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'PROCEDE DE 'FABRICATION DE DERIVES DIARYIES DU METHANE.
La présente invention est relative à un procédé pour la fabri- cation de nouveaux dérivés diarylés du méthane. Ces nouveaux dérivés ont une action biologique favorable. Ils sont notamment utiles dans le traitement de diverses formes de polyarthrite. Ils donnent également de la perméabilité à des tissus employés comme bandages et sont utiles dans les maladies infec- tieuses, notamment dans les maladies produites par virus.
Des essais sur animaux ont montré que de tels dérivés dipheny- lés et dinaphtylés de methane, 'renfermant dans au moins l'un des noyaux aro- matiques des groupements carboxyle ou sulfoniques ainsi que des groupements hydroxyle, sont efficaces contre la polyarthrite provoquée expérimentalement et contre les infections par le virus de la grippe. Parmi les composés en grand nombre expérimentés se trouvaient également les composés déjà décrits dans la littérature l'acide methylène-diasalicylique (Beilstein X, 556), l'acide methylène-di-p-oxybenzoique (Beilstein X, 567), 1"acide methylène-di- ss -resorcylique, (Beilstein X, 588) et l'acide methylène-digallique (Beil- stein X, 594).
Le premier composé mentionné ci-dessus l'acide méthylène- disalicylique, ne possédait qu'un effet faible et montrait des effets toxi- ques secondaires lors dressais de toxicité pratiqués sur animaux et sur ê- tres humains. Parmi les autres trois substances, l'acide m'hylène-di-ss-re- sorcylique et l'acide methylène-digallique ont un effet favorable. A cause de leur haute-toxicités se manifestant notamment sous forme d'albuminurie, vomissements et fièvre, ces deux substances ne peuvent pas être employées comme médicaments. L'acide methylène-p-oxybenéoique n'a pratiquement pas d'effet.
. On a fait la synthèse d'un très grand'nombre des composés nou- veaux. Il a été trouvé que les composés appartenant aux groupes couverts par la présente invention avaient un effet favorable, lors d'essais sur ani- maix, contre la polyarthrite provoquée expérimentalement. Lintensité de
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l'action varie entre de grandes limites et dépend principalement des groupe- ments OH qui sont présents. La toxicité des composés varie également. On a obtenu de très bons résultats cliniques avec un grand nombre desdits composés.
Le procédé suivant la présente invention est substantiellement caractérisé en ce que l'on effectue la condensation avec de la formaldéhyde et avec un composé oxygéné aromatique, par exemple phenol, naphtal ou leurs dérivés avec 1-4 substitués du type R1, des acides oxygénés aromatiques ap- partenant aux groupements qui comprennent les composés suivants :
1. Dérivés de l'acide 2-oxybenzoique avec 1-3 substitués, l'un des substitués étant du type R2 et les autres étant du type R3.
2. Acide 3-oxybenzoique et ses dérivés avec 1-3 substitués du type R3.
3. Dérivés de l'acide 4-oxybenzoique avec 1-3 substitués du type R3.
4. Acides 2,3-dioxybenzoique, 2,5-dioxybenzoique, 2,6-dioxyben- zoique, 3,4-dioxybenéoique et 3,5-dioxybenzoique ainsi que les dérivés de ces acides avec 1 ou 2 substitués du type R3.
5. Dérivés de l'acide 2,4-dioxybenzoique avec 1 ou 2 substitués du type R3.
6. Acide 2,3,4-trioxybenzoique et acide 2,4,6-trioxybenzoique ainsi que les dérivés de ces acides avec un substitué du type R3.
7. Dérivés de l'acide 3,4,5-trioxybenzoique avec 1 substitué du type R3.
8. Acide tétraoxybenzoique.
9. Acides monooxynaphtiques et leurs dérivés avec 1-5 substi- tués du type R1.
10. Composés selon 4-9 ci-dessus, dans lesquels les groupements carboxyle sont remplacés 'en partie ou entièrement par du SO3.
11. Composés selon 1-9, dans lesquels les groupements carboxyle ou une partie de ces groupements sont esterifiés, pour exemple par des alcools aliphatiques ou aromatiques.
Dans ce qui précède, R1 peut représenter les groupements : COOH-, S03H, halogène, nitro, aryle, aralkyle, cycloalkyle, heteroar.yle, sulfamide, sulfonique, mercapto, amino, substitués amino (par exemple alkylamino, acy- lamino, carbalkoxyamino, urethano, hydrazino, ureido, thioureido), alkyle ou substitués alkyle (par exemple aminoalkyle, oxyalkyle, halogenalkyle), oxy ou substitués oxy (par exemple alkoxy, acyloxy).
R2 peut représenter : COOH, S03H, halogène, nitro, aryle, aral- kyle, cycloalkyle, héteroaryle, sulfamide, sulfonique, mercapto, amino, sub- stitués amino,alkylamino, alkoxy, ethyle ou alkyle supérieur saturé, alkyle non saturé et acyloxy.
R3 peut représenter : COOH, SO3H, halogène, nitro, aryle, aral- kyle, cycloalkyle, heteroaryle, sulfamide, sulfonique, mercapto, amino, sub- stitués amino, alkylamino, alkoxy, alkyle, substitués alkyle et acyloxy.
Le composé oxygéné aromatique participant à la réaction peut ê- tre un phenol ou un naphtol ou un dérivé de ces substances avec 1-4 substi- tués du type R1. Lorsqu'un seul-acide oxygéné, sans autres composés oxygénés, prend part à la réaction, le produit final est un dérivé diarylé symétrique de methane. Si au contraire, plusieurs acides oxygénés,éventuellement un ou plusieurs acides oxygénés ainsi qu'un autre composé oxygéné, participent à la réaction, on obtient comme produit final des dérivés diarylés de metha- ne, en partie symétriques et en partie asymétriques. On emploiera cette der- nière méthode lorsqu'on désire avoir des composés asymétriques.
