HU223349B1 - Diozmetinsavak és észterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Diozmetinsavak és észterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU223349B1
HU223349B1 HU9700810A HUP9700810A HU223349B1 HU 223349 B1 HU223349 B1 HU 223349B1 HU 9700810 A HU9700810 A HU 9700810A HU P9700810 A HUP9700810 A HU P9700810A HU 223349 B1 HU223349 B1 HU 223349B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
benzopyran
methoxyphenyl
ethoxycarbonylmethoxy
carboxymethoxy
Prior art date
Application number
HU9700810A
Other languages
English (en)
Inventor
Marie-Francoise Boussard
Marie-Odile Vallez
Tony Verbeuren
Michel Wierzbicki
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of HU9700810D0 publication Critical patent/HU9700810D0/hu
Publication of HUP9700810A2 publication Critical patent/HUP9700810A2/hu
Publication of HUP9700810A3 publication Critical patent/HUP9700810A3/hu
Publication of HU223349B1 publication Critical patent/HU223349B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

(I) általános képletű diozmetinsavak és észterek, ahol R2, R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1–5szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy egykövetkezőkben felsorolt képletű csoport: ahol A jelentése 1–3 szénatomos, adott esetben metilcsoporttal vagyhidroxilcsoporttal szubsztituált egyenes láncú szénhid- rogéncsoport,R8 jelentése hidrogénatom vagy 1–5 szénatomos alkilcsoport, és R3 ésR5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy, akövetkezőkben felsorolt képletű csoport: R1 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy, akövetkezők közül választott csoport: azzal a megkötéssel, hogy – ha R2, R4 és R6 közül egy vagy kétszubsztituens –A–COOR8 általános képletű csoportot jelent, amelyben Aés R8 jelentése a fenti, akkor az R1–R7-ből visszamaradószubsztituensek közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtóleltérő, valamint, amikor ilyen létezik, enantiomerjeik, valamintmegfelelő bázisokkal alkotott fiziológiailag elfogadható sóik. Avegyületek a gyógyászatban használhatók. A találmány a vegyületekettartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik. ŕ

Description

A jelentése 1-3 szénatomos, adott esetben metilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált egyenes láncú szénhidrogéncsoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és
R3 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy, a következőkben felsorolt képletű csoport:
—ch2—ch2—ch3 ,ch3 —CH2—CH=CH2 —CHU—HC ’ 'ch3 ’ ch3 —C—CH“CH2, ch3 ch3 —c-ch2—ch3 ch3 —ch2—c=ch2 ch3 vagy —C—CH3 O
R1 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy, a következők közül választott csoport:
—CH2—CH2—CH3 t —CH2—CH-CHa zCH3 —ch2—hc 'ch3 ’ ch3 —c-ch3 ch3 —ch2—ch2—ch-ch3 ch3 —ch2—c=ch2 ch3 ch3 vagy —CH2—CH csoport,
CH3 azzal a megkötéssel, hogy
- ha R2, R4 és R6 közül egy vagy két szubsztituens -A-COOR8 általános képletű csoportot jelent, amelyben A és R8 jelentése a fenti, akkor az R'-R7-ből visszamaradó szubsztituensek közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamint, amikor ilyen létezik, enantiomerjeik, valamint megfelelő bázisokkal alkotott fiziológiailag elfogadható sóik.
A vegyületek a gyógyászatban használhatók.
A találmány a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik.
A találmány tárgya új diozmetinsavak és észterek, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány közelebbről (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik,
HU 223 349 Bl ahol
R2, R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy egy következőkben fel sorolt képletű csoport:
CH3 —CH2—CH=CH2, — CH2—C-CH3 —CHa-CH-C
CH3 ’ 'CH3
CHa—CHa—HC:
.CHa 'CHa1 —CHjO O
X
HaC CHa
CH2—CH—CH2OH —A—COORa OH ahol 15
A jelentése 1-3 szénatomos, adott esetben metilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált egyenes láncú szénhidrogéncsoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1 -5 szénatomos alkilcsoport, és
R3 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy, a következőkben felsorolt képletű csoport:
zCH3 —ch2—ch2—ch3 —ch2—ch-ch2 — ch2—HC ch3 ’ ch3 ch3 —C-CH-CH2 — c-ch2— ch3 —ch2—c-ch2 ch3 ch3 bM3 vagy —C—CH3
B o
R1 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy, a következők közül választott csoport: 35 zch3 —ch2—ch2—ch3—ch2—ch=ch2 — ch2—HCX ch3 ch3 —c—ch3 —ch2—ch2— ch-ch3 \ > 1 ch3 ch3 —ch2—c==ch2 ch3 ch3 vagy —CH2—CH csoport,
CH3 azzal a megkötéssel, hogy
- R2, R4 és R6 közül legalább az egyik szubsztituens jelentése -A-COOR8 általános képletű csoport, és
- amikor R2 és/vagy R4 és/vagy R6 -A-COOR8 általános képletű csoportot jelent, amelyben A és R8 jelentése a fenti, akkor az R*-R7-ből visszamaradó szubsztituensek közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A találmány a vegyületek enantiomerjeire is vonatkozik, amikor azok léteznek, vonatkozik továbbá a ve- 60 gyületek megfelelő bázisokkal alkotott fiziológiailag elfogadható sóira is.
Az EP 0,319,412 számú szabadalmi leírásból ismertek bizonyos szubsztituált 2-piperazinil-2-oxo-etilén-flavonoid-származékok, amelyek érrendszeri megbetege55 dések kezelésére használhatók.
Mivel ezek a megbetegedések szünet nélkül szaporodnak, feltétlenül kívánatos, hogy ezen a területen egyre több gyógyszert találjanak fel. A találmány ilyen célra szolgál, az ismert hatóanyagok szerkezetétől lényegesen eltérő szerkezetű termékcsaládra vonatkozik, amely
HU 223 349 Bl az említett megbetegedések kezelésére különösen jól alkalmazható farmakológiai és gyógyászati tulajdonságokkal rendelkezik.
