CH615909A5

CH615909A5 - Process for the preparation of base compounds for the synthesis of prostaglandins

Info

Publication number: CH615909A5
Application number: CH525776A
Authority: CH
Inventors: Pierre Crabbe; Andrew Greene
Original assignee: Anvar
Priority date: 1975-05-06
Filing date: 1976-04-27
Publication date: 1980-02-29
Also published as: CA1078860A; FR2310339A1; BE841138A; JPS51136652A; GB1552140A; NL7604851A; AU1368176A; IL49527A0; DE2620125A1; AU511756B2; ZA762625B; FR2310339B1; ES447917A1; SE7604754L; DK201076A; FI761271A

Abstract

Process for the preparation of new compounds of the formula <IMAGE> from the compounds of the formula <IMAGE> by removal of the -COOR2 residue by hydrolysis and decarboxylation and treatment of the product thus obtained in acid medium. The compounds of formula I are useful as intermediates in the preparation of prostaglandins.

Description

La présente invention concerne la préparation de nouveaux composés chimiques utiles en particulier comme intermédiaires de synthèse dans la préparation de Prostaglandines connues ou nouvelles. The present invention relates to the preparation of new chemical compounds useful in particular as synthesis intermediates in the preparation of known or new prostaglandins.

Les Prostaglandines constituent une grande famille de substances remarquables par la variété de leurs actions biologiques chez les mammifères et en particulier chez l'être humain. Prostaglandins constitute a large family of substances remarkable for the variety of their biological actions in mammals and in particular in humans.

Bien que ces composés aient été extraits de nombreux tissus, organes ou liquides organiques des mammifères, les quantités ainsi extraites restent très faibles, si l'on excepte l'ester méthylique de la Prostaglandine A2 extraite des coraux Plexaura homomalla. Ainsi A.J. Weinheimer et al. [«Tetrahedron Letters», 5183 (1969)] ont signalé que les coraux de la famille Plexaura homomalla, trouvés dans la mer des Caraïbes, contiennent de grandes quantités de Prostaglandines de la famille PGA2 dont l'hydroxyle en C-15 présente la configuration absolue (R). W.P. Schneider et al. [«J. Amer. Chem. Soc.», 94, 2122 (1972)], et A. Prince et al. [«Prostaglandins», 3, 531 (1973)] ont signalé que certaines formes de Plexaura homomalla contiennent des Prostaglandines A2 dont la configuration absolue de l'hydroxyle en C-15 est (S), c'est-à-dire identique à celle des Prostaglandines présentes chez les mammifères. Although these compounds have been extracted from many tissues, organs or body fluids of mammals, the amounts thus extracted remain very small, except for the methyl ester of prostaglandin A2 extracted from Plexaura homomalla corals. Thus A.J. Weinheimer et al. ["Tetrahedron Letters", 5183 (1969)] reported that the corals of the family Plexaura homomalla, found in the Caribbean Sea, contain large quantities of prostaglandins of the family PGA2 whose C-15 hydroxyl has the configuration absolute (R). W.P. Schneider et al. ["J. Bitter. Chem. Soc. ”, 94, 2122 (1972)], and A. Prince et al. [“Prostaglandins”, 3, 531 (1973)] pointed out that certain forms of Plexaura homomalla contain Prostaglandins A2 whose absolute configuration of the C-15 hydroxyl is (S), that is to say identical to that of prostaglandins present in mammals.

Les recherches récentes ont donc eu pour but de parvenir à une synthèse chimique des Prostaglandines qui permettrait de produire ces composés en quantité suffisante pour être commercialisâmes dans de bonnes conditions. [Voir par exemple: «Tetra-hedron Letters», 2093 (1967); «J. Amer. Chem. Soc.», 90, 3245 (1968); 91, 5364 (1969); 91, 5675 (1969); 92,2586 (1970); 93,1489 Recent research has therefore aimed to achieve a chemical synthesis of prostaglandins which would produce these compounds in sufficient quantity to be marketed in good conditions. [See for example: "Tetra-hedron Letters", 2093 (1967); "J. Bitter. Chem. Soc. ”, 90, 3245 (1968); 91, 5364 (1969); 91, 5675 (1969); 92.2586 (1970); 93.1489

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(1971); 93, 5594 (1971); 94,4342,4343 (1972); 95,1676 (1973); 95, 6853 (1973); 96, 6774 (1974); 97, 857, 865 (1975).] (1971); 93, 5594 (1971); 94.4342.4343 (1972); 95.1676 (1973); 95, 6853 (1973); 96, 6774 (1974); 97, 857, 865 (1975).]

Toutefois, les synthèses totales proposées dans les techniques antérieures nécessitent un grand nombre d'étapes de synthèse (de l'ordre de 20 à 25 étapes). On conçoit donc que, même avec de s bons rendements partiels, le rendement global de ces synthèses reste très faible; ainsi, on obtient couramment des rendements globaux très inférieurs à 1%. However, the total syntheses proposed in the prior techniques require a large number of synthesis stages (of the order of 20 to 25 stages). It is therefore understandable that, even with good partial yields, the overall yield of these syntheses remains very low; thus, overall yields are commonly obtained well below 1%.

