Procédé de préparation de nouveaux dérivés flavoniques
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés flavoniques de formule
EMI1.1
dans laquelle le groupement
EMI1.2
est en position 7 sur le noyau flavonique de formule
EMI1.3
R=H ou -CH,, n étant O, R=H ou -CH3 et
R' = H, OR' étant en position 5 ou 4' et n étant 1, ou
R = H et R' = - CH2 - CO2H, OR' étant en position 5, et n étant 1, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on condense un dérivé flavonique hydroxylé de formule HO-Ci5H (g n) 02 (0H), l dans laquelle OH est en position 7, et (OH),, n signifiant 1, est en position 5 ou 4', sur l'acide correspondant de formule HOOC-CH-Hal,
R dans laquelle Hal est un halogène, en présence d'un agent de condensation, et en ce qu'on isole l'acide par acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué.
On peut également préparer des sels alcalins de ces acides, qui sont solubles dans l'eau en donnant une solution neutre, et des sels alcalino-terreux de ces acides, par addition aux acides des bases respectivement alcalines ou alcalino-terreuses.
Les produits obtenus peuvent être utlisés dans l'industrie comme catalyseurs de réduction et d'hydrogénation.
Le radical Hal est, par exemple, du chlore ou du brome et l'agent de condensation est, par exemple, la soude ou la potasse.
Le radical Hal étant du brome, le rendement en acide obtenu est meilleur que lorsque ce radical est du chlore.
Le procédé selon l'invention permet en particulier la préparation de l'acide flavone 5,7-di(oxyacétique) qui est obtenu à côté de l'acide 5-hydroxy 7-flavonoxyacétique, lorsque la quantité d'acide a-bromoacétique employée est supérieure ou égale à 2 molécules pour 1 molécule de 5,7-dihydroxyflavone. On peut séparer le dérivé di(oxyacétique) du dérivé mono(oxyacétique) sous forme de sel d'ammonium, le diacétate d'ammonium étant beaucoup plus soluble dans l'eau que le monoacétate.
On peut préparer les sels alcalins de l'acide flavone 5,7-di(oxyacétique) qui sont très solubles dans l'eau et ses sels alcalino-terreux en faisant réagir l'acide avec des bases alcalines ou alcalino-terreuses.
Les exemples suivants illustrent le procédé selon l'invention.
Exemple 1
Préparation de l'acide 7-flavonoxyacétique
On a obtenu l'acide ir-flavonoxyacétique en condensant le 7-hydroxyflavone sur l'acide chloracétique ou bromacétique, en présence d'un agent de condensation tel que la soude par exemple:
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Les conditions donnant les meilleurs résultats ont été les suivantes:
1,0 g de 7-hydroxyflavone (4,2 mmole) est dissous dans 3,4 cc d'une solution alcaline contenant 0,34 g de soude (8,4 mmole). On agite et ajoute 0, 4 g d'acide chloracétique (4,2mmole). On chauffe au bain-marie à reflux pendant 2 heures, refroidit et dilue avec de l'eau.
Le précipité est redissous avec un peu de soude diluée.
Les dérivés phénoliques sont précipités par passage de gaz carbonique à travers la solution. Après filtration, la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et l'acide flavonoxyacétique est filtré, lavé et séché. On obtient 0,61-0,64 g de produit blanc; F = 2670-9o.
On peut le recristalliser dans le nitrobenzène, l'acide acétique, la diméthylformamide pure ou en mélange avec l'eau, le diacétone alcool, etc. Le point de fusion reste inchangé.
Analyse carbone-hydrogène:
Calculé pour C17H12O5: C 68,9 0/o H 4,08 0/o
Trouvé: C 68,50/o H 3,840/o
Si l'on remplace l'acide chloracétique par l'acide bromacétique, on améliore nettement les rendements en acide flavonoxy-acétique (0,7-0,8 g).
Les sels alcalins de cet acide sont solubles dans l'eau en donnant une solution neutre.
Différents essais réalisés au laboratoire ont permis d'analyser tous les facteurs de cette réaction. Les constations sont les suivantes 1. - Les proportions des réactifs:
a) Acide chloracétique (ou bromacétique)
La meilleure méthode consiste à employer des quantités stcechiométriques d'acide chloracétique et d'hydrooxyflavone.