A krónikus vénás elégtelenségeknél kimutatták egy bizonyosfajta érmegbetegedés jelenlétét. Ez a hajszálérbetegség, amely a vénás magas vérnyomás következménye, a vénás hajszálérszűrésben vált ki zavarokat (hiperpermeabilitás), és ennek következtében mikroödémák keletkeznek (lásd Barbier és munkatársai, La Presse Médicale, 23, 213-224, 1994). A krónikus vénás pangást (ödéma, gyulladás) kísérő mikrokeringési zavarok kezelésének meg kell történnie a betegség gyógyszeres kezelése során (lásd Chauveau, La Presse Médicale, 23, 243-249,1994).
Laboratóriumunkban felismertük, hogy a találmány szerinti vegyületek hiperpermeabilitáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ezt a mikrokeringési reakciók meghatározására alkalmazott mikroszkópos modem eljárások segítségével mutattuk ki. (Az eljárásról lásd Bjork és munkatársai, Progr. Appl. Microcircul., 6, 41-53, 1984.) A találmány szerinti vegyületek tehát felhasználhatók a krónikus vénás pangás kezelésére, és minden olyan betegség kezelésére, amely hiperpermeabilitást és/vagy gyulladást vált ki.
A találmány vonatkozik az olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák egy vagy több gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyaggal összekeverve vagy ahhoz társítva.
Az így kapott gyógyszerkészítmények általában
1-500 mg hatóanyagot tartalmazó, adagolásra alkalmas készítmények. Ezek a készítmények lehetnek például tabletta, drazsé, kapszula, kúp, injektálható vagy iható oldat formájúak, és orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolhatok.
A készítményből adagolandó dózis a beteg életkora és testtömege, továbbá az adagolás módja, a betegség fajtája és az egyidejű kezelések függvényében változik, általában 1-500 mg hatóanyag/nap 1-6 alkalommal adagolva.
Az (I) általános képletű vegyületek valamennyien előállíthatok ismert kiindulási anyagokból ismert eljárásokkal, például alkilező-, redukciós, áthelyeződéses, átrendeződéses, hidrolízises és észterezőreakciókkal, amely az 1-8. rajzlapokon látható.
Az alkilezőreakciókat acetonban vagy dimetil-formamidban végezzük, bázisként valamely alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot használunk (például nátrium- vagy káliumsót), kivéve azt az esetet, amikor az alkilezés az olyan OR4 általános képletű csoportot érinti, ahol R4 jelentése hidrogénatom, ennél kálium-tercier butilátot vagy nátrium-hidridet használunk, dimetil-formamid és hexametil-foszfor-triamid keverékében. Az alkilezőszer, amelyet használunk, lehet valamely halogén-észter, például glicerin, 2,3-acetonid-tozilát, vagy valamely alkil- vagy alkenil-halogenid.
Az áthelyeződéses reakciókat úgy végezzük, hogy a terméket magas forráspontú oldószerben, például triklór-benzolban forraljuk orto-helyzetű áthelyeződéshez, vagy Ν,Ν-dimetil-anilinban forraljuk para-helyzetű áthelyeződéshez.
Az átrendeződési reakciókat Lewis-sav, például alumínium-klorid jelenlétében végezzük nemreagáló oldószerben, például nitro-benzolban vagy klór-benzolban.
A redukciós reakciókat hidrogénnyomás alatt végezzük katalizátor, például szénhordozóra vitt palládium jelenlétében.
Az észterhidrolízis-reakciókat úgy végezzük, hogy a vegyületet nátrium-hidroxid jelenlétében szappanosítjuk el víz/etanol keverékben, majd savanyítást végzünk például híg sósavval.
Az acetonidhidrolízis-reakciókat úgy végezzük, hogy a vegyületet víz/ecetsav keverékben melegítjük.
Abban az esetben, amikor a vegyület egyidejűleg tartalmaz észter- és acetonidcsoportot, a két hidrolízist egymás után végezhetjük úgy, hogy az észtercsoporttal kezdjük, de nem izoláljuk az intermedier savacetonidvegyületet.
Az észteresítő reakciókat úgy végezzük, hogy a megfelelő fenolt egy savkloriddal reagáltatjuk bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében.
Találmányunkat a továbbiakban példákkal illusztráljuk.
1. példa
7-Karboxi-metoxi-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi-2propil-fenil)-4H-l-benzopiran-4-on
A vegyületet az (1) képlettel ábrázolhatjuk.
A) lépés 7-Etoxi-karbonil-metoxi-5-hidroxi-2-(3-alliloxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-on
a) Első eljárás
386 g az EP 0,319,412 számú dokumentumban ismertetett 7-etoxi-karbonil-metoxi-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-ont 165 g K2CO3-tal reagáltatunk 2300 ml dimetil-formamidban 24 órán keresztül.
Az elegyhez ezután 157 g allil-bromidot adunk, és a reakcióelegyet 24 órán keresztül 80 °C-on tartjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd a képződött ásványi anyagokat leszűijük, és az oldószert, valamint az illékony részeket vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A visszamaradó olajat dietil-éterrel felvesszük. Az oldhatatlan részeket eltávolítjuk. Az éteres fázist desztillálással szárazra pároljuk, a kapott maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 281 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 66%. Tisztaság: >95%. Analitikai minta olvadáspontja: 171 °C.
