o Proc~dé de préparation d'acides hydroxyarylglycoliques racémiques et produits nouveaux en résultant.
La présente invention concerne un nouveau procédé
de préparation d'acides ortho ou para-hydroxyarylglycoli-ques racémiques et les produits nouveaux en résultant.
Les acides hydro~yarylglycoliques racémiques sont des matières premières précieuses en synthèse organiques de-puis que les travaux de P. ~ébert, Bull. Soc. Chim. France, 1920, 27 (4ème série~. 45-55 ont confirmé leur dégradation en dérivé carbonylé par oxydation decarboxylante.
Il est connu dans l'Art antérieur d'accéder aux acides hydroxyarylglycoliques racémiques à partir d'un déri-vé aromatique phénolique en milieu aqueux alcalin soit par condensation de l'acide glyoxylique selon le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2062205 soit par condensation du chloral suivie d'une hydrolyse de l~hydroxyaryltrichloromé-thylcarbinol ~ormé selon le brevet autrichien N 141159.
On sait que l'acide glyoxylique en milieu aqueux alcalin est peu stable et qu'il se clismutè quantitative-ment à chaud en acides oxalique et glycolique par réaction de Cannizzaro (BOETTINGERj Ber., 1880, 13 1931). Pour cette raison, les réactions faisant intervenlr l'acide glyoxylique en milieu aqueux alcalin sont réalisées à température infé-rieure ou égale à la température ambiante. Ainsi, dans le procédé décrit dans le brevet français N 2 132 364, la con-densation de l'acide glyoxylique sur le phénol en exces dis-sous dans la soude aqueuse à 10 % est réalisée entre 15 et 25C durant 36 heures. Dans le brevet allemand N 621 567, on abandonne plusieurs jours à la température ambiante une solution aqueuse alcaline de phénol et d'acide glyoxylique pour-obtenir l'acide parahydroxymandélique racémique. J.
GOODMAN et Coll., Biochem. Biophys. Acta, 1968, 156, 364.67, condensent l'acide glyoxylique sur le gaiacol en 68 heures à 25C et J. KAMLET, brevet des Etats-Unis '',' , ~
.. . . . . .
~4~ 7 dlAméxique N 2 640 083 opère en 48 heures à 15-20C pour préparer l'acide hydroxy-4 méthoxy-3 mandélique rac~mique.
Récemment, le brevet belge N 867 287 décrit un procédé
d'obtention d'un sel de métal alcalin de l'acide para-hydroxymandélique monohydraté solide par condensation de , . . _ _ _ . . . _ .. . . . .
5l~'~
l'acide ~lyoxylique sur le phenol en excès en solution aqueu-se alcaline à une température légèrement supérieure à la température ambiante soit en 18 heures de 30 a 35C (exemple 1), soit en 5 heures a 35C (exemple 2), soit en~in en 8 heures à 35C (exemple 3).
Selon A.I. FATIADI et R. SCHAFFER, J. Research Nat. Bur. Stand., Sect. A, 1972, 78A, 411-12, toute éléva-tion de température est néfaste au rendement de condensa-tion de l'acide glyoxylique sur le galacol pour accéder a l'acide hydroxy-4 méthoxy-3 mandélique racémique et ces auteurs recommandent de realiser cette condensation en in-troduisant en 4 heures l'acide glyoxylique dans une solu-tion aqueuse alcaline et reiroidie vers 0C de galacol, puis d'abandonner le milieu réactionnel 20 heures de 0 a 20C. Pour la fabrication de l'acide dihydroxy-3,4 mandélique racémique la Société NIPPON SY~THETIC CHEMICAL
INDUSTRY Co. I,td. dans la demande de brevet japonais 75-29522 (C.A. Vol. 83 58435a) preconise dleffectuer la condensation de l'acide glyoxylique sur le pyrocatéchol en 2 heures à 5-8C, puis en 2~ heures à 10-15C et enfin 24 heures à la t~mperature ambiante.
Dans sa demande de brevel fransais n 73-31123 publiée sous le n 2.4~0.350 le 30 rnai 1980,la Demanderesse revendique un procédé de fabrication de l'acide para-hydroxymandélique racémique par condensation dans l'eau en presence d'un agent alcalin, a une température comprise entre 30 et 100C de l'acide glyoxylique sur un excès de phenol.
La Demanderesse a maintenant trouvé que l'acide glyoxylique se condense rapidement en milieu aqueux alcalin, à une température comprise entre 35-50 et 100C, avanta-geusement entre 50 et 100C et mieux encore entre 50 et 85C
sur un excès ou non d'un dérive aromatique phénolique autre que le phénol, possédant au moins un proton nucléaire en position ortho ou para du groupement hydroxyle phénolique, 658~i' pour fournir un acide or-tho ou pa~a hydrox~arylglycolique racémique. Cette condensation n'est pas régiosélecti~e pa.r suite de la résonance de l'anion phenolate communi-quant aux sommets ortho et para un certain caractere de carbanion. Malgre la non regioselectivité de cette ... . . .. _ _ ., . _ .. _ .. _ . _ _ . _ _ .. .. _ . . . . .
~ondensation, ell~
.. . . . . . . . . _ .
fournit généralement d'une manière majoritaire l'isomère para par rapport au groupement phénolique sauf si cette po-sition est soit déjà substituée comme dans le cas des phé-nols para-subs-titués soit encombrée stériquement par la pré-sence d'un groupement volumineux sur un des sommets méta duphénol de départ comme dans le cas de 17éthyl-3 phénol soit enfin désactivée par les e~fets électroniques de substituants divers du phénol de départ.
Le pourcentage des isomères présents en fin de traitement dans le produit brut de la réaction peut être évalué soit par la spectroscopie de résonance magnétique nu-cléaire du proton soit par l'analyse potentiométrique en mi-lieu non aqueux à l'aide de l'hydroxyde de tétrabutylammo-nium. En e~et, en RMN, le proton méthine en position ben-zylique des acides ortho-hydroxyarylglycoliques résonne a champs plus faible que son homologue des acides parahydro-xyarylglyco]iques. Par dosage de la fonction carboxylique en milieu non aqueux, on observe généralement que les acides orthoh~ydroxyarylglycoliques sont plus acides que les isomè-res para correspondants. De plus, par dosage en milieuaqueux de`la -fonction phénol, on remarque dans de très nom-breux cas qu'elle ne peut être dosée lorsqu'elle est en posi-tion ortho de la chalne latérale acide hydroxy-2 acétique.