Par un frac- tionnement approprié, par exemple par une précipitation fractionnée à des
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valeurs de pH diverses, on peut isoler dans le mélange les dérivés diarylés de méthane asymétriques et les récupérer sous forme de produits purs. En ce qui concerne la formaldehyde qui'participe à la réaction, on peut l'ajouter comme telle ou bien la produire dans le mélange de réaction, par exemple en partant de trioxymethylène, chlorure de méthylène, acetales de formaldehyde, tel que le formaldehyde-di-methylacetale, ou le formaldehyde-di- ethyle-ace- tale. On peut également utiliser l'alcool methylique en présence d'un agent oxydant approprié, tel.que les sels de manganèse.
L'addition de formaldéhyde ou de substances formatrices de formaldehyde se fait soit en une fois, soit périodiquement, ce dernier cas lorsqu'on désire régler le cours de la réac- tion.
La fabrication de certains composés envisagés ici est parfois réalisée en introduisant des substitués ou une partie de ces substitués,' après la condensation. On obtient par la condensation d'acide phloroglucine- carbonique en solution acide des rendements relativement mauvais, tandis qu'au contraire on obtient avec très bons rendements les acides methylène-di-phlo- roglucinedicarbonique par la condensation de phloroglucine et la carboxyla- tion du produit obtenu d'une manière connue en soi. De plus, il peut être parfois avantageux de n'introduire certains groupements sulfoniques désirés qu'après la condensation. Des dérivés aminés du diphénylmethane ou du di- phénylmethane substitué peuvent être obtenus par réduction des dérivés ni- trés correspondants, etc.
Exemple 1
On peut préparer le 2,2', 5,5'-tetraoxy-3,3'-dicarboxy-diphényl- methane (acide méthylène-digentisique) de la façon suivante :
Dans 90 gr. d'acide sulfurique froid à-50%, on met en suspension 20 gr. d'acide gentisique, et on ajoute 4 gr. d'une solution de formaldéhyde à 40%. Le mélange de réaction est chauffé jusqu'au point d'ébullition, avec forte agitation, pendant 5 heures.Le produit est filtré à travers un filtre de verre, le précipité est réduit en poudre et soumis à la cuisson avec de l'eau et ensuite lavé plusieurs fois avec de l'eau chaude. La substance est facilement soluble dans l'alcool, dans l'acétone et dans les alcalis;, elle est difficilement soluble dans l'eau. Le point de décomposition se trouve au- dessus de 260 C.
Exemple 2
EMI3.1
On peut préparer le 393', 4,4'mtetraoxy-6,6'-dicarboxy-diphé- nylmethane par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 3,4-dioxybenzoique et une molécule-gramme de formaldehyde selon l'exemple 1.
Exemple 3
EMI3.2
On peut préparer le 2,2', 595y-tetraox 3,3'disulfodiphénylme- thane par condensation entre 2 moléculesgrammes.d'acide 2,5-dioxybenzolsul- fonique-(l) et 1 molécule-gramme de formaldéhyde selon l'exemple 1.
Exemple 4
On mélange deux molécules grammes diacide 2-oxy-5-ethylebenzoi- que avec 3 litres d'acide chlorhydrique à 10%, on ajoute une molécule-gramme de formaldehyde et le mélange de réaction est chauffé pendant 3 heures au bain-marie. Le produit de la réaction, le 2,2'-dioxy-3,3'-dicarboxy-5,5'-dié- thylediphénylmethane, est isolé d'une manière analogue à celle expliquée dans l'exemple 1.
Exemple 5
EMI3.3
On peut préparer le 292 q-dica.rboj 4,4'dioxy diphénylmethane par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 3-dioxybenzoique et une molécule-gramme de formaldehyde selon l'exemple 4.
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Exemple 6
EMI4.1
On peut préparer le 3,3', 4,4'-tetraoxY-5,5"-didarboxydiphényl- methane par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 2,3-dioxybenzoique et 1 molécule-gramme de formaldéhyde selon l'exemple 4.
Exemple 7
On peut préparer le 2,2', 4,4'-tetraoxy-3,3'-dicarboxy-diphényl- methane par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 2,6-dioxybenzoi- que et 1 molécule-gramme de formaldehyde selon l'exemple 4, en atmosphère d'anhydride carbonique.
Exemple 8
On peut préparer le 2,2', 4,4', 6,6'-hexaoxy-3,3'-disulfo-di- phénylmethane par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 2,4,6- trioxybenzolsulfonique-(l) et 1 molécule-gramme de formaldehyde selon l'exem- ple 4 dans une atmosphère d'anhydride carbonique.
Exemple 9
EMI4.2
On peut préparer le 2,2'-dioxy-4,4'-bis-dimetlYlamino-5,5'-dicar- boxydiphénylmethane par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 2-di- methylamino-4-oxybenzoique et 1 molécule-gramme de formaldehyde selon l'exem- ple 4 en atmosphère d'anhydride carbonique.
Exemple 10
On peut préparer le 2,2', 4,4', 6,6'-hexaoxy-3,3'-dicarboxy-5,5'- dimethyldiphénylmethane de la manière suivante : 2 molécules-grammes d'acide 2,4,6-trioxy-3-methylbenzoique sont mélangées avec 5 litres d'une solution d'acide chlorhydrique dilué (1: 3) et on ajoute par gouttes au mélange de ré- action avec forte agitation pendant une 1/2 heure, une molécule-gramme de solution de formaldehyde. Le mélange de réaction est chauffé au bain-marie.
Après addition de la formaldéhyde, le mélange est refroidi, le précipité est filtré et débarrassé de l'acide chlorhydrique par lavages à l'eau froide.