Ugyanilyen eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 7-etoxi-karbonil-metoxi-5-hidroxi-2-[4-metoxi-3(3-metil-but-2-enil-oxi)-fenil]-4H-l-benzopiran-4on, amelynek olvadáspontja 154 °C, kiindulási vegyületként 7-etoxi-karbonil-metoxi-5-hidroxi-2-(3hidroxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-ont (lásd EP 0,319,412 számú dokumentum) és
CH3 „ 2 -t használunk;
Br-H2C-CH=C \
CH3
HU 223 349 Bl
b) 5,7-diallil-oxi-2-(3 -etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-on, olvadáspontja 105-107 °C, kiindulási vegyületként 7-allil-oxi-5hidroxi-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-fenil)4H-l-benzopiran-4-ont (amely a jelen szabadalmi bejelentésben szerepel) és Br-CH2-CH=CH2-t és NaH-t alkalmazunk;
c) 7-(2,2-dimetil-l,3-dioxol-4-il-metoxi)-5-hidroxi-2(3-etoxi-karbonil)-metoxi-4-metoxi-fenil)-4H1- benzopiran-4-on, olvadáspont: 104-105 °C, kiindulási vegyületként 7-(2,2-dimetil-l,3-dioxol-4-ilmetoxi)-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)4H-l-benzopiran-4-ont (lásd EP 94-12783 számú szabadalmi bejelentés) és Br-CH2-COOC2H5-t alkalmazunk;
d) 7-(2,2-dimetil-l,3-dioxol-4-il-metoxi)-5-etoxi-karbonil-metoxi-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-on, olvadáspont: 99 °C, kiindulási vegyületként 7-(2,2-dimetil-l,3dioxol-4-il-metoxi)-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-ont (lásd az EP 94-12783 számú szabadalmi bejelentést), valamint Br-CH2-COOC2H5-t és NaH-t alkalmazunk;
e) 7-(2,2-dimetil-1,3-dioxol-4-il-metoxi)-5-hidroxi2- (3-etoxi-karbonil)-metoxi-4-metoxi-2-propil-fenil)-4H-l-benzopiran-4-on, olvadáspont: 76 °C, kiindulási vegyületként 7-(2,2-dimetil-l,3-dioxol4-il-metoxi)-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi-2propil-fenil)-4H-l-benzopiran-4-ont (lásd az EP 94-12783 számú szabadalmi bejelentést) és Br-CH2-COOC2H5-t alkalmazunk;
f) 7-(2,2-dimetil-l,3-dioxol-4-il-metoxi)-5-etoxi-karbonil-metoxi-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-2-propil-fenil)-4H-l -benzopiran-4-on (olaj), kiindulási vegyületként 7-(2,2-dimetil-l,3-dioxol4- il-metoxi)-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi-2propil-fenil)-4H-l-benzopiran-4-ont (lásd az EP 94-12783 számú szabadalmi bejelentést), valamint Br-CH2-COOC2H5-t és NaH-t alkalmazunk;
g) 6-allil-7-(2,2-dimetil-l,3-dioxol-4-il-metoxi)5- etoxi-karbonil-metoxi-2-(2-allil-3-etoxi-karbonilmetoxi-4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on (olaj), kiindulási vegyületként 6-allil-7-(2,2-dimetil-l,3-dioxol-4-il-metoxi)-5-hidroxi-2-(2-allil-3hidroxi-4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-ont (lásd az EP 94-12783 számú szabadalmi bejelentést), valamint Br-CH2-COOC2H5-t és NaH-t alkalmazunk;
h) 6-allil-7-(2,2-dimetil-l,3-dioxol-4-il-metoxi)-5-hidroxi-2-(2-allil-3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxifenil)-4H-l-benzopiran-4-on (olaj), kiindulási vegyületként 6-allil-7-(2,2-dimetil-l,3-dioxol-4-il-metoxi)5-hidroxi-2-(2-allil-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4Hl-benzopiran-4-ont (lásd az EP 94-12783 számú szabadalmi bejelentést), valamint Br-CH2-COOC2H5-t alkalmazunk;
i) 7-allil-oxi-5-hidroxi-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi-4metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont: 151 °C, kiindulási vegyületként 7-allil-oxi-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-ont (lásd az EP 94-12783 számú szabadalmi bejelentést), valamint Br-CH2-COOC2H5-t alkalmazunk;
j) 5,7-dietoxi-karbonil-metoxi-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont: 150 °C, kiindulási vegyületként diozmetint és Br-CH2-COOC2H5-t és NaH-t alkalmazunk;
k) 7-allil-oxi-5-etoxi-karbonil-metoxi-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4on, olvadáspont: 149-150 °C, kiindulási vegyületként 7-allil-oxi-5-hidroxi-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-ont (lásd az EP 94-12783 számú szabadalmi bejelentést), valamint Br-CH2-COOC2H5-t alkalmazunk;
l) 6,8-diallil-7-etoxi-karbonil-metil-5-hidroxi-2-(2-allil-3-etoxi-karbonil)-metoxi-4-metoxi-fenil)-4Hl-benzopiran-4-on, olvadáspont: 98 °C, kiindulási vegyületként 6,8-diallil-5,7-dihidroxi-2-(3-hidroxi4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-ont (lásd az EP 94-12783 számú szabadalmi bejelentést), valamint Br-CH2-COOC2H5-t alkalmazunk.
β) Második eljárás
Az A) lépés címvegyületét a következő eljárással is előállítjuk.
340 g 5,7-dihidroxi-2-(3-allil-oxi-4-metoxi-fenil)4H-l-benzopiran-4-ont (lásd az EP 94-12783 számú szabadalmi bejelentést) 165 g K2CO3-tal reagáltatunk 5100 ml dimetil-formamidban 50 °C-on 10 órán keresztül. Ezután hozzáadunk 200 g etil-bróm-acetátot, és az elegyet 15 órán keresztül 80 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és a szervetlen anyagokat leszűrjük. A szűrletet az illékony alkotórészek vákuumdesztillációjával szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metánnal eluálva leszűijük. A kapott terméket izopropanolból átkristályosítjuk, és így 338 g A) lépés címvegyületét kapjuk, kitermelés: 79%. A kapott vegyület tiszta, olvadáspont: 171 °C.