Les dérivés aromatiques phénoliques utilisables comme produits de départ sont par exemple le gaïacol, l'éthoxy-2 phénol (guéthol), le pyrocatéchol, l'ortho-crésol, le para-crésol, l'ortho-tertiobutylphénol, le para-tertiobutylphénol, l'ortho-chlorophénol, le méta-éthylphénol, le méta~luorophénol, le diméthoxy-2,6 phénol, le ~-nap~tol et analogues.
- Selon l'invention, on condense en milieu aqueux alcalin, à une température allant de 50 à 100C en avanta-geusement de 50 à 85C l'acide glyoxylique sur un excès ou non de dérivé aromatique phénolique pendant quelques dizai-~ .
nes de minutes, puis après neutrallsation du milieu réac-tionnel à pH de l'ordre de 6,5, on élimine le dérivé phéno-lique non transformé par extraction avec un solvant organi;-que non miscible ou peu miscible à l'eau, ensuite on acidi-fie à pH de l'ordre de 0,S la phase aqueuse et on extrait leproduit chexché avec un solvant non miscible ou peu mi.sci-ble à l'eau. On isole a.insi, après élimination du solvant d'extraction et recristallisation du résidu, l'acide ortho ou para-hydroxyarylglycolique racémique cherché pur.
Plus précisément on condense pendant quelques di-zaines de minutes entre 50 et 100C, avantageusement pendant 45 minutes de 50 à 85C, sous atmosphère d'azote, une mole d'acide glyoxylique ~ 50% dans l'eau avec une à quatre mo-les, de préférence de deux ~ trois moles et plus spéciale-ment trois moles de dérivé aromatique phénolique, autre que le phénol, possédant au moins un proton nucléaire en ortho ou en para du groupement hydroxyle phénolique en solution dans 1 a 4 litres d'eau contenant de 2 à 4 moles d'hydro-xyde de sodium, de préférence de 2 à 3 litres dleau conte-nant de 2 à 3 moles d'hydroxyde de sodium et avantageusementdans 1,8 litre d'eau contenant 2,25 moles d'hydroxyde ~e sodium, puis on neutralise le milieu réactionnel à pH = 6,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, on extrait ensuite le dérivé aromatique phénolique de dépar-t non transformé à
l'acétate d~éthyle, en~in après acidification de la phase aqueuse à pH 0,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, on extrait le ou les acides ortho et/ou parahydroxyaryl-glycolique (s) racémique (s) cherché (s) à l'acétate d'éthy-le. On isole ainsi après évaporation du solvant d'extrac-tion un résidu cristallisé qui est soit l'acide ortho oupara-hydroxyarylglycolique racémique cherché brut soit un mélange d'isomères d~acides ortho et para-hydroxyarylglyco-liques racémiques brut~ Ce produit ou ce mélange bruts soumis à une recristallisation fournissent l'acide ortho ou ~' .~
para-hydroxyarylglycolique racémique pur dont la structure est déterminee par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire du proton à 60 MHz en solution soit dans le dim~thylsulfoxyde d6 soit dans l'acétone d6.
Les exemples suivants sont donnés ~ titre purement illustra~if et nullement limitatif de l'invention.
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EXEMPLE 1.
On chauffe en 45 minu-tes de 35 à 85C, sous ayita--tion et en atmosphere d'azote~une solution obtenue en dis~
solvant :
- 1,5 mole (186,2 g) de gaïacol ;
- 0,5 mole (74 g) d'acide glyoxylique a 50 % dans l'eau ;
- 1,125 mole (45 g) d'hydroxyde de sodium en pas-tilles dans 900 g d'eau.
Apres refroidissement de 85 à 30C, en 20 minutes, on acidifie le milieu réactionnel à pH 6,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré ld = 1,18) puis on extrait le gala-col non transformé a l'acétate d'ethyle. On isole ainsi~-apres elimination du solvant d'extraction,l,04 mole (129,1 g) de gaiacol. La phase aqueuse residuelle acidifiee ensuite a pH 0,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré est lavee à
l'acetate d'éthyle, pour e~traire le produit cherche.
Après élimination sous vide de l'acetate d'ethyle, on recueille 80 g de produit cristallise possedant un poin-t de fusion instantane de 116C. Ce produit est recristallise dans 10 volumes de nitromethane ; on isole ainsi après se-chage sous vide ~ 80C ~ poids constant,` 66,3 g (0,33 mole) d'acide hydroxy-4 methoxy-3 mandelique racemique possedant un point de fusion de 132 + 1C, soit un rendement de 66 %
par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre (littératu-re : F = 133C, J.A.F. GARDNER et Coll., J. Amer. Chem. Soc., 1944, 66, 6~7,) RMN (acetone d6) = 3,75 ppm s 3 H (OCH3) ~ = 5,05 ppm s 1 II (rl benzylique) ~ = 6,65 - 7,05 ppm m 3 ~I (H aromatiques) EXEMPLE 2.
On opere selon l'exemple 1, mais on remplace le gaiacol par l'ortho-ethoxyphenol 1,5 mole (207,2 g). En fin de traitement, on recup~re 142,3 g (1,03 mole) d'orthoetho-xyphenol et on recueille 83,5 g de produit cristallisé posse-dant un point de fusion de 121 + 1C. Après recristallisa-tion dans 7 volumes de nitrométhane et séchage sous vide à 80C
à poids cons-tant, on isole 72,37 g (0,341 mole) d'acide éthoxy-3 hydroxy 4 mandéllque racémique possédant un point de fusion de 126 + 1C, soit un rendement de 68,2 % par rap-port à l'acide glyoxylique mis en oeuvre (littérature F = 104 - 105C, hydra-te avec 1 mole H2O, P.P. 5HORYGIN et Coll., Sintezy Dushistykh Veshchestv, Sbornik Staiei, 1939, 7-13 ; C.A. 42, 3267).
10 Microanalyse -~
.
C % H % 0 %
10 12 5 212,20 calculés 56,60 5,70 37,70 trouvés 56,20 5,6 RMN (acétone d6) . .
~ = 1,33 ppm t 3 H (H méthyle) J = 7 Hz ~= 4,03 ppm q 2 H (H - 0CH2) J = 7 Hz ~= 5,22 ppm s 1 H (H benzylique) ~= 6,6 - 6,8 ppm m 3 H (H aromatique) EXEM~LE 3.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le gaiacol par le pyrocatéchol 1,5 mole (165,2 g). En fil~ de traitement, on récupère 1,02 mole (112,3 g) de pyrocatéchol non transformé et on recueille 88,2 g de produit cristalli-sé possédant un point de ~usion de 124C. Après recristal-lisation dans 30 volumes de nitrométhane et séchage sous vide à 80C à poids constant, on isole 52,9 g (0,287 mole) d'acide dihydroxy-3,4 mandelique racemique possédant un point de fusion de 138 + 1C soit un rendeMent de 57,4 % par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre (litterature :
F = 137C, K.N.F. Shaw et Coll., J. Org. Chem. 1958, 23, 31).
