. Reaktioseos jäähdytetään tämän jälkeen 40 °C:eeseen, ja sen jälkeen lisätään pisaroittaan 5 20,5 g metyylijodidia. Kun lisäys on suoritettu, sekoit tamista jatketaan tunnin ajan. Sitten liuotin ja haihtuvat tuotteet poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös otetaan talteen mahdollisimman pienessä määrässä dikloorimetaania ja seos suodatetaan 400 g:n sili-10 kan läpi käyttäen eluenttina CH2Cl2/CH3OH-seosta, joka on konsentroitu asteittaisesti 5 %:ksi CH30H:ksi. Liuottimen haihdutuksen jälkeen saadaan 30 g odotetun mukaista tuotetta, joka voidaan käyttää sellaisenaan. Analyyttinen näyte valmistettiin uudelleenkiteyttämällä isopropanolis-15 ta, sp.: 166 °C.

Esimerkki 13 5-Hydroksi-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-7-(2,3-dihydroksipro-20 poksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

« · s:v oh 25 TT | ♦ 1 ♦ Jv >

··♦ · Y |T

: oh o ··· » 1 · • · · 30 g esimerkissä 12 valmistettua yhdistettä hydrolysoi- ϊ 30 daan esimerkissä 10 kuvatulla tavalla. Ensimmäisen uudel-··· leenkiteytyksen isopropanolista ja sen jälkeen toisen \t uudelleenkiteytyksen asetonitriilistä jälkeen saadaan 22 *::: g odotetun mukaista tuotetta puhtaana, sp.: 149 "C.

t : »1 · • · • · · • ·· s 19 118766

Esimerkki 14 5-Metoksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metoksi]-2-(3,4-dimetoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

5 CHj 3 7^0 o ] il] 10 γι och3 o 41 g esimerkin 4 mukaisesti valmistettua (R,S)-5-hydrok-si-7-[(2,2-dimetyyli-dioksol-4-yyli)metoksi]-2-(3-hydrok-15 si-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-onia sekoitetaan 800 ml:ssa dimetyyliformamidia 40 g:n kaliumvetykarbo-naattia kanssa 100 *C:een lämpötilassa, kunnes kaasunmuodostus päättyy. Seos jäähdytetään tämän jälkeen 40 9C:eeseen, ja sitten siihen lisätään pisaroittain 40 g 20 metyylijodidia. Sekoitusta ja lämpötilaa ylläpidetään, kunnes (kaasun) muodostuminen lakkaa, minkä jälkeen seos : ohutlevykromatografoidaan. Sitten liuotin ja haihtuvat tuotteet poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa ja • · · I,".' jäännös otetaan talteen mahdollisimman pienessä määrässä • * 25 dikloorimetaania. Saatu liuos suodatetaan 400 g:n silikan • · · *»7 läpi käyttäen eluenttina CH2Cl2/CH3OH-seosta, joka on kon- • * * ··· · sentroitu asteittaisesti 5 %:ksi CH,OH:ksi.

♦ · · • « ·

Liuottimen haihdutuksen jälkeen saadaan 27 g odotetun 30 mukaista yhdistettä puhtaana, sp.: 93 "C.

··· • · · • ·

Esimerkki 15 ··· * • · ·· ··· | ♦ ·;·* 5-Metoksi-2- (3,4-dimetoksif enyyli )-7-(2,3-dihydroksipro- 35 poksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

» 20 1 1 8 7 6 6

OH

™ A^°^rx,0 L ί TJM|

OCHj O

25 g esimerkin 14 mukaista yhdistettä hydrolysoidaan esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan uudelleen-10 kiteytyksen asetonitriilistä jälkeen 18 g odotetun mukaista tuotetta puhtaana, sp.: 143 "C.

Esimerkki 16 15 (R,S)-5-Hydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-7-(2,3- dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

.och.

oh Γ 20 ^ jy oh : oh o • · ♦ · ♦ • · · « ♦ ··· \..s 25 3 g esimerkin 4 mukaisesti valmistettua yhdistettä (R,S)- · 5-hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metoksi]- ί 2-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-onia j‘:‘: hydrolysoidaan esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan uudelleenkiteytyksen isopropanolista jälkeen 2,5 j .·. 30 g odotetun mukaista tuotetta puhtaana, sp.: 219-220 'c.

··* ♦ * f • · · * · ·

Esimerkit 17 ja 18 • · · • t»i * *

Seuraavien esimerkkien mukaiset yhdisteet valmistettiin X; 35 toimimalla esimerkissä 16 kuvatulla tavalla: • t · • · « • · 17) (R)-5-Hydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-7- 21 118766 (2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni, sp.: 228 °C, lähtien (S)-hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metoksi]-2-(3~hydroksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bent-sopyran-4-onista, valmistettiin esimerkin 6 mukaisesti.

5 Rotaatioindeksi [c] = 1 % DMSO:ssa 20 eC:eessa: a( 589 nm) = -9° a( 578 nm) = -9° a(546 run) = -9,6’.

18) (S)-5-Hydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni, sp.: 228 10 *C, lähtien (R)-5-hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol- 4-yyli)metoksi]-2-(3-hydroksi-4~metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-onista, valmistettiin esimerkin 5 mukaisesti.

Rotaatioindeksi [c] = 1 % DMS0:ssa 20 °C:eessa: 15 a(589 nm) = +9* a(578 nm) = +9° a(546 nm) = +9,6°.

Esimerkki 19 5,7-Di-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metoksi]-2-(3-20 hydroksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni: • · * ♦ · * · · *·· · ch3 »:*:* H>c^0 ^,och, ·***; O I Γ ||

1 : : CH Γ || (I 0H

!.f: H'C^o VV

*.! : °vJs^O o • ·*: 30 A) A-vaihe ··· ··· • · · • · · ·. 5-Hydroksi-7-[(2,2-dimetyylidioksol-4-yyli)metoksi]-2-(3- ·*· bentsyylioksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

«*« 35 10 g esimerkin 4 mukaisesti valmistettua (R,S)-5-hydrok- • · ····· si-7- [ (2,2-dimetyylidioksol-4-yyli )metoksi] -2-(3-hydrok- si-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-onia ja 5,7 g 118766 22

kaliumkarbonaattia sekoitetaan palautusjäähdyttäen 300 ml:ssa asetonia, sitten lisätään hitaasti 5,8 g bentsyy-libromidia 100 ml:ssa asetonia. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan palautusjäähdyttäen 12 tunnin ajan, minkä 5 jälkeen se jäähdytetään ja suodatetaan. Asetoni poistetaan suodoksesta tislaamalla, ja saatu jäännös, joka on 98 %:isen puhdasta 5-hydroksi-7-[(2,2-dimetyylidioksol-4-yyli)metoksi]-2-(3-bentsyylioksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-onia, käytetään sellaisenaan. Analyyttinen 10 näyte valmistettiin uudelleenkiteyttämällä isopropanolis-ta, sp.: 189-191 'C

B) B-vaihe 15 5,7-Di-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metoksi]-2-(3- bentsyylioksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

8 g esimerkin 19 A-vaiheessa valmistettua yhdistettä al- kyloidaan dimetyyliformamidissa (2,2-dimetyyli-l,3-diok- 20 sol-4-yyliJmetyylin p-tolueenisulfonaatilla esimerkissä 4 kuvatun mukaisesti käyttäen emäksenä natriumhydridiä.

; t«, Saadaan 4,5 g odotetun mukaista tuotetta diastereoiso- • « · "V meerien seoksena.

• · ! • · · » · • a* ***** 25 C) C-vaihe • · - ϊ·ί ϊ 5,7-Di-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metoksi]-2-(3- • a Ϊ.: : hydroksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

a«* · a a 4 g yllä B-vaiheessa saatua tuotetta alistetaan esimer- • :*: 30 kissä 13 kuvatun mukaiselle katalyyttiselle hydrogenolyy- *·· •*j*j sille, jolloin työvaiheiden jälkeen saadaan noin 3,2 g *, odotetun mukaista tuotetta puhtaana, sp.: 160 *C.

a*· a «a·* a ♦ aa *···* Esimerkki 20 a .*· · 35 • ·· vv a · ..... 5,7-Di- (2,3-dihydroksipropoksi) -2- (3-hydroksi-4-metok- sifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

23 118766 OCH.

OH

5 I I

ho A. .o. .o. As. A

^ NJp OH

OH

HO^J^O 0 10 3 g esimerkin 19 mukaista yhdistettä hydrolysoidaan esimerkissä 16 kuvatuissa olosuhteissa, sen jälkeen etikka-hapon vesiliuosväliaine haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan mahdollisimman pienen määrän me-15 tanolia, suodatetaan Milliporen läpi ja suodos konsentroidaan kuivaksi. Saatu jäännös käsitellään 50 ml:11a kiehuvaa vettä, minkä jälkeen se jäähdytetään. Näin saatua sakkaa sekoitetaan kylmässä 50 ml:n dietyylieetteriä kanssa, jolloin saadaan 1,8 g odotetun mukaista yh-20 distettä puhtaana, sp.: 204 *c.

* ,·, Esimerkki 21 « f · ··♦ f « * ♦ · · 1.; 5-Hydroksi-7- [ (2,2-dimetyyli-l, 3-dioksol-4-yyli )metoksi ] - • · ]·**' 25 2-(4-metoksi-3-pivaloyylioksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-

» f I

*·· · oni.

• · *· · « · ·*· · ... CH, : H3c^A ^^och, o ? ί yf Τ' : :*· 30 ν^ν°ΝγΛ/°γ^νο—c—c—ch,

T il H il I

v ‘ ° CH) oh o **· t : ··· 35 41 g esimerkin 4 mukaisesti valmistettua (R,S)-5-hydrok- • · ....I si-7- [ (2,2-dimetyyli-l, 3-dioksol-4-yyli Jmetoksi] -2-(3- hydroksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-onia sus- 118766 24 pendoidaan 1250 ml:aan dioksaania ja 10 g:aan trietyy-liamiinia. Koko seeos jäähdytetään jäähauteessa ja sen jälkeen lisätään pisaroittain 12 g pivaloyylikloridia samalla sekoittaen. Kun lisäys on suoritettu, reaktio-5 seoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpöiseksi, minkä jälkeen se suodatetaan. Suodos konsentroidaan kuivaksi ja jäännös uudelleenkiteytetään asetonitriilistä, jolloin saadaan 48 g odotetun mukaista yhdistettä, sp.: 204-205 *C.

10

Esimerkki 22 5-Hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metoksi]-2-(3-isopropyylikarbonyylioksi-4-metoksifenyyli)-4H-1-15 bentsppyran-4-oni.