Ugyanígy állítjuk elő a következő vegyületeket:
m) 5,7-dietoxi-karbonil-metoxi-2-(3-allil-oxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-on, olvadáspont: 120 °C, kiindulási vegyületként 5,7-dihidroxi-2-(3allil-oxi-4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-ont (lásd az EP 94-12783 számú szabadalmi bejelentést), valamint Br-CH2-COOC2H5-t és NaH-t alkalmazunk;
n) 5,7-diallil-oxi-2-(4-metoxi-3-etoxi-karbonil-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont: 123 °C, kiindulási vegyületként 7-allil-oxi-5-hidroxi-2-(4-metoxi-3-etoxi-karbonil-metoxi-fenil)4H-l-benzopiran-4-ont (amelyet a jelen bejelentésben írunk le), allil-bromidot és NaH-t alkalmazunk;
o) 5-etoxi-karbonil-metoxi-7-allil-oxi-2-(3-allil-oxi-4metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont: 107 °C, kiindulási vegyületként 7-allil-oxi-5-hidroxi-2-(3-allil-oxi-4-metoxi-fenil)-4H-1-benzopiran-4-ont (lásd az EP 94-12783 számú szabadalmi bejelentést), valamint Br-CH2-COOC2H5-t és NaH-t alkalmazunk.
HU 223 349 Bl
B) lépés 7-Etoxi-karbonil-metoxi-5-hidroxi-2-(2-allil3- hidroxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran4- on
42,6 g 7-etoxi-karbonil-metoxi-5-hidroxi-2-(3-allil-oxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-ont [amely az A) lépés címvegyülete] 430 ml 1,2,4-triklór-benzolban 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt nitrogénatmoszférában forralunk. A reakcióelegyet azután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és 1000 ml petrol-éterrel hígítjuk. Az elegyet egy órán keresztül keverjük, a képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 34 g B) lépés címvegyületét kapjuk tiszta állapotban. Olvadáspont: 155 °C.
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 5,7-dietoxi-karbonil-metoxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi2-allil-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont:
125-127 °C, kiindulási vegyületként 5,7-dietoxikarbonil-metoxi-2-(3-allil-oxi-4-metoxi-fenil)-4Hl-benzopiran-4-onból (amelyet a jelen szabadalmi bejelentésben ismertetünk);
b) 5-(2,2-dimetil-l,3-dioxol-4-il-metoxi)-7-etoxi-karbonil-metoxi-2-(2-allil-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)4H-l-benzopiran-4-on, olvadáspont: 85 °C, kiindulási vegyületként 5-(2,2-dimetil-l,3-dioxol-4-il-metoxi)-7-etoxi-karbonil-metoxi-2-(3-allil-oxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-ont használunk (amelyet a jelen bejelentésben ismertetünk);
c) 5,7-dihidroxi-8-allil-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi-4metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont: 224 °C;
d) 5,7-dihidroxi-6-allil-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi-4metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-on, olvadáspont: 239 °C.
A két utolsó vegyületet, amely a c) és d) pontban szerepel, elegy formájában állítjuk elő, ezeket kromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon választjuk el a jelen bejelentésben ismertetett 7-allil-oxi-5-hidroxi-2(3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-ontól.
e) 5,7-dihidroxi-6,8-diallil-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont: 190 °C, kiindulási vegyületként 5,7-diallil-oxi-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-fenil)4H-l-benzopiran-4-ont alkalmazunk.
Az áthelyezési reakciót para-helyzetben is elvégezhetjük például a következő vegyület előállítására:
f) 7-etoxi-karbonil-metoxi-5-hidroxi-2-[5-hidroxi-4metoxi-2-(3-metil-but-2-enil)-fenil]-4H-l-benzopiran-4-on.
g 7-etoxi-karbonil-metoxi-5-hidroxi-2-[4-metoxi-3-(3-metil-but-2-enil-oxi)-fenil]-4H-l-benzopiran-4-ont 130 ml N,N-dimetil-anilinban 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldószer legnagyobb részét (90%-át) vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A visszamaradó olajat szobahőmérsékleten híg sósavval reagáltatjuk, és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, majd megszárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Diklór-metános eluálással 4,9 g kívánt vegyületet kapunk olaj formájában, lényegében tiszta állapotban, kitermelés: 38%.
C) lépés 7-Etoxi-karbonil-metoxi-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi-2-propil-fenil)-4H- 1-benzopiran-4-on
21,3 g 7-etoxi-karbonil-metoxi-5-hidroxi-2-(2-allil3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-ont feloldunk 300 ml dimetil-formamidban. Az oldatot 2 g szénhordozóra vitt 10%-os palládiumra öntjük. Az elegyet 50 °C-on 63 χ 104 Pa nyomáson hidrogénezzük az elméleti hidrogénmennyiség felvételéig.
A reakcióelegyet millipore szűrőn leszűrjük, az oldatot csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. 21 g nyers maradékot kapunk, amelyet további kezelés nélkül használhatunk fel. Izopropanolos átkristályosítással analitikai mintát nyerünk, ennek olvadáspontja 138 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
a) 7-etoxi-karbonil-metoxi-5-hidroxi-2-(4-metoxi-3propil-oxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont: 157 °C, a vegyületet a jelen találmányban ismertetett 7-etoxi-karbonil-metoxi-5-hidroxi-2-(3-allil-oxi-4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-onból állítjuk elő;
b) 5,7-dietoxi-karbonil-metoxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi2-propil-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont: 72 °C, a vegyületet a jelen találmányban ismertetett 5,7-dietoxi-karbonil-metoxi-2-(2-allil-3hidroxi-4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-onból állítjuk elő;
c) 7-etoxi-karbonil-metoxi-5-hidroxi-2-[3-hidroxi-4metoxi-6-(3-metil-butil)-fenil]-4H-l-benzopiran-4on, olaj, a vegyületet a jelen találmány szerinti 7-etoxi-karbonil-metoxi-5-hidroxi-2-[3-hidroxi-4metoxi-6-(3-metil-butil-2-enil)-fenil]-4H-l-benzopiran-4-onból állítjuk elő;
d) 5,7-dihidroxi-6-propil-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont: 216 °C, a vegyületet a jelen találmányban ismertetett 5,7-hidroxi-6-allil-2-[3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-onból állítjuk elő;
e) 5,7-dihidroxi-8-propil-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-on, olvadáspont: 190 °C, a vegyületet a jelen találmányban ismertetett 5,7-dihidroxi-8-allil-2-(3-etoxi-karbonilmetoxi-4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-onból állítjuk elő;
f) 5,7-dihidroxi-6,8-dipropil-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont: 205 °C, a vegyületet a jelen bejelentés szerinti 5,7-dihidroxi-6,8-diallil-2-(3-etoxi-karbonilmetoxi-4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-onból állítjuk elő.