R.M.N. (acetone d6) . _ ~ = 4,93 ppm s 1 H (H benzylique) S = 6,7 - 6,8 ppm m 3 H (aromatique) ~6~
EXEMPLE 4.
-On opère selon l'exemple 1, mais on remplace leyalacol par l'ortho-crésol 1,5 mole (162,2 g). En fin de traitement, on récupère 0,97 mole (105 g) d'ortho-crésol non transformé et on recueille 120 g de produit cristallisé
possédant un point de fusion de 105C. Après recristallisa-tion dans 120 volumes de dichloroéthane et séchage sous vide à 80C ~ poids constant, on isole 68 g (0,373 mole) d'acide hydroxy-4 méthyl-3 mandélique possédant un point de fusion de 114 + 1C soit un rendement de 74,6 % par rapport à l"a-cide glyoxylique mis en oeuvre.
~ .
C9H104 = 182~17 C ~ H % 0 ~
calculés 59,33 5,53 35,13 trouvës 59,2 5,5 RMN du proton (acétone d6) 20 ~= 2,15 ppm s, 3 ~ (CH3) ~= 5,05 ppm s, 1 ~1 (H benzylique) ~= 6,55 - 7,15 ppm m, 3 H (aromatique) A la connaissance de la Demanderesse ce produit n'i~st pas décrit dans la littérature. L'acide hydroxy-4 méthyl-3 mandéli~ue est cité dans la littérature :
P. K~HLER et ~. BAUFELD, Aerztlolal~ 1964, _ (7), 224-25;
C.A. 1964, 61, 16415a, mais llexamen de la pu~lication in dique qu'il s'agit de llacide méthoxy-3 hydroxy-4 mandéli-que ce qui confirme par ailleurs le résumé effectué par lesauteurs en fin de publication.
EXEMPLE 5.
On opere selon liexemple 1, mais on remplace le galacol par 1,5 mole (225,3 g) d'ortho-tertiobutylphénol. En fin de traitement, on récupère 1,29 mole d'ortho-tertiobutyl-j5~
phénol non transformé et on recueille 21,3 g de produit cris-tallisé qui fournissent apr~s recristallisation dans 4 vo-lumes de nitrométhane et séchage sous vide ~ 80C à poids constant 12,8 g (0,057 m~le) d'acide hydroxy-4 tertiobutyl-3 mandélique racémique possédant un point de fusion de 158 +
1C, soit un rendemen-t de 11,5 % par rapport à l~acide glyo-xylique mis en oeuvre.
Dosaqe potentiométrique - fonction carboxylique 4,44 méq/g (théorie 4,46 méq/g).
RMN (acétone d6) S = 1,4 ppm s 9 H (tert.Bu) = 5,08 ppm s 1 H (benzylique) ~ = 6,7 ppm d 1 H (H5 aromatique) J H5 - H6 = 8 ~Iz ~ = 7,12 ppm q 1 H (H6 aromatique~ J H6 ~ H5 = 8 Hz J H6 H2 = 2 Hz ~= 7,4 ppm d 1 H (H2 aromatique) J H2 ~ H6 = 2 Hz A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
EXEMPLE 6.
On opère selon l~exemple 1, mais on remplace le gaiacol par 1,5 mole (225,3 g) de para-tertiobutylphénol.
En fin de traitement, on récupère 1,35 mole (202,8 g) et on recueille 28 g de produit cristallisé qui fournissent apres recristallisation dans 3 volumes de dichloro-1,2 éthane, 16,15 g (0,072 mole) d'acide hydroxy-2 tertiobutyl-5 mandé-lique racémique possédant un point de fusion de 119 + 1C
soit un rendement de 14,4 % par rapport à l'acide glyoxyli-que mis en oeuvre.
'` . '`" _A
5~'7 ~licroanalyse 12 16 4 , C % H % 0 %
calculés 64,27 7,1928,54 trouvés 64,3 7,15 RMN (acétone d6) = 1,23 ppm s 9 H (tertioBu) ~ = 5,38 ppm s 1 H (El benzylique) ~= 6,7 p.pm d 1 H (H3 aromatique) J H3 H4 = 8,5 Hz ~= 7,13 ppm q 1 H (H4 aromatique) J H4 H3 = 8,5 H3 ~= 7,3 ppm d 1 H (H6 aromatique) J H6 ~14 = 2 Hz A la connaissance de la ~emanderesse, ce produitn'est pas décrit dans la littérature.
EXEMPLE 7.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le ga;acol par 1,5 mole (192,8 g) d'ortho-chlorophénol. En fin de traitement, on récupère 1,07 mole (137,6 g) d'ortho-chlorophénol non transformé et on recueille 82,4 g de produit cristallise (F = 130 - 138C) qui fournissent après recris-tallisation dans lO volumes de nitrométhane et sécha~e à
poids constant sous vide à 80C, 68,2 g (0,337 mole) d'acide chloro-3 hydroxy-4 mandélique racémique possédant un point de fusion de 146 + 1C, soit un rendement de 67,4 -O par rapport ~ llacide glyoxylique mis en oeuvre.
Microanalyse C8H7Cl O4 = 202~6 C % H % Cl % 0 %
calculés 47,42 3,4817,50 31,59 trouvés 47,6 3,6 17,4 RMN (acetone d6) _ .
~ = 5,13 ppm s 1 H (H benzylique) $ - 6,93 ppm d 1 H (~ aromatique) J H5 H6 = 9 Hz ~ = 7,27 ppm q 1 H (H6 aromatique) J H6 H5 = 9 Hz 3= 7,43 ppm d 1 H (H2 aromatique) J H2 H6 = 2 ~Iz A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas decrit dans la littérature.
ExEMpLE 8.
On op~re selon l'exemple 1, mais on remplace le ga1acol par 1,5 mole (186,2 g) d'éther monométhylique de l'hydroquinone (para-méthoxyphénol). En fin de traitement, on récupère 1,09 mole (135,3 g) d'éther monométhylique de l'hydroquinone non transformé et on recueille 81 g de pro-duit cristallisé, F = 129 ~ 1C, qui fournissent après re-cristallisation dans 10 volumes de nitrométhane et séchage ~ 80C sous vide ~ poids constant 65,6 g (0,331 mole) d'aci- -de hydroxy-2 méthoxy-5 mandélique racémique possédant un point de fusion de 135-136C soit un rendement de 66,2 %
par rapport ~ l'acide glyoxylique mis en oeuvre. (F = 135C-Th. Koppe et Th Witoszynskyj, Arch. Pharm. 1975, 308,344).