Il est donc intéressant de proposer une synthèse des Prostaglandines qui nécessite un petit nombre d'étapes (de l'ordre d'une io dizaine) car, indépendamment de l'amélioration du rendement global que l'on peut en attendre, cela conduit à un gain de temps dans la synthèse qui constitue un avantage considérable du point de vue industriel. It is therefore interesting to propose a synthesis of prostaglandins which requires a small number of steps (of the order of io ten) because, independently of the improvement in the overall yield that can be expected, this leads to a saving of time in the synthesis which constitutes a considerable advantage from the industrial point of view.

La présente invention propose donc des procédés de préparation is de nouveaux composés destinés notamment à servir de base à la synthèse de Prostaglandines dans le cadre d'un procédé assez rapide qui, par sa souplesse, permet en outre de préparer de nouvelles Prostaglandines dans d'excellentes conditions. The present invention therefore provides processes for the preparation of new compounds intended in particular to serve as a basis for the synthesis of prostaglandins in the context of a fairly rapid process which, by its flexibility, also makes it possible to prepare new prostaglandins in excellent conditions.

Il peut être utile de rappeler que les Prostaglandines appar- 20 tiennent à un groupe d'acide gras à 20 atomes de carbone présentant une liaison entre les carbones en position 8 et en position 12, formant ainsi un radical cyclopentanique présentant deux chaînes alipha-tiques contiguës diversement insaturées. It may be useful to recall that the prostaglandins belong to a fatty acid group with 20 carbon atoms having a bond between the carbons in position 8 and in position 12, thus forming a cyclopentane radical having two aliphatic chains. contiguous variously unsaturated.

La numérotation des Prostaglandines dérive du squelette de 25 The numbering of prostaglandins derives from the skeleton of 25

naturelles et discutent leurs activités principales: U.S. von Euler et R. Eliasson (édit.), «Prostaglandins», Academic Press, Londres (1967); S. Bergström, «Recent Progress in Hormone Research», 22,153 (1966); «Science», 157,382 (1967); P. Ramwell et J.E. Shaw (édit.), «Prostaglandin», «Ann. N.Y. Acad. Sci.», 180, pp. 1-568 40 (1971); P.W. Ramwell (édit.), «The Prostaglandins», Plenum Press, Londres (1973); J.C. Colbert dans «Prostaglandins, Isolation and Synthesis», Noyés Data Corp., London (1973); B. Samuelsson et R. Paoletti, «Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research», vol. 1 et 2, Raven Press, New York (1976). 45 and discuss their main activities: U.S. von Euler and R. Eliasson (ed.), "Prostaglandins", Academic Press, London (1967); S. Bergström, "Recent Progress in Hormone Research", 22.153 (1966); "Science", 157.382 (1967); P. Ramwell and J.E. Shaw (ed.), "Prostaglandin", "Ann. N.Y. Acad. Sci. ”, 180, pp. 1-568 40 (1971); P.W. Ramwell (ed.), "The Prostaglandins", Plenum Press, London (1973); J.C. Colbert in "Prostaglandins, Isolation and Synthesis", Noyes Data Corp., London (1973); B. Samuelsson and R. Paoletti, "Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research", vol. 1 and 2, Raven Press, New York (1976). 45

Dans ce qui va suivre et conformément à l'usage, on indiquera par des liaisons en pointillé les substituants en a, c'est-à-dire les substituants situés derrière le plan défini par le cycle cyclopentanique et par les liaisons correspondant à des substituants en ß, c'est-à-dire des substituants situés devant le plan du cycle cyclo- so pentanique. Les liaisons en traits sinueux (—) indiquent que le substituant peut être en position a ou ß; quant aux liaisons en traits continus, elles ne présument aucunement de la position du substituant qui y est attaché. Les liaisons en tireté représentent une double liaison éventuelle. 55 In what follows and in accordance with usage, the substituents at a will be indicated by dotted bonds, that is to say the substituents situated behind the plane defined by the cyclopentane ring and by the bonds corresponding to substituents in ß, that is to say substituents situated in front of the plane of the cyclo-pentane ring. The links in sinuous lines (-) indicate that the substituent can be in position a or ß; as for the links in solid lines, they in no way presume the position of the substituent which is attached thereto. The dotted lines represent a possible double bond. 55

La présente invention concerne plus particulièrement un procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1. The present invention relates more particularly to a process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1.

Dans ces formules ainsi que dans les suivantes, on entend par radical aliphatique un radical dont l'atome de carbone assurant la 60 liaison ne fait pas partie d'un cycle. Parmi ces radicaux, il faut citer tout particulièrement les radicaux aliphatiques, les radicaux alkyles, alcényles, alcynyles, les radicaux araliphatiques, en particulier les radicaux aralkyles et les radicaux (cycloaliphatique)aliphatiques, en particulier les radicaux (cycloalkyl)alkyle et (cycloalcényl)alkyle. es In these formulas as well as in the following, the term “aliphatic radical” is understood to mean a radical whose carbon atom ensuring the bond is not part of a ring. Among these radicals, it is necessary to mention very particularly aliphatic radicals, alkyl radicals, alkenyls, alkynyls, araliphatic radicals, in particular aralkyl radicals and aliphatic (cycloaliphatic) radicals, in particular (cycloalkyl) alkyl and (cycloalkenyl) radicals alkyl. es

Parmi les radicaux alkyles dont il a été question précédemment, il faut citer tout particulièrement les radicaux alkyles inférieurs, normaux ou ramifiés ayant moins de 10 atomes de carbone et, de Among the alkyl radicals which have been mentioned above, particular mention should be made of lower, normal or branched alkyl radicals having less than 10 carbon atoms and, of

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préférence, moins de 4 atomes de carbone, comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou ter-butyle. preferably, less than 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or ter-butyl radicals.