D) lépés Az 1. példa címvegyülete
10,7 g 7-etoxi-karbonil-metoxi-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi-2-propil-fenil)-4H-l-benzopiran-4-ont 44 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 88 ml etanol ele6
HU 223 349 Bl gyében egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az etanolt azután ledesztilláljuk, és a vizes keveréket millipore szűrőn melegen leszűrjük. A lúgos szűrletet pH=l eléréséig normál sósavoldattal savanyítjuk.
A képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk, megszá- 5 rítjuk, majd víz/aceton elegyből átkristályosítjuk. 9 g 1. példa szerinti címvegyületet kapunk tiszta állapotban. Olvadáspont: 251 °C.
Ugyanilyen eljárással állítjuk elő a következőkben felsorolt savakat a megfelelő etil-észterekből kiindulva, 10 amelyeket a jelen bejelentésben ismertettünk:
a) 7-karboxi-metoxi-5-hidroxi-2-(3-allil-oxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-on, olvadáspont: 253-255 °C;
b) 7-karboxi-metoxi-5-hidroxi-2-(4-metoxi-3-propil- 15 oxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont:
259 °C;
c) 7-karboxi-metoxi-5-hidroxi-2-(2-allil-3-hidroxi-4metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont:
264 °C; 20
d) 5,7-dikarboxi-metoxi-2-(2-allil-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont:
247 °C;
e) 5,7-dikarboxi-metoxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi-2-propil-fenil)-4H-l-benzopiran-4-on, olvadáspont: 25 255 °C;
f) 7-karboxi-metoxi-5-hidroxi-2-[3-hidroxi-4-metoxi6-(3-metil-but-2-enil)-fenil]-4H-l-benzopiran-4on, olvadáspont: 210 °C;
g) 5,7-dikarboxi-metoxi-2-(3-karboxi-metoxi-4-me- 30 toxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-on, olvadáspont:
300 °C;
h) 6,8-diallil-7-karboxi-metoxi-5-hidroxi-2-(2-allil-3hidroxi-4-metoxi-fenil)-4H-l -benzopiran-4-on, olvadáspont: 209 °C; 35
i) 5,7-dihidroxi-6,8-dipropil-2-(3-karboxi-metoxi-4metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont:
232 °C;
j) 7-karboxi-metoxi-6,8-diallil-5-hidroxi-2-(2-allil-3karboxi-metoxi-4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran- 40
4- on, olvadáspont: 91 °C;
k) 5,7-dihidroxi-6-propil-2-(3-karboxi-metoxi-4mtoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-on, olvadáspont:
259 °C;
l) 5,7-dihidroxi-8-propil-2-(3-karboxi-metoxi-4-me- 45 toxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-on, olvadáspont:
250 °C;
m) 8-allil-5,7-dihidroxi-2-(3-karboxi-metoxi-fenil)4H-l-benzopiran-4-on, olvadáspont: 223 °C;
n) 6-allil-5,7-dihidroxi-2-(3-karboxi-metoxi-4-me- 50 toxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont:
265 °C;
o) 6,8-diallil-5,7-dihidroxi-2-(3-karboxi-metoxi-4-metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont:
200 °C; 55
p) 7-karboxi-metoxi-5-hidroxi-2-[2-(3-metil-n-butil)5- hidroxi-4-metoxi-fenil]-4H-l-benzopiran-4-on, olvadáspont: 159 °C.
A felsorolt savakat például a következőképpen alakíthatjuk nátriumsóvá: 60
q) 7-karboxi-metoxi-5-hidroxi-2-(2-allil-3-hidroxi-4metoxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on-nátriumsó 3,98 g 7-karboxi-metoxi-5-hidroxi-2-(2-allil-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-ont feloldunk 10 ml normál nátrium-hidroxid és 390 ml víz elegyében. Az oldatot millipore szűrőn leszűrjük, így az átlátszó lesz. A szűrletet szárazra pároljuk úgy, hogy a vizet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot víz/etanol elegyből átkristályosítjuk. 3,5 g kívánt nátriumsót kapunk. Olvadáspont: >260 °C.
A hidrolízis egyszerre érintheti az észtert és az acetonidot, például a következő vegyület előállításánál:
r) 7-(2,3-dihidroxi-propil-oxi)-5-hidroxi-2-(3-karboxi-metoxi-4-metoxi-2-propil-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on
5,42 g 7-(2,2-dimetil-l,3-dioxol-4-il)-metoxi-5-hidroxi-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-2-propilfenil)-4H-l-benzopiran-4-ont 12 ml 1 n nátrium-hidroxid és 80 ml etanol elegyében 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez 10 ml vizet és 32 ml ecetsavat adunk, majd mindaddig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, míg az oldódás tökéletes lesz (ez kb. 15-30 percig tart), majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd acetonból átkristályosítjuk. 3 g kívánt vegyületet kapunk tiszta állapotban. Olvadáspont: 135-145°C.