Exemple 11
EMI4.3
On peut préparer le 2,2', 4,4Ltetraoxy-3,3'-dicarboxy-6,6'-di- methyldiphénylmethane par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 2,6- dioxy-4-methyle-benzoique et 1 molécule-gramme de formaldéhyde selon l'exem- ple 10.
Exemple 12
On peut préparer le 2,2'-dimethoxy-4,4'-dioxy-3,3'-dimethyle- 5,5'-dicarboxy-diphénylmethane par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 2-oxy-3-methyle-4-methoxy-benzoique et 1 molécule-gramme de formal- dehyde selon l'exemple 10.
Exemple 13
On peut préparer le 3,3', 5,5'-tetracarboxy-4,4'-dioxy-diphényl- methane de la manière suivante : 2 molécules-grammes d'acide 2-oxy-3-carboxy- benzoique sont dissoutes dans une solution de NaOH à 0,5 N, et mélangées avec 1 molécule-gramme de formaldehyde dans un fort courant d'azote et avec agita- tion. Le mélange de réaction est chauffé au bain-marie pendant 5 heures. Le produit de la réaction est acidifié, le précipité est filtré, et débarrassé d'acide par lavage à l'eau.
Exemple 14
On peut préparer le 2,2', 6,6'-tetraoxy-3,3', 5,5'-tetracarboxy- diphénylmethane par condensation de 2 molécules-grammes d'acide 2,4-dioxy-5-
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carboxy-benzoique et 1 molécule-gramme de formaldehyde selon l'exemple 13.
Exemple 15
On peut préparer le 2,2'-dicarboxy-4,4', 6,6'-tetraoxy-diphényl- methane par condensation de 2 molécules-grammes d'acide 3,5-dioxybenzoique et 1 molécule-gramme de formaldehyde suivant l'exemple 13.
Exemple 16
EMI5.1
On peut préparer le 2,2', 3,3', 4,4', 6,6'-octaoxy-5,5"-dicarbo- xy-diphénylmethane de la manière suivante : de l'acide 2,4,5,6-tetraoxybenzoique est mélange au bain-marie avec de l'eau et on ajoute 1 molécule-gramme de formaldehyde avec agitation et dans une atmosphère d'azote. La réaction se produit sans agent de condensation pendant un chauffage qui dure 3 heures. La séparation peut se faire suivant l'exemple 10.
Exemple 17
EMI5.2
Le 2,2', 3,3', 4, 4'-hexaoxy-5,5 '-dicarboxy-diphénylwethane peut être préparé par condensation de 2 molécules-grammes d'acide 2,3,4-trioxybenzoique et d'une molécule-gramme de formaldehyde selon l'exemple 16.
Exemple 18
EMI5.3
Le 2.42'-dioxY-3,3'-dichlore-5,5--dicarboxy-diphénylmethane peut être préparé de la manière suivante : on effectue d'abord la condensation de 2 molécules-grammes d'acide 4-oxybenzoique avec 1 molécule de formaldehyde suivant l'exemple 1, 1 molécule-gramme du produit de condensation sec (2,2'-
EMI5.4
dioxY-5,5e-dicarboxy-diphénylmethane) est mélangée avec 4 molécules-grammes de pentachlorure .d'antimoine et le mélange de réaction est chauffé au bainmarie pendant 3 heures. Le produit de la réaction est débarrassé de l'antimoine au moyen d'acide chlorhydrique et les acides qui se précipitent sont dissous dans de l'hydroxyde d'ammonium. Après quelques précipitations, le composé est obtenu débarrassé d'antimoine.
Exemple 19
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Le 2,2', 3,3', 4,4'-hexaoxy-5,5'-dibrome-6,6 '-dicarboxy-diphé- nylmethane peut être préparé de la manière suivante : on effectue d'abord la condensation de 2 molécules-grammes d'acide 3,4,5-trioxybenzoique avec 1 mo- lécule-gramme de formaldehyde suivant l'exemple 10. On dissout 1 moléculegramme du produit de condensation sec (le 2,2', 3,3', 4,4'-hexaoxy-6,6'-dicarboxy-diphénylmethane) dans une quantité quatre fois plus grande de chlorof or- me ne contenant pas d'alcool et on laisse tomber la solution par gouttes dans une solution contenant 2 molécules-grammes de brome dans une quantité quatre fois plus grande de chloroforme. Le mélange de réaction est agité pendant la réaction et refroidi. Le produit de la réaction est isolé par distillation.
Exemple 20
EMI5.6
Le 2,2', 4,4', 6,6'-hexaoxy 3,3'-dicarbox diphënylinethane peut être préparé de la manière suivante : 2 molécules-grammes de phloroglucine et 1 molécule-gramme de formaldehyde sont dissoutes dans de l'eau. On ajoute à' la température ambiante avec agitation de l'acide chlorhydrique concentré et après apparition du précipité, on agite à 40 C pendant 1/4 d'heure. Le pré- cipité est séparé par filtration et mis en suspension dans l'eau. Le produit de la condensation est extrait par de l'éther, la solution d'éther est éva- porée à siccité dans de l'acétate d'éthyle et précipitée.par du benzol.
La substance est mise en suspension dans une quantité 10 fois plus grande d'une solution de bicarbonate de sodium à 50% et chauffée au bain-marie pendant 4 heures dans une atmosphère d'anhydride carbonique. Le produit est neutralisé au moyen d'acide chlorhydrique et le composé est purifié par précipitation.
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Exemple 21
Le 2,2'-dioxy-4,4'-diamino-5,5'-dicarboxy-diphénylmethane peut être préparé de la manière suivante : on effectue la condensation de 2 molé- cules-grammes de 3-nitrophénol avec 1 molécule-gramme de formaldéhyde. Le nitrophénol est dissous dans de l'alcool et on ajoute la solution de formal- dehyde avec agitation. Le précipité est séparé par filtration et est mélan- gé avec une quantité 4 fois plus grande d'eau et avec une quantité 2 fois plus grande d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est chauffé au bain- marie pendant 4-6 heures.