De même les radicaux alcényles sont de préférence des radicaux alcényles inférieurs, normaux ou ramifiés, mono- ou diinsaturés présentant de 2 à 10 atomes de carbone, mais de préférence de 2 à 4 atomes de carbone comme le radical vinyle. Likewise, the alkenyl radicals are preferably lower, normal or branched alkenyl radicals, mono- or diunsaturated having from 2 to 10 carbon atoms, but preferably from 2 to 4 carbon atoms such as the vinyl radical.

Les radicaux alkyles ou alcényles peuvent également être substitués par des atomes d'halogène et sont, par exemple, des radicaux mono-, di- ou trifluorométhyle ou mono-, di- ou trichlorométhyle, ou bien ces radicaux peuvent être substitués par des fonctions diverses telles qu'hydroxy, cétone, etc. The alkyl or alkenyl radicals can also be substituted by halogen atoms and are, for example, mono-, di- or trifluoromethyl or mono-, di- or trichloromethyl radicals, or else these radicals can be substituted by various functions such as hydroxy, ketone, etc.

Parmi les radicaux aryles, il faut citer tout particulièrement les radicaux monocycliques, tels que le radical phényle et les radicaux phényles substitués par des atomes d'halogène ou des groupes hydroxy ou alkyles. Among the aryl radicals, particular mention must be made of monocyclic radicals, such as the phenyl radical and the phenyl radicals substituted by halogen atoms or hydroxy or alkyl groups.

Les radicaux aralkyles sont de préférence des groupes présentant dans leur portion arylée ou alkylée les caractéristiques citées précédemment pour les radicaux alkyles et aryles comme le radical benzyl. The aralkyl radicals are preferably groups having in their arylated or alkylated portion the characteristics mentioned above for the alkyl and aryl radicals such as the benzyl radical.

Les radicaux cycloalkyle et cycloalkényle comportent de préférence de 3 à 6 chaînons comme les groupes cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle et sont de préférence le radical cyclopropyle ou cyclopropylidène. The cycloalkyl and cycloalkenyl radicals preferably comprise from 3 to 6 members, such as the cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl groups and are preferably the cyclopropyl or cyclopropylidene radical.

Ces radicaux cycloaliphatiques peuvent être substitués par des radicaux aliphatiques ou être portés par des chaînes carbonées alkylène ou alcénylène décrites ci-dessous. These cycloaliphatic radicals can be substituted by aliphatic radicals or be carried by alkylene or alkenylene carbon chains described below.

Les radicaux cycloalkylalkyles sont de préférence constitués dans leur partie cyclique, comme cela a été dit précédemment pour les radicaux cycloalkyles, et dans leur partie alkyle, comme cela a été dit pour les radicaux alkyles. The cycloalkylalkyl radicals are preferably formed in their cyclic part, as has been said previously for the cycloalkyl radicals, and in their alkyl part, as has been said for the alkyl radicals.

Les chaînes alcoylène ou alcénylène comportent de préférence entre 2 et 5 atomes de carbone comme les chaînes éthylène, propylène, butylène, éthénylène, propénylène ou but-2-énylène. Ces chaînes peuvent être substituées par des radicaux alkyles ou peuvent être pontées par des chaînes alkylènes ou alcénylènes non substituées ou diversement substituées. The alkylene or alkenylene chains preferably contain between 2 and 5 carbon atoms such as the ethylene, propylene, butylene, ethenylene, propenylene or but-2-enylene chains. These chains can be substituted by alkyl radicals or can be bridged by unsubstituted or variously substituted alkylene or alkenylene chains.

Les radicaux terpéniques sont de préférence des radicaux menthyle, bornyle ou isobornyle fixés sur un atome de carbone quelconque du radical. The terpene radicals are preferably menthyl, bornyl or isobornyl radicals attached to any carbon atom of the radical.

Parmi les radicaux cycliques à 5 chaînons contenant 1 ou 2 hétéroatomes, il faut citer les radicaux furannylène, tétrahydro-furannylène et pyrannylène. Among the 5-membered cyclic radicals containing 1 or 2 heteroatoms, mention should be made of the furannylene, tetrahydro-furannylene and pyrannylene radicals.

Parmi les radicaux silyls, il faut citer tout particulièrement le radical triméthylsilyl. Les cations métalliques dont il est question sont plus particulièrement des cations provenant de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme le sodium, le potassium ou le calcium. Among the silyl radicals, mention should be made very particularly of the trimethylsilyl radical. The metal cations in question are more particularly cations originating from alkali or alkaline-earth metals such as sodium, potassium or calcium.

Les fonctions hydroxy peuvent être protégées par l'un quelconque des procédés connus, en particulier par estérification ou éthérification, l'estérification ayant lieu de préférence avec des acides carboxyliques tels que les acides alcanecarboxyliques. The hydroxy functions can be protected by any of the known methods, in particular by esterification or etherification, the esterification preferably taking place with carboxylic acids such as alkanecarboxylic acids.