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
s) 7-(2,3-dihidroxi-propil-oxi)-5-hidroxi-2-(3-karboxi-metoxi-4-hidroxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont: 217 °C, a vegyületet a jelen találmányban ismertetett 7-(2,2-dimetil-l,3-dioxol-4-il-metoxi-5-hidroxi-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-onból állítjuk elő;
t) 5-karboxi-metoxi-7-(2,3-dihidroxi-propil-oxi-2-(3karboxi-metoxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4on, a megfelelő dihidrát olvadáspontja: 161 °C, a vegyületet a jelen találmány szerint ismertetett 7-(2,2dimetil-l,3-dioxol-4-il-metoxi-5-etoxi-karbonilmetoxi-2-(3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-fenil)4H-l-benzopiran-4-onból állítjuk elő;
u) 5-karboxi-metoxi-7-(2,3-dihidroxi-propil-oxi-2-(3karboxi-metoxi-4-metoxi-2-propil-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-on, olvadáspont: >250 °C, a vegyületet a jelen találmány szerint ismertetett 7-(2,3-dimetill,3-dioxol-4-il-metoxi)-5-etoxi-karbonil-metoxi-2(3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-2-propil-fenil)4H-l-benzopiran-4-onból állítjuk elő;
v) 6-allil-7-(2,3-dihidroxi-propil-oxi)-5-hidroxi-2-(2allil-3-karboxi-metoxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-on, olvadáspont: 139-140 °C, a vegyületet a jelen találmány szerint ismertetett 6-allil-7(2,2-dimetil-1,3-dioxol-4-il-metoxi)-5-hidroxi-2(2-allil-3-etoxi-karbonil-metoxi-4-metoxi-fenil)4H-l-benzopiran-4-onból állítjuk elő;
w) 7-karboxi-metoxi-5-(2,3-dihidroxi-propil-oxi)-2(2-allil-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4H-1-benzopiran-4-on, olvadáspont: 236 °C, a vegyületet a jelen találmány szerint ismertetett 5-(2,2-dimetil7
HU 223 349 Bl l,3-dioxol-4-il-metoxi)-7-etoxi-karbonil-metoxi-2(2-allil-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4H-1-benzopiran-4-onból állítjuk elő.
Ezeket a savakat szintén nátriumsójukká alakíthatjuk, például a következő módon:
x) 7-(2,3-dihidroxi-propil-oxi)-5-hidroxi-2-(3-karboxi-metoxi-4-metoxi-2-propil-fenil)-4H-l-benzopiran-4-on nátriumsója:
4,74 g 7-(2,3-dihidroxi-propil-oxi)-5-hidroxi-2-(3karboxi-metoxi-4-metoxi-2-propil-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-ont feloldunk 10 ml 1 n nátrium-hidroxid és 200 ml víz elegyében. A reakcióelegyet millipore szűrőn leszűijük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot acetonból átkristályosítjuk. 4 g kívánt nátriumsót kapunk. Olvadáspont: 245-246 °C.
Ugyanilyen módon állítjuk elő egy dikarbonsav kalciumsóját, például
y) 5-karboxi-metoxi-7-(2,3-dihidroxi-propil-oxi)-2(3-karboxi-metoxi-4-metoxi-2-propil-fenil)-4Hl-benzopiran-4-on kalciumsója, amelyet víz-aceton elegyből kristályosítunk át, 250 °C feletti hőmérsékleten olvad.
2. példa
Farmakológiai vizsgálatok
1) Hiperpermeabilitásellenes hatás
Ezt a hatást a találmány szerinti vegyületek FITCdextran kijutására gyakorolt hatásából határozzuk meg Hamster cheek pouch mikrokeringésében. A Hamster cheek pouch kísérleti modell, amelynek segítségével kvantitatív módon vizsgálható a makromolekulák permeabilitása fluoreszceinnel jelzett dextrán segítségével (FITC-dextran).
A kísérletet hímnemű hörcsöggel végezzük, amelynek tömege 85-120 g. Az állatokat nátrium-pentobarbitállal (60 mg/kg ip.) altatjuk. A kísérlet alatt az altatást 100 mg/kg α-koralóz adagolásával tartjuk fenn, amelyet a combütőérbe vezetett katéteren keresztül adagolunk. Az állatok spontán lélegeznek légcsőkanülön keresztül, a testhőmérsékletet egy rektális termisztorral ellenőrzött „heating pad” segítségével 37,5 °C-on tartjuk.
A kezdeti anesztézia után a cheek pouch-t a Duling, Microvasc. Rés., 5, 423-429, 1973 irodalmi helyen ismertetett eljárással preparáljuk. A preparátumot kísérleti kádba helyezzük, és 6 ml/perc áramlási sebességgel Hepes-tartalmú fiziológiás oldatot vezetünk át rajta. A fiziológiás oldat hőmérsékletét 36,5 °C-on tartjuk, és egy gázáramot (5% CO2, 95% N2) alkalmazunk a kísérleti kád fölött, annak érdekében, hogy az oldat pO2-értéke 12-15 Hgmm között maradjon, és pH-ja 7,4 legyen.
A preparátum felszerelése után 30 perccel adagoljuk az FITC-dextrant (150 000 dalton, 50 mg/ml) intravénásán az állatnak, 250 mg/kg dózisban. A preparátumot az úgynevezett „intravital microscopy” eljárással figyeljük meg UV fényben, Leitz-féle Ortholux II mikroszkóp segítségével.
Az FITC-dextran injektálása után a preparátumot helyileg egy olyan szerrel kezeljük, amely a permeabilitást váltja ki, ez a hisztamin 2xl0~6 koncentrációban.
Ezeknek a szereknek és az ischaemiás periódusnak az alkalmazása „elfolyásokat” eredményez (amelyek kis fluoreszkáló lemezkékként láthatók) a preparátum egészében. Az elfolyások számát több alkalommal meghatározzuk a hisztamin adagolása után (2-30 perc között), és elfolyásszám/cm2-ben fejezzük ki. A preparátumokra több alkalommal (amelyeket legalább 30 perc választ el egymástól) lokálisan hisztamint adagolunk.
Az állatokat 30 perccel az altatás előtt megetetjük 100 mg/ml dózisú találmány szerinti vegyülettel, amelyet gumiarábikumban szuszpendálunk. A megfelelő mennyiségű terméket 0,2 ml-ben adagoljuk. Az összehasonlító állatok 0,2 ml gumiarábikumot (placebo) kapnak.