On peut précipiter le sel de l'acide chlorhydri- que par de l'acide chlorhydrique concentré, Après hydrogénation catalytique, on peut introduire les groupements carboxyle en dissolvant le composé dans une solution de carbonate ammonique et en chauffant sous pression pendant 16 heures à 110 C. Le composé est précipité hors du mélange de réaction au moyen d'acide chlorhydrique.
Exemple 22
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Le 3,3'-disulfo-4,4'-dioxy-diphénylmethane peut être fabriqué par condensation de 2 molécules-grammes de phénol et 1 molécule-gramme de formaldehyde suivant l'exemple 4. Le produit de la condensation est mélangé avec une quantité égale d'acide sulfurique et chauffé pendant 1/4 d'heure au bain-marie. On laisse reposer le mélange de réaction pendant 24 heures à la température ambiante et on le déverse ensuite dans de l'eau froide. La sépa- ration se fait sous forme de sel de plomb ou de potassium.
Exemple 23
Le 2,2', 4,4'-tetraoxy-5,5'-disulfo-diphénylmethane peut être préparé par condensation entre 2 molécules-grammes de résorcine et 1 molécu- le-gramme de formaldehyde suivant l'exemple 1. La sulfonation peut se faire après la condensation, à la température ambiante dans de l'acide sulfurique à 66 Bé. La séparation se fait selon l'exemple 22.
Exemple 24
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Le 2,2', 5,5'-tetraoxy-3,3 '-dicarboxy-6,6 '-dimethyldiphény%e- thane peut être préparé par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 2,5-dioxy-4-methyle-benzoique et 1 molécule-gramme de formaldehyde selon l'exemple 1.
Exemple 25
Le 2,2', 4,4'-tetraoxy-3,3', 6,6'-tetramethyle-5,5'-dicarboxy- diphénylmethane peut être préparé par condensation entre 2 molécules-grammes
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d'acide 294-dioxY-3e6-dimethyle-benzoique et 1 molécule-gramme de formaldehy- de selon l'exemple 4.
Exemple 26
Le 2,2'-dioxy-4,4'-(bis-dimethyle)-amino-diphénylmethane peut être préparé par condensation entre 2 molécules-grammes de 3-nitrophénol et 1 molécule-gramme de formaldehyde et par l'hydrogénation catalytique subsé- quente selon l'exemple 21. Deux molécules-grammes du produit de condensation sont traitées avec 3 molécules-grammes de iodure de methyle dans une solution de NaOH dans de l'alcool methylique. Le mélange de réaction est dilué avec de l'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique. Le précipité est séparé par filtration et débarrassé de l'acide avec de l'eau.
Exemple 27
Le 3,3'-dicarboxy-4,4'-(bis-diéthyle)-amino-diphénylmethane peut être préparé par condensation entre 2 molécules-grammes d'acide 2-acétylami- nobenzoique et 1 molécule-gramme de formaldehyde selon l'exemple 21 et sapo- nification subséquente du groupement acetyle. Le produit obtenu est éthylé
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par de l'iodure d'éthyle d'après la méthode connue et la séparation peut se faire selon l'exemple 26.
Exemple 28.
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Le 3, 3'-dicarboxy-4, 4'-dioxy 5.¯, 5'-diam.no-diphénylmethâne peut être préparé par la nitruration et la réduction du 3,3'-dicarboxy-4,4'-dioxy- diphénylmethane. Le composé.' est ,ajouté par petites portions avec refroidisse- ment à un mélange d'acide nitrique fumant et d'acide acétique glacial. Le mé- lange de réaction est déversé dans de l'eau froide et le précipité est filtré.
La réduction peut se faire en solution alcoolique par du H2 gazeux en présen- ce de PtO comme catalyseur. Après l'hydrogénation, le catalyseur est séparé par filtration et la solution alcoolique est vaporisée jusqu'à ce que le com- posé aminé commence à précipiter. La substance est séparée par filtration et séchée.
Exemple 29.
On dissout dans 90 grammes d'acide chlorhydrique à 10%, 1,5 gr. de diéthoxymethane et on ajoute 20 gr. d'acide gentisique.
On chauffe le mélange avec forte agitation pendant 8 heures et
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ensuite on sépare par filtration le 2,2', 5,5'tetraoxy-3,3'-dicarboxydiphé- nylmethane formé et on le lave avec de 1¯'eau chaude.
Exemple 30.
6 molécules-grammes d'acide 2,3,4-trioxybenzoique sont mises en suspension dans une quantité appropriée d'acide chlorhydrique à 10%, on ajou- te ensuite 1 molécule-gramme de trioxymethylène et le mélange de réaction est chauffé au bain-marie pendant 3 heures. Le précipité formé consiste en 2,2', 3,3', 4,4'-trioxy-5,5'-dicarboxydiphénylmethane et peut être purifié comme dans l'exemple donné ci-dessus.
Exemple 31.
1 molécule-gramme d'acide 2,4,6-trioxybenzoique, 1 molécule- gramme d'acide 3-oxybenzoique et 1 molécule-gramme de methylal sont conden- sées dans une solution d'acide sulfurique à 50% par chauffage avec forte agi- tation pendant 5 heures. Le produit est dissous en ajoutant prudemment du car- bonate de sodium. La solution est filtrée, et le pH est réglé à 7,5 par addi- tion prudente d'acide chlorhydrique 0,1 N. Le précipité ainsi formé est sépa- ré par filtration et le pH est réglé à 7,0. On obtient de ce.précipité après deux précipitations le 2,4,4',6-tetraoxy-2,2'-dicarboxydiphénylmethane.