CH,

I M II °-C-CH

H I

f [f o ch,

"V OH O

!:: f · ·<· • 1 ’··1’ 25 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 21 kuvatulla ta- t ·1· ϊ·ί · valla, paitsi että pivaloyylikloridin sijasta käytettiin • » Γ: i isobutyryylikloridia.

« ·· * • 1

Esimerkki 23 . ·1· 30 • i · ··· ,‘i1. 5-Hydroksi-2- [ (4-metoksi-3-pivaloyylioksif enyyli )-7-( 2,3- * t dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

«1·· ··« i : *·# 1 w · · m • 1 s #·1·· • 4 25 118766

OH

r 5 li I °—t—C-CH,

III ° U

ΟΗ Ο 49,8 g esimerkin 21 mukaista yhdistettä kuumennetaan as-10 teittäin seoksessa, jossa on 300 ml etikkahappoa ja 300 ml vettä. Lisäyksen jälkeen seosta pidetään samassa lämpötilassa 5 minuutin ajan. Kun seokseen on lisätty 300 ml vettä, se saatetaan huoneenlämpöiseksi. Saatu sakka otetaan talteen suodattamalla ja sen jälkeen uudelleenki-15 teytetään asetoni/dikloorimetaaniseoksesta, jolloin saadaan 35 g odotetun mukaista yhdistettä, sp.: 130 °C.

Esimerkki 24 20 5-Hydroksi-2-(3-isopropyylikarbonyylioksi-4-metoksifenyy- li)-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

• * nu -OCH, • ♦ ; QH f'?' γ 3 ·*· * I li CH, ·***· ^ HO A. ,Ο .0^ | 3

... I I υ-c-CH

kAJ II I

: .·. I Π o CH,

OH O

• · · • · * ·«· · ·*· • · · • ♦ · 30 Tämä yhdiste, sp.: 144-145 °C, valmistettiin esimerkissä . 23 kuvatulla tavalla lähtien esimerkin 22 mukaisesta yh- • · * ΙΓ. disteestä.

« · · * * « 3

Esimerkki 25 • * · : : 35 *·· .·* : 5-Allyylioksi-2-(3-allyylioksi-4-metoksifenyyli)-7-[(2,2- • · · * · dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metoksi]-4H-l-bentsopyran-4- 118766 26 oni.

, /-'»ι 5 Π,< Vo TT Τι VV ^ Λ JO o 11 10 CH* 41 g esimerkin 4 mukaista yhdistettä alkyloidaan esimerkissä 3 kuvatulla tavalla 32 g:11a allyylibromidia ja 8 g:11a natriumhydridiä, jolloin saadaan uudelleenkiteytyk-15 sen isopropanolista jälkeen 32,8 g odotetun mukaista yhdistettä 95 %risen puhtaana, joka käytetään sellaisenaan. Analyyttinen näyte valmistettiin uudelleenkiteyttämällä kahdesti isopropanolista, sp.: 114 *C.

20 Esimerkki 26 5-Allyylioksi-2-(3-allyylioksi-4-metoksifenyyli) -7-[(2,3- : .·. dihydroksipropoksi )-4H-l-bentsopyran-4-oni.

• · · ··* * • · VT 25 vjTN'0™’

0H I II

i .·. T il y j

ΓΓ: T II II

O O CHj 30 . HjC ^ * • · · * · « • · · 5 g esimerkin 25 mukaista yhdistettä hydrolysoidaan esi- ·, merkissä 10 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan uudelleen- * · · •••j kiteytyksen isopropanolista jälkeen 4,2 g odotetun mu- *.··* 35 kaista yhdistettä, sp.: 127 ”C.

• · • · ♦ * ·· • · *·**· 118766 27

Esimerkki 27 6-Allyyli-5-hydroksi-2-(2-allyyli-3-hydroksi-4-metoksi-fenyyli)-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksoI-4-yyli)metoksi]-5 4H-l-bentsopyran-4-oni.

CH,

O O

10 JL· i

TjjX0H

h3c^ oh ° U

15 5 g esimerkin 25 mukaista yhdistettä käsitellään esimerkin 11 B-vaiheessa kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 4,8 g odotetun mukaista yhdistettä, joka käytetään sellaisenaan.

20

Esimerkki 28 ; .·. 6-Allyyli-5-hydroksi-2-(2-allyyli-3-hydroksi-5-metoksi- • · · ’I'.' fenyyli)-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4- • · · **/.; 25 oni.

• ♦ • · »·* • · • · · • * · ··· * Λ ΠΡΙΙ

·.· * \ TT II I 0H

30 k oh o cHj • · · • · · m « · · * ««·· ··· • · *·♦·* 35 2,4 g esimerkin 27 mukaista yhdistettä hydrolysoidaan, :*·.! jolloin uudelleenkiteytyksen isopropanoli/eetteri-seok- • · ·;··· sesta jälkeen saadaan 1,8 g odotetun mukaista yhdistettä.

118766 28 sp-: 123 °C.

Esimerkki 29 5 5-Hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metoksi]-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyyl1fenyyli)-6-propyyli-4H-l-bentsopyran-4-oni.

ch3

°v^o^_oJIX

ΪΪΤι0H

OH O CH, 15 5 2,4 g esimerkin 27 mukaista yhdistettä hydrataan 40 ml:ssa dimetyyliformamidia 100 mg:11a katalyyttiä (5 % palladioitua hiiltä) vedynpaineessa 6 300 hPa. Kun vetyä 20 on absorboitunut teoreettinen määrä, seos suodatetaan

Milliporen läpi ja suodos tislataan alennetussa paineessa. Jäännökseksi saadaan 2,4 g odotetun mukaista tuotet- • ;1; ta, joka käytetään sellaisenaan. Analyyttinen näyte vai- • · · · niistettiin uudelleenkiteyttämällä isopropanolista, sp.

• · · 25 148 eC.

• · • · · * · • · · ;1Y Esimerkki 30 • 1 · • · · • 1 · · * ·· • 1 1 ’·1 1 5-Hydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyyli)-6- 30 propyyli-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4- * 1 1 oni.

• · • · 1 • 1 · · 4 • · · · 4 » · : : • · 1 « • 4 » I · • · • · * • · 29 118766

OCH

OH I

5 HO ,0. .0. J<X JL

Γη ^||°H

^"^'ΤϊΙ I

OH O CH3 10 2,4 g esimerkin 29 mukaista yhdistettä hydrolysoidaan esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, jolloin uudelleenkitey-tyksen isopropanolin ja eetterin seoksesta jälkeen -saadaan 2 g odotetun mukaista tuotetta, sp. 196 °C.

15 Esimerkki 31 5-Hydroksi-2-{[4-metoksi-3“(6-karboksi-3,4,5-trihydrok-sitetrahydropyran-2-yyli Joksi]fenyyli}-7-(2,3-dihydrok-sipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

20 .OCH,

OH liX

: ho .o. .o. xooh

. . ^ ^ Y Y ^ o—S V

\\% | | ···. 25

I Π HO 0H

: OH o oh • * « · · • · · ··· · ··· *·* * A) A-vaihe 30 : ,·,1 5-Hydroksi-7- [ (2,2-dimetyyli-l, 3-dioksol-4-yyli Jmetoksi] - :*: ί 2-{4-metoksi-[3-(6-metoksikarbonyyli-3,4,5-triasetoksi- *!t tetrahydropyran-2-yyli Joksi]fenyyli}-4H-l-bentsopyran-4- oni.

x : " 35 · S.*·· Esimerkin 4 mukaisen yhdisteen ja metyyli-tri-O-asetyyli- *:**: glukuronaatin yhdistäminen suoritetaan G.T. Badman et 118766 30 ai.:n. J. Organmet. Chem. 338 (1-2), 117-121 (1990), kuvaaman menetelmän mukaisesti. Täten 410 mg esimerkin 4 mukaista yhdistettä sekoitetaan 48 tunnin ajan 165 mg:n dietyyliatsodikarboksylaattia ja 500 mg:n metyyli-tri-0-5 asetyyliglukuronaattia 25 ml:ssa tetrahydrofuraania kanssa huoneenlämmössä ja inertissä ilmakehässä, minkä jälkeen liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan 30 g:11a silikaa käyttäen eluenttina sykloheksaani/etyyliasetaatti-seosta (1/1). Näin saadaan 10 390 mg odotetun mukaista yhdistettä öljynä.

B) B-vaihe 5-Hydroksi-2-{[4-metoksi-3-(6-karboksi-3,4,5-trihydroksi-15 tetrahydropyran-2-yyli)oksi]fenyyli}-7-(2,3-dihydroksi-propoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

A-vaiheessa saadun yhdisteen hydrolyysi suoritetaan Cheukk. Lav et ai.:n. J. Med. Chem., 35, (7), 1299-1318 20 (1992), kuvaaman menetemän mukaisesti. Täten edellä A- vaiheessa saatu öljy lisätään seokseen, jossa on 8 ml tavallista natriumhydroksidiliuosta ja 12 ml metanolia.

. , Koko seosta sekoitetaan huoneenlämmössä noin 4 tunnin i · » ·;*/ ajan, ja sen jälkeen seosta käsitellään 8 ml:11a taval- *.*·* 25 lista HCl:a ja sekoitetaan huoneenlämmössä 30 minuutin • aa ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 1 ml tavallista suo- • · ·.· : lahappoa, ja koko seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan 25 il· ”C:eessa inertissä ilmakehässä. Liuos lyofilisoidaan ja jäännös kromatografoidaan silikalla käyttäen eluenttina a 30 etyyliasetaatti/etikkahappo-seosta asteittaisesta koho- . .·. avalla etikkahappokonsentraatiolla. Kun iuotin on haihdu- * · · t··*, tettu puhtaista fraktioista, saadaan 250 mg odotetun mu- * · * *· kaista yhdistettä amorfisen kumin muodossa.

• * · • a a a a • a * t : • · · * a · taa « a· a a a a a aa a a a 118766 31

Esimerkki 32 (R,S)-5~Hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)me-toksi]-2-(3-allyylioksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopy-5 ran-4-oni.

CH, 10 ^OO^j0

0H 0 cC

41 g esimerkin 4 mukaista yhdistettä ja 15 g kaliumkar-15 bonaattia sekoitetaan 500 mltssa dimetyyliformamidia 90 "Cieessa, ja sitten seokseen lisätään 15 g allyylibromi-dia. Lisäyksen jälkeen kuumennusta jatketaan vielä 2 tuntia, sitten seoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpöiseksi, ja suodatetaan sen jälkeen. Suodos konsentroidaan kuivak-20 si poistamalla dimetyyliformamidi tislaamalla. Saatu jäännös otetaan talteen 1000 ml:ssa dikloorimetaania. Suodattamisen jälkeen suodos konsentroidaan kuivaksi : .*. poistamalla dikloorimetaani tislaamalla ja jäännös uudel- *·*·. leenkiteytetään isopropanolista, jolloin saadaan 36 g « · · 25 odotetun mukaista yhdistettä, sp.: 139 eC.

