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'PROCEDE DE 'FABRICATION DE DERIVES DIARYIES DU METHANE.
La présente invention est relative à un procédé pour la fabri- cation de nouveaux dérivés diarylés du méthane. Ces nouveaux dérivés ont une action biologique favorable. Ils sont notamment utiles dans le traitement de diverses formes de polyarthrite. Ils donnent également de la perméabilité à des tissus employés comme bandages et sont utiles dans les maladies infec- tieuses, notamment dans les maladies produites par virus.
Des essais sur animaux ont montré que de tels dérivés dipheny- lés et dinaphtylés de methane, 'renfermant dans au moins l'un des noyaux aro- matiques des groupements carboxyle ou sulfoniques ainsi que des groupements hydroxyle, sont efficaces contre la polyarthrite provoquée expérimentalement et contre les infections par le virus de la grippe. Parmi les composés en grand nombre expérimentés se trouvaient également les composés déjà décrits dans la littérature l'acide methylène-diasalicylique (Beilstein X, 556), l'acide methylène-di-p-oxybenzoique (Beilstein X, 567), 1"acide methylène-di- ss -resorcylique, (Beilstein X, 588) et l'acide methylène-digallique (Beil- stein X, 594).
Le premier composé mentionné ci-dessus l'acide méthylène- disalicylique, ne possédait qu'un effet faible et montrait des effets toxi- ques secondaires lors dressais de toxicité pratiqués sur animaux et sur ê- tres humains. Parmi les autres trois substances, l'acide m'hylène-di-ss-re- sorcylique et l'acide methylène-digallique ont un effet favorable. A cause de leur haute-toxicités se manifestant notamment sous forme d'albuminurie, vomissements et fièvre, ces deux substances ne peuvent pas être employées comme médicaments. L'acide methylène-p-oxybenéoique n'a pratiquement pas d'effet.
. On a fait la synthèse d'un très grand'nombre des composés nou- veaux. Il a été trouvé que les composés appartenant aux groupes couverts par la présente invention avaient un effet favorable, lors d'essais sur ani- maix, contre la polyarthrite provoquée expérimentalement. Lintensité de
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l'action varie entre de grandes limites et dépend principalement des groupe- ments OH qui sont présents. La toxicité des composés varie également. On a obtenu de très bons résultats cliniques avec un grand nombre desdits composés.
Le procédé suivant la présente invention est substantiellement caractérisé en ce que l'on effectue la condensation avec de la formaldéhyde et avec un composé oxygéné aromatique, par exemple phenol, naphtal ou leurs dérivés avec 1-4 substitués du type R1, des acides oxygénés aromatiques ap- partenant aux groupements qui comprennent les composés suivants :
1. Dérivés de l'acide 2-oxybenzoique avec 1-3 substitués, l'un des substitués étant du type R2 et les autres étant du type R3.
2. Acide 3-oxybenzoique et ses dérivés avec 1-3 substitués du type R3.
3. Dérivés de l'acide 4-oxybenzoique avec 1-3 substitués du type R3.
4. Acides 2,3-dioxybenzoique, 2,5-dioxybenzoique, 2,6-dioxyben- zoique, 3,4-dioxybenéoique et 3,5-dioxybenzoique ainsi que les dérivés de ces acides avec 1 ou 2 substitués du type R3.
5. Dérivés de l'acide 2,4-dioxybenzoique avec 1 ou 2 substitués du type R3.
6. Acide 2,3,4-trioxybenzoique et acide 2,4,6-trioxybenzoique ainsi que les dérivés de ces acides avec un substitué du type R3.
7. Dérivés de l'acide 3,4,5-trioxybenzoique avec 1 substitué du type R3.
8. Acide tétraoxybenzoique.
9. Acides monooxynaphtiques et leurs dérivés avec 1-5 substi- tués du type R1.
10. Composés selon 4-9 ci-dessus, dans lesquels les groupements carboxyle sont remplacés 'en partie ou entièrement par du SO3.
11. Composés selon 1-9, dans lesquels les groupements carboxyle ou une partie de ces groupements sont esterifiés, pour exemple par des alcools aliphatiques ou aromatiques.