Exemple 32.
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Le 2,2', 4,4'-tetraox 3,3'-dicarboxy-dinaphtylmethane est pré- paré par condensation de 2 molécules-grammes d'acide 1,3-dioxynaphtoique et 1 molécule-gramme de formaldehyde selon l'exemple 1.
Exemple 33..
2 molécules-grammes d'acide 1-oxy-naphtoique-(2) sont conden- sées avec 1 molécule-gramme de formaldehyde dans de l'acide sulfurique à 50% selon l'exemple 1 en une substance ayant probablement comme formule : 4,4'-
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dioxy- 3, 3 '-dicarboxy-1,1'-dinaphtylmethane.
Exemple 34.
De l'acide 2-oxy-naphtoique-(1) est traité selon l'exemple 1 a- vec de la formaldehyde dans de l'acide sulfurique à 50%. Après le traitement, on obtient une substance brunâtre dont la composition correspond très proba-
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blement à la formule : 3,3'-dioxy-4,4'-dicarboxy-2,2'-dinaphtylmethane.
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Exemple 35.
2 molécules-grammes d'acide l-naphtol-4-sulfonique sont dissou- tes dans une quantité équivalente de NaOH 0,5 N. On soumet la solution à l'é- bullition avec une molécule-gramme de formaldehyde dans une atmosphère d'azo- te pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange de réaction est acidi- fié et le précipité obtenu est séparé par filtration et lavé avec de l'eau à 40 C pour le débarrasser d'acide. Le produit de la réaction doit être con- sidéré comme ayant la formule : 1,1'-dioxy-4,4'-disulfo-2,2'-dinaphtylmetha- ne.
Exemple 36.
D'une manière analogue à celle de l'exemple précédent, le sel sodique de l'acide 2-naphtol-8-sulfonique est condensé avec de la formalde- hyde en une substance ayant probablement la formule : 2,2'-dioxy-8n8'-disul- fo-l,l'-dinaphtylmethane..
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'METHOD FOR' MANUFACTURING DERIVATIVES OF METHANE DIARYIES.
The present invention relates to a process for the manufacture of novel diaryl derivatives of methane. These new derivatives have a favorable biological action. They are especially useful in the treatment of various forms of polyarthritis. They also impart permeability to tissues used as bandages and are useful in infectious diseases, especially in diseases produced by viruses.
Animal tests have shown that such diphenyl and dinaphthyl derivatives of methane, containing in at least one of the aromatic rings carboxyl or sulfonic groups as well as hydroxyl groups, are effective against experimentally induced polyarthritis and against infections with the influenza virus. Among the compounds in large number tested were also the compounds already described in the literature methylene-diasalicylic acid (Beilstein X, 556), methylene-di-p-oxybenzoic acid (Beilstein X, 567), 1 "acid methylene-di-ss -resorcylic, (Beilstein X, 588) and methylene-digallic acid (Beilstein X, 594).
The first compound mentioned above, methylene disalicylic acid, possessed only a weak effect and showed side toxic effects in studies of toxicity practiced in animals and in humans. Among the other three substances, m'hylene-di-ss-resorcylic acid and methylene-digallic acid have a favorable effect. Because of their high toxicities manifested in particular in the form of albuminuria, vomiting and fever, these two substances cannot be used as drugs. Methylene-p-oxybeneoic acid has virtually no effect.
. A very large number of the new compounds have been synthesized. The compounds belonging to the groups covered by the present invention have been found to have a favorable effect, in animal tests, against experimentally induced polyarthritis. The intensity of
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the action varies between wide limits and depends mainly on the OH groups which are present. The toxicity of the compounds also varies. Very good clinical results have been obtained with a large number of said compounds.
The process according to the present invention is substantially characterized in that the condensation is carried out with formaldehyde and with an aromatic oxygen compound, for example phenol, naphthal or their derivatives with 1-4 substituted of the type R1, aromatic oxygen acids belonging to the groups which comprise the following compounds:
1. Derivatives of 2-oxybenzoic acid with 1-3 substituted, one of the substituted being of type R2 and the others being of type R3.
2. 3-Oxybenzoic acid and its derivatives with 1-3 substituted type R3.
3. Derivatives of 4-oxybenzoic acid with 1-3 substituted type R3.
4. 2,3-Dioxybenzoic, 2,5-dioxybenzoic, 2,6-dioxybenzoic, 3,4-dioxybenzoic and 3,5-dioxybenzoic acids as well as derivatives of these acids with 1 or 2 substituted of the R3 type.
5. Derivatives of 2,4-dioxybenzoic acid with 1 or 2 substituted R3 type.
6. 2,3,4-Trioxybenzoic acid and 2,4,6-trioxybenzoic acid as well as the derivatives of these acids with a substituted of the R3 type.
7. Derivatives of 3,4,5-trioxybenzoic acid with 1 substituted of the type R3.
8. Tetraoxybenzoic acid.
9. Monooxynaphthic acids and their derivatives with 1-5 substituents of the type R1.
10. Compounds according to 4-9 above, in which the carboxyl groups are replaced in part or entirely by SO 3.
11. Compounds according to 1-9, in which the carboxyl groups or a part of these groups are esterified, for example by aliphatic or aromatic alcohols.
In the above, R1 can represent the groups: COOH-, S03H, halogen, nitro, aryl, aralkyl, cycloalkyl, heteroar.yle, sulfonamide, sulfonic, mercapto, amino, substituted amino (for example alkylamino, acylaminino, carbalkoxyamino , urethano, hydrazino, ureido, thioureido), alkyl or substituted alkyl (eg aminoalkyl, oxyalkyl, halogenalkyl), oxy or substituted oxy (eg alkoxy, acyloxy).