Les halogènes qui peuvent être présents comme substituants sont le fluor, le brome, le chlore et l'iode, mais sont de préférence le chlore et le fluor. The halogens which may be present as substituents are fluorine, bromine, chlorine and iodine, but are preferably chlorine and fluorine.

Les composés de formule I sont préparés à partir des composés de formule II, de préférence par action de l'acide p-toluène-sulfonique dans un solvant tel que l'acétone. Pour cette réaction, on peut également utiliser une résine acide telle qu'une résine acide polystyrènesulfonique comme la résine Amberlite IR 120 de la firme Rohm & Haas. The compounds of formula I are prepared from the compounds of formula II, preferably by the action of p-toluenesulfonic acid in a solvent such as acetone. For this reaction, it is also possible to use an acid resin such as a polystyrenesulfonic acid resin such as the Amberlite IR 120 resin from the company Rohm & Haas.

Hydrolyse et décarboxylation du composé III sont mises en œuvre de préférence par traitement de ce composé par un cyanure alcalin tel que le cyanure de sodium dans le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique (HMPT) [P. Müller et al., «Tetrahedron Letters», 3565 (1973)]. Hydrolysis and decarboxylation of compound III are preferably carried out by treatment of this compound with an alkaline cyanide such as sodium cyanide in the triamide of hexamethylphosphoric acid (HMPT) [P. Müller et al., "Tetrahedron Letters", 3565 (1973)].

La réaction est conduite à chaud à une température comprise entre 50 et 90° C, de préférence à 75° C, le mélange réactionnel obtenu est ensuite traité par de l'acide chlorhydrique à 10% dans l'eau et l'hexane, puis purifié pour obtenir le composé de formule II. The reaction is carried out hot at a temperature between 50 and 90 ° C, preferably at 75 ° C, the reaction mixture obtained is then treated with 10% hydrochloric acid in water and hexane, then purified to obtain the compound of formula II.

615 909 615,909

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De préférence, le procédé selon l'invention est appliqué à des composés de la formule III qui sont obtenus par réaction d'un composé de la formule IV Preferably, the process according to the invention is applied to compounds of formula III which are obtained by reaction of a compound of formula IV

C°2R2 C ° 2R2

R, R,

OR, GOLD,

0Rr dans laquelle R2 a la signification donnée précédemment pour la formule III, avec un hydrure alcalin et ensuite avec un composé de formule V : 0Rr in which R2 has the meaning given above for formula III, with an alkaline hydride and then with a compound of formula V:

Hal-(CH2)n-A-(CH2)m-C02R1 Hal- (CH2) n-A- (CH2) m-C02R1

M HS M HS

U CH2(CH2)5C02Alk U CH2 (CH2) 5C02Alk

(XX) (XX)

(V) (V)

dans laquelle Hai représente un atome d'halogène. in which Hai represents a halogen atom.

La réaction du composé de formule IV avec un hydrure de métal alcalin est effectuée de préférence dans un solvant anhydre, par çxemple avec l'hydrure de potassium dans le diméthylsulfoxyde anhydre [D.M. Pond et al, « J. Org. Chem.», 32,4064 (1967); C.A. Brown, «J. Org. Chem.», 39, 3913 (1974)]. The reaction of the compound of formula IV with an alkali metal hydride is preferably carried out in an anhydrous solvent, for example with potassium hydride in anhydrous dimethyl sulfoxide [D.M. Pond et al, "J. Org. Chem. ", 32.4064 (1967); C.A. Brown, "J. Org. Chem. ”, 39, 3913 (1974)].

Le composé de formule V est de préférence un iodure qui permet d'obtenir des rendements supérieurs au bromure et au chlorure notamment. The compound of formula V is preferably an iodide which makes it possible to obtain higher yields than bromide and chloride in particular.

Les composés de formule I sont des intermédiaires particulièrement intéressants dans la synthèse des Prostaglandines. En effet, on peut substituer par des méthodes connues une chaîne aliphatique à la fonction aldéhyde des composés de formule I. C'est pourquoi la présente invention concerne également l'application des composés de formule I, notamment obtenus par le procédé selon la présente invention, à la synthèse de Prostaglandines connues ou nouvelles. The compounds of formula I are particularly interesting intermediates in the synthesis of prostaglandins. In fact, an aliphatic chain can be substituted by known methods for the aldehyde function of the compounds of formula I. This is why the present invention also relates to the application of the compounds of formula I, in particular obtained by the process according to the present invention. , to the synthesis of known or new prostaglandins.