• · ··· ♦ » • ♦ · ···/ Esimerkit 33 ja 34 i «·« · ··· ·.* * Seuraavien kahden esimerkin mukaiset yhdisteet valmistet- 30 tiin toimimalla esimerkissä 32 kuvatulla tavalla: m * · · • · · ♦ ·· 33) (R)-5-Hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yy-li)metoksi]-2-(3-allyylioksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bent-"" sopyran-4-oni, lähtien esimerkin 5 mukaisesta yh- *···* 35 disteestä.

I ·· • · ♦ ···· • · 118766 32 34) (S)-5-Hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yy-li)metoksi]-2-(3-allyylioksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bent-sopyran-4-oni, lähtien esimerkin 6 mukaisesta yhdisteestä .

5

Esimerkki 35 5-Hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyliJmetoksi]-2-(4-metoksi-3-propoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

10 CH, H'C^0 15 OH 0 CH3 4,5 g esimerkin 32 mukaista yhdistettä hydrattiin esimer-20 kissä 29 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 4,5 g odotetun mukaista yhdistettä, joka voidaan käyttää sellaisenaan.

• · • t » « · · • s# · :Y: Ι,ί 25 Esimerkki 36 : : s·* • *

♦ ♦ J

···/ 5-Hydroksi-2-(4-metoksi-3-propoksifenyyli)-7-(2,3-dihy- S · · «·ί · droksipropoksi )-4H-l-bentsopyran-4-oni.

a#· * m · m 30 /OOH, • OH (T 3 4 Ψ · | I il . . . y o i il y j ·:· iti r 4444 I 11 | Γι „ OH o CHj ··· 35 3 I · • * * • V* » 4 ····· 4,5 g esimerkin 35 mukaista yhdistettä hydrolysoitiin 118766 33 esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, jolloin isopro-panoli/eetteri-seoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 3,8 g odotetun mukaista yhdistettä, sp.: 157 °C.

5 Esimerkki 37 (R,S)-5-Hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)me-toksi]-2-(2-allyyli-3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

10 CH3 H3C^o ^t^och, o Y f if

YTOH

15 L u L

HO o CHj 45,4 g esimerkin 32 mukaista yhdistettä käsiteltiin esi-20 merkin 11 B-vaiheessa kuvatulla tavalla ja uudelleenko- teytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 43 g odotetun mukaista yhdistettä.

• 4 « * » • » · VI· · f * i:: *,' 25 Esimerkit 38-39 : ;

Iff • * » i · ί** 1 Seuraavien kahden esimerkin mukaiset yhdisteet valmistet- : tiin toimimalla esimerkissä 37 kuvatulla tavalla: »V* Φ * · I · * s 30 38) (R)-5-Hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yy- : :**, li)metOksi]-2-(2-allyyli-3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-4H- l-bentsopyran-4-oni, lähtien esimerkin 33 mukaisesta yh-*, disteestä.

Il* *«·· •«f **··’ 35 39) (S)-5-Hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yy- li )metoksi] -2-(2-allyyli-3-hydroksi-4-metoksifenyyli )-4H- f · ...*· l-bentsopyran-4-oni, lähtien esimerkin 34 mukaisesta yh- 118766 34 disteestä.

Esimerkki 40 5 (R,S)-5-Hydroksi-2-(2-allyyli-3-hydroksi-4-metoksifenyy- li )-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

kXjT 0H

OH O CHj 15 45,4 g esimerkin 37 mukaista yhdistettä lisättiin seok seen, jossa oli 300 ml vettä ja 300 ml:n etikkahappoa seokseen.

Seosta kuumennettiin asteittaisesti, kunnes liukeneminen 20 oli täydellistä, sitten vielä 5 minuutin ajan liukenemisen jälkeen. 200 ml:n vesilisäyksen ja huoneelämpöön jäähdyttämisen jälkeen saatu sakka suodatettiin ja uudel- • leenkiteytettiin tämän jälkeen isopropanolista, jolloin • · · · saatiin lopulta 35,5 g odotetun mukaista yhdistettä, sp.: 25 134 eC.

• * • · • · · • · • · · j*Y Esimerkit 41-42 • * • · · • · · · • · · * * · *·* * Seuraavien kahden esimerkin mukaiset yhdisteet valmistet- 30 tiin toimimalla esimerkissä 40 kuvatulla tavalla: * « · • · · ··· :*: : 41) (R)-5-Hydroksi-2-(2-allyyli-3-hydroksi-4-metoksi- *·. fenyyli)-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4- * Ύ oni, sp.: 164 °C, lähtien esimerkin 39 mukaisesta yhdis- • · ·;* 35 teestä.

* * :/·* Rotaatioindeksi [c] = 1 % dimetyyliformamidissa: ·:·*: a(589 nm) = -6,7° a(578 nm) = -7,0° a(546 nm) = -7,9°.

118766 35 42) (S)-5-hydroksi-2-(2-allyyli-3-hydroksi-4-metoksi-fenyyli)-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni, sp.: 164 'C, lähtien esimerkin 38 mukaisesta yhdisteestä .

5 Rotaatioindeksi [c] = 1 % dimetyyliformamidissa: a(589 nm) = +6,7° a(578 nm) = +7,0* a(546 nm) = +7,9°.

Esimerkki 43 10 (R,S)-5-Hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)me- toksi]-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

CH.

15 xi\_0CH, ne

lQfJ T°H

20 0H 0 45,4 g esimerkin 37 mukaista yhdistettä liuotettiin läm- * : mön avulla 800 ml:aan 96 %:ista etanolia. Seos hydrattiin v,: vedynpaineessa 6 300 hPa 2 g:n 5% palladioitua hiiltä :** : 25 läsnäollessa. Sen jälkeen kun vetyä on absorboitunut • :*; stoikiometrinen määrä, reaktioseos suodatetaan ja suodos • M · : konsentroidaan kuivaksi poistamalla etanoli tislaamalla ··· · alennetussa paineessa, jolloin saadaan 45 g odotetun mu- • · · kaista yhdistettä, sp.: 121 eC.

30 | · · *" Esimerkit 44-45 ··* • · · • · « * :* Seuraavien kahden esimerkin mukaiset yhdisteet valmistet- • · · ."*· tiin toimimalla esimerkissä 43 kuvatulla tavalla: • · · .* . 35 • · · '· ** 44) (R)-5-Hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yy- • · * · * li)metoksi]-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyyli)- 118766 36 4H-l-bentsopyran-4-oni, lähtien esimerkin 38 mukaisesta yhdisteestä.

45) (S)-5-Hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yy-5 li)metoksi]-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyyli)- 4H-l-bentsopyran-4-oni, lähtien esimerkin 39 mukaisesta yhdisteestä.

Esimerkki 46 10 (R,S)-5-Hydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyyli )-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

„ OH

HO^Λ^0^_0 lii

XOkOH

HO O CH, 20 45,6 g esimerkin 43 mukaista yhdistettä lisätään seokseen, jossa on 300 ml vettä ja 300 ml etikkahappoa. Koko • ·*; seosta kuumennetaan asteittain, kunnes liukeneminen on • *· · täydellistä, minkä jälkeen kuumentamista jatketaan vielä .*··. 25 5 minuutin ajan, ja sen jälkeen lisätään 200 ml vettä.

• · I·· • · • * · *".* Huoneenlämpöön jäähdyttämisen jälkeen saatu sakka suoda- • 9 · ·"/ tetaan, pestään vedellä ja uudelleenkiteytetään sen jäi- ♦ ♦ · ’·* * keen isopropanolista, jolloin saadaan odotetun mukainen 30 raseeminen yhdiste, joka esiintyy seuraavissa erilaisissa ·.·.* kidemuodoissa: • · · * · * * · * - α-muoto (sp.: 145 eC, v CO (IP): 1672 cm-1), joka saa- * tiin liuottamalla 40 g raakatuotetta 600 mitään kiehumis- • * ·;* 35 pisteessä olevaa isopropanolia, minkä jälkeen sen annet- « · tiin palautua huoneenlämpöön ja kiteytyä viikon ajan se-·:*·: koittamatta välillä, 118766 37 - β-muoto (sp.: 156 1C, v CO (IP): 1658 cm-1), joka saatiin liuottamalla 40 g raakatuotetta 200 ml:aan kiehumispisteessä olevaa isopropanolia, minkä jälkeen se jäähdytettiin samalla sekoittaen 5 - γ-muoto (sp.: 121-3 “C, v CO (IP): 1668 cm'1), joka saa tiin liuottamalla 40 g raakatuotetta 400 ml:aan vedetöntä metanolia.

Esimerkit 47-48 10

Seuraavien kahden esimerkin mukaiset yhdisteet valmistettiin toimimalla esimerkissä 46 kuvatulla tavalla: 47) (R)-5-Hydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyyli- 15 fenyyli)-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4- oni, sp.: 159 eC, lähtien esimerkin 45 mukaisesta yhdisteestä .

Rotaatioindeksi [c] = 0,5 % CH30H:ssa: a(589 nm) = -7,11 0(578 nm) = -7,6° a(546 nm) = -8,71.

20 48) (S)-5-Hydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyyli-fenyyli)-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4- : oni, sp.: 159 1C, lähtien esimerkin 44 mukaisesta yhdis- teestä.

itmti 25 Rotaatioindeksi [c] = 0,5 % CH30H:ssa: : a(589 nm) = +7,1° a(578 nm) = +7,61 a(546 nm) = +8,71.

• ti · • · • • « · ·1· ·

Esimerkki 49 • · · 30 (R,S)-5-Hydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyy- t : 1 "1 li)-7-(3-asetoksi-2-hydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4- • · · • · · ·. oni.

« • 1 • · · · • 1 · • 1 • · * · · · • 1 · • 1· m · • M·»· • i 118766 38 /V OCH,

0H r Y

h3c—c—O

n vJ YY 0H

0 Til I

OH O CH, Tämä raseeminen yhdiste, sp.: 147-148 °C, saatiin este-10 röimällä esimerkin 46 mukainen yhdiste.

Esimerkit 50-51

Seuraavien kahden esimerkin mukaiset yhdisteet valmistet-15 tiin toimimalla esimerkissä 49 kuvatulla tavalla: 50) (R)-5-Hydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyyli- fenyyli)-7-(3-asetoksi-2-hydroksipropoksi)-4H-l-bentsopy-ran-4-oni, sp.: 140 eC, lähtien esimerkin 48 mukaisesta 20 yhdisteestä.