En effet, un excès de 100 /o d'acide chloracétique n'augmente pas du tout les rendements en acide flavonoxyacétique.
b) Alcalis (soude ou potasse)
Pour maintenir l'hydroxyflavone en solution aqueuse, il faut avoir en règle générale suffisamment de soude pour neutraliser l'acide chloracétique d'une part, et faire le sel de sodium de l'hydroxyflavone d'autre part, c'està-dire qu'on a besoin d'au moins 1 mole de soude par mole d'acide chloracétique et 1 mole de soude par mole d'hydroxyflavone, comme l'indique l'équation de la réaction écrite ci-dessus. C'est l'emploi de cette quantité minimale de soude qui donne les meilleurs résultats.
N. B. - En fait il y a une réaction secondaire qui consomme un peu de soude et qui est la suivante:
C. lCH ¯COONa + NaOH > HOCH2-COONa + NaCl
Cette réaction peut aussi se faire aux dépens du sel de sodium de l'hydroxyflavone; c'est ce qui explique la précipitation d'hydroxyflavone en fin de réaction, lorsqu'il n'y a plus de soude. Cette précipitation est beaucoup plus faible en milieu concentré que dilué. On constate ici un phénomène de solubilisation de l'hydrooxyflavone dans le milieu réactionnel concentré. Cette solubilisation disparaît si on dilue beaucoup avec de l'eau.
Si l'on utilise plus d'une mole de soude en excès, on n'obtient plus d'acide flavonoxyacétique.
Par contre, avec un défaut de soude, l'hydroxyflavone n'est pas entièrement dissoute et la partie insoluble ne participe pas à la réaction.
2. - Le temps de réaction:
Après V2 heure de chauffage à 90-1000, les quantités d'acide flavonoxyacétique formé sont environ égales à la moitié de celles obtenues après un chauffage de 2 heures.
Au-delà de ce temps le rendement ne varie plus.
3. - La manière de mélanger les réactifs:
La réaction étant assez lente à 90-1000, elle l'est d'autant plus à température ambiante. Donc on peut mélanger les réactifs à froid dans l'ordre de son choix, sans changer appréciablement les résultats, mais la manière la plus pratique semble être celle qui est décrite dans l'exemple ci-dessus.
Dans le cas où l'on voudrait ajouter l'un des réactifs à chaud, cet énoncé ne serait peut-être plus valable.
4. Les agents de condensation:
On a essayé de remplacer la soude (ou la potasse) par d'autres produits capables de fixer l'acide chlorhydrique.
a) Par le carbonate de soude:
On obtient alors seulement des traces d'acide flavonoxyacétique.
N. B. - Le pH du milieu réactionnel n'est peut-être pas suffisamment élevé pour permettre la condensation. D'autre part, on constate que l'hydroxyflavone est insoluble à froid dans les solutions de carbonate de soude et qu'il est nécessaire de chauffer assez fortement pour qu'elle s'y dissolve. Par refroidissement, l'hydroxyflavone reprécipite et on peut donc écrire la réaction d'équilibre suivante:
EMI3.1
b) Par une base organique comme la pyridine:
L'hydroxyflavone et l'acide chloracétique, chauffés ensemble dans la pyridine, ne forment pas d'acide flavonoxyacétique.
c) En l'absence de tout agent de condensation, on n'a pas pu préparer d'acide flavonoxyacétique.
Par exemple, on peut dissoudre l'hydroxyflavone dans l'acide bromacétique à 90-1000, mais aucune réaction ne se produit, même après plusieurs heures.
5. - La concentration du milieu réactionnel:
On utilise le minimum d'eau nécessaire pour tout dissoudre à froid, car un excès d'eau diminue les rendements en acide flavonoxyacétique. Le phénomène de solubilisation de l'hydroxyflavone dans le milieu réactionnel concentré; (voir sous I-b) explique l'influence néfaste d'un excès d'eau.
6. - Pureté des réactifs:
L'hydroxyflavone brute et celle qui a été recristallisée plusieurs fois dans la pyridine ou l'alcool donnent les mêmes résultats.