Ainsi, à partir des composés de formule I dans lesquels R'9 et R9 représentent un radical oxo, on peut préparer des Prostaglandines par le procédé suivant. On alcoyle le composé de formule I par traitement par le diméthyloxo-2-phosphonate d'heptyl dans le diméthoxyméthane en présence d'hydrure de sodium [EJ. Corey et al, «J. Amer. Chem. Soc.», 91, 5675 (1969); 92, 397 (1970); 93,1491 (1971)]. On obtient ainsi un composé de formule XX: Thus, from the compounds of formula I in which R'9 and R9 represent an oxo radical, prostaglandins can be prepared by the following process. The compound of formula I is alkylated by treatment with heptyl dimethyloxo-2-phosphonate in dimethoxymethane in the presence of sodium hydride [EJ. Corey et al, "J. Bitter. Chem. Soc. ”, 91, 5675 (1969); 92, 397 (1970); 93, 1491 (1971)]. A compound of formula XX is thus obtained:

Ce composé peut également être obtenu par condensation aldolique régiospécifique de l'énolate de lithium cinétique engendré à partir de la méthylpentylcétone (G. Stork et al., «J. Org. Chem.», 39, 3459 (1974)). On obtient ainsi un composé de formule XX. This compound can also be obtained by regiospecific aldolic condensation of the kinetic lithium enolate generated from methylpentylketone (G. Stork et al., "J. Org. Chem.", 39, 3459 (1974)). A compound of formula XX is thus obtained.

L'énone de formule XX est transformée en monocétal de formule XXI par traitement par l'éthylèneglycol en présence d'une trace d'acide p-toluènesulfonique. The enone of formula XX is transformed into a monocetal of formula XXI by treatment with ethylene glycol in the presence of a trace of p-toluenesulfonic acid.

La réduction de la fonction carbonyle en position 15 du composé XXI est réalisée soit par le borohydrure de sodium, soit par le borohydrure de zinc [P. Crabbé et al., «J. Chem. Soc.», Perkin I, 810 (1973)] et conduit à un mélange d'alcools en 15 a et 15 ß qui sont séparés par Chromatographie préparative sur gel de silice. The reduction of the carbonyl function in position 15 of compound XXI is carried out either by sodium borohydride or by zinc borohydride [P. Crabbé et al., "J. Chem. Soc. ”, Perkin I, 810 (1973)] and leads to a mixture of 15a and 15β alcohols which are separated by preparative chromatography on silica gel.

L'hydrolyse acide de l'alcool de formule XXII: The acid hydrolysis of alcohol of formula XXII:

CH2(CH2)5C02Ark CH2 (CH2) 5C02Ark

(XXII) (XXII)

-C°2R2. -C ° 2R2.

+ Hai présentant la fonction alcool en position a régénère la fonction 40 cétonique en position 9, puis l'hydrolyse alcaline en position 1 conduit à un dérivé de la 11-déhydroxy PGEj. + Hai having the alcohol function in position a regenerates the ketone function in position 9, then the alkaline hydrolysis in position 1 leads to a derivative of 11-dehydroxy PGEj.

Il apparaît clairement que le procédé selon la présente invention permet la synthèse des Prostaglandines appartenant à tous les groupes, en particulier PGE et PGF aussi bien de la série 1 que de 45 la série 2. It is clear that the process according to the present invention allows the synthesis of prostaglandins belonging to all the groups, in particular PGE and PGF both from series 1 and from series 2.

On peut schématiser la préparation de la 11-déhydroxy PGEi de la façon suivante: We can diagram the preparation of 11-dehydroxy PGEi as follows:

[cH2]6«Vlk [cH2] 6 "Vlk

(V) (V)

[CH2] 6 CO2Alk [CH2] 6 CO2Alk

CH2]6C02Alk CH2] 6C02Alk

-D'ini) -D'ini)

615 909 615,909

H2[CH2-] C02Alk H2 [CH2-] C02Alk

. CiL [chJ 5C02Alk. . CiL [chJ 5C02Alk.

CH2 [CH2] 5C02Alk CH2 [CH2] 5C02Alk

-O -O

CH2 [0H2] 5C02Alk CH2 [0H2] 5C02Alk

(XXII) (XXII)

,ch2[ch2] co2h , ch2 [ch2] co2h

OH OH

Bien entendu, en partant d'un composé de formule IV substitué différemment ou en utilisant un autre composé de formule V, on aurait obtenu des dérivés de la Prostaglandine Ei présentant des substituants sur le cycle cyclopentanique et/ou sur la chaîne aliphatique. Of course, starting from a compound of formula IV substituted differently or using another compound of formula V, we would have obtained prostaglandin Ei derivatives having substituents on the cyclopentane ring and / or on the aliphatic chain.

Ainsi, en partant d'un composé dans lequel R'i0 et R'u représentent une double liaison, on aurait obtenu de la même manière la Prostaglandine Ai. Thus, starting from a compound in which R'i0 and R'u represent a double bond, we would have obtained in the same way Prostaglandin Ai.

La Prostaglandine Ai peut être obtenue également en utilisant des composés de formule IV' dans lesquels R'i et R'2 représentent un radical alcénylène fixé par une réaction de Diels et Aider, la double liaison en position 10 étant régénérée à la fin de la réaction par une réaction rétro Diels et Aider. Prostaglandin Ai can also be obtained using compounds of formula IV 'in which R'i and R'2 represent an alkenylene radical fixed by a reaction of Diels and Aider, the double bond in position 10 being regenerated at the end of the reaction by a retro reaction Diels and Help.

En partant d'un composé dans lequel R'u est une fonction hydroxyle que l'on aurait pris soin de protéger, par exemple par estérification ou éthérification, on aurait obtenu une Prostaglandine du type Ei en libérant la fonction hydroxyle. Starting from a compound in which R'u is a hydroxyl function which one would have taken care to protect, for example by esterification or etherification, one would have obtained a prostaglandin of the Ei type by releasing the hydroxyl function.