51) (S)-5-Hydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyyli- • fenyyli)-7-(3-asetoksi-2-hydroksipropoksi)-4H-l-bentsopy- ··« f .1·1; ran-4-oni, sp.: 140 eC, lähtien esimerkin 47 mukaisesta .··1. 25 yhdisteestä.

• · ··1 • · • 1 ·

Esimerkki 52 ::: ·#1 · • ·· * · · (R,S)-5-tert-Butyylikarbonyylioksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-30 dioksol-4-yyli)metoksi]-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyy-lif enyyli )-4H-l-bentsopyran-4-oni.

• Φ · • · · t · · * • · · *** • · · : : M1 • 1 * · ! * · · ·· · • · 39 118766 .CH.

'C>0 5 °vÄ--- XX/T“

H3C II I

HJC·^—c-o O CH, H.C H 3 3 0 10 4,56 g esimerkin 43 mukaista yhdistettä liuotetaan 100 ml:aan dioksaania ja 1 g:aan trietyyllamiinia. Liuos jäähdytetään jäähauteessa ja sen jälkeen lisätään 1,2 g pivaloyylikloridia pisaroittain. Huoneenlämpöön palautu-15 inisen ja sen jälkeisen sekoittamisen 48 tunnin ajan palautus jäähdyttäen jälkeen seoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpöiseksi ja saatu sakka suodatetaan. Suodos konsentroidaan kuivaksi poistamalla dioksaani tislaamalla alennetussa paineessa, ja saatu jäännös otetaan talteen 20 50 ml:ssa dietyylleetteriä. Kun sekoitetaan voimakkaasti, kunnes saadaan hienojakoinen sakka, odotetun mukaista yhdistettä saadaan 2,7 g.

! · * · · ··· · ·.·.* Esimerkki 53 • · · : : 25 »»· • (R,S)-5-tert-Butyylikarbonyylioksi-2-(3-hydroksi-4-metok- tti · $ ·*; si-2-propyylifenyyli)-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l- ··· · j*:*, bentsopyran-4-oni.

30 oh ^V°ch<

I I

H0 /O. .0.

*!* \

·*·* h c III I

*··/ H,C-^-C-O 0 CH,

35 h,c H

o *· · 118766 40 5,4 g esimerkin 52 mukaista yhdistettä lisätään seokseen, jossa on 30 ml vettä ja 30 ml etikkahappoa. Seosta kuumennetaan asteittain, kunnes liukeneminen on täydellistä. Huoneenlämpöön jäähdyttämisen jälkeen lisätään 20 ml vet-5 tä, ja saatu kumimainen sakka otetaan talteen poistamalla supernatantti. Kumi liuotetaan dikloorimetääniin, ja saatu liuos kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös uudelleenko-teytetään vedettömästä dietyylieetteristä, jolloin saa-10 daan 3,6 g odotetun mukaista yhdistettä, sp.: 158 °C.

Esimerkki 54 5-Metoksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metoksi]-15 2-(3-allyylioksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

CH, ri^Y'oai, 20 : .·. och, o «

• · · 3 f*U

*·· · • ♦ • » · • · · 25 ·· · • ·*· 4,5 g esimerkin 32 mukaista yhdistettä metyloidaan esi- ·*· · $ .*. merkissä 14 kuvattujen olosuhteiden mukaisesti käyttäen 2 ·*» · ···, g kaliumkarbonaattia ja 2 g metyylijodidia, jolloin kä- * · » sittelyn jälkeen saadaan 3,7 g odotetun mukaista yhdis-, 30 tettä, joka voidaan käyttää sellaisenaan. Analyyttinen • * f näyte valmistettiin uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaa- *·* * tista, sp.: 156 °C.

··· «··· . **: Esimerkki 55 ··· * 35 • · · ’· ’* 5-Metoksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metoksi]- 2-(2-allyyli~3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopy- 118766 41 ran-4-oni.

5 "'c^o γγΗ·

°\X^°^^ykXOH

OCH, O CH^ 10 3.5 g esimerkin 54 mukaista yhdistettä muutetaan esimerkin 11 B-vaiheessa kuvatun mukaisesti, jolloin saadaan 3.5 g odotetun mukaista yhdistettä, joka voidaan käyttää 15 sellaisenaan.

Esimerkki 56 5-Metoksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metoksi]-20 2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyyli)-4H-l-bentsopy- ran-4-oni.

* · • · * • · · «« · • *. CH, M:- HYo ^V001.

: 5 25 o i I

:: : v Y Y Y oh

I il H

*« · vx y j ··· · y [j / '·* ' O»·, 0 CH, . 30 ::: ··* ·*· φ · · *·* 3,5 g esimerkin 55 mukaista yhdistettä hydrataan esimer- e#*·* kissä 29 kuvatun mukaisesti, jolloin saadaan noin 3,5 g »***: odotetun mukaista yhdistettä, joka voidaan käyttää sel- . 35 laisenaan.

I * · • M • · S···· • · 118766 42

Esimerkki 57 5-Metoksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyyli))-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

5 OH f^V00"’ YT YT oh

10 L JL y J

OCHj o CH3 15 3,5 g esimerkin 56 mukaista yhdistettä hydrolysoidaan esimerkissä 10 kuvatun mukaisesti, jolloin saadaan noin 2,7 g odotetun mukaista yhdistettä.

Esimerkki 58 20 5-Hydroksi-2-[4-metoksi-2-propyyli-3-(6~karboksi-3,4,5-trihydroksitetrahydropyran-2-yylioksi)fenyyli]-7-(2,3-di- • · ·.· * hydroksipropoksi )-4H-l-bentsopyran-4-oni.

• · * · · • · · * ψ * f · _ _ : : 25 ··· ; och ΗΟν^ο%^°γ^Λογογ0™

. so Srn i »°Y^0H

Ϊ : i OH O CH, OH

t·· 3 »·· * · » • * * « ♦ ···· T**: A) A-vaihe ··♦ .* , 35 • · · ** 5-Metoksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli Jmetoksi]- »·«·· 2-[4-metoksi-2-propyyli-3-(6-metoksikarbonyyli-3,4,5- 118766 43 triasetoksitetrahydropyran-2-yylioksi)fenyyli]-4H-l-bent-sopyran-4-oni.

Tämä yhdiste saatiin lähtien esimerkin 43 mukaisesta yh-5 disteestä toimimalla esimerkin 31 A-vaiheessa kuvatulla tavalla.

B) B-vaihe 10 5-Hydroksi-2-[4-metoksi-2-propyyli-3-(6-karboksi-3,4,5-trihydroksitetrahydropyran-2-yylioksi)fenyy1i]-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

Tämä amorfinen yhdiste saatiin lähtien edellä A-vaiheessa 15 valmistetusta yhdisteestä toimimalla esimerkin 31 B-vai-heessa kuvatulla tavalla.

Esimerkki 59 20 5-Hydroksi-2-[4-metoksi-3-(2,3-dihydroksipropoksi)fenyy- li]-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

• f • ♦ ♦ • · ♦ ♦ ·· · • ♦

V.:’ OH

25 X Λ

···/ I l f OH

s ·*: OH

•g I II

· OH O

. 30 • · · IV.' 1 g esimerkin 7 mukaista yhdistettä hydrolysoidaan esi- • · * \ merkissä 16 kuvattujen olosuhteiden mukaisesti, jolloin ,//;* uudelleenkiteytyksen isopropanolista jälkeen saadaan 0,6 g odotetun mukaista yhdistettä: 166 °C.

** : 35 ti* vw 9 *f • * 9 9 118766 44

Esimerkki 60 2-[4-Metoksi-3-(2,3-dihydroksipropoksi)fenyyli]-5,7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

5 OH Hj ΗονΛ/θν ^ ^ Ls. jl XX jr^or-

H0 ΤΙΓ 0H

HO^i^O O

15 3 g esimerkin 8 mukaista yhdistettä käsitellään esimer kissä 20 kuvatuissa olosuhteissa, paitsi että jäännöstä ei oteta talteen kiehuvasta vedestä. Uudelleenkiteytyksen eetteristä jälkeen saadaan noin 1,4 g odotetun mukaista yhdistettä, sp.: 117-120 "C.

20

Esimerkki 61 • * ί.ϊ ! 6-Allyyli-5,7-dihydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)- ) · *„V 4H-l-bentsopyran-4-oni.

<** ! : 25 ·#* f J.OCH, %:: i[ *.* ! | I|

30 I II

oh o »·· * · ♦

• * V

* » ιβ*ϊ* 7 g esimerkin 1 mukaista yhdistettä muutetaan esimerkin t"i 11 B-vaiheessa kuvattujen olosuhteiden mukaisesti. Liuot- ··» o' . 35 timen poistamisen jälkeen saatu seos kromatografoidaan S *1« ' j silikalla käyttäen eluenttina CH2Cl2/CH3COOC2H5-seosta (90/10). Identtisten fraktioiden yhdistämisen ja liuotti- 118766 45 mien poistamisen tislaamalla jälkeen saadaan seuraavat: 2,6 g odotetun mukaista yhdistettä, joka on tämän esimerkin kohteena, ja 4 g seuraavassa esitetyn esimerkin 62 5 mukaista yhdistettä, kumpaakin yhdistettä voidaan käyttää sellaisenaan. Uudelleenkiteyttämällä molemmat kaksi yhdistettä isopropanolista, yhdisteistä saatiin analyyttiset näytteet puhtaana yhdisteistä, jotka yhdisteet ovat - esimerkin 61 mukaisia, sp.: 238 1C, ja 10 - esimerkin 62 mukaisia, sp.: 255 1C.

Esimerkki 62 8-Allyyli-5,7-dihydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-15 4H-l-bentsopyran-4-oni.

f2 k ^NyOCH,

nc> o. JL. JL

20 L j) 0H

OH O

; .·. Tämä yhdiste valmistettiin edellä esimerkissä 61 kuvatul- • · · *!1.1 25 la tavalla.

• · · • · · • · • · · • · *··· Esimerkki 63 • · * · · * 1 1 • M · • · i.I : 5,7-Dihydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-6-propyy- • 1 · 30 li-4H-l-bentsopyran-4-oni.

: .och,

fY

.· . OH O

• · · • · 1 • · 46 118766 2,5 g esimerkin 61 mukaista yhdistettä hydrattiin esimerkissä 29 kuvattujen olosuhteiden mukaisesti, jolloin uu-delleenkiteytyksen isopropanolista jälkeen saadaan noin 2 g odotetun mukaista yhdistettä, sp.: 232 1C.

5

Esimerkki 64 5,7-Dihydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-8-propyy-li-4H-l-bentsopyran-4-oni.