Microanalyse 9 10 5 198,17 C % H % 0 %
calculés54,54 5,0840,37 trouvés54,6 5,05 RMN (diméthylsulfoxyde d6) ~ = 3,6 ppm s 3 H (-OCH3) = 5,18 ppm s 1 H (H benzylique) ~- 6,6 - 6,8 ppm m 3 H (H aromatique) EXEMPLE 9.
Qn opère selon l'exemple 1, mais on remplace le ga`iacol par 1,5 mole (162,~ g) de para-crésol. En fin de traitement, on récupère 1,12 mole (121,1 g) de para-crésol non transformé et on recueille 78 g de produit cristallisé
S qui fournissent après recristallisation dans 2 volumes de nitrométhane et séchage sous vide à poids constan-t à 80C, 42,5 g (0,233 mole) d'acide hydroxy-2 méthyl 5 mandélique racémique possédant un point de -fusion de 104 + 1C soit un rendement de 46,6 % par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre.
Microanalyrse C9H104 2, C % H %0 %
Calculés 59,33 5,5335,13 Trouvés 59,3 5,6 RMN du proton (acé-tone d ) = 2,18 ppm s 3 H (CH3) ~= 5,37 ppm s 1 ~ (H benzylique) ~= 6,65 ppm d 1 H (H3 aromatique) J H3 H4 = 8 Hz ~= 6,9 ppm q 1 EI (H4 aromatique) J H4 H3 = 8 Hz J H4 H6 = 1,5 Hz ~= 7,03 ppm d 1 H (H6 aromatique) J H6 H4 = 1,5 Hz Dosa~e par potentiométrie Fonction phénol 5,44 méq/g Fonction carboxyle 5,45 méq/g ( ' q/g) A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n ~ est pas décrit dans la littérature. Toutefois son sel de potassium en solution aqueuse a été obtenu intermédiairement par F. B~EDECKER, (brevet allemant 621567) au cours de la préparation de l'hydroxy 2 méthyl-5 benzaldehyde à partir du para-cresol~
' ]2 EX~MPLE 10.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le galacol par 1,5 mole (183,2 g) de méta-éthylphénol. ~n fin de traitement, on récupere 1,1 mole (13~,4 y) de méta-5 éthyphénol e-t on recueille 95 g de produit brut. Ce produit brut est analysé par RMN du pro-ton en solution dans le dimé-thylsulfoxyde deu-téré et les signaux du pro-ton en position benzylique son~ intégrés. Les spectres indiquent que ce pro-duit brut est constitué de 30 ~ d'acide éthyl-2 hydroxy- 4 10 mandélique racémique, isomère para, déplacement chimique du proton benzylique ~= 5 ppm et de 70 % d'acide éthyl-4 hydroxy-2 mandélique racémique, isomère ortho, déplacement chimique du proton benzylique~ = 5,15 ppm.
Par recristallisation dans le nitromethane, on isole l'acide éthyl-4 hydroxy-2 mandélique racemique possedant un point de fusion de 98 ~ 2C.
Microanalyse 20 CloH12O4 = 196,20 C % H ~ 0 ~
calculés 61,21 6,17 32,62 trouvés 61,4 6,1 RMN (diméthylsulfoxyde d6) = 1,15ppm t 3 H (CH3) J = 7,5 Hz o Process for the preparation of hydroxyarylglycolic acids racemic and new products resulting therefrom.
The present invention relates to a new process for the preparation of ortho or para-hydroxyarylglycoli- acids racemic issues and the resulting new products.
The racemic hydro ~ yarylglycolic acids are precious raw materials in organic synthesis from-then that the work of P. ~ ébert, Bull. Soc. Chim. France, 1920, 27 (4th series ~. 45-55 confirmed their degradation carbonyl derivative by decarboxylating oxidation.
It is known in the prior art to access the racemic hydroxyarylglycolic acids from a derivative aromatic phenolic vee in an alkaline aqueous medium either by condensation of glyoxylic acid according to the patent of United States of America N 2062205 either by condensation of chloral followed by hydrolysis of ~ hydroxyaryltrichlorome-thylcarbinol ~ orm according to the Austrian patent N 141159.
We know that glyoxylic acid in an aqueous medium alkaline is not very stable and clit in quantitative hot in oxalic and glycolic acids per reaction by Cannizzaro (BOETTINGERj Ber., 1880, 13 1931). For this reason, reactions involving glyoxylic acid in an alkaline aqueous medium are carried out at a lower temperature greater than or equal to room temperature. So in the process described in French patent N 2 132 364, the con-densification of glyoxylic acid on excess phenol under in 10% aqueous sodium hydroxide is carried out between 15 and 25C for 36 hours. In German patent N 621 567, we leave several days at room temperature a alkaline aqueous solution of phenol and glyoxylic acid to obtain racemic parahydroxymandelic acid. J.
GOODMAN et al., Biochem. Biophys. Acta, 1968, 156, 364.67, condense glyoxylic acid on gaiacol to 68 hours at 25C and J. KAMLET, US patent '', ', ~
... . . . .
~ 4 ~ 7 dlAméxique N 2 640 083 operates in 48 hours at 15-20C for prepare 4-hydroxy-3-methoxy-mandelic acid rac ~ mique.
Recently, Belgian patent N 867 287 describes a process for obtaining an alkali metal salt of the acid para-hydroxymandelic solid monohydrate by condensation of ,. . _ _ _. . . _ ... . . .
5l ~ '~
~ lyoxylic acid on excess phenol in aqueous solution alkaline at a temperature slightly above the room temperature is in 18 hours from 30 to 35C (example 1), either in 5 hours at 35C (example 2), or in ~ in 8 hours at 35C (example 3).
According to AI FATIADI and R. SCHAFFER, J. Research Nat. Bur. Stand., Sect. A, 1972, 78A, 411-12, any elevation temperature is detrimental to the condensing efficiency glyoxylic acid on the galacol to access racemic 4-hydroxy-3-methoxy-mandelic acid and these authors recommend that this condensation be carried out producing glyoxylic acid in 4 hours in a solution alkaline aqueous tion and reiroidie towards 0C of galacol, then abandon the reaction medium 20 hours from 0 a 20C. For the manufacture of 3,4-dihydroxy acid mandelic racemic NIPPON SY ~ THETIC CHEMICAL
INDUSTRY Co. I, td. in the Japanese patent application 75-29522 (CA Vol. 83 58435a) recommended to carry out the condensation of glyoxylic acid on pyrocatechol in 2 hours at 5-8C, then in 2 ~ hours at 10-15C and finally 24 hours at room temperature.