Lorsque l'on passe par l'intermédiaire d'un composé de formule I dans lequel le radical R'9 représente une fonction hydroxyle protégée, les séquences de réaction sont les mêmes que celles décrites précédemment pour fixer une chaîne aliphatique en position 12; toutefois, il n'est pas nécessaire de passer par l'intermédiaire d'un composé de formule XXI, car la fonction en position 9 est déjà protégée. When passing through a compound of formula I in which the radical R'9 represents a protected hydroxyl function, the reaction sequences are the same as those described above to fix an aliphatic chain in position 12; however, it is not necessary to go through a compound of formula XXI, since the function in position 9 is already protected.

Bien que, dans ce schéma réactionnel, on ait commencé par fixer la chaîne en position 8, il est possible, en suivant les mêmes séquences de réaction, de commencer par fixer la chaîne en position 12 en utilisant un composé de formule I dans laquelle m=n=0 et A est une simple liaison. Although, in this reaction scheme, we started by fixing the chain in position 8, it is possible, by following the same reaction sequences, to start by fixing the chain in position 12 using a compound of formula I in which m = n = 0 and A is a single bond.

40 L'un des avantages de cette synthèse, outre le fait qu'elle est rapide, est de permettre la préparation dé Prostaglandines portant des substituants variés en position 8,10,11 et 12 en partant d'un composé de formule I approprié et, en outre, il est possible de fixer en position 8 des chaînes de structures variées, en particulier 45 des chaînes comportant plusieurs insaturations ou des chaînes contenant des radicaux 1,2 cyclopropylène ou cyclopropyl-1-ylidène-2 ou par exemple des radicaux de type furanne, tétra-hydrofuranne, pyranne diversement substitués. 40 One of the advantages of this synthesis, in addition to the fact that it is rapid, is to allow the preparation of prostaglandins carrying various substituents in position 8, 10, 11 and 12 starting from a compound of formula I suitable and , in addition, it is possible to fix in position 8 chains of various structures, in particular 45 chains comprising several unsaturations or chains containing 1,2-cyclopropylene or cyclopropyl-1-ylidene-2 radicals or for example radicals of type furan, tetra-hydrofuran, pyranne variously substituted.

Les composés de formule IV peuvent être préparés par un so procédé de synthèse connu. The compounds of formula IV can be prepared by a known synthesis process.

Les composés de formule IV peuvent être préparés par ozono-lyse des composés de formule XII: The compounds of formula IV can be prepared by ozono-lysis of the compounds of formula XII:

R R

1 1

R" R "

1 1

OR, GOLD,

(XII) (XII)

R, R,

12 12

R' R '

11 11

65 dans laquelle Rio, R'io, Ru, R'u, R12, R4, R2 et R8 ont la signification donnée pour la formule IV. 65 in which Rio, R'io, Ru, R'u, R12, R4, R2 and R8 have the meaning given for formula IV.

Cette ozonolyse est conduite de préférence en présence d'ozone à basse température dans un solvant pour préparer l'ozonide, puis This ozonolysis is preferably carried out in the presence of ozone at low temperature in a solvent to prepare the ozonide, then

615 909 615,909

réduction de l'ozonide dans un solvant en présence d'anhydride sulfureux [voir par exemple: R. De Master, «Diss. Abst. Int. B.», 31, 5871 (1971)]. reduction of ozonide in a solvent in the presence of sulfur dioxide [see for example: R. De Master, “Diss. Abst. Int. B. ”, 31, 5871 (1971)].

Le solvant utilisé dans l'étape de préparation de l'ozonide est de préférence un mélange chlorure de méthylène/méthanol et la réaction est conduite à —ITC (par exemple dans un mélange de glace carbonique/acétone); on peut également utiliser comme solvant un mélange pyridine/méthanol. La réduction de l'ozonide est effectuée en ajoutant de l'anhydride sulfureux liquide et un solvant polaire à la solution obtenue précédemment. Ce solvant polaire peut être notamment un alcool ou un mélange d'alcools tels que le méthanol, l'éthanol ou le glycol. L'utilisation de l'anhydride sulfureux, dont le point d'ébullition est de —10° C, oblige à opérer à une basse température de l'ordre de — 20° C. L'anhydride sulfureux utilisé de préférence est de l'anhydride sulfureux bidistillé. L'anhydride sulfureux joue le rôle de réducteur de l'ozonide et catalyse la formation de l'acétal. The solvent used in the step for preparing the ozonide is preferably a methylene chloride / methanol mixture and the reaction is carried out at —ITC (for example in a dry ice / acetone mixture); a pyridine / methanol mixture can also be used as solvent. The reduction of the ozonide is carried out by adding liquid sulfur dioxide and a polar solvent to the solution obtained previously. This polar solvent can in particular be an alcohol or a mixture of alcohols such as methanol, ethanol or glycol. The use of sulfur dioxide, whose boiling point is -10 ° C, requires operating at a low temperature of the order of - 20 ° C. The sulfur dioxide preferably used is bidistilled sulfur dioxide. Sulfur dioxide plays the role of ozonide reducer and catalyzes the formation of acetal.