10

H3C

ho Α. o. Jl iT 0H

15

OH O

3,3 g esimerkin 62 mukaista yhdistettä liuotettuna 20 ml:aan dimetyyliformamidia hydrattiin paineessa 6 300 20 hPa, kun läsnä oli 100 mg 5 % palladioitua hiiltä kata-lyyttinä. Sen jälkeen kun vetyä oli absorboitunut teoreettinen määrä, seos konsentroitiin kuivaksi, jäännös otettiin talteen etanolista käyttäen kuumennusta ja liuos : .·. suodatettiin Milliporen läpi. Liuos poistettiin tislaa- • 1 · "V 25 maila alennetussa paineessa ja jäännös uudelleenkiteytet-• 1 ( tiin isopropanolista, jolloin saatiin 3 g odotetun mu- • · /·;' kaista yhdistettä, sp.: 250 °C.

• · · • · · • · · · • · : Esimerkki 65 • · ♦ *.! : 30 8-Allyyli-5,7-dihydroksi-2-(2-allyyli-3-hydroksi-4-metok- : ;1: sifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

»1· • · · • · · • · · • · · « • · · · • · 1 » · • · *«· « • · • · · • 1 1 • · 118766 47 if3 k r^/OCH!

C HO vL ,0. J<s. JL

OO^COH

OH O CH, 10 7,5 g esimerkin 2 mukaista yhdistettä muutetaan esimerkin 11 B-vaiheessa kuvatuissa olosuhteissa. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös kromatografoidaan silikalla käyttäen eluenttina CH2C12/CH3C00C2H5-seosta (90/10), jolloin identtisten fraktioiden yhdistämisen ja liuottimien pois-15 tislaamisen jälkeen saadaan - noin 2,2 g odotetun mukaista yhdistettä, joka on tämän esimerkin kohteena, ja - 3,8 g seuraavassa esitetyn esimerkin 66 mukaista yhdistettä, joita kumpaakin yhdistettä voidaan käyttää sel- 20 laisenaan.

Uudelleenkiteyttämällä molemmat kaksi yhdistettä isopro- panolista saatiin analyyttiset näytteet puhtaana yhdis- : ,·, teistä, jotka ovat esimerkin 66 mukaisia, sp.: 224 "C, • · · “V 25 ja esimerkin 65 mukaisia α-muodossa, sp.: 120 eC (isopro-panoli) ja β-muodossa, sp. 205 eC (CH2C12/CH30H).

• · • · · • · • * * * Esimerkki 66 • · • * * • · « • · * * • ·* * 30 6-Allyyli-5,7-dihydroksi-2-(2-allyyli-3-hydroksi-4-metok- sifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

• · · • · * • · · • · · • t · • · · * · · * * ·* • * · : : • * · • · • » « ♦ · · • · * 118766 48

HO o X M He v^A

5 V-'xJ ΐΓ Γ T OH

OH o CH; Tämä yhdiste valmistettiin edellä esimerkissä 65 kuvatul-10 la tavalla, sp.: 224 °C.

Esimerkki 67 5.7- Dihydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyy- 15 li)-6-propyyli-4H-l-bentsopyran-4-oni.

^^0CH3 HO .O. Js^

ΤΎ n OH

20 /s. jx JK k k h3c KT ] OH O CH3 ; 2 g esimerkin 66 mukaista yhdistettä hydrataan esimerkis- • · 1 [IV 25 sä 29 kuvatuissa olosuhteissa, jolloin uudelleenkiteytyk-• · · sen eetteri/petrolieetteri-seoksesta jälkeen saadaan 1,8 • 1 [**· g odotetun mukaista yhdistettä, sp.: 246 °C.

• · ♦ • · ♦ ♦ · Mί Esimerkki 68 V1: 30 5.7- Dihydroksi-2- (3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyy- : li)-8-propyyli-4H-l-bentsopyran-4-oni.

··· f · · • · ♦ * Φ • · · t »·1· • · 1 : : • 1 · * • · * · · i «· • · « 49 118766 ch5 k hoJ^q^L·]^ 5 |r^ yp oh w s OH O CHj 3,7 g esimerkin 65 mukaista yhdistettä hydrataan esimer-10 kissä 29 kuvattujen olosuhteiden mukaisesti, jolloin saadaan 3 g odotetun mukaista yhdistettä, sp,: 134 °C.

Esimerkki 69 15 6,8-Diallyyli-5,7-dihydroksi-2-(2-allyyli-3-hydroksi-4- metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

CHj

20 | f II

ν<Γ|Ι S

OH O CHj • * · • » *:v 25 • · · * · · 4,2 g esimerkin 3 mukaista yhdistettä muutetaan esimerkin • · *···* 11 B-vaiheessa kuvatuissa olosuhteissa. Jäännös liuote- • * ♦ · ♦ ι·ϊ ί taan CH2Cl2:iin ja liuos suodatetaan 10 g:n silikaa läpi : käyttäen eluenttina CH2Cl2/CH3COOC2H5-seosta (90/10).

IM

* 30

Suodoksen talteenottamisen jälkeen liuottimet poistetaan • tislaamalla ja jäännös uudelleenkiteytetään etanoli/eet-··· teri-seoksesta, jolloin lopuksi saatiin 3,8 g odotetun •# mukaista yhdistettä, sp.: 122-123 eC.

• M

···· 35

»M

t : M· « ·

• I I

• · » » · • · 50 118766

Esimerkki 70 5.7- Dihydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyy-li)-6,8-dipropyyli-4H-l-bentsopyran-4-oni.

5 CHj

1 ϊ T i OH

10 h!C^A/j l OH O CH3 3,5 g esimerkin 69 mukaista yhdistettä hydrataan esimer-15 kissä 29 kuvattujen olosuhteiden mukaisesti käyttäen etanolia liuottimena. Milliporen läpi suodattamisen, liuottimen poistamisen ja tuotteen kiteyttämisen eette-ri/petrolieetteri-seoksesta jälkeen saatiin 3,3 g odotetun mukaista yhdistettä, sp.: 170 *C.

20

Esimerkki 71 5.7- Dihydroksi-2-(3-allyylioksi-4-metoksifenyyli)-4H-1- : ,*. bentsopyran-4-oni.

1*4 ··· · 25 • · · *:'·· /OCH,

• ! (V^ Y

: ho .o. JI

TTT ?

• * ♦ L-v L J

··· t NS J

··· ΊΓ Tl ^ *.-30 I » fi OH o il CHj • * · V · · s·· 20 g diosmetiiniä liuotetaan seokseen, jossa on 400 ml * *. vedetöntä metanolia ja 13,3 g kaliumpellettejä. Reak- *;;; 35 tioseosta pidetään huoneenlämmössä, ja sitten lisätään | · ♦·** pisaroittain 16 g allyylibromidia liuotettuna 40 ml:aan metanolia samalla sekoittaen. Sen jälkeen sekoitusta jät- • · 118766 51 ketään 48 tunnin ajan, ja liuottimet ja haihtuvat tuotteet poistetaan seuraavaksi tislaamalla alennetussa paineessa huoneenlämmössä. Jäännös otetaan talteen 400 ml:ssa CH2Cl2:a, ja liukenematon aines kerätään talteen 5 suodattamalla ja uudelleenkiteyttämällä sen jälkeen 440 ml:sta isopropanolia, jolloin saadaan 19 g odotetun mukaista yhdistettä, sp.: 219 "C.

Esimerkki 72 10 5,7-Dihydroksi-2-(2-allyyli-3-hydroksi-4-metoksifenyyli )-4H-1-bentsopyran-4-oni.

O0*kOH

OH o HjC

20 9 g esimerkin 71 mukaista yhdistettä muutetaan esimerkin 11 B-vaiheessa 29 kuvatuissa olosuhteissa, jolloin uudel- leenkiteytyksen isopropanolista jälkeen saadaan 7 g odo- : ,·, tetun mukaista yhdistettä, sp.: 234 *C.

* · * *:*.* 25 > · · I*.; Esimerkki 73

• I

• · ··· • · * * · j··· 7-Allyylioksi-5-hydroksi-2-(2-allyyli-3-hydroksi-4-metok- ί sifenyyli )-4H-l-bentsopyran-4-oni.

0 : 30

:T: Γ |T J T °H

35 OH ° h,c s· s • · ♦ · · • ·· • · ♦ · 118766 52 3.5 g esimerkin 72 mukaista yhdistettä alkyloidaan al-lyylibroraidin avulla esimerkissä 1 kuvatuissa olosuhteissa, jolloin uudelleenkiteytyksen isopropanoli/eetteri-seoksesta jälkeen saadaan 3,5 g odotetun mukaista yhdis- 5 tettä, sp.: 155 'C.

Esimerkki 74 5-Hydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyyli)-7-10 propoksi-4H-l-bentsopyran-4-oni.

f il if T 0H

15 \

°H O H3C

3.5 g esimerkin 73 mukaista yhdistettä pelkistetään kata-20 lyyttisesti esimerkissä 43 kuvatuissa olosuhteissa, jolloin uudelleenkiteytyksen isopropanoli/eetteri-seoksesta jälkeen saadaan 2,8 g odotetun mukaista yhdistettä, sp.: 148-149 eC.

• « • « · « · « 25 Esimerkki 75 » f · f « ·»· • · 5-Hydroksi-7-[(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli Jmetoksi]- « · · !*·/ 2-(3-allyylioksi-4-metoksif enyyli)-4H-l-bentsopyran-4- } oni.

*·* * 30 CH, H,c^7 /^0 .·τ·. ν^°ννο\ΛΛ "" 35 f Π S' t": oh o il T CHj • * · • »·

» I

* » f 118766 53 9 g esimerkin 71 mukaista yhdistettä alkyloidaan (R,S)-(2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metyylin p-tolueenisul-fonaatin avulla esimerkissä 4 kuvatuissa olosuhteissa, mukaisesti, jolloin saadaan lopulta 9,1 g odotetun mu-5 kaista yhdistettä, sp.ϊ 139 'C, joka yhdiste on myös esimerkin 32 mukainen.

Esimerkki 76 10 5,7-Dihydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyy- li)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

^γΟ0Η3

15 T Jj 0H

OH O HjC

3,5 g esimerkin 72 mukaista yhdistettä hydrataan esimer-20 kissä 43 kuvatuissa olosuhteissa, jolloin uudelleenki- teyttämisen isopropanolista jälkeen saadaa 3,1 g odotetun mukaista yhdistettä, sp.: 200 1C.

• Tämä yhdiste on identtinen esimerkin 11 mukaisesti vai- • » · "V 25 luistetun yhdisteen kanssa.