Dans ce qui précède, R1 peut représenter les groupements : COOH-, S03H, halogène, nitro, aryle, aralkyle, cycloalkyle, heteroar.yle, sulfamide, sulfonique, mercapto, amino, substitués amino (par exemple alkylamino, acy- lamino, carbalkoxyamino, urethano, hydrazino, ureido, thioureido), alkyle ou substitués alkyle (par exemple aminoalkyle, oxyalkyle, halogenalkyle), oxy ou substitués oxy (par exemple alkoxy, acyloxy).
R2 peut représenter : COOH, S03H, halogène, nitro, aryle, aral- kyle, cycloalkyle, héteroaryle, sulfamide, sulfonique, mercapto, amino, sub- stitués amino,alkylamino, alkoxy, ethyle ou alkyle supérieur saturé, alkyle non saturé et acyloxy.
R3 peut représenter : COOH, SO3H, halogène, nitro, aryle, aral- kyle, cycloalkyle, heteroaryle, sulfamide, sulfonique, mercapto, amino, sub- stitués amino, alkylamino, alkoxy, alkyle, substitués alkyle et acyloxy.
Le composé oxygéné aromatique participant à la réaction peut ê- tre un phenol ou un naphtol ou un dérivé de ces substances avec 1-4 substi- tués du type R1. Lorsqu'un seul-acide oxygéné, sans autres composés oxygénés, prend part à la réaction, le produit final est un dérivé diarylé symétrique de methane. Si au contraire, plusieurs acides oxygénés,éventuellement un ou plusieurs acides oxygénés ainsi qu'un autre composé oxygéné, participent à la réaction, on obtient comme produit final des dérivés diarylés de metha- ne, en partie symétriques et en partie asymétriques. On emploiera cette der- nière méthode lorsqu'on désire avoir des composés asymétriques.
Par un frac- tionnement approprié, par exemple par une précipitation fractionnée à des
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valeurs de pH diverses, on peut isoler dans le mélange les dérivés diarylés de méthane asymétriques et les récupérer sous forme de produits purs. En ce qui concerne la formaldehyde qui'participe à la réaction, on peut l'ajouter comme telle ou bien la produire dans le mélange de réaction, par exemple en partant de trioxymethylène, chlorure de méthylène, acetales de formaldehyde, tel que le formaldehyde-di-methylacetale, ou le formaldehyde-di- ethyle-ace- tale. On peut également utiliser l'alcool methylique en présence d'un agent oxydant approprié, tel.que les sels de manganèse.
L'addition de formaldéhyde ou de substances formatrices de formaldehyde se fait soit en une fois, soit périodiquement, ce dernier cas lorsqu'on désire régler le cours de la réac- tion.
La fabrication de certains composés envisagés ici est parfois réalisée en introduisant des substitués ou une partie de ces substitués,' après la condensation. On obtient par la condensation d'acide phloroglucine- carbonique en solution acide des rendements relativement mauvais, tandis qu'au contraire on obtient avec très bons rendements les acides methylène-di-phlo- roglucinedicarbonique par la condensation de phloroglucine et la carboxyla- tion du produit obtenu d'une manière connue en soi. De plus, il peut être parfois avantageux de n'introduire certains groupements sulfoniques désirés qu'après la condensation. Des dérivés aminés du diphénylmethane ou du di- phénylmethane substitué peuvent être obtenus par réduction des dérivés ni- trés correspondants, etc.
Exemple 1
On peut préparer le 2,2', 5,5'-tetraoxy-3,3'-dicarboxy-diphényl- methane (acide méthylène-digentisique) de la façon suivante :
Dans 90 gr. d'acide sulfurique froid à-50%, on met en suspension 20 gr. d'acide gentisique, et on ajoute 4 gr. d'une solution de formaldéhyde à 40%. Le mélange de réaction est chauffé jusqu'au point d'ébullition, avec forte agitation, pendant 5 heures.Le produit est filtré à travers un filtre de verre, le précipité est réduit en poudre et soumis à la cuisson avec de l'eau et ensuite lavé plusieurs fois avec de l'eau chaude. La substance est facilement soluble dans l'alcool, dans l'acétone et dans les alcalis;, elle est difficilement soluble dans l'eau. Le point de décomposition se trouve au- dessus de 260 C.