7. - Après la réaction, on sépare l'acide flavonoxyacétique de l'hydroxyflavone n'ayant pas réagi, en précipitant cette dernière au moyen de gaz carbonique. La filtration de cette hydroxyflavone récupérée est lente au début, mais devient presque impossible lorsqu'on lave à l'eau. I1 semble que cé soit une question de pH, et qu'il soit bon de laver le précipité avec une solution de bicarbonate par exemple, plutôt que d'utiliser de l'eau. Dans la zone des pH 7 à 5 l'hydroxyflavone aurait tendance à former un gel. Seul un pH nettement acide permet de la filtrer facilement; mais alors on ne sépare pas le dérivé phénolique du dérivé acide.
La précipitation de l'hydroxyflavone peut aussi être réalisée par addition d'acide chlorhydrique très dilué jusqu'à un pH d'environ 8.
Exemple 2
Préparation de l'acide a (7qlavonoxy)-prnpionique
On l'obtient de la même manière que l'acide 7-flavonoxyacétique. Par exemple, on mélange une solution de 1,0 g de 7-hydroxyflavone (4,2 mmole) dans 1,7 cc d'une solution contenant 0,17 g de soude, avec une solution de 0,45 g d'acide a-chloropropionique (4,2mole) dans 17 cc d'une solution contenant 0,17 g de soude. On chauffe 1 h au bain-marie, refroidit, dilue avec de l'eau et redissout le précipité par addition de 3 cc de soude normale. Les dérivés phénoliques sont précipités par barbotage de gaz carbonique à travers la solution, et séparés par filtration.
L'acide flavonoxypropionique est précipité par acidification du filtrat avec l'acide chlorhydrique dilué.
On obtient 0,125 g de produit brut; F = 2150-25 .
Après recristallisation dans 1 cc d'acide acétique, on obtient des cristaux beiges d'acide a (7-flavonoxy)-propionique.
F = 227-3oe.
Son sel de sodium est soluble dans l'eau en donnant unesolution neutre.
N. B. - Cette préparation n'est pas applicable avec l'acide ss chloropropionique, car celui-ci réagit sur la soude selon le schéma suivant: ClCH2 - CH2 - COOH + 2NaOH + CH2 = CH - COONa + 2H2O + NaCl
Exemple 3
Acide 4'-hydroxy 7-flavonoxyacérique
1,0 g de 7.4'-dihydroxyflavone (3,94mmole) est dissous dans 6,3 cc d'une solution aqueuse de 0,63 g de soude. Tout en agitant, on y ajoute par portions 1,1 g d'acide bromacétique (7,88 mmole), chauffe pendant 2 heures au bain-marie. Après refroidissement, on dilue avec de reau, et redissout le précipité éventuel avec un peu de soude. Si nécessaire, on fait passer un courant de gaz carbonique dans la solution, et filtre.
On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué et filtre l'acide précipité, lave à l'eau, et sèche à 1200.
On obtient 1,25-1,23 g d'une poudre jaune à brun clair, se ramollissant vers 2300 et fondant vers 2600.
Après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau (1/1), il reste 0,96-0,81 g fondant au- dessus de 2750.
Le sel de sodium de ce produit est soluble dans l'eau en donnant une solution neutre.
Il est à remarquer dans le cas des dihydroxyflavones que l'acide halogéné ne réagit de façon complète sur l'hydroxyle en position 7 que si la quantité employée d'acide halogéné est le double environ de la quantité théoriquement nécessaire.
Exemple 4
Acide 5-hydroxy 7-flavonoxyacétique
La description de la réaction est exactement la même que précédemment.
Après séparation des dérivés phénoliques précités par le gaz carbonique, on acidifie le filtrat et obtient un produit gommeux brun: 0,61-0,65 g. On peut le recristalliser dans l'acide acétique ou la diméthylformamide et l'eau. I1 reste alors 0, 21-0, 26 g de produit beige.
F = 2660-80.
Ce produit forme un sel de sodium neutre et soluble dans l'eau.