• ♦ 1 • ♦ * · *·"1 Esimerkki 77 i » l • · · *♦· · Ψ 1 !.: : 6-Allyyli-5,7-diallyylioksi-2-(3-allyylioksi-4-metoksi- *♦· *.· : 30 fenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

• • S · I · 1 ··♦ • S1 ♦ · · • · · ♦ ·1 ··· t : *♦· • · • · 1 • ·· • · · 1·· • 118766 54 5 U7C^°YY°Y^o^C^

Hf ° 10 12 g diosmetiiniä 100 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 15 ml:ssa HMPAita lisätään erittäin hitaasti suspensioon, jossa oli 4,8 g natriumhydridiä 30 ml:ssa dimetyyliforma-midia. Seosta sekoitetaan tämän jälkeen 40 °C:eessa, kunnes kaasunmuodostus loppuu. Sitten lisätään pisaroittaan 15 17,25 g allyylibromidia, ja koko seosta kuumennetaan 60 eC:eessa 16 tunnin ajan, minkä jälkeen liuottimet poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös otetaan talteen dikloorimetaanissa ja kromatografoidaan siten silikalla käyttäen eluenttina 98 % dikloorimetaani/2 % 20 metanoli-seosta. Tällä tavoin saadaan 7,6 g;n fraktio 366 nm:ssä erittäin fluoresoivaa tuotetta. Otsikkoyhdisteen analyyttinen näyte valmistettiin uudelleenkiteyttämällä isopropanolista, sp.: 107 “C.

• · • · * "Y 25 Esimerkki 78 ::: • · ** · • * *·*;* 6-Allyylioksi-6,8-diallyyli-2-(2-allyyli-3-hydroksi-4- ί * * : metoksifenyyli )-4H-l-bentsopyran-4-oni.

M 30 f

,Ύ: I 1 ί T

35 oh o ch, t : ·#· · * · · • « * · ***** • · 118766 55 20 g esimerkin 77 mukaista yhdistettä muutetaan esimerkin 11 B-vaiheessa kuvatuissa olosuhteissa, samalla kuumentaen tunnin ajan. Uudelleenkoteyttämisen kahdesti isopro-panoli/dietyylieetteri-seoksesta jälkeen saadaan 9,8 g 5 odotetun mukaista yhdistettä, sp.: 125 *C.

Esimerkki 79 5,7-bis[(2,2-Dimetyylidioksol-4-yyli)metoksi]-2-(3-allyy-10 lioksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

^Y°°Η.

0. Js. ,0 .o. 1. JJL

15

cm, L JL JJ I

h>cy-? VV r o CH2 20 4 g esimerkin 32 mukaista yhdistettä alkyloidaan (2,2-dimetyyli-1,3-dioksol-4-yyli)metyylin p-tolueenisulfonaa-tilla esimerkin 19 B-vaiheessa kuvatuissa olosuhteissa, : ♦*. jolloin saadaan 3,6 g odotetun mukaista yhdistettä, sp.: 25 123 "C.

S « · * · ΛΨ · • * /’f Esimerkki 80 • · » • · * a · • » | · * Γ··#* 5,7-bla[(2,2-Dimetyylidioksol-4-yyli)metoksi]-2-(2-allyy- *·* * 30 li-3-hydroksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

· • ♦ ·«· ♦ * ! • · « «·· ««♦· • ·· : : • a* • • · * · · • ·· 9 · a ψ · 118766 56 CH, H>c~f—0 ^r\/OCH3

5 “Y---°W0vW

I ll /IT OH

CH, L '1 Π H3C-y—0 ^ 0 CH, 10 Esimerkin 79 mukainen yhdiste muutetaan esimerkin 11 B- vaiheessa kuvatuissa olosuhteissa, jolloin saadaan otsik-koyhdiste, joka voidaan käyttää sellaisenaan. Tämän yhdisteen analyyttinen näyte valmistetaan uudelleenkoteyt-tämällä isopropanolista, sp.: 98-100 "C.

15

Esimerkki 81 5,7-bis[ (2,2-Dimetyylidioksol-4-yyli)metoksi]-2-(3-hyd-roksi-4-metoksi-2-n-propyylifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-20 oni.

fU

/ 3 ,0CH.

. . H 3C-/*~0

: ϊ! 3 / I

: i: Y Y Y oh • ·

··* CH L· L J I

·" H.C—y—O Y^ If Y

: ογ^ο o ch, i s'·.

"·♦ e f ·· f 4 · *.* * 30

Esimerkin 80 mukainen yhdiste hydrataan esimerkissä 43 ifie· kuvatuissa olosuhteissa, jolloin saadaan odotetun mukai- ϊ’ϊ j nen yhdiste, joka voidaan käyttää sellaisenaan.

* t ·*· a··· ··· t : ··* *

.·. J

• f* • 9 t » Ψ 118766 57

Esimerkki 82 5,7-Bis(2,3-dihydroksipropoksi)-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

5

OH

T T TT OH

10 ks. .x k OH \ ΠΟ.Λ/Ο ° CHj 15 Esimerkin 81 mukainen yhdiste hydrolysoidaan esimerkissä 16 kuvatuissa olosuhteissa. Saatu otsikkoyhdiste uudel-leenkiteytetään isopropanolin, eetterin ja petrolieette-rin seoksesta, sp.: 183-188 °C.

20 Esimerkki 83 . 5-Metoksi-7-[(2,2-dimetyylidioksol-4-yyli)metoksi]-2- "*.* (3,4-dimetoksi-2~propyylifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

• · * • · · • · • · · 25 : ch3 : h3c^o ir! Γ T il T 0015

: :*: 30 Ι^Ιι I

OCH, O OH, • · · »·» ·«· ·»· :...· Esimerkin 43 mukainen yhdiste alkyloidaan esimerkissä 14 ;*.#j 35 kuvatuissa olosuhteissa käyttäen natriumhydridiä. Saatu • ·

otsikkoyhdiste puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä syk-loheksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta, sp.: 205 *C

58 118766 (haj.).

Esimerkki 84 5 5-Metoksi-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-2-( 3,4-dimetoksi-2-n-propyylifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

T jf jr t 0CH> OCHj O CH, 15

Esimerkin 83 mukainen yhdiste hydrolysoidaan esimerkissä 10 kuvatuissa olosuhteissa, jolloin saadaan otsikkoyh-diste, sp.: 221 °C.

20 Esimerkki 85 • .*; 5,7-bis-Propargyylioksi-2-(4-metoksi-3-propargyylioksi- • ·* · fenyyli) -4H-l-bentsopyran-4-oni.

• · · • « φ · · !**:' 25

f |T

o. o. jl : : : I l °\^^· L II H ^ch

HC^/OT T

30 o ··♦ • ·· • · ♦ * · · *.# 30 g diosmetiiniä alkyloidaan propargyylibromidin avulla esimerkissä 3 kuvatuissa olosuhteissa, jolloin uudelleen- t : ”· kiteyttämisen isopropanolista jälkeen saadaan 32 g otsik- 35 koyhdistettä puhtaana, sp.: 196 °C.

« ♦ 118766 59

Esimerkki 86 5,7-Dihydroksi-6,8-bis(1,2-dideuteroallyyli)-2-[(4-metok-si-3-hydroksi-2-(1,2-dideuteroallyyli)fenyyli]-4H-l-bent-5 sopyran-4-oni.

|TH2

D^YD

10 HO JL jL 11 °h D OH O 15 A-vaihe - Deuterointi 4 g esimerkin 85 mukaista yhdistettä liuotetaan 60 ml:aan dimetyyliformamidia ja pelkistetään sen jälkeen kaasumai-20 sella deuteriumilla ilmakehän paineessa, kun läsnä oli 0,7 g Lindlar-katalyyttiä. Absorption 810 ml:lla (125 %) • ;'· deuteriumia jälkeen liuos poistetaan tislaamalla alenne- • · · · .·.·, tussa paineessa; öljymäinen jäännös suodatetaan 80 g:n .···, silikaa läpi käyttäen eluenttina 99,5 % dikloorimetaa- • · .*"t 25 ni/0,5 % metanoli -seosta. Saadaan 3,4 g heksadeuteroitua **,* yhdistettä (puhtaus > 90 %), jota käytetään sellaisenaan * · · ··* * seuraavassa vaiheessa.

* ·· • · · • « · B-vaihe - Transpositio s 30 : A-vaiheessa saatua yhdistettä keitetään palautusjäähdyt- *:. täen typessä alla 34 ml:ssa triklooribentseeniä. Sen jäi- keen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa i : ja jäännös kromatografoidaan 90 g:11a silikaa käyttäen • · 35 eluenttina 95 % tolueeni/5 % etyyliasetaatti -seosta.

*:**: Puhtaiden fraktioiden yhdistämisen jälkeen saatu tuote uudelleenkiteytetään tämän jälkeen isopropanolista, joi- loin saadaan 2 g otsikkoyhdistettä puhtaana, sp.: 128 °C.

60 118766

Esimerkki 87: FARMAKOLOGINEN TUTKIMUS

5 1/ Liiallisen läpäisevyyden estoaktiivisuus (Anti-hyper- permeability activity)

Aktiivisuus määritettiin keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutuksena FITC-dekstraanin purkautumiseen (extra vasa-10 tion) hamsterin poskipussin hiussuoniverenkiertoon. Hamsterin poskipussi on koemalli, makromolekyylien, läpäisevyyden kvantitatiivisen tutkimisen käyttäen fluorese-iinileimattua dekstraania (FITC-dekstraani).

15 Kokeet suoritettiin uroshamstereille, jotka painoivat 85-120 g. Eläimet nukutetaan natriumpentobarbitaalilla (60 mg/kg, i.p.). Kokeen aikana nukutusta ylläpidetään käyttämällä a-kloraloosia (100 mg/kg) vietynä katetrilla rei-sivaltimoon. Eläimet hengittävät spontaanisti henkitorvi-20 kanyylin kautta ja ruumiinlämpö pidetään 37,5 °C:ssa käyttäen "lämmitystyynyä" ("heating pad"), jota säädel- . . lään rektaalisen termistorin avulla.

• · · • * · • M · • »

• · I

Alkunukutuksen jälkeen poskipussi valmistetaan Dulingin *...* 25 (Microvasc. Res., 5, 423-429, 1973) ja Svensjö et al.:n • · :.: i (Uppsala J. Med. Sei., 83, 71-79, 1978) menetelmän mukai- • · i.i * sesti. Preparaatti asetellaan koehauteeseen ja alijääh- ··· t ’. : dytetään nopeudella 6 ml/min Hepesiä sisältävän fysiolo gisen liuoksen avulla. Fysiologisen liuoksen lämpötila ; 30 pidetään 36,5 °C:eessa ja kaasuvirtaa (5 % C02 - 95 % N2) ·»# pidetään koehauteen päällä liuoksen p02-tason pitämiseksi 12-15 mmHg:n välillä ja pH:n arvossa 7,4.