Exemple 2
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On peut préparer le 393', 4,4'mtetraoxy-6,6'-dicarboxy-diphé- nylmethane par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 3,4-dioxybenzoique et une molécule-gramme de formaldehyde selon l'exemple 1.
Exemple 3
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On peut préparer le 2,2', 595y-tetraox 3,3'disulfodiphénylme- thane par condensation entre 2 moléculesgrammes.d'acide 2,5-dioxybenzolsul- fonique-(l) et 1 molécule-gramme de formaldéhyde selon l'exemple 1.
Exemple 4
On mélange deux molécules grammes diacide 2-oxy-5-ethylebenzoi- que avec 3 litres d'acide chlorhydrique à 10%, on ajoute une molécule-gramme de formaldehyde et le mélange de réaction est chauffé pendant 3 heures au bain-marie. Le produit de la réaction, le 2,2'-dioxy-3,3'-dicarboxy-5,5'-dié- thylediphénylmethane, est isolé d'une manière analogue à celle expliquée dans l'exemple 1.
Exemple 5
EMI3.3
On peut préparer le 292 q-dica.rboj 4,4'dioxy diphénylmethane par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 3-dioxybenzoique et une molécule-gramme de formaldehyde selon l'exemple 4.
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Exemple 6
EMI4.1
On peut préparer le 3,3', 4,4'-tetraoxY-5,5"-didarboxydiphényl- methane par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 2,3-dioxybenzoique et 1 molécule-gramme de formaldéhyde selon l'exemple 4.
Exemple 7
On peut préparer le 2,2', 4,4'-tetraoxy-3,3'-dicarboxy-diphényl- methane par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 2,6-dioxybenzoi- que et 1 molécule-gramme de formaldehyde selon l'exemple 4, en atmosphère d'anhydride carbonique.
Exemple 8
On peut préparer le 2,2', 4,4', 6,6'-hexaoxy-3,3'-disulfo-di- phénylmethane par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 2,4,6- trioxybenzolsulfonique-(l) et 1 molécule-gramme de formaldehyde selon l'exem- ple 4 dans une atmosphère d'anhydride carbonique.
Exemple 9
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On peut préparer le 2,2'-dioxy-4,4'-bis-dimetlYlamino-5,5'-dicar- boxydiphénylmethane par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 2-di- methylamino-4-oxybenzoique et 1 molécule-gramme de formaldehyde selon l'exem- ple 4 en atmosphère d'anhydride carbonique.
Exemple 10
On peut préparer le 2,2', 4,4', 6,6'-hexaoxy-3,3'-dicarboxy-5,5'- dimethyldiphénylmethane de la manière suivante : 2 molécules-grammes d'acide 2,4,6-trioxy-3-methylbenzoique sont mélangées avec 5 litres d'une solution d'acide chlorhydrique dilué (1: 3) et on ajoute par gouttes au mélange de ré- action avec forte agitation pendant une 1/2 heure, une molécule-gramme de solution de formaldehyde. Le mélange de réaction est chauffé au bain-marie.
Après addition de la formaldéhyde, le mélange est refroidi, le précipité est filtré et débarrassé de l'acide chlorhydrique par lavages à l'eau froide.
Exemple 11
EMI4.3
On peut préparer le 2,2', 4,4Ltetraoxy-3,3'-dicarboxy-6,6'-di- methyldiphénylmethane par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 2,6- dioxy-4-methyle-benzoique et 1 molécule-gramme de formaldéhyde selon l'exem- ple 10.
Exemple 12
On peut préparer le 2,2'-dimethoxy-4,4'-dioxy-3,3'-dimethyle- 5,5'-dicarboxy-diphénylmethane par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 2-oxy-3-methyle-4-methoxy-benzoique et 1 molécule-gramme de formal- dehyde selon l'exemple 10.
Exemple 13
On peut préparer le 3,3', 5,5'-tetracarboxy-4,4'-dioxy-diphényl- methane de la manière suivante : 2 molécules-grammes d'acide 2-oxy-3-carboxy- benzoique sont dissoutes dans une solution de NaOH à 0,5 N, et mélangées avec 1 molécule-gramme de formaldehyde dans un fort courant d'azote et avec agita- tion. Le mélange de réaction est chauffé au bain-marie pendant 5 heures. Le produit de la réaction est acidifié, le précipité est filtré, et débarrassé d'acide par lavage à l'eau.