R2 may represent: COOH, SO3H, halogen, nitro, aryl, aralkyl, cycloalkyl, hetereroaryl, sulfonamide, sulfonic acid, mercapto, amino, substituted amino, alkylamino, alkoxy, ethyl or saturated higher alkyl, unsaturated alkyl and acyloxy .
R3 may represent: COOH, SO3H, halogen, nitro, aryl, aralkyl, cycloalkyl, heteroaryl, sulfonamide, sulfonic, mercapto, amino, substituted amino, alkylamino, alkoxy, alkyl, substituted alkyl and acyloxy.
The aromatic oxygen compound participating in the reaction can be a phenol or a naphthol or a derivative of these substances with 1-4 substituents of the type R 1. When a single oxygen-acid, without other oxygenates, takes part in the reaction, the end product is a symmetrical diaryl derivative of methane. If, on the contrary, several oxygenated acids, optionally one or more oxygenated acids as well as another oxygenated compound, take part in the reaction, one obtains as final product diaryl derivatives of methane, partly symmetrical and partly asymmetrical. This latter method will be employed when it is desired to have asymmetric compounds.
By appropriate fractionation, for example by fractional precipitation at
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various pH values, asymmetric diaryl methane derivatives can be isolated from the mixture and recovered as pure products. As regards the formaldehyde which takes part in the reaction, it can be added as such or produced in the reaction mixture, for example starting from trioxymethylene, methylene chloride, formaldehyde acetals, such as formaldehyde- di-methylacetale, or formaldehyde-di-ethyl-ace- tale. Methyl alcohol can also be used in the presence of a suitable oxidizing agent, such as manganese salts.
The addition of formaldehyde or formaldehyde-forming substances is done either all at once or periodically, the latter case when it is desired to control the course of the reaction.
The manufacture of certain compounds contemplated herein is sometimes carried out by introducing the substituted or part thereof, after the condensation. Relatively poor yields are obtained by the condensation of phloroglucin-carbonic acid in acid solution, while, on the contrary, methylene-di-phloroglucinedicarbonic acids are obtained with very good yields by the condensation of phloroglucin and the carboxylation of product obtained in a manner known per se. In addition, it may sometimes be advantageous not to introduce certain desired sulphonic groups until after the condensation. Amino derivatives of diphenylmethane or substituted di-phenylmethane can be obtained by reduction of the corresponding nitrated derivatives, etc.
Example 1
2,2 ', 5,5'-tetraoxy-3,3'-dicarboxy-diphenylmethane (methylene-digentisic acid) can be prepared as follows:
In 90 gr. 50% cold sulfuric acid, 20 gr. of gentisic acid, and 4 gr. 40% formaldehyde solution. The reaction mixture is heated to the boiling point, with vigorous stirring, for 5 hours, the product is filtered through a glass filter, the precipitate is powdered and cooked with water and then washed several times with hot water. The substance is easily soluble in alcohol, in acetone and in alkalis ;, it is hardly soluble in water. The decomposition point is above 260 C.
Example 2
EMI3.1
393 ', 4,4'mtetraoxy-6,6'-dicarboxy-diphenylmethane can be prepared by condensation between 2 gram-molecules of 3,4-dioxybenzoic acid and one gram-molecule of formaldehyde according to Example 1. .
Example 3
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2,2 ', 595y-tetraox 3,3'disulfodiphenylme- thane can be prepared by condensation between 2 gram-molecules. Of 2,5-dioxybenzolsulfonic acid- (1) and 1 gram-molecule of formaldehyde according to the example. 1.
Example 4
Two gram molecules of 2-oxy-5-ethylebenzoiic diacid are mixed with 3 liters of 10% hydrochloric acid, one gram molecule of formaldehyde is added and the reaction mixture is heated for 3 hours in a water bath. The reaction product, 2,2'-dioxy-3,3'-dicarboxy-5,5'-diethylediphenylmethane, is isolated in a manner analogous to that explained in Example 1.
Example 5
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292 q-dica.rboj 4,4'dioxy diphenylmethane can be prepared by condensation between 2 gram molecules of 3-dioxybenzoic acid and one gram molecule of formaldehyde according to Example 4.
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Example 6
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3,3 ', 4,4'-tetraoxY-5,5 "-didarboxydiphenyl- methane can be prepared by condensation between 2 gram molecules of 2,3-dioxybenzoic acid and 1 gram-molecule of formaldehyde according to the example. 4.
Example 7
2,2 ', 4,4'-tetraoxy-3,3'-dicarboxy-diphenyl-methane can be prepared by condensation between 2 gram-molecules of 2,6-dioxybenzic acid and 1 gram-molecule of formaldehyde. according to Example 4, in a carbon dioxide atmosphere.
Example 8
2,2 ', 4,4', 6,6'-hexaoxy-3,3'-disulfo-di-phenylmethane can be prepared by condensation between 2 gram molecules of 2,4,6-trioxybenzolsulfonic acid- ( 1) and 1 gram-molecule of formaldehyde according to Example 4 in a carbon dioxide atmosphere.
Example 9
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2,2'-Dioxy-4,4'-bis-dimetlYlamino-5,5'-dicarboxydiphenylmethane can be prepared by condensation between 2 gram molecules of 2-di-methylamino-4-oxybenzoic acid and 1 molecule -gram of formaldehyde according to Example 4 in a carbon dioxide atmosphere.
Example 10
2,2 ', 4,4', 6,6'-hexaoxy-3,3'-dicarboxy-5,5'-dimethyldiphenylmethane can be prepared as follows: 2 molecule grams of acid 2,4, 6-trioxy-3-methylbenzoique are mixed with 5 liters of a dilute hydrochloric acid solution (1: 3) and one molecule is added dropwise to the reaction mixture with vigorous stirring for half an hour. gram of formaldehyde solution. The reaction mixture is heated in a water bath.
After addition of the formaldehyde, the mixture is cooled, the precipitate is filtered and freed from hydrochloric acid by washing with cold water.