# · · * • · · φ • · ·

Kolmekymmentä minuuttia preparaatin asennuksen jälkeen ;*·.· 35 eläimelle annetaan suonensisäisesti FITC-dekstraania (150 • · 000 daltöniä, 50 mg/ml) annoksena 250 mg/kg. Preparaattia tarkkaillaan intravitaalimikroskopia" -menetelmän avulla 118766 61 ultraviolettivalon alla käyttäen Leitz Ortholux II -mikroskooppia .

FITC-dekstraanin injektoimisen jälkeen preparaatti alis-5 tetaan joko paikalliseen läpäisevyyttä indusoivan aineen antoon: histamiini (2xl0~6 M) tai leukotrieeni B4 (LTB4, 10*8), tai joksikin aikaa (30 min) iskeemiselle reper-fuusiolle.

10 Näiden aineiden anto ja iskemia-ajänjakso aiheuttavat "vuotoja" (näkyvät pieninä fluoresoivina täplinä) koko preparaatissa. Vuotojen lukumäärä määritetään useilla aikaväleillä histamiinin tai LTB4:n (2-30 min) antamisen jälkeen, ja 30 min reperfuusion kohdalla iskemian jäl-15 keen, ja se ilmaistaan vuotojen lukumääränä cm2 kohti.

Valmisteille annetaan paikallisesti useita kertoja (väli ainakin 30 minuuttia) histamiinia tai LTB4:tä.

Suoritettiin kahdentyyppistä tutkimusta keksinnön mukais-20 ten yhdisteiden aktiivisuuden määrittämiseksi suun kautta tai suonensisäisesti (i.v.) antamisen jälkeen.

• · • » i « · · **’. 1.1. Aktiivisuus suun kautta annettuna • · · ..... .......

* · * • · «··

• I

/" 25 Eläimet pakkosyötetään kolmekymmentä minuuttia ennen nu- • · · !*·/ kuttamista erilaisilla annoksilla (1-100 mg/kg) jotakin • · · ·*: · keksinnön mukaista yhdistettä arabikumiin suspendoituna.

« ·· *.: · Yhdisteen annos sisällytetään 0,2 ml:aan. Kontrollieläi- met saavat pakkoruokkimalla 0,2 ml arabikumia (plasebo).

: 30 ··· l.l.l. Aktiivisuus suun kautta annetulla annoksella 100 mg/kg **" Annoksena 100 mg/kg hamsterille suun kautta annettuna | · ”·* keksinnön mukaiset yhdisteet vähentävät merkittävästi (t- ί 35 koe; *p<0,05) ja pitkäkestoisesti histamiinin tai LTB4:n *:··; aiheuttamaa makromolekyylien purkautumista mikroveren- kierrossa. Histamiinilla saaduista tuloksista esitetään 118766 62 yhteenveto taulukossa 1. Tulokset ovat parempia kuin ne, jotka on saatu referenssiaineen, prokserutiinin avulla samoja toimintaolosuhteita käyttämällä.

5 Taulukko 1: Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus FXTC-dekstraanin purkautumiseen hamsterin poskipussissa suun kautta antamisen (100 mg/kg) jälkeen

Vuotojen lukumäärä cm2:ä kohti

Hetkellä t t = 3 h t = 4 h t = 5 h t = 15 h 10 suun kautta antamisen jälkeen-»

Plasebo 375±6 373±8 377±4 354±17 (n=6) 1 15 Esimerkin 46 128±13* 157±U* 237±10* yhdiste, a-muoto (n=3)

Esimerkin 46 114±11* 99+12* 102±14* yhdiste, fi-20 muoto (n=3)

Esimerkin 48 118±3* 154±20* 139±20* 142±12* : ... yhdiste (n=3)

Esimerkin 58 177±24* 258±23* 292±23* yhdiste (n=3) !**: 25 Esimerkin 59 212±29* 256±17* 341±11 i·: ! yhdiste (n=3) • · ·”/ Esimerkin 69 95±20* 84±19* 140±4* * yhdiste (n=3)

Esimerkin 70 227±17* 156±19* 163±27* : 30 yhdiste (n=3) «·· ---------------- :T: Esimerkin 74 231±13* 305+11* yhdiste (n=3) '!'.! prokserutiini 374±16 325±11 309±9 f...: n=3

Ai 35 * * *p<0,05; parittomien arvojen opiskelija-t-koe (student t-test) • · 63 1.1.2. Aktiivisuus suun kautta annettuna annosvaikutus

Annoksina 1-100 mg/kg hamsterille suun kautta annettuina keksinnön mukaiset yhdisteet vähentävät merkittävästi ja 5 annoksesta riippuvalla tavalla, lähtien alhaisimmasta 1 mg/kg:n annoksesta, histamiinin aiheuttamaa makromolekyylien purkautumista mikroverenkierrossa. Kolmen tunnin kuluttua suun kautta antamisesta saaduista tuloksista esitetään yhteenveto taulukossa 2.

10

Taulukko 2: Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus FITC-dekstraanin purkautumiseen hamsterin poskipussissa suun kautta antamisen jälkeen: osoitetaan annoksesta riippuva vaikutus (annokset 1-100 mg/kg) 15

Vuotojen lukumäärä cm2:ä kohti

Annos Esimerkki 46 Esimerkki 48 Esimerkki 69 (mg/kg) 8-muoto 0 (plasebo) 373±8 373±8 373±8 20 1 355±8 310±14 369±22 » » • · 1 3 ND 237+3 294+10 • · • 1 --!! Il .1

St· i 10 311+21 227±9 255±9 « · · • · · · _ i.:1: 30 204±16 179+20 181±12 • ta - ----- *‘ ‘ 100 114±11 118113 95±20 . 25 *«·1 ND: ei määritetty a · · • · · * ··· 1.1,3. Aktiivisuus suun kautta annettuna iskemian/reper- ·1· i1"j fuusion aiheuttamat vuodot ·«1 .1 . 30 i · t '1 ** Annoksina 1-30 mg/kg hamsterille suun kautta annettuna 1 keksinnön mukaiset yhdisteet vähentävät merkittävästi ja 118766 64 annoksesta riippuen, alhaisemmasta annoksesta 1 mg/kg lähtien, 30 minuutin iskemia-ajänjakson jälkeen makromolekyylien purkautumista. Kolme tuntia yhdisteiden suun kautta antamisen jälkeen saadut tulokset esitetään 5 taulukossa 3.

Taulukko 3: Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus is-kemian aiheuttamaan FXTC-dekstraanin purkautumiseen hamsterin poskipussissa kolme tuntia suun kautta antamisen 10 jälkeen.

Vuotojen lukumäärä cm2:ä kohti Annos (mg/kg) Esimerkki 48 Esimerkki 69 0 (plasebo) 123+22 123+22 15 1 78±6 66+8 3 48±2 48+6 10 42±1 33±12

30 19±3 ND

♦ · • ♦ t

t * J

*·’· 20 1.2. Suonensisäinen aktiivisuus ί: ί - * · ··» : : /" Keksinnön mukaisia yhdisteitä arabikumiin liuotettuina • « * j·· ' annetaan annoksena 10 mg/kg suonensisäisesti (0,2 ml i.i · liuosta + 0,2 ml 0,9 % NaCl-liuosta). Ne vähentävät mer- a·· V * 25 kittävästi ja pitkäkestoisesta tavalla histamiinin aihe uttamaa makromolekyylien purkautumista mikroverenkier-: rossa. Tulokset esitetään taulukossa 4.

«ti ·»· • · ♦ • · · *. Taulukko 4: Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus • · · 30 FITC-dekstraanin purkautumiseen hamsterin poskipussissa g · *·** 10 mg/kg suonensisäisen annon jälkeen.

• · • * · a it • · a · 65 118766

Vuotojen lukumäärä cm2:ä kohti**

Ajan- t=0 min t=5 min t=40 t*120 t=180 hetkel- min min min lä t 5 suo- nenesi-säises-ti antamisen 10 jälkeen

Esimer- 310±36 69±9* 86±34 226±36* 207±41* kin 46 yhdiste 15 a-muoto

Esimer- 397+20 145+32* 40±6* 247+21* 234±29* kin 46 yhdiste B-muoto ϊ 20 Esimer- 309±19 161+27* 113±21* 174±27* 168±10* • S» 9 kin 58 • · · ψ · yhdiste m ^ j.n Esimer- 380±11 174+23* 174±29* 309±26* 345±29 * kin 69 9·· · ,‘j'j 25 yhdiste • __ . .·, * p<0,05, parillisten lukujen opiskelija-t-koe • « · ·♦·. ** kussakin ryhmässä n=4.

• · ♦ 9 ♦ 30 2/ Tulehduksenvastainen aktiivisuus ·»· t : 9*9 9 .·. ; 2.1. LPS?n hengittämisen indusoiman henkitorveen 1a keuh- 9 9« koputkeen liittyvän tulehdusmallin tulehduksenvastainen 9 * aktiivisuus.

Koe koostui marsun (Hartley-marsuja, ryhmässä n*8, yksi 35 118766 66 kontrolliryhmä ja yksi käsitelty ryhmä) keuhkorakkuloiden pesuliuoksen solumäärän kasvun tutkimisesta sen jälkeen kun ne oli altistettu LPS-liuokselle (E. coli), jonka konsentraatio oli 1,25 pg/ml, 20 minuutin ajaksi. Eläimet 5 käsitellään 24 tuntia ennen aerosolille altistusta ja varsinaisena altistuspäivänä. Eläimet lopetetaan 24 tunnin kuluttua altistuksesta ja niiden henkitorvet ja keuhkoputket pestään. Arviointikriteerinä käytetään pesu-liuoksen solujen kokonaislukumäärän ja polymorfonukleo-10 syyttien laskemista.

Täten esimerkin 16 mukaisella yhdisteellä saatiin annoksella 100 mg/kg suun kautta annettuna päivässä merkittävä solumäärän, 25 %, ja polymorfonukleosyyttien, 37 %, luku-15 määrän väheneminen.

2.2. Arakidonihapon paikallisen antamisen indusoima hiiren korvaödeeman mallin tulehduksenvastainen aktiivisuus.

20

Koe koostuu siitä, että tutkitaan hiiressä (CDl-uroshii-. , riä, n=6/ryhmä) korvan, jota on indusoitu arakidonihapon t » · :··/ paikallisella antamisella (1 mg, 30 minuutin ajanjakso), ***** painon lisääntymistä verrattuna kontrolateraalisen kont- ·* « 25 rollikorvan painoon.