Exemple 14
On peut préparer le 2,2', 6,6'-tetraoxy-3,3', 5,5'-tetracarboxy- diphénylmethane par condensation de 2 molécules-grammes d'acide 2,4-dioxy-5-
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carboxy-benzoique et 1 molécule-gramme de formaldehyde selon l'exemple 13.
Exemple 15
On peut préparer le 2,2'-dicarboxy-4,4', 6,6'-tetraoxy-diphényl- methane par condensation de 2 molécules-grammes d'acide 3,5-dioxybenzoique et 1 molécule-gramme de formaldehyde suivant l'exemple 13.
Exemple 16
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On peut préparer le 2,2', 3,3', 4,4', 6,6'-octaoxy-5,5"-dicarbo- xy-diphénylmethane de la manière suivante : de l'acide 2,4,5,6-tetraoxybenzoique est mélange au bain-marie avec de l'eau et on ajoute 1 molécule-gramme de formaldehyde avec agitation et dans une atmosphère d'azote. La réaction se produit sans agent de condensation pendant un chauffage qui dure 3 heures. La séparation peut se faire suivant l'exemple 10.
Exemple 17
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Le 2,2', 3,3', 4, 4'-hexaoxy-5,5 '-dicarboxy-diphénylwethane peut être préparé par condensation de 2 molécules-grammes d'acide 2,3,4-trioxybenzoique et d'une molécule-gramme de formaldehyde selon l'exemple 16.
Exemple 18
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Le 2.42'-dioxY-3,3'-dichlore-5,5--dicarboxy-diphénylmethane peut être préparé de la manière suivante : on effectue d'abord la condensation de 2 molécules-grammes d'acide 4-oxybenzoique avec 1 molécule de formaldehyde suivant l'exemple 1, 1 molécule-gramme du produit de condensation sec (2,2'-
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dioxY-5,5e-dicarboxy-diphénylmethane) est mélangée avec 4 molécules-grammes de pentachlorure .d'antimoine et le mélange de réaction est chauffé au bainmarie pendant 3 heures. Le produit de la réaction est débarrassé de l'antimoine au moyen d'acide chlorhydrique et les acides qui se précipitent sont dissous dans de l'hydroxyde d'ammonium. Après quelques précipitations, le composé est obtenu débarrassé d'antimoine.
Exemple 19
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Le 2,2', 3,3', 4,4'-hexaoxy-5,5'-dibrome-6,6 '-dicarboxy-diphé- nylmethane peut être préparé de la manière suivante : on effectue d'abord la condensation de 2 molécules-grammes d'acide 3,4,5-trioxybenzoique avec 1 mo- lécule-gramme de formaldehyde suivant l'exemple 10. On dissout 1 moléculegramme du produit de condensation sec (le 2,2', 3,3', 4,4'-hexaoxy-6,6'-dicarboxy-diphénylmethane) dans une quantité quatre fois plus grande de chlorof or- me ne contenant pas d'alcool et on laisse tomber la solution par gouttes dans une solution contenant 2 molécules-grammes de brome dans une quantité quatre fois plus grande de chloroforme. Le mélange de réaction est agité pendant la réaction et refroidi. Le produit de la réaction est isolé par distillation.
Exemple 20
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Le 2,2', 4,4', 6,6'-hexaoxy 3,3'-dicarbox diphënylinethane peut être préparé de la manière suivante : 2 molécules-grammes de phloroglucine et 1 molécule-gramme de formaldehyde sont dissoutes dans de l'eau. On ajoute à' la température ambiante avec agitation de l'acide chlorhydrique concentré et après apparition du précipité, on agite à 40 C pendant 1/4 d'heure. Le pré- cipité est séparé par filtration et mis en suspension dans l'eau. Le produit de la condensation est extrait par de l'éther, la solution d'éther est éva- porée à siccité dans de l'acétate d'éthyle et précipitée.par du benzol.