In his application for French brevel No. 73-31123 published under No. 2.4 ~ 0.350 on May 30, 1980, the Applicant claims a process for the manufacture of para-acid racemic hydroxymandelic by condensation in water in presence of an alkaline agent, at a temperature included between 30 and 100C of glyoxylic acid on an excess of phenol.
The Applicant has now found that the acid glyoxylic quickly condenses in an alkaline aqueous medium, at a temperature between 35-50 and 100C, before-between 50 and 100C and better still between 50 and 85C
on an excess or not of a phenolic aromatic derivative other that phenol, having at least one nuclear proton in ortho or para position of the phenolic hydroxyl group, 658 ~ i ' to provide gold-tho or pa ~ a hydrox ~ arylglycolic acid racemic. This condensation is not regioselecti ~ e pa.r following the resonance of the anion phenolate communi-as for the vertices ortho and para a certain character of carbanion. Despite the non regioselectivity of this ... . .. _ _.,. _ .. _ .. _. _ _. _ _ .. .. _. . . . .
~ ondensation, ell ~
... . . . . . . . _.
generally provides the majority of the isomer para with respect to the phenolic group unless this po-sition is either already substituted as in the case of phe-par-subs-titled nols is sterically hindered by the pre-sence of a bulky grouping on one of the starting meta-phenphen vertices as in the case of 17ethyl-3 phenol finally deactivated by the electronic e ~ fets of substitutes various of the starting phenol.
The percentage of isomers present at the end of treatment in the crude reaction product can be evaluated either by nu magnetic resonance spectroscopy of the proton either by potentiometric analysis in mid non-aqueous place using tetrabutylammo- hydroxide nium. In e ~ and, in NMR, the methine proton in position ben-zylic ortho-hydroxyaryl glycolic acids resonates with weaker fields than its parahydro acids counterpart xyarylglyco] iques. By assaying the carboxylic function in a non-aqueous medium, it is generally observed that the acids orthoh ~ ydroxyarylglycoliques are more acidic than isomè-res para correspondents. In addition, by assaying the phenol function in aqueous medium, we notice in very many breux case that it can not be dosed when it is in posi-ortho tion of the lateral chain 2-hydroxy acetic acid.
Usable phenolic aromatic derivatives as starting materials are for example guaiacol, 2-ethoxyphenol (guethol), pyrocatechol, ortho-cresol, para-cresol, ortho-tertiobutylphenol, para-tertiobutylphenol, ortho-chlorophenol, meta-ethylphenol, meta ~ luorophenol, 2,6-dimethoxy phenol, ~ -nap ~ tol and the like.
- According to the invention, it condenses in an aqueous medium alkaline, at a temperature ranging from 50 to 100C before-glyement of 50 to 85C glyoxylic acid on an excess or no phenolic aromatic derivative for a few dozen ~.
minutes, then after neutralization of the reaction medium tional at pH 6.5, the phenol derivative is removed.
liquor not transformed by extraction with an organic solvent; -immiscible or slightly miscible with water, then acidi-fies at pH of the order of 0, S the aqueous phase and extract the chexché product with an immiscible solvent or little mi.sci-ble in water. Is thus isolated, after removal of the solvent extraction and recrystallization of the residue, ortho acid or racemic para-hydroxyarylglycolic sought pure.
More precisely, we condense for a few di-zaines of minutes between 50 and 100C, advantageously during 45 minutes from 50 to 85C, under a nitrogen atmosphere, one mole glyoxylic acid ~ 50% in water with one to four mo-them, preferably two ~ three moles and more special-three moles of phenolic aromatic derivative, other than phenol, having at least one nuclear proton in ortho or in para of the phenolic hydroxyl group in solution in 1 to 4 liters of water containing 2 to 4 moles of hydro-sodium oxide, preferably 2 to 3 liters of water from 2 to 3 moles of sodium hydroxide and advantageously in 1.8 liters of water containing 2.25 moles of hydroxide ~ e sodium, then the reaction medium is neutralized at pH = 6.5 with concentrated hydrochloric acid, then extracted the phenolic aromatic derivative of untransformed t to ethyl acetate, in ~ in after acidification of the phase aqueous at pH 0.5 with concentrated hydrochloric acid, the ortho and / or parahydroxyaryl- acid (s) are extracted racemic glycolic (s) sought for ethyl acetate-the. Is thus isolated after evaporation of the extraction solvent tion a crystallized residue which is either ortho or para-hydroxyaryl glycolic acid racemic sought crude or a mixture of isomers of ortho and para-hydroxyarylglyco- acids Raw racemic liques ~ This raw product or mixture subject to recrystallization provide ortho acid or ~ ' . ~
pure racemic para-hydroxyarylglycolic whose structure is determined by magnetic resonance spectroscopy nuclear proton at 60 MHz in solution either in the dim ~ thylsulfoxide d6 or in acetone d6.
The following examples are given ~ purely illustra ~ if and in no way limit the invention.
. _. _ _ _ _. . . . . . _ __ _ _. _ .. _ .. - .., _ _. . .
.
EXAMPLE 1.
We heat in 45 minutes from 35 to 85C, under ayita--tion and in nitrogen atmosphere ~ a solution obtained in dis ~
solvent:
- 1.5 moles (186.2 g) of guaiacol;
- 0.5 mole (74 g) of 50% glyoxylic acid in the water ;
- 1.125 mole (45 g) of sodium hydroxide in steps -tilles in 900 g of water.
After cooling from 85 to 30C, in 20 minutes, the reaction medium is acidified to pH 6.5 with acid concentrated hydrochloric acid ld = 1.18) then extract the gala-neck not transformed with ethyl acetate. We thus isolate ~ -after removal of the extraction solvent, 1.04 mole (129.1 g) of gaiacol. The residual aqueous phase then acidified to pH 0.5 with concentrated hydrochloric acid is washed at ethyl acetate, to e ~ milk the product sought.
After removal of the ethyl acetate under vacuum, 80 g of crystallized product are collected having a dot 116C instant melting. This product is recrystallized in 10 volumes of nitromethane; we isolate thus after se-vacuum chage ~ 80C ~ constant weight, at 66.3 g (0.33 mole) 4-hydroxy-3-methoxy-mandelic acid with racemic properties a melting point of 132 + 1C, i.e. a yield of 66%
compared to the glyoxylic acid used (literatu-re: F = 133C, JAF GARDNER et al., J. Amer. Chem. Soc., 1944, 66, 6 ~ 7,) NMR (acetone d6) = 3.75 ppm s 3 H (OCH3) ~ = 5.05 ppm s 1 II (benzyl rl) ~ = 6.65 - 7.05 ppm m 3 ~ I (Aromatic H) EXAMPLE 2.