Exemple 5
Acide flavone 5,7-di(oxyacétique)
Cet acide se forme à partir de la 5,7-dihydroxyflavone et de l'acide bromacétique, en présence de soude, théoriquement suivant la réaction:
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Un mode de préparation impliquant la séparation des deux acides formés simultanément est le suivant: 40,4 g de 5,7-dihydroxyflavone sont mis en suspension dans l'eau et chauffés au bain-marie. On y ajoute en environ 1 heure un mélange de 44,4 g d'acide bromacétique préalablement alcalinisé avec une solution aqueuse de 25,6 g de soude. Après quelques heures de chauffage on dilue avec beaucoup d'eau et neutralise le mélange.
On sépare le précipité par filtration. Le filtrat est acidifié et le précipité acide est filtré, puis lavé à l'eau.
Le produit brut ainsi obtenu est dissous dans un excès d'ammoniaque à chaud. Par refroidissement, le 5hydroxy 7-flavonoxyacétate d'ammonium cristallise.
Après filtration, redissolution dans l'eau chaude, et acidification, on obtient l'acide 5-hydroxy 7-flavonoxyacétique pratiquement pur. On peut le recristalliser dans un mélange de diméthylformamide et d'eau. Le produit ainsi purifié est incolore et fond à 2740 C.
Le dérivé diacétique est récupéré à l'état précipité par acidification des eaux mères ammoniacales. Il est beaucoup moins pur que le monoacide et plus difficile à purifier. On le recristallise une ou plusieurs fois, si nécessaire, dans un mélange de diméthylformamide et d'eau. L'acide flavone 5,7-di(oxyacétique) pur se présente sous forme de petits cristaux beiges fondant à environ 2800. Les sels d'ammonium et de sodium, par exemple, sont très solubles dans l'eau.
Les quantités d'acide monoacétique et d'acide diacétique ainsi récupérées sont dans le rapport d'environ 80à20.
Les travaux de Szent-Gyorgyi ont fait connaître l'existence d'une vitamine dénommée par les différents auteurs P ou C2, qui se présente comme facteur vitaminique complémentaire et indispensable de la vitamine C (acide ascorbique).
La nature chimique de cette vitamine P ou C2 n'a jamais été déterminée, mais on a pu établir que différents composés se comportaient comme facteurs provitaminiques. Parmi ceux-ci, sont notamment connus un certain nombre d'isoflavones, de chalcones, de catéchols, etc.
Les titulaires ont découvert que les dérivés flavoniques acides et leurs sels qui sont les produits nouveaux définis ci-dessus et préparés comme sus-indiqué, sont des facteurs pro-vitaminiques P particulièrement efficaces.
La propriété thérapeutique essentielle de ces dérivés flavoniques est leur action sur la résistance tissulovasculaire.
I1 a été constaté que l'acide flavone 5,7-di(oxyacé- tique) a un effet plus rapide que les autres acides flavoniques considérés.
Des exemples d'applications thérapeutiques des dérivés flavoniques obtenus selon l'invention sont donnés ci-après : 1. Administration par voie orale:
Destinée aux cures d'entretien.
Composé utilisé chez l'adulte: 7-flavonoxyacétate de soude. Doses journalières - a/ 100 mg deux fois par jour durant une semaine.
C'est le type de traitement par doses fortes pendant un temps court. b/ 10 mg deux fois par jour pendant trois mois.
C'est le type du traitement prolongé à doses faibles.
Indications : - Traitement de fond des varices et hémorroïdes; - Protection vasculaire pour les hypertendus; - Protection vasculaire pour les éthyliques, etc.; - Traitement pré et post-opératoire; - Maladie de Barlow.
2. Administration par voie parentérale :
EMI4.2
<tb> sous-cutanées, <SEP>
<tb> Injections <SEP> 8 <SEP> intramusculaires,
<tb> <SEP> endoveineuses. <SEP>
<tb>
Cette dernière voie est préférable.
Composés utilisés: 7-flavonoxyacétate de soude ou 5-hydroxy 7-flavonoxyacétate de soude ou flavone 5,7di(oxyacétate de soude) ou mélanges de ces composés.
Le solvant est constitué par une solution phosphatée sodique isotonique tamponnée à pH 7.
Doses utilisées : 100 mg.
Une injection matin et soir.
Indications: - Ruptures ou menaces de ruptures vasculaires.
- Purpuras d'origines diverses.
- Hémorragies intra-oculaires.