A találmány szerinti vegyületek, amelyeket a hörcsögnek 100 mg/kg dózisban po. adagolunk, szignifikáns módon (t-teszt, *p<0,05) és tartósan csökkentik a makromolekulák hisztamin által kiváltott kijutását a mikrokeringésbe. A hisztaminnal kapott eredményeket, amelyeket a találmány szerinti vegyületek adagolása után 3 órával kaptunk, az 1. táblázatban foglaljuk össze. Az eredmények jobbak, mint amelyeket ugyanilyen műveleti körülmények között a troxerutin nevű összehasonlító anyaggal kapunk.
1. táblázat
A találmány szerinti vegyületek hatása FITC-dextran kijutására Hamster cheek pouch-ban szájon át történő kezelés után (100 mg/kg)
Ι Tennék Kijutás száma/cm2
Kezeletlen 3 órával kezelés után
1. példa szerinti vegyület 343 251
1. példa szerinti vegyület D) lépés, b) 394 295
1. példa szerinti vegyület D) lépés, c) 343 227
1. példa szerinti vegyület D) lépés, d) 374 313
1. példa szerinti vegyület D) lépés, e) 374 287
1. példa szerinti vegyület D) lépés, g) 374 294
1. példa szerinti vegyület D) lépés, m) 368 324
1. példa szerinti vegyület D) lépés, o) 368 191
1. példa szerinti vegyület | D) lépés, p) 443 363
1. példa szerinti vegyület D) lépés, s) 443 354
1. példa szerinti vegyület D) lépés, u) 374 239
1. példa szerinti vegyület D) lépés, v) 374 190
HU 223 349 Bl

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű diozmetinsavak és észterek, ahol
    R2, R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy egy következőkben felsorolt képletű csoport:
    CH3 CHz— CH—CH2, —CH2—C—CH3 _ —CH^—CH—Cx , —CHy— CHz—HC
    CH3 ,>ch3 'CH3 ch3 —CHjt
    O O X
    HaC CHa —CH2—CH-CH2OH —A-COORg
    OH.
    ahol
    A jelentése 1-3 szénatomos, adott esetben metilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált egyenes láncú szénhidrogéncsoport,
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és
    R3 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy, a következőkben felsorolt képletű csoport:
    zch3 —ch2—ch2—ch3 —ch2—ch-ch2 — ch2—HC ch3 ’ ch3 —c-ch=ch2 ch3 ch3 —c-ch2—ch3 ch3 —ch2—c=ch2 ch3 vagy —C—CH3 O
    R1 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom 45 vagy egy, a következők közül választott csoport:
    zCH3 —CH2—CH2—CH3 —CH2—CH=CH2 —CH2—HC 'ch3 ' ch3 —C-CH3 —CH2—CH2—CH-CH3 — CH2—C=CK2 ' > l ’ GHo
    CH3 vagy —CH2—CH csoport, CH3
    HU 223 349 Bl azzal a megkötéssel, hogy
    - R2, R4 és R6 közül legalább az egyik szubsztituens jelentése -A-COOR8 általános képletű csoport, és
    - amikor R2 és/vagy R4 és/vagy R6 -A-COOR8 általános képletű csoportot jelent, amelyben A és R8 jelentése a fenti, akkor az R'-R7-ből visszamaradó szubsztituensek közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamint, amikor ilyen létezik, enantiomeijeik, valamint megfelelő bázisokkal alkotott fiziológiailag elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 7-karboxi-metoxi-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi-2-propilfenil)-4H-l-benzopiran-4-on.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 7-karboxi-metoxi-5-hidroxi-2-(4-metoxi-3-propil-oxi-fenil)4H-1 -benzopiran-4-on.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a 7-karboxi-metoxi-5-hidroxi-2-(2-allil-3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4H-l-benzopiran-4-on.
  5. 5. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy, 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaznak egy vagy több megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben egyéb segédanyaggal összekeverve vagy ahhoz kapcsolva.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények olyan formában kiszerelve, amelyek krónikus vénás pangás és minden egyéb olyan betegség kezelésére alkalmasak, amely hiperpermeabilitással és/vagy gyulladással jár.
HU9700810A 1996-04-25 1997-04-25 Diozmetinsavak és észterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU223349B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9605247A FR2748025B1 (fr) 1996-04-25 1996-04-25 Nouveaux acides et esters de la diosmetine, et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9700810D0 HU9700810D0 (en) 1997-06-30
HUP9700810A2 HUP9700810A2 (hu) 1999-09-28
HUP9700810A3 HUP9700810A3 (en) 2000-06-28
HU223349B1 true HU223349B1 (hu) 2004-06-28

Family

ID=9491593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700810A HU223349B1 (hu) 1996-04-25 1997-04-25 Diozmetinsavak és észterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5792789A (hu)
EP (1) EP0803503B1 (hu)
JP (1) JP4144917B2 (hu)
CN (1) CN1098848C (hu)
AT (1) ATE186299T1 (hu)
AU (1) AU707156B2 (hu)
CA (1) CA2203463C (hu)
DE (1) DE69700719T2 (hu)
DK (1) DK0803503T3 (hu)
ES (1) ES2143833T3 (hu)
FR (1) FR2748025B1 (hu)
GR (1) GR3031752T3 (hu)
HU (1) HU223349B1 (hu)
NO (1) NO315468B1 (hu)
NZ (1) NZ314678A (hu)
PL (1) PL187257B1 (hu)
ZA (1) ZA973646B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5821361A (en) 1996-06-11 1998-10-13 Protein Technologies International, Inc. Recovery of isoflavones from soy molasses
FR2753969B1 (fr) * 1996-09-27 1998-10-30 Adir Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6083553A (en) * 1998-06-05 2000-07-04 Protein Technologies International, Inc. Recovery of isoflavones from soy molasses