4 f I · · « · * •f * * Arviointikriteerinä käytetään tulehtuneen korvan ja kont- rollikorvan välinen painoeroa. Tuokset ilmoitetaan inhi- r bitio-%:ina kontrolliryhmään verrattuna, jolle ei ole an-. 30 nettu lainkaan tuotetta.

a · · *·» 0 · J 9 t * mmm ** Näin ollen esimerkin 16 mukaisella tuotteella saatiin f annoksella 20 mg/kg (suun kautta yhtä tuntia ennen araki- II? donihapon antoa) hiiren korvaödeeman merkittävä, 25 % ,** : 35 inhibitio.

Ψ 19 • * » ·

Claims (28)

118766

1. Kaavan I mukaiset diosmetiiniyhdisteet:

5 H H. J\/°CH3 R, I n (I) R,0 ySsA || |^ 0R6

10 MI1H or4 o jossa: - R3 on vetyatomi tai propyyli-, allyyli- tai 1,2-dideute-15 roallyyliryhmä, - R2 on vetyatomi tai propyyli-, allyyli-, propargyyli-, 2,3-dihydroksipropyyli-, (2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metyyli- tai 3-asetoksi-2-hydroksipropyyliryhmä, - R3 on vetyatomi tai propyyli-, allyyli- tai 1,2-dideute-20 roallyyliryhma, - R4 on vetyatomi, metyyli-, propyyli-, allyyli-, propar- • · · gyyli-, 2,3-dihydroksipropyyli- tai (2,2-dimetyyli-l, 3- • # ϊ#ϊ#: dioksol-4-yyli)metyyliryhmä tai kaavan -C0R'4 [jossa R'4 on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia haarautumatto- • ·*· 25 massa tai haarautuneessa ketjussa tai fenyyliryhma] mu- ··· · • .·. kainen ryhmä, *·· · - R5 on vetyatomi tai propyyli-, allyyli- tai 1,2-dideute- roallyyliryhmä, ja ' *.t - R6 on vetyatomi, metyyli-, propyyli-, allyyli-, propar- • · · 30 gyyli-, 2,3-dihydroksipropyyli- tai (2,2-dimetyyli-l, 3- *"* dioksol-4-yyli)metyyliryhmä tai kaavan -C0R% [jossa R'6 • · :.*·· on alkyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia haarautumatto- i”*: massa tai haarautuneessa ketjussa tai fenyyliryhma] mu- . \\ kainen ryhmä tai seuraavan kaavan A mukainen ryhmä: • · ♦ : 35 • ·· • * 118766 Y°YCOOH (A) ΗΟηρ^ΟΗ 5 sillä edellytyksellä, että - ainakin yksi ryhmistä R3, R^ R3, R4, R5 ja Re on muu kuin vety, ja että - mikäli sekä Rt, R2 että R3 ovat samanaikaisesti vetyato- 10 me ja, myös R4 on vetyatomi, ja että - mikäli Rlf R2, R3, R, ja R5 ovat samanaikaisesti vetyatomeja, R6 ei ole kaavan A mukainen ryhmä, sekä niiden diastereoisomeerit ja/tai enantiomeerit.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 7-al- lyylioksi-5-hydroksi-2-(3-allyylioksi-4-metoksifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 5,7-20 dihydroksi-2-{3-[(2,3-dihydroksipropoksi)-4-metoksifenyy-li}-4H-l-bentsopyran-4-oni. • · • · · • · · ··· :V: 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on (R,S)- 5-hydroksi-2- (3-hydroksi-4-metoksifenyyli) -7- (2,3-dihy- ··· j 25 droksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni. ··· « • · • · · ··· * .*:*[ 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 5,7- • · · di-(2,3-dihydroksipropoksi)-2-(3-hydroksi-4-metoksifenyy- ' .. li) -4H-l-bentsopyran-4-oni. * 30 • · φ ^ v • ♦ *·;* 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 5-hyd- :/.j roksi-2-(4-metoksi-3-pivaloyylioksifenyyli)-7-(2,3-dihy- :*]*: droksipropoksi) -4H-l-bentsopyran-4-oni. • · *

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 5-al- • · · ** lyylioksi-2-(3-allyylioksi-4-metoksifenyyli)-7- (2,3-dihy- 118766 droksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 6-al-lyyli-5-hydroksi-2-(2-allyyli-3-hydroksi-4-metoksifenyy- 5 li)-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 5-hyd-roksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyyli)-6-pro-pyyli-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni. 10

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on (R,S)-5-hydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyy-li)-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni, kahdessa muodossa a ja β. 15

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on (R)-5-hydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyyli)-7-(2,3-dihydroksipropoksi)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on (S)- 5-hydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyyli)-7- • · « !y : (2,3-dihydroksipropoksi)-4H-1-bentsopyran-4-oni. • f · • · · • · ···

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on • · · 25 (R,S)-5-hydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2-propyylifenyy- li) -7- (3-asetoksi-2-hydroksipropoksi) -4H-l-bentsopyran-4-oni. ♦

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 5- • .···. 30 hydroksi-2- [4-metoksi-2-propyyli-3- (6-karboksi-3, 4,5-tri- .· φ hydroksitetrahydropyran-2-yylioksi)fenyyli]-7-(2,3-dihy- • · * droksipropoksi) -4H-l-bentsopyran-4-oni. • · • ♦ ··· : 15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 5- • · · :\j 35 hydroksi-2-[4-metoksi-3-(2,3-dihydroksipropoksi)-fenyy- 1i]-7-(2,3-dihydroks ipropoks i)-4H-1-bentsopyran-4-oni. 118766

16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 6,8-diallyyli-5, 7-dihydroksi-2-(2-allyyli-3-hydroksi-4-metok-sifenyyli)-4H-l-bentsopyran-4-oni.

17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 5,7- dihydroksi-2-(3-hydroksi-4-metoksi-2propyylifenyyli)-6,8-dipropyy1i-4 H-1-bent s opyran-4-oni.

18. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdisteiden 10 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan XI mukainen diosmetiini: ^s^och3

15 HO /L Jlv, VV OH ai) OH O 20 Φ Λ ·.: · käsitellään: • · * * · • · · • ♦ :***: A/ joko kaavan III mukaisella yhdisteellä: 25 : ^~^-ch,.x (in) *·* * / .. jossa X on halogeeniatomi tai tosyylioksiryhmä, 30 jotta saadaan kaavan IV mukainen yhdiste: • · • · ··· ί^γθθΗ3 ώ 35 oh o (IV) 118766 joka käsitellään a) joko kaavan H3C=CH-CH2-Hal mukaisella allyyli-halidilla, jossa Hai on kloori- tai bromiatomi, 5 jotta saadaan kaavan V mukainen yhdiste: io $ ^ cHj-o— \—/ ^ jf JJ O-CHj-CHrCHj OH O 15 josta saadaan toisiintumisen avulla kaavan VI mukainen yhdiste: 20 o-rr°rr°H SV £ OH O Π v.: CH, • ·♦ ;··! 25 • · · j*V josta saadaan hydraamalla kaavan Ia mukainen yhdiste: « « · ·«· ♦ :T: ,

30 VjL Jl ch2-ch2-ch3 : : 1Γ ti O·) . OH O • · · • ·» • ♦ «· • · • · *·* josta saadaan kaavan Ib mukainen yhdiste: • · · V·: 35 * ♦ · • ·· • · 118766 h!c^-ch!.o^Y°Y^Xh L JJL JJ CHj-CHj-CH,

5 OH O käsittelemällä sitä vuorostaan kaavan H2C=CH-CH2-Hal mukaisella allyylihalidilla, jossa Hai on kloori- tai bro-miatomi, jolloin siitä saadaan hydraamalla kaavan Ie mukainen yhdiste: 10 ^yOCH, Η,ΟΐΗ,.ΟΗ,-Ο ° V^V^OH

1. Ws, JJ CHj'CHj-CHj I Π (Ic) OH O 20 b) tai (2,2-dimetyyli-l,3-dioksol-4-yyli)metyy- litosylaatilla, jolla on kaava: • · » * * • · · ··· · HjC—CH-CH2-0-tosyl .***. O O

25 X : ° HjCT ch3 • ·*· * · · *·* » ·♦· • * · • · · jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste: • · • · • ·« .•f: /~v_ XK 9 τΧγ V V': ,5 °« ° (vm t · * W J • · 118766 josta saadaan hydraamalla kaavan Id mukainen yhdiste: ^t^och3

5 HC> .0. X. il Γ II II ίΜΜ,-ΟΚΜ, VV v 0H 0 h,c/\h, 0d) 10 josta saadaan etikkahapolla ja H20:lla käsittelemällä kaavan Ie mukainen yhdiste: 15 f^Y'OCH3 JL I II II O^-CH-C^ Y^V OHOH

20 OH O (Ie) • · • « · t t i **· 1 tai • · .···, B/ kaavan III'mukaisella yhdisteellä: ··· • · 25 RVX \\y du') • ♦

2. I jossa: ·· -> • « i ^ 30 - R'2 on allyyli-, propargyyli- tai (2,2-dimetyyli-l, 3- dioksol-4-yyli)metyyliryhmä, ja :1·,· - X on edellä esitetyn mukainen, jolloin saadaan jokin • · 3. kaavojen If, Ig ja Ih mukaisista yhdisteistä riippuen • · · *. yhdisteen III' määrästä yhdisteen II määrään nähden: • · · • · · ·· · * · · 2 • 1· 3 • i 118766 ^yOCH, OH O iIf) r^y'OCHi

10 IL nnr ^ OH O (¾) 15 f<^Y0CH3 OR2

20 OR'j O (Ih) : .·. jotka yhdisteet voidaan alistaa seuraaville reaktioille: .v! alkylointi, toisiintuminen, esteröinti, pelkistys tai • * · t··^ hydrolyysi, jolloin saadaan muiden kaavan I mukaisten • · .*"t 25 kuin kaavojen Ia - Ih mukaiset tuotteet, joiden valmista- “V minen on kuvattu yllä. • · « • · · ··· t ««· • * ·

19. Farmaseuttiset koostumukset, tunnettu siitä, että ne ' sisältävät aktiivisena ainesosana jonkin patenttivaati- ·· : '·· 30 muksista 1 - 17 mukaisen yhdisteen sekoitettuna yhden tai ··· :...J useamman sopivan farmaseuttisen täyteaineen kanssa tai .·. : yhdessä sen (niiden) kanssa. • ·· ♦ · ··♦ *·* 20. Patenttivaatimuksen 19 mukaiset farmaseuttiset koos- 35 tumukset sopivassa muodossa laskimoläppien kroonisen va- • · *.**: jaatoiminnan hoitamiseksi. 5 75 1 1 8 7 6 6