Example 11
EMI4.3
2,2 ', 4,4Ltetraoxy-3,3'-dicarboxy-6,6'-di-methyldiphenylmethane can be prepared by condensation between 2 gram-molecules of 2,6-dioxy-4-methyl-benzoic acid and 1 gram-molecule of formaldehyde according to example 10.
Example 12
2,2'-Dimethoxy-4,4'-dioxy-3,3'-dimethyl-5,5'-dicarboxy-diphenylmethane can be prepared by condensation between 2 gram molecules of 2-oxy-3-methyl acid. -4-methoxy-benzoic acid and 1 gram-molecule of formaldehyde according to Example 10.
Example 13
The 3,3 ', 5,5'-tetracarboxy-4,4'-dioxy-diphenyl-methane can be prepared as follows: 2 gram-molecules of 2-oxy-3-carboxy-benzoic acid are dissolved in 0.5N NaOH solution, and mixed with 1 gram molecule of formaldehyde in a strong stream of nitrogen and with stirring. The reaction mixture is heated in a water bath for 5 hours. The reaction product is acidified, the precipitate is filtered off, and freed from acid by washing with water.
Example 14
2,2 ', 6,6'-tetraoxy-3,3', 5,5'-tetracarboxy-diphenylmethane can be prepared by condensation of 2 gram-molecules of 2,4-dioxy-5- acid.
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carboxy-benzoic acid and 1 gram-molecule of formaldehyde according to Example 13.
Example 15
2,2'-Dicarboxy-4,4 ', 6,6'-tetraoxy-diphenyl-methane can be prepared by condensation of 2 gram molecules of 3,5-dioxybenzoic acid and 1 gram molecule of formaldehyde according to the example 13.
Example 16
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2,2 ', 3,3', 4,4 ', 6,6'-octaoxy-5,5 "-dicarbo-xy-diphenylmethane can be prepared as follows: 2,4,5 acid 6-tetraoxybenzoic acid is mixed in a water bath with water and 1 gram-molecule of formaldehyde is added with stirring and in a nitrogen atmosphere The reaction proceeds without condensing agent during heating which lasts 3 hours. The separation can be carried out according to Example 10.
Example 17
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2,2 ', 3,3', 4, 4'-hexaoxy-5,5 '-dicarboxy-diphenylwethane can be prepared by condensation of 2 gram molecules of 2,3,4-trioxybenzoic acid and a formaldehyde gram-molecule according to Example 16.
Example 18
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2.42'-dioxY-3,3'-dichlor-5,5 - dicarboxy-diphenylmethane can be prepared in the following way: we first carry out the condensation of 2 gram-molecules of 4-oxybenzoic acid with 1 molecule of formaldehyde according to Example 1, 1 gram-molecule of the dry condensation product (2,2'-
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dioxY-5,5e-dicarboxy-diphenylmethane) is mixed with 4 gram molecules of antimony pentachloride and the reaction mixture is heated in a water bath for 3 hours. The reaction product is freed from antimony by means of hydrochloric acid, and the acids which precipitate are dissolved in ammonium hydroxide. After a few precipitations, the compound is obtained free of antimony.
Example 19
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2,2 ', 3,3', 4,4'-hexaoxy-5,5'-dibroma-6,6 '-dicarboxy-diphenylmethane can be prepared as follows: the condensation is first carried out of 2 gram-molecules of 3,4,5-trioxybenzoic acid with 1 gram-molecule of formaldehyde according to Example 10. 1 gram-molecule of the dry condensation product (the 2,2 ', 3,3' is dissolved , 4,4'-hexaoxy-6,6'-dicarboxy-diphenylmethane) in four times the quantity of chloroform not containing alcohol and the solution is dropped by drops into a solution containing 2 molecules- grams of bromine in four times the amount of chloroform. The reaction mixture is stirred during the reaction and cooled. The reaction product is isolated by distillation.
Example 20
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2,2 ', 4,4', 6,6'-hexaoxy 3,3'-dicarbox diphenylinethane can be prepared as follows: 2 gram molecules of phloroglucin and 1 gram molecule of formaldehyde are dissolved in 'water. Concentrated hydrochloric acid is added at room temperature with stirring and after the precipitate has appeared, the mixture is stirred at 40 ° C. for 1/4 hour. The precipitate is filtered off and suspended in water. The product of the condensation is extracted with ether, the ether solution is evaporated to dryness in ethyl acetate and precipitated with benzol.
The substance is suspended in a 10 times greater amount of 50% sodium bicarbonate solution and heated in a water bath for 4 hours in a carbon dioxide atmosphere. The product is neutralized with hydrochloric acid and the compound is purified by precipitation.
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Example 21
2,2'-Dioxy-4,4'-diamino-5,5'-dicarboxy-diphenylmethane can be prepared as follows: condensation of 2 gram-molecules of 3-nitrophenol with 1 molecule- gram of formaldehyde. The nitrophenol is dissolved in alcohol and the formaldehyde solution is added with stirring. The precipitate is filtered off and is mixed with 4 times the amount of water and 2 times the amount of concentrated hydrochloric acid. The mixture is heated in a water bath for 4-6 hours.
The hydrochloric acid salt can be precipitated by concentrated hydrochloric acid. After catalytic hydrogenation, the carboxyl groups can be introduced by dissolving the compound in a solution of ammonium carbonate and heating under pressure for 16 hours at 110 C. The compound is precipitated from the reaction mixture by means of hydrochloric acid.
Example 22
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3,3'-disulfo-4,4'-dioxy-diphenylmethane can be produced by condensation of 2 gram-molecules of phenol and 1 gram-molecule of formaldehyde according to Example 4. The product of the condensation is mixed with a equal amount of sulfuric acid and heated for 1/4 hour in a water bath. The reaction mixture is allowed to stand for 24 hours at room temperature and then poured into cold water. The separation takes place in the form of lead or potassium salt.