We operate according to example 1, but we replace the gaiacol by orthoethoxyphenol 1.5 moles (207.2 g). Finally of treatment, recover 142.3 g (1.03 mole) of orthoetho-xyphenol and 83.5 g of crystallized product is collected.
with a melting point of 121 + 1C. After recrystallization in 7 volumes of nitromethane and vacuum drying at 80C
at constant weight, 72.37 g (0.341 mole) of acid are isolated 3-hydroxyethoxy 4 racemic mandellc with one point of 126 + 1C, representing a yield of 68.2% compared to wearing glyoxylic acid used (literature F = 104 - 105C, hydra-te with 1 mole H2O, PP 5HORYGIN and Coll., Sintezy Dushistykh Veshchestv, Sbornik Staiei, 1939, 7-13; CA 42, 3267).
10 Microanalysis - ~
.
C% H% 0%
10 12 5 212.20 calculated 56.60 5.70 37.70 found 56.20 5.6 NMR (acetone d6) . .
~ = 1.33 ppm t 3 H (methyl H) J = 7 Hz ~ = 4.03 ppm q 2 H (H - 0CH2) J = 7 Hz ~ = 5.22 ppm s 1 H (benzyl H) ~ = 6.6 - 6.8 ppm m 3 H (aromatic H) EXAMPLE 3.
We operate according to Example 1, but we replace the gaiacol by pyrocatechol 1.5 moles (165.2 g). Wire ~ of treatment, 1.02 mole (112.3 g) of pyrocatechol is recovered unprocessed and 88.2 g of crystalline product are collected sé having a point of use of 124C. After recrystal-reading in 30 volumes of nitromethane and drying under vacuum at 80C at constant weight, 52.9 g (0.287 mole) are isolated 3,4-dihydroxy-mandelic acid racemique having a melting point of 138 + 1C or a return of 57.4% by compared to the glyoxylic acid used (literature:
F = 137C, KNF Shaw et al., J. Org. Chem. 1958, 23, 31).
NMR (acetone d6) . _ ~ = 4.93 ppm s 1 H (benzyl H) S = 6.7 - 6.8 ppm m 3 H (aromatic) ~ 6 ~
EXAMPLE 4.
-The procedure is as in Example 1, but replacing leyalacol with ortho-cresol 1.5 mol (162.2 g). In end of treatment, 0.97 mole (105 g) of ortho-cresol is recovered unprocessed and 120 g of crystallized product are collected having a melting point of 105C. After recrystallization -tion in 120 volumes of dichloroethane and vacuum drying at 80C ~ constant weight, 68 g (0.373 mole) of acid are isolated 4-hydroxy-3-methyl-mandelic having a melting point of 114 + 1C or a yield of 74.6% compared to the a-glyoxylic acid used.
~.
C9H104 = 182 ~ 17 C ~ H% 0 ~
calculated 59.33 5.53 35.13 found 59.2 5.5 Proton NMR (acetone d6) 20 ~ = 2.15 ppm s, 3 ~ (CH3) ~ = 5.05 ppm s, 1 ~ 1 (benzyl H) ~ = 6.55 - 7.15 ppm m, 3 H (aromatic) To the knowledge of the Applicant this product is not described in the literature. Hydroxy-4 acid 3-methyl-mandeli ~ ue is cited in the literature:
P. K ~ HLER and ~. BAUFELD, Aerztlolal ~ 1964, _ (7), 224-25;
CA 1964, 61, 16415a, but examination of the publication states that it is 3-methoxy-4-hydroxy-mandelic acid that which also confirms the summary made by the authors at the end of publication.
EXAMPLE 5.
We operate according to example 1, but we replace the galacol per 1.5 moles (225.3 g) of ortho-tert-butylphenol. In end of treatment, 1.29 mole of ortho-tertiobutyl is recovered d5 ~
untransformed phenol and 21.3 g of crystallized product are collected tallized which provide apr ~ s recrystallization in 4 vo-lumens of nitromethane and vacuum drying ~ 80C by weight constant 12.8 g (0.057 m ~ le) of 4-hydroxy-3-tert-butyl acid racemic mandelic with a melting point of 158 +
1C, ie a yield of 11.5% compared to the acid glyo-xylic used.
Potentiometric Dose - carboxylic function 4.44 meq / g (theory 4.46 meq / g).
NMR (acetone d6) S = 1.4 ppm s 9 H (tert.Bu) = 5.08 ppm s 1 H (benzyl) ~ = 6.7 ppm d 1 H (aromatic H5) J H5 - H6 = 8 ~ Iz ~ = 7.12 ppm q 1 H (H6 aromatic ~ J H6 ~ H5 = 8 Hz J H6 H2 = 2 Hz ~ = 7.4 ppm d 1 H (aromatic H2) J H2 ~ H6 = 2 Hz To the knowledge of the Applicant, this product is not described in the literature.
EXAMPLE 6.
We operate according to Example 1, but we replace the gaiacol per 1.5 moles (225.3 g) of para-tertiobutylphenol.
At the end of the treatment, 1.35 mol (202.8 g) are recovered and collects 28 g of crystallized product which provide after recrystallization from 3 volumes of 1,2-dichloroethane, 16.15 g (0.072 mol) 2-hydroxy-5-tert-butyl acid racemic lique with a melting point of 119 + 1C
or a yield of 14.4% relative to the acid glyoxyli-that implemented.
''. ''"_A
5 ~ '7 ~ licoanalyse 12 16 4, C% H% 0%
calculated 64.27 7.1928.54 found 64.3 7.15 NMR (acetone d6) = 1.23 ppm s 9 H (tertioBu) ~ = 5.38 ppm s 1 H (Benzyl El) ~ = 6.7 p.pm d 1 H (H3 aromatic) J H3 H4 = 8.5 Hz ~ = 7.13 ppm q 1 H (aromatic H4) J H4 H3 = 8.5 H3 ~ = 7.3 ppm d 1 H (aromatic H6) J H6 ~ 14 = 2 Hz To the knowledge of the ~ emanderesse, this product is not described in the literature.
EXAMPLE 7.
We operate according to Example 1, but we replace the ga; acol per 1.5 moles (192.8 g) of ortho-chlorophenol. Finally treatment, 1.07 mole (137.6 g) of ortho-unprocessed chlorophenol and 82.4 g of product are collected crystallizes (F = 130 - 138C) which provide after recris-tallization in lO volumes of nitromethane and dried ~ e to constant weight under vacuum at 80C, 68.2 g (0.337 mole) of acid racemic 3-chloro-4 hydroxy mandelic with a fusion of 146 + 1C, i.e. a yield of 67.4 -O compared to ~ The glyoxylic acid used.
Microanalysis C8H7Cl O4 = 202 ~ 6 C% H% Cl% 0%
calculated 47.42 3.4817.50 31.59 found 47.6 3.6 17.4 NMR (acetone d6) _.
~ = 5.13 ppm s 1 H (benzyl H) $ - 6.93 ppm d 1 H (~ aromatic) J H5 H6 = 9 Hz ~ = 7.27 ppm q 1 H (aromatic H6) J H6 H5 = 9 Hz 3 = 7.43 ppm d 1 H (aromatic H2) J H2 H6 = 2 ~ Iz To the knowledge of the Applicant, this product is not described in the literature.
EXAMPLE 8.
We operate according to Example 1, but we replace the ga1acol per 1.5 moles (186.2 g) of monomethyl ether hydroquinone (para-methoxyphenol). At the end of treatment, 1.09 mole (135.3 g) of monomethyl ether is recovered unprocessed hydroquinone and 81 g of pro-crystallized duit, F = 129 ~ 1C, which provide after re-crystallization from 10 volumes of nitromethane and drying ~ 80C under vacuum ~ constant weight 65.6 g (0.331 mole) of aci -of racemic 2-hydroxy-5-methoxy mandelic having a melting point of 135-136C or a yield of 66.2%
relative to the glyoxylic acid used. (F = 135C-Th. Koppe and Th Witoszynskyj, Arch. Pharm. 1975, 308.344).
Microanalysis 9 10 5 198.17 C% H% 0%
54.54 5.0840.37 found54.6 5.05 NMR (dimethyl sulfoxide d6) ~ = 3.6 ppm s 3 H (-OCH3) = 5.18 ppm s 1 H (benzyl H) ~ - 6.6 - 6.8 ppm m 3 H (aromatic H) EXAMPLE 9.
Qn operates according to example 1, but we replace the ga`iacol per 1.5 moles (162, ~ g) of para-cresol. In end of treatment, 1.12 mol (121.1 g) of para-cresol are recovered unprocessed and 78 g of crystallized product are collected S which provide after recrystallization in 2 volumes of nitromethane and drying under vacuum at constant weight at 80C, 42.5 g (0.233 mole) 2-hydroxy-5 methyl mandelic acid racemic with a melting point of 104 + 1C or a yield of 46.6% compared to glyoxylic acid implemented.
Microanalyse C9H104 2, C% H% 0%
Calculated 59.33 5.5335.13 Found 59.3 5.6 Proton NMR (acetone d) = 2.18 ppm s 3 H (CH3) ~ = 5.37 ppm s 1 ~ (benzyl H) ~ = 6.65 ppm d 1 H (H3 aromatic) J H3 H4 = 8 Hz ~ = 6.9 ppm q 1 EI (H4 aromatic) J H4 H3 = 8 Hz J H4 H6 = 1.5 Hz ~ = 7.03 ppm d 1 H (aromatic H6) J H6 H4 = 1.5 Hz Dosa ~ e by potentiometry Phenol function 5.44 meq / g Carboxyl function 5.45 meq / g ('q / g) To the knowledge of the Applicant, this product is not described in the literature. However its salt potassium in aqueous solution was obtained intermediately by F. B ~ EDECKER, (German patent 621567) during the preparation of hydroxy 2 methyl-5 benzaldehyde from para-cresol ~
'' ] 2 EX ~ MPLE 10.
We operate according to Example 1, but we replace the galacol per 1.5 moles (183.2 g) of meta-ethylphenol. ~ n end of treatment, we recover 1.1 mole (13 ~, 4 y) of meta 5 ethylphenol and 95 g of crude product are collected. This product crude is analyzed by NMR of the proton in solution in the dimer deuterated thylsulfoxide and the signals of the proton in position benzylic sound ~ integrated. Spectra indicate that this pro-raw product consists of 30 ~ 2-hydroxy-4 ethyl acid 10 racemic mandelic, para isomer, chemical shift of benzyl proton ~ = 5 ppm and 70% 4-ethyl acid 2-hydroxy racemic mandelic, ortho isomer, displacement benzyl proton chemical ~ = 5.15 ppm.
By recrystallization from nitromethane, we isolate racemic 4-ethyl-2-hydroxy-mandelic acid having a melting point of 98 ~ 2C.
Microanalysis 20 CloH12O4 = 196.20 C% H ~ 0 ~
calculated 61.21 6.17 32.62 found 61.4 6.1 NMR (dimethyl sulfoxide d6) = 1.15 ppm t 3 H (CH3) J = 7.5 Hz
- 2,5ppm q 2 H (CH2) J = 7,5 Hz - 5,15ppm ~ 1 H (H benzylique) ~ = 6,55ppm q 1 H (H5 aromatique) JH5H6 = 8 Hz JH5H3 = 1 Hz ~= 6,6ppm d 1 H (H3 aromatique) JH3L-I5 = lHz ~= 7,05ppm d 1 H (H6 aromatique) JH6H5 = 8 Hz A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas connu dans la litterature.
EXEMPLE 11.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le galacol par 1,5 mole (168,15 g) cle méta-fluorophénol. En fin de traitement, on récupère 1,03 mole (115,5 g) de méta-fluorophénol et on recueille 91 g de produi-t cristallisé, F = 127 + 2C, qui fournissent après recristallisation dans 5 volumes de nitrométhane et séchage à poids constant 80C sous vide, 62,5 g (0,336 mole) d'acide Eluoro~2 hydroxy-4 mandélique racémique, possédant un point de fusion de 144C soit un rendement de 67,2 % par rapport ~ l'acide glyoxylique mis en oeuvre.
Microanalyse .
15 C8H7F 04 = 186,14 C % H %F % 0 %
calculés 51,61 3,7910,2134,38 trouvés 51,7 3,9 RMN (acétone d6) = 5,3 ppm s 1 H (H benzylique) ~= 6,47 ppm q 1 H (H3 aromatique) J H3 F = 10 Hz - 2.5ppm q 2 H (CH2) J = 7.5 Hz - 5.15 ppm ~ 1 H (benzyl H) ~ = 6.55ppm q 1 H (H5 aromatic) JH5H6 = 8 Hz JH5H3 = 1 Hz ~ = 6.6ppm d 1 H (H3 aromatic) JH3L-I5 = lHz ~ = 7.05ppm d 1 H (H6 aromatic) JH6H5 = 8 Hz To the knowledge of the Applicant, this product is not known in the literature.
EXAMPLE 11.
We operate according to Example 1, but we replace the galacol per 1.5 moles (168.15 g) of meta-fluorophenol. In end of treatment, 1.03 mol (115.5 g) of meta is recovered fluorophenol and 91 g of crystallized product are collected, F = 127 + 2C, which provide after recrystallization in 5 volumes of nitromethane and drying at constant weight 80C under vacuum, 62.5 g (0.336 mole) of Eluoro ~ 2 acid 4-racemic mandelic hydroxy with a melting point of 144C or a yield of 67.2% relative to the acid glyoxylic used.
Microanalysis .
15 C8H7F 04 = 186.14 C% H% F% 0%
calculated 51.61 3.7910.2134.38 found 51.7 3.9 NMR (acetone d6) = 5.3 ppm s 1 H (benzyl H) ~ = 6.47 ppm q 1 H (H3 aromatic) J H3 F = 10 Hz
3 5 2 Hz 25 ~= 6,57 ppm sext. 1 H (H5 aromatique) J H5H3 = 2 Hz J H5 H6 = 8 Hz J I-15 F = 2 Hz ~= 7,21 ppm t 1 H (H6 aromatique) J H6H5 = 8 I-Iz J H6 F = 8 Hz A la connaissance de la Demanderesse, ce produit 3~ n'est pas décrit dans la littéra-ture.
EXEMPLE 12.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le gaiacol par 1,5 mole (231,2 g) de diméthoxy-2,6 phénol. ~n fin de traitement, on récupere 0,98 mole (151,1 g) de dimé-thoxy-2,6 phénol et on recueille 115 g de produit cristallisé, F -- 109C, qui fournissent après recristallisation dans 5 volumes d'acétate d'ethy~e et sechage sous vide à 80C a polds constant 91,26 g (0,37 mole) d'acide dimethoxy-3,5 hydroxy-4 mandelique monohydrate racemique possedan-t un point de fusion de 109C, soit un rendement de 74 % par rap-port a l'acide glyoxylique mis en oeuvre.
Microanalyse 10 ClOH1206, H20 = 246,22 C % H % O % H20 calcules 48,78 5,73 45,49 7,32 trouves 49,05,7 . 7,1 ~determines par la methode de K. Fischer RMN (acetone d6) ~= 3,72 ppm s 6 H (OC~3) ~= 4,97 ppm s 1 ~ (E~ benzylique) ~= 6,67 ppm s 2 H (.~ aromatique) A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas decrit dans la lit-terature.
.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le gaïacol par 1,5 mole de ~-naphtol (216,2 g). En fin de trai-tement, on recupere 1,1 mole (158r6 g) de ~-naphtol et on recueille g1,sg d~produit cristallise, F = 126C, qui fournis-sent apres recristallisation dans 7 volumes de nitromethane et sechage a 80~ sous vide à poids constant 24,2 g (0,111 mole) d'acide ~hydroxy-l naphtyl-2) glycolique racemique possedant un point de fusi.on de 126 + 1C soit un rendement de 22,2 % par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre.
l~l4~i5~ d Microanalyse , . . .
12 10 4 ' C %H ~0 0 %
calcules 66,054,62 29,33 trouvés 66 r 1 4,6 ~IN (di.methylsulfoxyde d6) . . ~ . . .
= 5,9 ppm s 1 H (H benzylique) = 6,~8 - 8,1 ppm m 6 H (aromatique) A la connaissance de la Demanderesse, ce produit nlest pas décrit dans la littérature.
1~
Il va de soi que la présente invention n'a été dé-crite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toute modification utile pourra y être apportée sans sortir de son cadre tel que défini par les revendications ci-apres. 3 5 2 Hz 25 ~ = 6.57 ppm sext. 1 H (H5 aromatic) J H5H3 = 2 Hz J H5 H6 = 8 Hz J I-15 F = 2 Hz ~ = 7.21 ppm t 1 H (aromatic H6) J H6H5 = 8 I-Iz J H6 F = 8 Hz To the knowledge of the Applicant, this product 3 ~ is not described in the literature.
EXAMPLE 12.
We operate according to Example 1, but we replace the gaiacol per 1.5 moles (231.2 g) of 2,6-dimethoxyphenol. ~ n end of treatment, 0.98 mole (151.1 g) of dimer is recovered 2,6-thoxy phenol and 115 g of crystallized product are collected, F - 109C, which provide after recrystallization in 5 volumes of ethyl acetate ~ e and vacuum drying at 80C a constant polds 91.26 g (0.37 mole) of 3,5-dimethoxy acid hydroxy-4 mandelique racemic monohydrate has a melting point of 109C, a yield of 74% compared to port to the glyoxylic acid used.
Microanalysis 10 ClOH1206, H20 = 246.22 C% H% O% H20 calculations 48.78 5.73 45.49 7.32 found 49.05.7. 7.1 ~ determined by K. Fischer's method NMR (acetone d6) ~ = 3.72 ppm s 6 H (OC ~ 3) ~ = 4.97 ppm s 1 ~ (E ~ benzyl) ~ = 6.67 ppm s 2 H (. ~ Aromatic) To the knowledge of the Applicant, this product is not described in the literature.
.
We operate according to Example 1, but we replace the guaiacol per 1.5 moles of ~ -naphthol (216.2 g). At the end of treatment We recover 1.1 moles (158r6 g) of ~ -naphthol and we collects g1, sg of crystallized product, F = 126C, which provides smelled after recrystallization from 7 volumes of nitromethane and drying at 80 ~ under vacuum at constant weight 24.2 g (0.111 mole) of acid ~ hydroxy-1 naphthyl-2) racemic glycolic having a fusi.on point of 126 + 1C is a yield 22.2% relative to the glyoxylic acid used.
l ~ l4 ~ i5 ~ d Microanalysis ,. . .
12 10 4 'C% H ~ 0 0%
calculates 66,054.62 29.33 found 66 r 1 4.6 ~ IN (di.methylsulfoxide d6) . . ~. . .
= 5.9 ppm s 1 H (benzyl H) = 6, ~ 8 - 8.1 ppm m 6 H (aromatic) To the knowledge of the Applicant, this product is not described in the literature.
1 ~
It goes without saying that the present invention has not been believes that for purely explanatory and in no way limitative and that any useful modification can be made without depart from its scope as defined by the claims below.