La substance est mise en suspension dans une quantité 10 fois plus grande d'une solution de bicarbonate de sodium à 50% et chauffée au bain-marie pendant 4 heures dans une atmosphère d'anhydride carbonique. Le produit est neutralisé au moyen d'acide chlorhydrique et le composé est purifié par précipitation.
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Exemple 21
Le 2,2'-dioxy-4,4'-diamino-5,5'-dicarboxy-diphénylmethane peut être préparé de la manière suivante : on effectue la condensation de 2 molé- cules-grammes de 3-nitrophénol avec 1 molécule-gramme de formaldéhyde. Le nitrophénol est dissous dans de l'alcool et on ajoute la solution de formal- dehyde avec agitation. Le précipité est séparé par filtration et est mélan- gé avec une quantité 4 fois plus grande d'eau et avec une quantité 2 fois plus grande d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est chauffé au bain- marie pendant 4-6 heures.
On peut précipiter le sel de l'acide chlorhydri- que par de l'acide chlorhydrique concentré, Après hydrogénation catalytique, on peut introduire les groupements carboxyle en dissolvant le composé dans une solution de carbonate ammonique et en chauffant sous pression pendant 16 heures à 110 C. Le composé est précipité hors du mélange de réaction au moyen d'acide chlorhydrique.
Exemple 22
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Le 3,3'-disulfo-4,4'-dioxy-diphénylmethane peut être fabriqué par condensation de 2 molécules-grammes de phénol et 1 molécule-gramme de formaldehyde suivant l'exemple 4. Le produit de la condensation est mélangé avec une quantité égale d'acide sulfurique et chauffé pendant 1/4 d'heure au bain-marie. On laisse reposer le mélange de réaction pendant 24 heures à la température ambiante et on le déverse ensuite dans de l'eau froide. La sépa- ration se fait sous forme de sel de plomb ou de potassium.
Exemple 23
Le 2,2', 4,4'-tetraoxy-5,5'-disulfo-diphénylmethane peut être préparé par condensation entre 2 molécules-grammes de résorcine et 1 molécu- le-gramme de formaldehyde suivant l'exemple 1. La sulfonation peut se faire après la condensation, à la température ambiante dans de l'acide sulfurique à 66 Bé. La séparation se fait selon l'exemple 22.
Exemple 24
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Le 2,2', 5,5'-tetraoxy-3,3 '-dicarboxy-6,6 '-dimethyldiphény%e- thane peut être préparé par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 2,5-dioxy-4-methyle-benzoique et 1 molécule-gramme de formaldehyde selon l'exemple 1.
Exemple 25
Le 2,2', 4,4'-tetraoxy-3,3', 6,6'-tetramethyle-5,5'-dicarboxy- diphénylmethane peut être préparé par condensation entre 2 molécules-grammes
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d'acide 294-dioxY-3e6-dimethyle-benzoique et 1 molécule-gramme de formaldehy- de selon l'exemple 4.
Exemple 26
Le 2,2'-dioxy-4,4'-(bis-dimethyle)-amino-diphénylmethane peut être préparé par condensation entre 2 molécules-grammes de 3-nitrophénol et 1 molécule-gramme de formaldehyde et par l'hydrogénation catalytique subsé- quente selon l'exemple 21. Deux molécules-grammes du produit de condensation sont traitées avec 3 molécules-grammes de iodure de methyle dans une solution de NaOH dans de l'alcool methylique. Le mélange de réaction est dilué avec de l'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique. Le précipité est séparé par filtration et débarrassé de l'acide avec de l'eau.
Exemple 27
Le 3,3'-dicarboxy-4,4'-(bis-diéthyle)-amino-diphénylmethane peut être préparé par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 2-acétylami- nobenzoique et 1 molécule-gramme de formaldehyde selon l'exemple 21 et sapo- nification subséquente du groupement acetyle. Le produit obtenu est éthylé
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par de l'iodure d'éthyle d'après la méthode connue et la séparation peut se faire selon l'exemple 26.
Exemple 28.
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Le 3, 3'-dicarboxy-4, 4'-dioxy 5.¯, 5'-diam.no-diphénylmethâne peut être préparé par la nitruration et la réduction du 3,3'-dicarboxy-4,4'-dioxy- diphénylmethane. Le composé.' est ,ajouté par petites portions avec refroidisse- ment à un mélange d'acide nitrique fumant et d'acide acétique glacial. Le mé- lange de réaction est déversé dans de l'eau froide et le précipité est filtré.