Le composé de formule XII est de préférence préparé par l'un des procédés suivants: The compound of formula XII is preferably prepared by one of the following methods:

a) A partir d'un composé de formule XIII: a) From a compound of formula XIII:

0 0

- y 0R 2 (XIII) - y 0R 2 (XIII)

HO ' HO '

dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule IV', le radical hydroxy pouvant être protégé par l'un quelconque des procédés connus, tels que l'estérification. L'époxydation est conduite de préférence en présence d'eau oxygénée en milieu alcalin, dans un solvant comme le méthanol, à froid à une température de l'ordre de —15 à — 20° C, la réduction de l'époxyde est réalisée sélectivement, par exemple en utilisant l'amalgame d'aluminium dans un solvant aprotique polaire, tel que le diméthylformamide, sous atmosphère inerte, par exemple sous argon. La fonction hydroxy ainsi obtenue est fixée en position a pour des raisons stériques. wherein R2 has the meaning given for formula IV ', the hydroxy radical being capable of being protected by any of the known methods, such as esterification. The epoxidation is preferably carried out in the presence of hydrogen peroxide in an alkaline medium, in a solvent such as methanol, when cold at a temperature of the order of -15 to -20 ° C, reduction of the epoxide is carried out selectively, for example using aluminum amalgam in a polar aprotic solvent, such as dimethylformamide, under an inert atmosphere, for example under argon. The hydroxy function thus obtained is fixed in position a for steric reasons.

c) A partir du composé de formule XIII, par action d'un composé diénique conjugué pour former un composé de formule XIIc c) From the compound of formula XIII, by the action of a conjugated diene compound to form a compound of formula XIIc

(XIIc) (XIIc)

dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule IV, par réduction sélective de la double liaison en position 3 de la 3,6-bicyclo-[3,2,0]-heptadién-2-one, en particulier à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur sélectif, tel que le platine; on obtient ainsi un composé de formule Ha dans lequel R'io et R'u représentent un atome d'hydrogène: in which R2 has the meaning given for formula IV, by selective reduction of the double bond in position 3 of 3,6-bicyclo- [3,2,0] -heptadien-2-one, in particular using hydrogen in the presence of a selective catalyst, such as platinum; a compound of formula Ha is thus obtained in which R'io and R'u represent a hydrogen atom:

0 0

(Xlla) (Xlla)

et dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule IV. and wherein R2 has the meaning given for formula IV.

b) A partir d'un composé de formule III donné précédemment par époxydation de la double liaison en position 3 [voir A. Guzman et al, «Prostaglandins», 8, 85 (1974)], suivie d'une réduction de la liaison époxyde pour obtenir un composé Xllb de formule: b) From a compound of formula III given above by epoxidation of the double bond in position 3 [see A. Guzman et al, “Prostaglandins”, 8, 85 (1974)], followed by a reduction in the bond epoxide to obtain a compound Xllb of formula:

0 0

(Xllb) (Xllb)

dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule IV'. En effet, la double liaison en position 3 du composé III est activée par la présence du groupe cétonique en a et constitue ainsi un composé diénophile sur lequel on peut effectuer des cycloadditions 1,4 de type Diels et Aider; ces réactions sont bien connues, elles peuvent être conduites dans un solvant alcoolique en conditions douces. En particulier, on peut faire réagir comme composé diénique le diméthylfulvène; le composé ainsi obtenu est particulièrement intéressant, car il protège la double liaison en posi-25 tion 3 de la cyclopentanone, laquelle pourra être reconstituée à la fin de la synthèse par une réaction de type rétro Diels et Aider par traitement dans le diglyme, le benzène, le toluène ou le tétra-hydrofuranne vers 150 à 190° C [voir A. Ichihara et al, «Tetra-hedron Letters», 4231 (1974)]. in which R2 has the meaning given for formula IV '. In fact, the double bond in position 3 of compound III is activated by the presence of the ketone group at a and thus constitutes a dienophilic compound on which one can carry out 1,4-cycloadditions of the Diels and Help type; these reactions are well known, they can be carried out in an alcoholic solvent under mild conditions. In particular, dimethylfulvene can be reacted as a diene compound; the compound thus obtained is particularly interesting, because it protects the double bond in posi-tion 25 of cyclopentanone, which can be reconstituted at the end of the synthesis by a reaction of retro type Diels and Help by treatment in the diglyme, the benzene, toluene or tetrahydrofuran at around 150-190 ° C [see A. Ichihara et al, "Tetra-hedron Letters", 4231 (1974)].

30 d) A partir du composé de formule XIII, par des réactions d'addition sur la double liaison du type addition 1,4 de Michael, par exemple pour fixer des radicaux alcoyles sur la double liaison par action d'alkyllithium, des additions dipolaires 1,3 ou des additions photochimiques, telle que celle décrite par B. Graser-Reid et al, 35 [«Tetrahedron Letters», 297 (1975)], qui permettent d'introduire des substituants de part et d'autre de la double liaison et conduisent à des Prostaglandines substituées en 10 et 11. D) From the compound of formula XIII, by addition reactions on the double bond of the Michael 1,4 addition type, for example to fix alkyl radicals on the double bond by action of alkylithium, dipolar additions 1,3 or photochemical additions, such as that described by B. Graser-Reid et al, 35 [“Tetrahedron Letters”, 297 (1975)], which make it possible to introduce substituents on either side of the double binding and lead to prostaglandins substituted at 10 and 11.

e) A partir du composé de formule XIII, par alcoylation ou halogénation des positions situées de part et d'autre de la fonction cétonique par des procédés connus. e) From the compound of formula XIII, by alkylation or halogenation of the positions located on either side of the ketone function by known methods.