US7638554B2 (en) * 2002-04-18 2009-12-29 Sri International Flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents
US20030229136A1 (en) * 2002-04-18 2003-12-11 Nurulain Zaveri Novel flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents
FR2882654B1 (fr) * 2005-03-01 2007-04-27 Servier Lab Utilisation de derives de la diosmetine pour le traitement et la prevention des pathologies thrombotiques
FR2929276B1 (fr) * 2008-04-01 2010-04-23 Servier Lab Nouveaux derives de diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US9209585B2 (en) * 2010-02-18 2015-12-08 Tyco Electronics Corporation Crimping tool head
CZ304045B6 (cs) 2012-04-10 2013-09-04 Univerzita Palackého Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení
FR2999934B1 (fr) * 2012-12-21 2015-02-20 Servier Lab Composition pharmaceutique sous la forme d'une suspension orale comprenant une fraction flavonoique et de la gomme xanthane
CN106031723A (zh) * 2015-09-29 2016-10-19 西南大学 香叶木素的抗炎活性及其制剂应用
CN109280067B (zh) * 2017-07-21 2022-07-05 南京正大天晴制药有限公司 香叶木苷衍生物、其制备方法以及医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2350804A (en) * 1939-07-22 1944-06-06 Ohta Masaki Derivatives of hesperidin and process for preparing the same
US2897211A (en) * 1955-11-02 1959-07-28 Recordati Lab Farmacologico S Hydroxychromone derivatives and method of preparing the same
FR1273871A (fr) * 1958-05-05 1961-10-20 Recordati Lab Farmacologico S Procédé pour la préparation du flavone-7-oxyacétate d'éthyle
BE606547A (fr) * 1960-08-04 1961-11-16 Ind Chimique Sa Nouveaux dérivés flavoniques et leur procédé de préparation
CH477435A (fr) * 1960-08-04 1969-08-31 Blaise Rolland Procédé de préparation de nouveaux dérivés flavoniques
FR2081569A1 (en) * 1970-03-10 1971-12-10 Savel Jean Diethyl flavone-5,7-dioxyacetate vitamin p - combines coronary, vaso-dilator, lipid - and urea-metabolic activities
FR2088127B1 (hu) * 1970-05-21 1973-04-06 Biosedra Lab
FR2281112A1 (fr) * 1974-08-05 1976-03-05 Lipha Nouveau medicament choleretique et anti-inflammatoire
FR2623808B1 (fr) * 1987-12-01 1990-03-09 Adir Nouveaux derives flavonoides (benzyl-4 piperazinyl-1)-2 oxo-2 ethylene substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2726273B1 (fr) * 1994-10-26 1996-12-06 Adir Nouveaux derives de la diosmetine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
CA2203463C (fr) 2002-08-20
FR2748025A1 (fr) 1997-10-31
CN1098848C (zh) 2003-01-15
NZ314678A (en) 1998-12-23
PL187257B1 (pl) 2004-06-30
DE69700719D1 (de) 1999-12-09
NO971861D0 (no) 1997-04-23
ES2143833T3 (es) 2000-05-16
HU9700810D0 (en) 1997-06-30
CN1167763A (zh) 1997-12-17
AU1902797A (en) 1997-10-30
DE69700719T2 (de) 2000-06-08
NO971861L (no) 1997-10-27
EP0803503A1 (fr) 1997-10-29
AU707156B2 (en) 1999-07-01
GR3031752T3 (en) 2000-02-29
JP4144917B2 (ja) 2008-09-03
HUP9700810A2 (hu) 1999-09-28
FR2748025B1 (fr) 1998-10-30
CA2203463A1 (fr) 1997-10-25
HUP9700810A3 (en) 2000-06-28
JPH1036365A (ja) 1998-02-10
DK0803503T3 (da) 2000-04-10
US5792789A (en) 1998-08-11
EP0803503B1 (fr) 1999-11-03
ZA973646B (en) 1997-11-19
PL319652A1 (en) 1997-10-27
ATE186299T1 (de) 1999-11-15
NO315468B1 (no) 2003-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1272481B1 (de) 4-fluoralkyl-2h-benzopyrane mit antiestrogener wirksamkeit
HU223349B1 (hu) Diozmetinsavak és észterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0017195A1 (en) Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
US20020068758A1 (en) Novel orally active iron (III) chelators
US6147082A (en) Chalcones having antiproliferative activity
JP2000510126A (ja) 抗酸化剤としてのアリールアルキルピペラジン化合物
JP3076231B2 (ja) 新規なジオスメチン化合物類、それらの製造方法及びそれらを含む薬剤組成物
SK3102002A3 (en) Chalcone coumarins, pharmaceutical composition comprising them and their use
JPS62126180A (ja) ７−アシルベンゾオキサジノン及びその誘導体並びにそれらの製法及びそれらを含有する薬剤
EP0412899A2 (fr) Dérivés d&#39;oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH02184686A (ja) 新規ベンゾピラニルピロリノン誘導体
AU776226B2 (en) Novel chalcones
WO1998033771A1 (fr) Derives d&#39;hydroquinone
US4775673A (en) Substituted acylpiperazinoquinazolines and pharmaceutical compositions containing same
EP0233804B1 (fr) Monoaryl-5 as triazinones-3 substituées en position 2, leur procédé de préparation et leur application en tant que medicaments
CH503015A (de) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodioxanderivaten
US5516794A (en) Xanthone derivatives, their preparation and use
FR2632641A1 (fr) ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif
WO1994000442A1 (fr) Aryl-1 (o-alcoxyphenyl-4 piperazinyl-1)-2, -3 ou -4 alcanols, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments
JPS61277650A (ja) ７−オキソ−ｐｇｉ２エフエドリン塩類似体，その製造方法および医薬組成物
DE2922084A1 (de) Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH02101074A (ja) ６‐アロイル‐置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピランおよびその製造方法
JPH0454160A (ja) テトラサイクリン誘導体
JPH0366685A (ja) イミダゾール誘導体及びそれを有効成分として含有する肝臓疾患治療薬
AU5685996A (en) Compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040426

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees