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Procédé pour la préparation de pentaènes.
Différentes synthèses de la vitamine A et de ses éthers ont déjà fait l'objet de publications. Les procédés divulgués érigent le squelette de la vitamine A composé de 20 atomes de carbone de la manière suivante: On condense le 5-(2',6',6'- triméthyl-cyclohexène-(1')-yl)-3-méthyl-pentadiène-(2,4)-al-(1) avec le 3-méthyl-butène-(2)-al-(1) (C15 + C5 = C20; Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, t. 70 [1936] p. 853). On peut aussi faire réagir le même aldéhyde C, ou le chlorure de @
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l'acide correspondant, et la méthylvinylcétone avec le malonate d'éthyle et éliminer les fonctions carboxyles pax saponification
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et perte d'anhydride carbonique (C15 + C4 + C3 = U22 - C2 = C20; brevet américain 2.369.158).
On peut aussi condenser la 6-(2', 6 ',6'-triméthàTl-cyclohexène-(1') -yl) -4-méthyl-hezadiène-(3,5)- yne-(l) et la 6-(2 ,6',6'-trinu thyl-cyclohexène-(l')-yl)-3-oxy- 4-méthyl-hexène-(4)-yne-(1) avec la méthylvinylcétone ou avec des éthers-sels ou éthers de la 1-oxy-butamone--3) (C1b + (,4 = C2U; Grevcus a.cuéricans j6.15 - ; 2.369.160-8; 2.382.085-6).
Ou alors on fait réagir le 4-(2',6',6 -triméthyl-cyclohexène-(l')- yl)-2-méthylbutène-(2)-al-(1) avec la 1-méthoxy-3-méthyl-pentène- (2)-yne-(4) ou avec des éthers de la l,3-dioxy-3-méthyl-pentyne- (4) (U14 C6 = Z Experientia t. 2 /1946/ p. 31; brevet amé- ricain no. 2.369.157). Finalement des synthèses du méthyléther de la vitamine A ont été publiées, en partant de la 5-(2',6',6'- triméthyl-cyclohexène-(1')-yl)-3-oxy-3-méthyl- pentène-(4)-yne-
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(1) et du l-fnéthoxy-3-méthyl-4--chloro-butène-(2), (Journal of the American Chemical Society t. 67 f94 9 p. 1627), ainsi que de la 4-(2',6',6'-triméthyl-cy-clohexène-(1')-yl)-butène-(3)-one- (2) (béta-ionone) et du 1-mêthox,z,r-3-méthyl-6-bromo-hexadiêne-(2,4) (Chemistry and Industry t. 58 [1939] p. 802).
Ces deux dernières synthèses n'ont pas été appuyées par les résultats d'essais biologiques et un spectre d'absorption dans l'ultraviolet, qui a été publié simultanément, ne démontre pas le maximum d'absorp- tion vers 325 à 32b qui serait caractéristique pour la vita- mine A et ses dérivés (Journal of the American Chemical Society, t. 67 [1945] p. 1627).
Il a été trouvé que l'on peut obtenir des substances possé- darit une activité vitaminique A en condensant la béta-ionone au moyen d'une réaction de Grignard avec la 1-oxy-3-méthyl-hexène-
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(2)-yne-(5) ou avec un de ses éthers ou éthers-sels, en ajoutant 1 mol d'hydrogène à la liaison triple du produit de condensation ainsi obtenu, en soumettant le tétraène formé à une transforma- tion allylique et en séparant de l'eau ou de l'acide.
La synthèse s'effectue probablement suivant les formules ci-après:
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X = groupe hydroxyle, acyloxy ou halogène R = radical d'hydrccarbure, acyle ou hydrogène.
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La synthèse de la vitamine A ou de ses éthers etéthers- sels s'effectue suivant l'invention en joignant la béta-ionone (I), qui contient 13 atomes de carbone, avec une chaîne acétylé- nique (II), qui contient 7 atomes de carbone, pour former un produit de condensation (III) contenant 20 atomes de carbone.
Ce produit de condensation comporte une liaison triple et trois liaisons doubles, dont deux seulement sont conjuguées entre elles.
On obtient le système délicat des cinq liaisons éthyléniques conjuguées de la vitamine A, après l'hydrogénation partielle préliminaire de la liaison triple du produit de condensation seulement pendant le dernier stade de la réaction, par transpo- sition allylique et séparation d'eau ou d'acide.
La 1-oxy-3-méthyl-hexène -(2)-yne-(5) ainsi que ses éthers et éthers-sels, qui sont employés dans la condensation avec la béta-ionone, n'étaient pas connus jusqu'ici. Leur préparation peut être effectuée par exemple de la manière suivante, en partant du bromure de propargyle et de la méthylvinylcétone:
On condense 1 mol de bromure de propargyle et 2-4 mol de méthylvinylcétone bien séchée, en solution ben zénique bouillante, avec 1-3 mol de copeaux de zinc dans les cun- ditions usuelles de la réaction d'après Reformatzky. On dé- compose le sel zincique du produit de condensation ainsi formé avec des acides et on évapore le solvant.
La 3-oxy-
3-méthyl-hexène-(1)-yne-(5), qui bout à 44 - 47 C (12mm Hg) peut être isolée avec un rendement satisfaisant,par dis tilla- tion du résidu visqueux. nD20 = 1,460; d418 = 0,916.
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La l-méthoxy-3-méthyl-hexëne-(2)-yne-(5) est formée à partir de la 5-oxy-3-lnéthyl-nexène-(1)-yre-(5) par halogénation, par exemple au moyen d'halogénure de phosphore (l'halogène entre, avec transposition allylique simultanée, en position 1)
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et par réaction de la 1-halogéno-3-rnéthyl-hexène-(2)-yne-(5) obtenue ainsi avec un équivalent de méthylate de sodium dans l'alcool méthylique. La 1-méiiaoxy-j-mé-tàyl-hexène-(2)- yne-(5) bout à 47 - 400. (15 nlru i--', n' - l 455 ,18 0,913.
L'étner oenzylique est préparé de manière analogue. Le phényl-
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éther est formé avec un bon.rendement par ébullition de la 1-bromo-3-méthyl-hexène-(2)-yne-(5) avec du phénol dans 1, acétone, en présence de carbonate de potassium.
La 1-acétoxy-3-méthyl-hexène-(2)-yne-(5) est préparée par chauffage de la 3-oxy-3-méthyl-hexène-(1)-yne-(5) avec de l'anhydride acétique. Après évaporation de l'excès d'anhydride acétique, le résidu est fractionné dans le vide. La
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1-acétoxy-3-méthyl-hexène-l2)-yne-(5) bout à 56-57 C (12mm H nD20 = 1,450; d416 = 0,968.
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On obtient la 1-oxy-3-mé-Lhyl-hexène-(2)-yne-(5) par saponi- fication de la 1-acétoxy-3-méthyl-hexène-(2)-yne-(5), con- duite avec précaution, ainsi que par la réaction de cette dernière avec 3 équivalents de réactif de Grignard (bromure d'éthylmagnésium) suivie d'hydrolyse douce. Son point d'ébullition est 68 - 70 C.
(15 mm Hg). nD18 = 1,448; dD17 = 0,874. " Le premier stade du procédé est une réaction de Grignard qui con-
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siste à faire réagir la 1-oxy-3-méthyl-hexène-2)-yne-(5) ou ses éthers ou éthers-sels avec un halogénure d'alcoyl magnésium
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(par exemple le bromure d'étylmagnésium). L'emploi de la 1-oxy- 3-méthyl-hexène-2)-yne-5) nécessite 2 équivalents, celui de l'éther 1 équivalent et celui de l'éther-sel 3 équivalents de réactif de Grignard. Il est formé ainsi à partir des éthers un composé contenant un groupe organo magnésien et à partir de la
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1-OxY-3-méthyl-hexbne-(2)-yne-(5) un composé, substitué dans le groupe hydroxyle, contenant deux groupes organo magnésien.
A partir des éthers-sels on obtient par saponification du groupe de l'éther-sel le même composé di-organo magnésien que celui formé à partir de l'alcool libre. Ces composés organo-magnésien sont condensés de manière usuelle avec la béta-ionone. La ré- action s'effectue dans les solvants ordinaires, tels que L'éther éthylique. On hydrolyse soigneusement le produit de la réac- tion, par exemple avec une solution d'un sel d'ammonium à froid.
Il est nécessaire de choisir les conditions de réaction telles qu'une déshydratation indésirable soit exclue. Le produit de con-
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densation brut peut être mis etravail sans autre.
Pour éloigner de petites quantités du produit de départ,
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la 1-oxy-3-mé-ühyl-hexène-(2)-yne-(5) ou son éther non décomposés peuvent être évaporés dans le vide et la béta-ionone non dé- composée peut être séparée sous forme d'un dérivé cristallisé (par exemple la semicarbazone). La purification de la 1,7-dioxy-
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3,7-diméthyl-9-(2',6',6'-triméthyl-cyclohexène-(l')-yl)-nonadiene- (2,8)-yne-(5) ou de son éther peut être effectuée au moyen d'un chromatogramme continu par exemple sur une colonne d'alu- mine inactivée ou par séparation entre solvants tels que l'éther de pétrole à point d'ébullition bas et l'alcool méthylique aqueux.
Le produit de condensation purifié perd aisément de l'eau quand il est réchauffé. Son spectre d'absorption ultraviolet ne démontre que peu ou pas d'absorption de longueur d'onde supé- rieure à 260 mu. Le dosage selon Zerewitinoff du produit à partir
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de la 1-oxy-3-méthyl-hexène-('2)-yne-(5) ou de son éther-sel révèle la présence de 2, à partir de son éther la présence d'un atome d'hydrogène actif.
Le produit de condensation III est soumis à une hydrogéna- tion partielle de la liaison triple. Il est nécessaire, dans ce stade aussi, de prendre soin qu'aucune déshydratation n'inter- vienne. Pour l'absorption sélective d'un inol d'hydrogène, 1, hydrogénation catalytique à laquelle sont applicables comme catalyseurs lecarbonate ae calcium palladié, le sulfate de baryum palladité et le charbon palladié auquel on a adsorbé de
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la quinoléine avant l'emploi, s'est avérée être r'c=,.narquaolei1B nt appropriée.
Quand on soumet le produit de condensa:tion brut, duquel on avait seulement séparé la l-oxy-3-méthyr-hexène-(2)- yne- (5) ou son éther non décomposé à l'hydrogénation partielle,
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celle-ci s'effectue avec une quantité d'hydrogène un peu infé- rieure qui correspond à la teneur en béta-ionone. On interrompt l'arrivée d'hydrogène, une fois absorbée la quantité calculée.
Le produit hydrogéné peut être purifié de la même manière que le produit III du premier stade de réaction. La séparation entre solvants tels que l'éther de pétrole à point d'ébullition bas et l'alcool méthylique aqueux est le mode de purification pré- féré. Le produit purifié, soit le 1,7-dioxy-3,7-diméthyl-9-(2', 6',6'-triméthyl-cyclohexène-(l')-nonatriène-(2,5,8) ou son éther, n'absorbe que peu ou pas les rayons ultraviolets de longueur d'onde supérieure à 260 mu. Quand on juge l'estérification du groupe hydroxyle terminal désirable, celle-ci peut être effectuée par traitement doux avec 1 mol d'un agent d'acylation.
Puis on fait subir au produit de condensation, obtenu par hydrogénation partielle, une déshydratation accompagnée de trans- formation,effectuée par traitement avec des agents provoquant la transformation dite allylique (Hûckel, Theoretische Grund- lagen der Organiscnen Chemie, 4ème édition t. I [1943] Leipzig, p. 297 etc., ) et par séparation d'eau ou d'acide. Lors de la transposition allylique le groupe hydroxyle en position 7 se dé- place en position 5 et la liaison double vient de la position 5 en position 6. Dans ce stade la transformation du 1,7-dioxy-3,7-
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diméthyl-)-(2',6',6'-triméthyl-cyclohexène-(l')'-yl)-nona.triène- (2,5,8) ou de son éther est effectuée de manière connue en soi par acylation ou par chauffage.
On choisit une méthode qui ne produit que le moins possible de réactions secondaires (déshy- dratation avant la transformation, polymérisation, formation de cycles et autres). Le produit de condensation IV peut donc être estérifié par le moyen d'un agent d''acylation organique ; à
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cet effet les anhydrides d'acides aliphatiques inférieurs, en présence d'agents basiques, sont appropriés. La transformation allylique peut être effectuée ainsi par chauffage, sans substi- tution. La présence des agents de déshydratation peut être désavantageuse dans cette réaction, car ceux-ci peuvent augmenter le taux de la séparation indésirable, avant la transformation.
(il se forme ainsi par exemple à partir de 1-méthoxy-3,7-di-
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méfhyl- f-oxy-j-(2',6',6'-triinéthyl-cyclohexène-(li)-yi)-nona- triène-(2,5,8) par traitement avec l'acide p-toluène sulfonique, dans l'acide acétique glacial à la température ambiante, un composé isomère du méthylétner de la vitamine A, dont le spectre ultraviolet ne démontre qu'une intensité d'absorption plus faible. Le maximum d'absorption est situé vers 310 - 315 mu. La même substance est formée, à côté de quantités minimes du inéthyl- éther de vitamine A, par ébullition dans le toluène en présence d'une petite quantité d'iode). Les acides forts et les agents acides peuvent également provoquer une déshydratation prématurée.
Le même danger d'une séparation prématurée existe quand on uti- lise des agents d'halogénation, (par exemple des halogénures de phosphore), au moyen desquels suivantle mode d'emploi la ré- action désirée n'intervient qu'avec un rendement minime. Les produits intermédiaires obtenus par la transformation allylique correspondent à la formule V. Il n'est pas nécessaire de les isoler.
On peut former une nouvelle liaison double de telle manière, que le groupe hydroxyle libre ou estérifié, qui a. pris la posi- tion 5, se sépare avec un atome d'hydrogène de la, position 4 voisine, sous forme d'eau ou d'acide. Selon les conditions de travail, la séparation peut s'effectuer en mâme temps que la transformation allylique (par exemple, pendant le chauffage avec
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l'anhydride acétique en présence d'agents basiques tels que la quinoléine), ou elle peut représenter un stade particulier.
La séparation d'acide de l'éther-sel V transformé peut être effectuée par exemple, par chauffage dans la quinoléine à 180 C ou en faisant bouillir. avec l'amylate tertiaire de potassium dans l'alcool amylique tertiaire.
Les pentaènes, qui résultent de ces transformation et.sépa- rations, correspondent à la formule VI et possèdent comme groupe fonctionnel terminal un groupe hydroxyle libre estéri- fié ou éthéré ; cela est désiré les éthers-sels peuvent être saponifiés afin d'obtenir la vitamine A libre.
D'après l'invention la préparation des pentaènes peut être réalisée de la manière suivante :
On condense la béta-ionone en solution éthérée avec la 1- méthoxy-3-méthyl-hexène-(1)-yne-(5) au moyen d'un mol de bromure d'éthylmagnésium. Après hydrolyse avec une solution de sel d'ammonium, 1 mol d'hydrogène est ajouté à la liaison triple du produit de condensation obtenu, en utilisant un catalyseur au
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sulfate de baryum palladié. Le 1-inéthoxy-j,7-diméthyl-7-oxy- g-(2',61,6'-tx'iaiéthyl-càTclohexène-(1')-yl)-nonatriène-(2,5,s) formé est traité en présence d'acétate de potassium avec de l'anhydride acétique bouillant et chauffé ensuite avec de l'amy- late tertiaire de potassium dans l'alcool amylique.
On peut modifier ce procédé en chauffant le l-méthoxy-3,7-diméthyl-7-
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oxy-9-(2',6',6'-triméthyl-cyclohexène-(l')-yl)-nonatriène-(2,5, 8) obtenu par hydrogénation partielle, lentement à 160 - 180 C avec un mélange d'anhydride acétique et de quinoléine.
D'après les modes de mise en oeuvre de l'invention décrites ci-après, on obtien la vitamine A, des éthers-sels ou des étiiers
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de vite;mine A, qui correspondent dans leurs propriétés physiques, chimiques et 'biologiques à la vitamine A et à ses éthers-sels obtenus en par tant de produits naturels. Ils sontcaractérises particulièrement par l'absorption pentaénique dans le spectre ultraviolet à une longueur d'onde de 325 - 330 mu.
Les produits du procédé peuvent être purifiés d'après les mêmes méthodes que celles employées pour les concentrés forts de vitamine A etdes éthers-sels de vitamine A obtenus en partant de produits naturels (séparations entre solvants, précipitation fractionnée en solution alcoolique, distillation soigneuse, ad-
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sorption c!roilatorapnioue et cristallisation de l'alcool libre ou de dérivés appropriés).
L'adsorption CllTOmL:ttoSI'eI:îliqL8 est de va-leur particulièrepour séparer des sous-produits, qui ont été formés par déshydratation avant la transposition allylique.
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COlTJJie les préparations de vitamine .A naturel]es, les produits du procédé doivent être préservés del'action destructive de là lumière, de l'air et de la. chaleur. L'adjonction d'antioxydants qui peuvent être présents pendant tout le cours de la synthèse.. est à recommander;les tocophéroles sont particulièrement appropriées à cet effet.
Exemple 1
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Une solution de 5,2 parties en poids de l-méthoxy-3-méthyl- :7G.'iî2-é)-ßile-ji dans 1C parties en volume û't-i;;:0-f 1;;;3 ajoutée dans 1'eSy'.zCF' d'une heure, en atmosphère d'azote et ":.'-{1,g.2itant, ';,:-;1 solution Je i,TO:Güt..t? ,'E1'¯rZ%1::.'.;ulSlU.l:l, CtU.. a été r!:'y;.lC.2 au préalable avec 1 partie en poids de copeaux de magnésium et 4,5 parties en poids de bromure d'éthyle dans 20 parties en volume d'éther. On fait bouillir ensuite 4 heures avec reflux.
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.durant lesquelles le composé ¯!a3. , ¯t:Siel1 formé précipite e '1<. l'état
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de résine.
On laisse refroidir, puis on ajoute à -20 , dans l'espace d'une heure, une solution de 7 parties en poids de béta-ionone dans 10 parties en volume d'éther et on complète la condensation en agitant pendant 4 heures à la température ambiante. La solution de réaction limpide est décomposée en étant versée sur un mélange de 50 parties en poids de glace et 10 parties en poids de nitrate d'ammonium. La solution éthérée est lavée avec une solution de sel d'ammonium et avec de l' eau, et séchée sur du sulfate de sodium, puis on évapore la solution
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daa,s le vide, en -prenant soin d'éviter le moindre surc}!8.uffage pour parer à une déshydratation indésirable.
Four la purification de ce produit de condensation brut, la béta-ionone non décomposée est précipitée sous forme de semi- carbazone au moyen d'une solution de 2 parties en ,poids de semicarbazide dans 20 parties en. volume d'alcool méthylique. Le filtrat est additionné de la double quantité d'eau, puis il est extrait à l'éther de pétrole. Au lavage de l'extrait avec de l'eau, une nouvelle quantité de la semicarbazone de la béta- ionone précipite et est séparée par filtration. Le filtrat est séché et adsorbé à 20 fois la quantité d'alumine faiblement activée. Le .produit de condensation recherché reste adhéent,
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tandis que la l-méthoxy-3-méthyl-hexényne non décomposée, ainsi que des produits de déshydratation peuvent être élués au moyen d'éther de pétrole.
La 1 -inéthoxr-3,'7-dinétl:!yl-7-ox;,T¯¯(2 r , E r , E ¯ tricéthtTl-cTcloï?caène-(l' )-rl)-nonadicne-(2,8)-yr.e-(5) purifiée de cette manière, est éluée avec de l'éther. Après l'évaporation du solvant, on obtient 5-7 parties en poids du produit de con- densation pur sous forme d'une huile visqueuse et jaune.
La constitution de ce composé est prouvée par le dosage
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selon i Z <; i e ,,...< i . L 1 à.> o ± ± qui donne * <jl e résultats COT:C(.:'Sl,OIld:3Xl a un atome d'hydrogène actif, et par le spectre d'absorption ultra- violet qui ne démontre une absorption nette CU t â. 1;::;;:'; 1 G1:L?C:L-'.-- :j d'ondes inférieures à 270 mu et qui rie :p8rilet Ù. t 3.è..:e Ltl'e ainsi .u'ul'.e seule COil jug::Jj, son.
10 parties en poids de la. 1-..:é',i'G:jr-j,7-c:;,c.;llt,;-7-oÏîy¯ , ,6 ! , Û'-tri.itiet't1y1-C;'C1 G¯m'ït:.=1:e-(1 ' j-)1-t10¯Y'l¯.c1 Wt=-(,C -y'ilE- (5) purifiée sent dissoutes dans 100 parties en volume Ci¯' alcool ]1té ï;r1y11ÇtJe et hydrogénées 8. la température arnlJiccnt0, en présence de1,5partieen poids d'un catalyseur au sulfate debaryum palladié à 1%, après que 0,05 partie en poids de tocophéroleut
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été ajoutée o. la solution hydrogénée, a titre d' ot,50>ij:
da¯<.,t, Après l'absorption d'un mol, c'est à dire de 770 parties en
20
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volune d'hydrogène (740 'llit L') , l'hydrogénation est interrompue etle catalyseur est séparé. Le filtrat est additionné de 4 parties d'eau et, afin d'éliminer quelque produitde déshydrata.- tion., extrait au moyen ci' un peu d'éther de pétrole (bouillant de 30 à 60 C). On dilue la solution méthyl alcoolique avec 2CC parties d'eau, on. extrait à l'éther, on sèche les extraits éthé- rés et on évapore le solvant.
Sont obtenus ainsi environ
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parties en poids de 1-i;ié tuoxy-j,7-dililétiyl-7-oxß--(2' ,6' ,'- trimë-lijFl-cycl o'ne:èzîe-(l' )-yl)-nona.trine-(2, 5,) , sous forme d'une huile jaunâtre et visqueuse de l'indice de réfraction 20 dosage selori - , t, f x.évéle Yy z Le dosage selon Zerewitinoff révèle la présence d'un atome d'hydrogène actif. Le spectrogramme d'absorption dans l'ultraviolet ne démontre pas ou que peu d'absorption aux longueurs d'ondes supérieures à 260 mu.
4 parties en poids de ce produit d'hydrogénation partielle sont dissoutes dans 20 parties en volume d'anhydride acétique,
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additionnées ensuite de 4 parties en poids d'acétate de potassium bien sec et réchauffées avec reflux pendant 2 heures, à l'abri de la lumière. L'excès d'anhydride et l'acide acétique formé sont séparés par distillation dansle vide. Le résidu est repris dans l'éther de pétrole (bouillant de 30 à 60 C) et dans l'eau.
La solution dans l'éther de pétrole est lavée au bicarbonate de sodium et à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concantrée, puis l'huile brune résiduelle est fractionnée dans le vide niolé- culaire. On obtient ainsi, à côté d'une faible fraction préli- minaire, 3 parties en poids d'une huile jaunâtre bouillant à 80 - 90 C (10-5 mm Hg), qui possède un pouvoir absorbant, marqué dans la zone d'absorption ultraviolette pentaénique (315 -335 ni?.), et qui s'avère être très active dans l'essai de croissance des rats en carence vitaminique A.
La quantité du produit'final, possédant l'absorption spéci- fique de la lumière ultraviolette, peut être encore élevée par ébullition avec l'amylate tertiaire de potassium dans l'alcool amylique.
Exemple 2.
10 parties en poids du produit de condensation brut de la réaction de Grignard (préparé d'après l'exemple 1) sont soumises, en solution méthyl-alcoolique et à la température ambiante,à une hydrogénation en présence d'une partie en poids de sulfate de baryum palladié à 4%, inactivé au préalable par chauffage à 600 0; la quantité d'hydrogène absorbée est exactement contrôlée.
Aussitôt absorbé un peu moins d'un mol d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration, la béta-ionone non décomposée est précipitée à l'.état de semicarbazone, et le composé hydrogéné est isolé suivant les indications de l'exemple 1 et traité avec l'an- hydride acétique en présence d'un .agent basique. On obtient, avec
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un rendement excellent, le même produit que celui de l'exemple 1.
Exemple 3
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3 parties en poids de i-uuéflioxr-3,7-dim;éthyi-7-or;y-9-(2t,6', 6' -trill1éthyl-cyclo:o.exène-(1' ) -yl) -nona,triène-(2, ':J, 8) (prépare d'après l'exemple 1) sont dissoutes dans 30 parties en poids de quinoléine et6parties en poids d'anhydride acétique et chauffées pendant 2 heures à 80 -100 C, puis pendant une heure à 160 - 180 C. Après refroidissement, on reprend dans l'éther de pétrole bouillant à basse température et on lave plusieurs fois avec de l'alcool méthylique à 95% etavec de l'eau. Le ré- sidu de la solution dans l'éther de pétrole est fractionné dans le vide moléculaire. On obtient environ 2 parties en poids d'une huile jaune et visqueuse bouillant à 80 - 90 C (10-5mm Hg), qui possède une zone d'absorption pentaénique marquée dans le spectre d'absorption ultraviolet.
Ce produit possède d'autre part un maxi- mum dans la, zone tétraénique à 310 - 315 mu, provenant probable- ment de la présence d'un composé isomère, ayant perdu de l'eau avant l'estérification. La séparation de ce composé isomère peut s'effectuer par exemple dans un chromatogramme continu sur de l'alumine peu activée, au moyen d'éther de pétrole.
Exemple 4
On laisse reposer un mélange de 2 parties en poids de 1-
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nétfioxy-3,7-diwéthyl-7-oxy-9-(2',6',6'-trin:éthyl-cycl ohexéne-(1')- yl)-nonatriène-(2,5,8) (préparé d'après l'exemple 1), de 4 parties en volume d'anhydride acétique et de 8 parties en volume de pyridine pendant 70 heures à la température ambiante, puis on verse le mélange de réaction aur de la glace et on extrait à l' éther de pétrole (bouillant de 30 à 60 C). Les extraits sont lavés à l'acide sulfurique 1-normal, au bicarbonate et à l'eau,
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ils sont séchés sur du sulfate de sodium et concentrés. Le résidu, contenant 1,5 parties en poids, donne une coloration bleue intense avec une solution chloroformée de trichlorure d'antimoine.
(maximum d'absorption principal vers 620 mu, maximum secondaire vers 580 mu).
Dans l'espace de 15 minutes on ajoute une solution de 2 par- ties en poids de ce produit de réaction dans 4 parties en volume d'alcool amylique tertiaire en agitant et en faisant arriver de l'azote, à une solution bouillante de 1 partie en poids de potassium dans 20 parties en volume d'alcool amylique tertiaire.
Une heure après,la solution de réaction est refroidie, diluée avec de l'éther de pétrole (bouillant de 30 à 60 C) et lavée avec de l'alcool méthylique à 95% et avec de l'eau. On sèche et on évapore le solvant. Le résidu, une huile jaune-brunâtre, con- tient, d'après le spectrogramme d'absorption ultraviolette et d'après le dosage de Carr-Price, environ 10% de méthyléther de vitamine A. Ce produit brut est purifié par chromatographie sur faiblement une colonne d'alumine/activée, au moyen d'éther de pétrole.
On obtient ainsi., après addition d'alcool, comme éluat de la zone principale du chromatogramme émettant une fluorescence verdâtre à la lumière de la lampe de quartz, un composé de méthyléther de vitamine A qui se laisse distiller à 80 - 90 C sous une pression de 10-4 mm Hg, et est d'une grande puissance biologique.
Exemple 5
On ajoute dans l'espace d'une heure une solution de 1,5 parties en poids de chlorure de benzoyle dans 10 parties en volume de chloroforme à un mélange de 3,2 parties en poids de 1-
EMI15.1
méthoxy-3,7-diméthyl-7-oxy-9-(2',6',6'-triméthyl-cyclohexène-(l')- yl)-nonatriène-(2,5,8), de 120 parties en volume de pyridine et
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de 10 parties en volume de chloroforme, en agitant et en refroi- dissant dans la glace. Puis on permet à la température de la solution jaune de s'élever en 12 heures à la température ambiante, on dilue avec de l'éther de pétrole (bouillant de 30 à 60 C), on refroidit avec de la glace, on lave avec une solution de bi- carbonate, avec de l'acide sulfurique dilué et avec de l'eau, on sèche et on évapore le solvant.
Le résidu jaune-brunâtre et traité d'après les indications de l'exemple 4 avec de l'amylate tertiaire de potassium dans l'alcool amylique tertiaire. Un produit brut avec une teneur de 5-10% de méthyléther de vitamine A est obtenu qui peut être purifié d'après les données de l'exemple 4. Au lieu de chlorure de benzoyle, on peut utiliser aussi, dans cet exemple, une quantité équivalente de chlorure d'acétyle. Le méthyléther de la vitamine A est obtenu ainsi avec un rendement analogue.
Revendications 1. Procédé pour la préparation de pentaènes, caractérisé par le fait que l'on condense la béta-ionone, par le moyen d'une ré- action de Grignard, avec la 1-oxy-3-méthyl-hexène-(2)-yne-(5) ou avec un de ses éthers ou éthers-sels, que l'on ajoute 1 mol d'hydrogène à la liaison triple du produit de condensation ainsi obtenu, que l'on soumet le té-Lraène formé à une transformation allylique et que l'on provoque une séparation d'eau ou d'acide.
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Process for the preparation of pentaenes.
Various syntheses of vitamin A and its ethers have already been the subject of publications. The disclosed methods erect the skeleton of vitamin A composed of 20 carbon atoms as follows: Condense 5- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (1 ') - yl) -3- methyl-pentadiene- (2,4) -al- (1) with 3-methyl-butene- (2) -al- (1) (C15 + C5 = C20; Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, t. 70 [1936 ] p. 853). It is also possible to react the same aldehyde C, or the chloride of @
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the corresponding acid, and methyl vinyl ketone with ethyl malonate and eliminate the carboxyl functions pax saponification
EMI2.1
and loss of carbon dioxide (C15 + C4 + C3 = U22 - C2 = C20; US patent 2,369,158).
It is also possible to condense 6- (2 ', 6', 6'-trimethàTl-cyclohexene- (1 ') -yl) -4-methyl-hezadiene- (3,5) -yne- (1) and 6- (2, 6 ', 6'-trinu thyl-cyclohexene- (l') - yl) -3-oxy- 4-methyl-hexene- (4) -yne- (1) with methyl vinyl ketone or with salt ethers or ethers of 1-oxy-butamone - 3) (C1b + (, 4 = C2U; Grevcus a.cuéricans j6.15 -; 2.369.160-8; 2.382.085-6).
Or else we react 4- (2 ', 6', 6 -trimethyl-cyclohexene- (l ') - yl) -2-methylbutene- (2) -al- (1) with 1-methoxy-3- methyl-pentene- (2) -yne- (4) or with ethers of 1,3-dioxy-3-methyl-pentyne- (4) (U14 C6 = Z Experientia t.2 / 1946 / p. 31; U.S. Patent No. 2,369,157). Finally syntheses of the methyl ether of vitamin A have been published, starting from 5- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (1 ') - yl) -3-oxy-3-methyl-pentene - (4) -yne-
EMI2.2
(1) and 1-fnethoxy-3-methyl-4-chloro-butene- (2), (Journal of the American Chemical Society t. 67 f94 9 p. 1627), as well as 4- (2 ' , 6 ', 6'-trimethyl-cy-clohexene- (1') - yl) -butene- (3) -one- (2) (beta-ionone) and 1-methox, z, r-3-methyl -6-Bromo-hexadien- (2,4) (Chemistry and Industry t. 58 [1939] p. 802).
These last two syntheses were not supported by the results of biological tests and an absorption spectrum in the ultraviolet, which was published simultaneously, does not demonstrate the maximum absorption around 325 to 32b which would be characteristic for vitamin A and its derivatives (Journal of the American Chemical Society, t. 67 [1945] p. 1627).
It has been found that substances possessing vitamin A activity can be obtained by condensing beta-ionone by means of a Grignard reaction with 1-oxy-3-methyl-hexene-.
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(2) -yne- (5) or with one of its ethers or ethers-salts, by adding 1 mol of hydrogen to the triple bond of the condensation product thus obtained, by subjecting the tetraene formed to an allylic transformation and separating from water or acid.
The synthesis is probably carried out according to the following formulas:
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X = hydroxyl, acyloxy or halogen group R = hydrocarbon, acyl or hydrogen radical.
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The synthesis of vitamin A or of its ethers and ethers salts is carried out according to the invention by joining beta-ionone (I), which contains 13 carbon atoms, with an acetylene chain (II), which contains 7 carbon atoms, to form a condensation product (III) containing 20 carbon atoms.
This condensation product has one triple bond and three double bonds, only two of which are conjugated with each other.
The delicate system of the five conjugated ethylenic bonds of vitamin A is obtained, after the preliminary partial hydrogenation of the triple bond of the condensation product only during the last stage of the reaction, by allylic transposition and separation of water or d. 'acid.
1-Oxy-3-methyl-hexene - (2) -yne- (5) as well as its ethers and ethers-salts, which are employed in condensation with beta-ionone, were not known heretofore. Their preparation can be carried out, for example, as follows, starting with propargyl bromide and methyl vinyl ketone:
1 mol of propargyl bromide and 2-4 mol of well-dried methyl vinyl ketone are condensed in boiling benzene solution with 1-3 mol of zinc shavings in the usual conditions of the reaction according to Reformatzky. The zinc salt of the condensation product thus formed is decomposed with acids and the solvent is evaporated off.
3-oxy-
3-methyl-hexene- (1) -yne- (5), which boils at 44-47 C (12mm Hg) can be isolated in satisfactory yield by distilling the viscous residue. nD20 = 1.460; d418 = 0.916.
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1-Methoxy-3-methyl-hexene- (2) -yne- (5) is formed from 5-oxy-3-lnethyl-nexene- (1) -yre- (5) by halogenation, for example by means of phosphorus halide (the halogen enters, with simultaneous allylic transposition, in position 1)
EMI4.2
and by reacting the 1-halo-3-methyl-hexene- (2) -yne- (5) thus obtained with one equivalent of sodium methoxide in methyl alcohol. 1-Meiiaoxy-j-metayl-hexene- (2) - yne- (5) boils at 47-400. (15 mlru i-- ', n' - 1455, 18 0.913.
Enzyme eter is prepared in an analogous manner. Phenyl-
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ether is formed in good yield by boiling 1-bromo-3-methyl-hexene- (2) -yne- (5) with phenol in acetone, in the presence of potassium carbonate.
1-Acetoxy-3-methyl-hexene- (2) -yne- (5) is prepared by heating 3-oxy-3-methyl-hexene- (1) -yne- (5) with anhydride acetic. After evaporation of the excess acetic anhydride, the residue is fractionated in vacuo. The
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1-acetoxy-3-methyl-hexene-12) -yne- (5) boils at 56-57 C (12mm H nD20 = 1.450; d416 = 0.968.
EMI5.2
1-Oxy-3-me-Lethyl-hexene- (2) -yne- (5) is obtained by saponification of 1-acetoxy-3-methyl-hexene- (2) -yne- (5), proceed with caution, as well as by reacting the latter with 3 equivalents of Grignard's reagent (ethylmagnesium bromide) followed by gentle hydrolysis. Its boiling point is 68 - 70 C.
(15 mm Hg). nD18 = 1.448; dD17 = 0.874. "The first stage of the process is a Grignard reaction which con-
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sists in reacting 1-oxy-3-methyl-hexene-2) -yne- (5) or its ethers or ethers-salts with an alkyl magnesium halide
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(for example ethylmagnesium bromide). The use of 1-oxy-3-methyl-hexene-2) -yne-5) requires 2 equivalents, that of ether 1 equivalent and that of ether-salt 3 equivalents of Grignard reagent. It is thus formed from ethers a compound containing an organomagnesium group and from the
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1-OxY-3-methyl-hexbne- (2) -yne- (5) a compound, substituted in the hydroxyl group, containing two organomagnesium groups.
From the ethers-salts one obtains by saponification of the group of the ether-salt the same di-organomagnesium compound as that formed from the free alcohol. These organomagnesium compounds are condensed in the usual way with beta-ionone. The reaction takes place in ordinary solvents, such as ethyl ether. The reaction product is hydrolyzed carefully, for example with a solution of an ammonium salt in the cold.
It is necessary to choose the reaction conditions such that undesirable dehydration is excluded. The product of con-
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gross densation can be put and work without further.
To remove small amounts of the starting material,
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undecomposed 1-oxy-3-me-ühyl-hexene- (2) -yne- (5) or its ether can be evaporated in vacuo and the undecomposed beta-ionone can be separated as a crystallized derivative (eg semicarbazone). The purification of 1,7-dioxy-
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3,7-Dimethyl-9- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (l ') - yl) -nonadiene- (2,8) -yne- (5) or its ether can be carried out by means of a continuous chromatogram, for example on an inactivated aluminum column or by separation between solvents such as low-boiling petroleum ether and aqueous methyl alcohol.
The purified condensate readily loses water when reheated. Its ultraviolet absorption spectrum shows little or no absorption at wavelengths greater than 260 mu. The dosage according to Zerewitinoff of the product from
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1-oxy-3-methyl-hexene - ('2) -yne- (5) or its ether-salt reveals the presence of 2, from its ether the presence of an active hydrogen atom.
The condensation product III is subjected to partial hydrogenation of the triple bond. It is also necessary at this stage to take care that no dehydration occurs. For the selective absorption of a hydrogen inol, 1, catalytic hydrogenation to which are applicable as catalysts palladium on calcium carbonate, palladium on barium sulphate and palladium on carbon which have been adsorbed.
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quinoline before use has been found to be suitable.
When subjecting the crude condensate, from which only 1-oxy-3-methyr-hexene- (2) - yne- (5) or its undecomposed ether had been separated off to partial hydrogenation,
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this is carried out with a somewhat lower quantity of hydrogen which corresponds to the beta-ionone content. The arrival of hydrogen is interrupted, once the calculated quantity has been absorbed.
The hydrogenated product can be purified in the same way as the product III of the first reaction stage. Separation between solvents such as low boiling petroleum ether and aqueous methyl alcohol is the preferred mode of purification. The purified product, either 1,7-dioxy-3,7-dimethyl-9- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (l ') - nonatriene- (2,5,8) or its ether, absorbs little or no ultraviolet rays of wavelength greater than 260 mu. When esterification of the terminal hydroxyl group is deemed desirable, this can be effected by gentle treatment with 1 mol of an agent. acylation.
The condensation product, obtained by partial hydrogenation, is then subjected to dehydration accompanied by transformation, carried out by treatment with agents causing the so-called allylic transformation (Hückel, Theoretische Grundlagen der Organiscnen Chemie, 4th edition t. I [ 1943] Leipzig, p. 297 etc.,) and by separation of water or acid. During the allylic transposition the hydroxyl group in position 7 moves to position 5 and the double bond comes from position 5 in position 6. In this stage the transformation of 1,7-dioxy-3,7-
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dimethyl -) - (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (l ')' - yl) -nona.triene- (2,5,8) or its ether is carried out in a manner known per se by acylation or by heating.
A method is chosen which produces as few side reactions as possible (dehydration before transformation, polymerization, formation of rings and others). The condensation product IV can therefore be esterified by means of an organic acylating agent; at
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For this purpose lower aliphatic acid anhydrides, in the presence of basic agents, are suitable. The allylic conversion can thus be effected by heating, without substitution. The presence of dehydrating agents can be disadvantageous in this reaction, as these can increase the rate of unwanted separation, prior to processing.
(it is thus formed for example from 1-methoxy-3,7-di-
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Mefhyl- f-oxy-j- (2 ', 6', 6'-triinethyl-cyclohexene- (li) -yi) -nona-triene- (2,5,8) by treatment with p-toluenesulfonic acid , in glacial acetic acid at room temperature, a compound isomer of the methylether of vitamin A, the ultraviolet spectrum of which shows only a lower absorption intensity. The maximum absorption is located around 310 - 315 mu. The same substance is formed, besides small amounts of the methyl ether of vitamin A, by boiling in toluene in the presence of a small amount of iodine). Strong acids and acidic agents can also cause premature dehydration.
The same danger of premature separation exists when halogenating agents (eg phosphorus halides) are used, by means of which, according to the instructions for use, the desired reaction takes place only with efficiency. minimal. The intermediates obtained by the allylic transformation correspond to formula V. It is not necessary to isolate them.
A new double bond can be formed in such a way that the free or esterified hydroxyl group, which has. taken in position 5, with a hydrogen atom in the neighboring position 4, separates in the form of water or acid. Depending on the working conditions, the separation can take place at the same time as the allylic transformation (for example, during heating with
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acetic anhydride in the presence of basic agents such as quinoline), or it may represent a particular stage.
The acid separation of the converted ether-salt V can be carried out, for example, by heating in quinoline at 180 ° C. or by boiling. with tertiary potassium amylate in tertiary amyl alcohol.
The pentaenes which result from these transformations and separations correspond to formula VI and have as a terminal functional group an esterified or ethereal free hydroxyl group; this is desired the ethers salts can be saponified in order to obtain the free vitamin A.
According to the invention, the preparation of the pentaenes can be carried out as follows:
The beta-ionone is condensed in ethereal solution with 1-methoxy-3-methyl-hexene- (1) -yne- (5) using one mol of ethylmagnesium bromide. After hydrolysis with an ammonium salt solution, 1 mol of hydrogen is added to the triple bond of the obtained condensation product, using a carbonate catalyst.
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palladium barium sulfate. The 1-inethoxy-j, 7-dimethyl-7-oxy- g- (2 ', 61,6'-tx'iaiethyl-càTclohexene- (1') - yl) -nonatriene- (2,5, s) formed is treated in the presence of potassium acetate with boiling acetic anhydride and then heated with tertiary potassium amylate in amyl alcohol.
This process can be modified by heating 1-methoxy-3,7-dimethyl-7-
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oxy-9- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (l ') - yl) -nonatriene- (2,5, 8) obtained by partial hydrogenation, slowly at 160 - 180 C with a mixture of acetic anhydride and quinoline.
According to the embodiments of the invention described below, vitamin A, salt ethers or etiiers are obtained.
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quickly; mine A, which correspond in their physical, chemical and biological properties to vitamin A and its ethers-salts obtained by so many natural products. They are particularly characterized by pentaene absorption in the ultraviolet spectrum at a wavelength of 325 - 330 mu.
The products of the process can be purified according to the same methods as those used for the strong concentrates of vitamin A and of the ethers-salts of vitamin A obtained by starting from natural products (separations between solvents, fractional precipitation in alcoholic solution, careful distillation, ad-
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c! roilatorapnioue sorption and crystallization of free alcohol or appropriate derivatives).
The adsorption CllTOmL: ttoSI'eI: îliqL8 is of particular value in separating by-products, which were formed by dehydration before the allylic transposition.
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Besides natural vitamin preparations, the products of the process must be preserved from the destructive action of light, air and air. heat. The addition of antioxidants which may be present during the whole course of the synthesis is to be recommended, tocopheroles are particularly suitable for this purpose.
Example 1
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A solution of 5.2 parts by weight of added 1-methoxy-3-methyl-: 7G.'iî2-é) -ßile-ji in 1C parts by volume û'ti ;;: 0-f 1 ;;; 3 added in 1'eSy'.zCF 'for one hour, in a nitrogen atmosphere and ": .'- {1, g.2itant,';,: -; 1 solution Je i, TO: Güt..t?, 'E1'¯rZ% 1 ::.' .; ulSlU.l: l, CtU .. was r!: 'Y; .lC.2 beforehand with 1 part by weight of magnesium chips and 4.5 parts by weight of ethyl bromide in 20 parts by volume of ether The mixture is then boiled for 4 hours with reflux.
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.during which the compound ¯! a3. , ¯t: Siel1 formed precipitates e '1 <. state
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of resin.
Allowed to cool, then a solution of 7 parts by weight of beta-ionone in 10 parts by volume of ether is added at -20, over the course of one hour, and the condensation is completed by stirring for 4 hours at Room temperature. The clear reaction solution is decomposed by being poured onto a mixture of 50 parts by weight of ice and 10 parts by weight of ammonium nitrate. The ethereal solution is washed with an ammonium salt solution and with water, and dried over sodium sulfate, then the solution is evaporated.
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daa, s the vacuum, taking care to avoid the slightest overheating to prevent undesirable dehydration.
For the purification of this crude condensation product, the undecomposed beta-ionone is precipitated as a semi-carbazone by means of a solution of 2 parts by weight of semicarbazide in 20 parts by weight. volume of methyl alcohol. Double the amount of water is added to the filtrate, then it is extracted with petroleum ether. On washing the extract with water, a further quantity of the beta-ionone semicarbazone precipitates and is separated by filtration. The filtrate is dried and adsorbed at 20 times the amount of weakly activated alumina. The desired .product of condensation remains adherent,
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while undecomposed 1-methoxy-3-methyl-hexenyne as well as dehydration products can be eluted with petroleum ether.
1 -inethoxr-3, '7-dinétl:! Yl-7-ox;, T¯¯ (2 r, E r, E ¯ tricéthtTl-cTcloï? Caene- (l') -rl) -nonadicne- (2 , 8) -yr.e- (5) purified in this manner, is eluted with ether. After evaporation of the solvent, 5-7 parts by weight of the pure condensate are obtained as a viscous yellow oil.
The constitution of this compound is proven by the dosage
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according to i Z <; i e ,, ... <i. L 1 to.> O ± ± which gives * <jl e results TOC: C (.: 'Sl, OIld: 3Xl has an active hydrogen atom, and by the ultraviolet absorption spectrum which does not demonstrate absorption net CU t â. 1; :: ;;: '; 1 G1: L? C: L -'.--: j of waves less than 270 mu and which rie: p8rilet Ù. t 3.è ..: e Ltl'e thus .u'ul'.e only COil jug :: Jj, son.
10 parts by weight of the. 1 - ..: é ', i'G: jr-j, 7-c:;, c.; Llt,; - 7-oÏîy¯,, 6! , Û'-tri.itiet't1y1-C; 'C1 G¯m'ït:. = 1: e- (1' j-) 1-t10¯Y'l¯.c1 Wt = - (, C -y The purified (5) is dissolved in 100 parts by volume of alcohol] 1% alcohol and hydrogenated 8. temperature arnlJiccnt0, in the presence of 1.5 parts by weight of a 1% palladium on barium sulfate catalyst, after that 0.05 part by weight of tocopherol can
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been added o. the hydrogenated solution, as ot, 50> ij:
dā <., t, After the absorption of a mol, that is to say of 770 parts in
20
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volume of hydrogen (740 'llit L'), the hydrogenation is stopped and the catalyst is separated. To the filtrate is added 4 parts of water and, in order to remove some dehydration product, extracted with a little petroleum ether (boiling 30 to 60 ° C.). The methyl alcohol solution is diluted with 2 cc parts of water. extracted with ether, the ethereal extracts are dried and the solvent evaporated.
Are thus obtained approximately
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parts by weight of 1-i; ié tuoxy-j, 7-dililétiyl-7-oxß - (2 ', 6', '- trimë-lijFl-cyclo'ne: èzîe- (l') -yl) - nona.trin- (2, 5,), in the form of a yellowish and viscous oil of the refractive index 20 selori assay -, t, f x.évéle Yy z The assay according to Zerewitinoff reveals the presence of an atom of active hydrogen. The ultraviolet absorption spectrogram shows little or no absorption at wavelengths greater than 260 mu.
4 parts by weight of this partial hydrogenation product are dissolved in 20 parts by volume of acetic anhydride,
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then added 4 parts by weight of very dry potassium acetate and reheated with reflux for 2 hours, protected from light. The excess anhydride and the acetic acid formed are separated by vacuum distillation. The residue is taken up in petroleum ether (boiling at 30 to 60 ° C.) and in water.
The petroleum ether solution is washed with sodium bicarbonate and water, dried over sodium sulfate and concentrated, then the residual brown oil is fractionated in a molecular vacuum. There is thus obtained, besides a small preliminary fraction, 3 parts by weight of a yellowish oil boiling at 80-90 C (10-5 mm Hg), which has a marked absorbency in the region of. pentaenic ultraviolet absorption (315 -335 ni ?.), and which appears to be very active in the growth test of rats deficient in vitamin A.
The amount of the final product, having the specific absorption of ultraviolet light, can be further increased by boiling with potassium tertiary amylate in amyl alcohol.
Example 2.
10 parts by weight of the crude condensation product of the Grignard reaction (prepared according to Example 1) are subjected, in methyl alcoholic solution and at room temperature, to hydrogenation in the presence of one part by weight of 4% palladium on barium sulphate, inactivated beforehand by heating to 600 0; the quantity of hydrogen absorbed is precisely controlled.
As soon as a little less than one mol of hydrogen has been absorbed, the catalyst is separated by filtration, the undecomposed beta-ionone is precipitated in the state of semicarbazone, and the hydrogenated compound is isolated according to the indications of Example 1 and treated with acetic anhydride in the presence of a basic agent. We obtain, with
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an excellent yield, the same product as that of Example 1.
Example 3
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3 parts by weight of i-uueflioxr-3,7-dim; ethyl-7-or; y-9- (2t, 6 ', 6' -trill1ethyl-cyclo: o.exene- (1 ') -yl) - nona, triene- (2, ': J, 8) (prepared according to Example 1) are dissolved in 30 parts by weight of quinoline and 6 parts by weight of acetic anhydride and heated for 2 hours at 80 -100 C, then for one hour at 160-180 C. After cooling, the residue is taken up in petroleum ether boiling at low temperature and washed several times with 95% methyl alcohol and with water. The residue of the petroleum ether solution is fractionated in molecular vacuum. About 2 parts by weight of a yellow viscous oil boiling at 80-90 C (10-5mm Hg) are obtained, which has a marked pentaene absorption zone in the ultraviolet absorption spectrum.
This product on the other hand has a maximum in the tetraene zone at 310-315 mu, probably due to the presence of an isomeric compound, having lost water prior to esterification. The separation of this isomeric compound can be carried out, for example, in a continuous chromatogram on slightly activated alumina, by means of petroleum ether.
Example 4
A mixture of 2 parts by weight of 1-
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netfioxy-3,7-diwethyl-7-oxy-9- (2 ', 6', 6'-trin: ethyl-cyclohexene- (1 ') - yl) -nonatriene- (2,5,8) (prepared according to Example 1), 4 parts by volume of acetic anhydride and 8 parts by volume of pyridine for 70 hours at room temperature, then the reaction mixture is poured into ice and extracted with l petroleum ether (boiling 30 to 60 C). The extracts are washed with 1-normal sulfuric acid, bicarbonate and water,
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they are dried over sodium sulfate and concentrated. The residue, containing 1.5 parts by weight, gives an intense blue color with a chloroform solution of antimony trichloride.
(main absorption maximum around 620 mu, secondary maximum around 580 mu).
Within 15 minutes a solution of 2 parts by weight of this reaction product in 4 parts by volume of tertiary amyl alcohol is added with stirring and nitrogen flow to a boiling solution of 1. part by weight of potassium in 20 parts by volume of tertiary amyl alcohol.
One hour later, the reaction solution is cooled, diluted with petroleum ether (boiling 30 to 60 C) and washed with 95% methyl alcohol and with water. It is dried and the solvent is evaporated off. The residue, a yellow-brownish oil, contains, according to the ultraviolet absorption spectrogram and according to the Carr-Price assay, about 10% of methyl ether of vitamin A. This crude product is purified by chromatography on weakly an alumina / activated column, using petroleum ether.
Thus, after addition of alcohol, as eluate of the main zone of the chromatogram emitting a greenish fluorescence in the light of the quartz lamp, a vitamin A methyl ether compound is obtained which can be distilled at 80 - 90 C under a pressure of 10-4 mm Hg, and is of great biological potency.
Example 5
A solution of 1.5 parts by weight of benzoyl chloride in 10 parts by volume of chloroform is added over the course of one hour to a mixture of 3.2 parts by weight of 1-
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methoxy-3,7-dimethyl-7-oxy-9- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (l ') - yl) -nonatriene- (2,5,8), from 120 parts in volume of pyridine and
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of 10 parts by volume of chloroform, stirring and cooling in ice. Then the temperature of the yellow solution is allowed to rise over 12 hours to room temperature, diluted with petroleum ether (boiling 30 to 60 C), cooled with ice, washed with a bicarbonate solution, with dilute sulfuric acid and with water, dried and the solvent evaporated.
The residue is yellow-brownish and treated according to the indications of Example 4 with tertiary potassium amylate in tertiary amyl alcohol. A crude product with a content of 5-10% of methyl ether of vitamin A is obtained which can be purified according to the data of Example 4. Instead of benzoyl chloride, it is also possible to use in this example a. equivalent amount of acetyl chloride. The methyl ether of vitamin A is thus obtained in a similar yield.
Claims 1. Process for the preparation of pentaenes, characterized in that the beta-ionone is condensed, by means of a Grignard reaction, with 1-oxy-3-methyl-hexene- (2 ) -yne- (5) or with one of its ethers or ethers-salts, which is added 1 mol of hydrogen to the triple bond of the condensation product thus obtained, which one subjects the té-Lraene formed to an allylic transformation and that one causes a separation of water or acid.