Example 23
2,2 ', 4,4'-tetraoxy-5,5'-disulfo-diphenylmethane can be prepared by condensation between 2 gram molecules of resorcinol and 1 gram molecule of formaldehyde according to Example 1. Sulfonation can be done after condensation, at room temperature in sulfuric acid at 66 Bé. The separation is carried out according to Example 22.
Example 24
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2,2 ', 5,5'-tetraoxy-3,3' -dicarboxy-6,6 '-dimethyldipheny% e-thane can be prepared by condensation between 2 molecules-grams of 2,5-dioxy-4 -methyl-benzoic and 1 gram-molecule of formaldehyde according to Example 1.
Example 25
2,2 ', 4,4'-tetraoxy-3,3', 6,6'-tetramethyl-5,5'-dicarboxy-diphenylmethane can be prepared by condensation between 2 gram molecules
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of 294-dioxY-3e6-dimethyl-benzoic acid and 1 gram-molecule of formaldehyde according to Example 4.
Example 26
2,2'-Dioxy-4,4 '- (bis-dimethyl) -amino-diphenylmethane can be prepared by condensation between 2 gram molecules of 3-nitrophenol and 1 gram molecule of formaldehyde and by the subsequent catalytic hydrogenation. - Quente according to Example 21. Two gram-molecules of the condensation product are treated with 3 gram-molecules of methyl iodide in a solution of NaOH in methyl alcohol. The reaction mixture is diluted with water and acidified with hydrochloric acid. The precipitate is filtered off and freed from the acid with water.
Example 27
3,3'-Dicarboxy-4,4 '- (bis-diethyl) -amino-diphenylmethane can be prepared by condensation between 2 gram-molecules of 2-acetylaminobenzoic acid and 1 gram-molecule of formaldehyde according to the Example 21 and subsequent saponification of the acetyl group. The product obtained is ethylated
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with ethyl iodide according to the known method and the separation can be carried out according to Example 26.
Example 28.
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3, 3'-Dicarboxy-4, 4'-dioxy 5.¯, 5'-diam.no-diphenylmethane can be prepared by nitriding and reducing 3,3'-dicarboxy-4,4'-dioxy- diphenylmethane. The compound. ' is added in small portions with cooling to a mixture of fuming nitric acid and glacial acetic acid. The reaction mixture is poured into cold water and the precipitate is filtered.
The reduction can be carried out in alcoholic solution with H 2 gas in the presence of PtO as catalyst. After the hydrogenation, the catalyst is filtered off and the alcoholic solution is vaporized until the amino compound begins to precipitate. The substance is filtered off and dried.
Example 29.
Is dissolved in 90 grams of 10% hydrochloric acid, 1.5 gr. of diethoxymethane and 20 gr. gentisic acid.
The mixture is heated with vigorous stirring for 8 hours and
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the 2,2 ', 5,5' tetraoxy-3,3'-dicarboxydiphenylmethane formed is then filtered off and washed with hot water.
Example 30.
6 gram-molecules of 2,3,4-trioxybenzoic acid are suspended in an appropriate quantity of 10% hydrochloric acid, then 1 gram-molecule of trioxymethylene is added and the reaction mixture is heated in a bath. -marie for 3 hours. The precipitate formed consists of 2,2 ', 3,3', 4,4'-trioxy-5,5'-dicarboxydiphenylmethane and can be purified as in the example given above.
Example 31.
1 gram-molecule of 2,4,6-trioxybenzoic acid, 1 gram-molecule of 3-oxybenzoic acid and 1 gram-molecule of methylal are condensed in a 50% sulfuric acid solution by heating with strong stirring for 5 hours. The product is dissolved by carefully adding sodium carbonate. The solution is filtered, and the pH is adjusted to 7.5 by the careful addition of 0.1 N hydrochloric acid. The precipitate thus formed is separated by filtration and the pH is adjusted to 7.0. From this precipitate is obtained after two precipitations 2,4,4 ', 6-tetraoxy-2,2'-dicarboxydiphenylmethane.
Example 32.
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2,2 ', 4,4'-tetraox 3,3'-dicarboxy-dinaphthylmethane is prepared by condensation of 2 gram-molecules of 1,3-dioxynaphthoic acid and 1 gram-molecule of formaldehyde according to the example. 1.
Example 33 ..
2 gram-molecules of 1-oxy-naphthoic acid- (2) are condensed with 1 gram-molecule of formaldehyde in 50% sulfuric acid according to Example 1 into a substance probably having the following formula: 4 , 4'-
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3, 3'-dioxy-dicarboxy-1,1'-dinaphthylmethane.
Example 34.
2-Oxy-naphthoic acid- (1) is treated according to Example 1 with formaldehyde in 50% sulfuric acid. After the treatment, a brownish substance is obtained, the composition of which very probably corresponds to
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blly with the formula: 3,3'-dioxy-4,4'-dicarboxy-2,2'-dinaphthylmethane.
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Example 35.
2 gram-molecules of 1-naphthol-4-sulfonic acid are dissolved in an equivalent amount of 0.5N NaOH. The solution is boiled with one gram molecule of formaldehyde in an atmosphere of nitrogen for 4 hours. After cooling, the reaction mixture is acidified and the precipitate obtained is filtered off and washed with water at 40 ° C. to free it from acid. The reaction product should be regarded as having the formula: 1,1'-dioxy-4,4'-disulfo-2,2'-dinaphthylmethane.
Example 36.
Analogously to the previous example, the sodium salt of 2-naphthol-8-sulfonic acid is condensed with formaldehyde to a substance probably having the formula: 2,2'-dioxy- 8n8'-disulfo-l, 1'-dinaphthylmethane ..