La réduction peut se faire en solution alcoolique par du H2 gazeux en présen- ce de PtO comme catalyseur. Après l'hydrogénation, le catalyseur est séparé par filtration et la solution alcoolique est vaporisée jusqu'à ce que le com- posé aminé commence à précipiter. La substance est séparée par filtration et séchée.
Exemple 29.
On dissout dans 90 grammes d'acide chlorhydrique à 10%, 1,5 gr. de diéthoxymethane et on ajoute 20 gr. d'acide gentisique.
On chauffe le mélange avec forte agitation pendant 8 heures et
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ensuite on sépare par filtration le 2,2', 5,5'tetraoxy-3,3'-dicarboxydiphé- nylmethane formé et on le lave avec de 1¯'eau chaude.
Exemple 30.
6 molécules-grammes d'acide 2,3,4-trioxybenzoique sont mises en suspension dans une quantité appropriée d'acide chlorhydrique à 10%, on ajou- te ensuite 1 molécule-gramme de trioxymethylène et le mélange de réaction est chauffé au bain-marie pendant 3 heures. Le précipité formé consiste en 2,2', 3,3', 4,4'-trioxy-5,5'-dicarboxydiphénylmethane et peut être purifié comme dans l'exemple donné ci-dessus.
Exemple 31.
1 molécule-gramme d'acide 2,4,6-trioxybenzoique, 1 molécule- gramme d'acide 3-oxybenzoique et 1 molécule-gramme de methylal sont conden- sées dans une solution d'acide sulfurique à 50% par chauffage avec forte agi- tation pendant 5 heures. Le produit est dissous en ajoutant prudemment du car- bonate de sodium. La solution est filtrée, et le pH est réglé à 7,5 par addi- tion prudente d'acide chlorhydrique 0,1 N. Le précipité ainsi formé est sépa- ré par filtration et le pH est réglé à 7,0. On obtient de ce.précipité après deux précipitations le 2,4,4',6-tetraoxy-2,2'-dicarboxydiphénylmethane.
Exemple 32.
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Le 2,2', 4,4'-tetraox 3,3'-dicarboxy-dinaphtylmethane est pré- paré par condensation de 2 molécules-grammes d'acide 1,3-dioxynaphtoique et 1 molécule-gramme de formaldehyde selon l'exemple 1.
Exemple 33..
2 molécules-grammes d'acide 1-oxy-naphtoique-(2) sont conden- sées avec 1 molécule-gramme de formaldehyde dans de l'acide sulfurique à 50% selon l'exemple 1 en une substance ayant probablement comme formule : 4,4'-
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dioxy- 3, 3 '-dicarboxy-1,1'-dinaphtylmethane.
Exemple 34.
De l'acide 2-oxy-naphtoique-(1) est traité selon l'exemple 1 a- vec de la formaldehyde dans de l'acide sulfurique à 50%. Après le traitement, on obtient une substance brunâtre dont la composition correspond très proba-
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blement à la formule : 3,3'-dioxy-4,4'-dicarboxy-2,2'-dinaphtylmethane.
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Exemple 35.
2 molécules-grammes d'acide l-naphtol-4-sulfonique sont dissou- tes dans une quantité équivalente de NaOH 0,5 N. On soumet la solution à l'é- bullition avec une molécule-gramme de formaldehyde dans une atmosphère d'azo- te pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange de réaction est acidi- fié et le précipité obtenu est séparé par filtration et lavé avec de l'eau à 40 C pour le débarrasser d'acide. Le produit de la réaction doit être con- sidéré comme ayant la formule : 1,1'-dioxy-4,4'-disulfo-2,2'-dinaphtylmetha- ne.
Exemple 36.
D'une manière analogue à celle de l'exemple précédent, le sel sodique de l'acide 2-naphtol-8-sulfonique est condensé avec de la formalde- hyde en une substance ayant probablement la formule : 2,2'-dioxy-8n8'-disul- fo-l,l'-dinaphtylmethane..