Les composés de formule IV peuvent être également préparés à partir de composés de formule XTV: The compounds of formula IV can also be prepared from compounds of formula XTV:

C0082 (XIV) C0082 (XIV)

G G

OR, GOLD,

0Rr dans laquelle Rs, Rß et R2 ont les significations données pour la ss formule IV', par traitement de ces composés de la même manière que cela a été décrit pour les composés de formule XIII. 0Rr in which Rs, Rß and R2 have the meanings given for ss formula IV ', by treating these compounds in the same manner as has been described for the compounds of formula XIII.

Ainsi, la double liaison de ces composés peut: Thus, the double bond of these compounds can:

- être hydrogénée, - be hydrogenated,

6Q - faire l'objet d'additions de type Michael, d'additions dipolaires 1,3 ou photochimiques, ou - 6Q - be subject to Michael-type additions, dipole 1,3 or photochemical additions, or -

- être époxydée et réduite pour y fixer un groupe hydroxyle. - be epoxidized and reduced to fix a hydroxyl group.

Le composé XIV est, comme le composé XIII, un diénophile sur lequel on peut pratiquer des cycloadditions 1,4 de type Diels et 65 Aider. Compound XIV is, like compound XIII, a dienophile on which it is possible to practice cycloadditions 1,4 of the Diels and 65 Aider type.

Les mêmes séquences de réaction peuvent être mises en œuvre sur des composés de formule XIII' ou XIV' présentant déjà des substitutions: The same reaction sequences can be used on compounds of formula XIII 'or XIV' already having substitutions:

7 7

615 909 615,909

(XIII') (XIII ')

(XVI) (XVI)

Cl Cl

(XIV') (XIV ')

Ce composé est transformé en a-tropolone par la méthode de Stevens (voir référence précédente). This compound is transformed into a-tropolone by the Stevens method (see previous reference).

Puis l'a-tropolone obtenue de formule XVa: Then the a-tropolone obtained from formula XVa:

0 0

y oh oh oh

(XVa) (XVa)

20 20

formules dans lesquelles Rio, Ru, Ri2, R2, R4, Rs, Rô et R8 ont les significations données dans la formule I. formulas in which Rio, Ru, Ri2, R2, R4, Rs, Rô and R8 have the meanings given in formula I.

Ces composés XIII, XIII', XIV, XIV' peuvent être préparés par des procédés qui seront décrits ci-après. These compounds XIII, XIII ', XIV, XIV' can be prepared by methods which will be described below.

Certains des composés de formule XIII et XIII' sont déjà 3° connus et ont déjà été préparés [voir par exemple: W.G. Dauben et al, «J. Amer. Chem. Soc.», 85, 2616 (1963); K.F. Koch, «Adv. Alicycl. Chem.», 257 (1967)]. Some of the compounds of formula XIII and XIII 'are already 3 ° known and have already been prepared [see for example: W.G. Dauben et al, "J. Bitter. Chem. Soc. ”, 85, 2616 (1963); K.F. Koch, "Adv. Alicycl. Chem. ”, 257 (1967)].

On les prépare de préférence par traitement d'un dérivé d'a-tropolone de formule XV : 35 They are preferably prepared by treatment of an a-tropolone derivative of formula XV: 35

0 il 0 he

(XV) (XV)

est éthérifiée ou estérifiée par des méthodes classiques. Par exemple, l'a-tropolone peut être méthylée par action du diazométhane dans l'éther méthylique [J.W. Cook et al, «J. Chem. Soc.», 503 (1951); W.E. Doering et al, «J. Amer. Chem. Soc.», 73, 828 (1951)]. is etherified or esterified by conventional methods. For example, a-tropolone can be methylated by the action of diazomethane in methyl ether [J.W. Cook et al, "J. Chem. Soc. ”, 503 (1951); W.E. Doering et al, “J. Bitter. Chem. Soc. ”, 73, 828 (1951)].

Les éthers terpéniques de l'a-tropolone présentent l'avantage de conduire à des produits résolus dès le début de la synthèse; c'est ainsi le cas des éthers de menthyle, de bornéol, d'isobornéol, par exemple. Quant aux éthers dans lesquels R2 représente un radical halogénométhyl ou triméthylsilyl, ils présentent l'avantage qu'ils sont plus labiles et conduiront à des composés I avantageux pour la synthèse des Prostaglandines. The terpene ethers of a-tropolone have the advantage of leading to products resolved from the start of the synthesis; this is the case for ethers of menthyl, borneol, isobornéol, for example. As for ethers in which R2 represents a halomethyl or trimethylsilyl radical, they have the advantage that they are more labile and will lead to compounds I which are advantageous for the synthesis of prostaglandins.

On connaît également des tropolones substituées de formule XV': Substituted tropolones of formula XV ′ are also known:

(XV') (XV ')

par irradiation. by irradiation.

L'irradiation est effectuée de préférence dans un solvant tel que le méthanol à une température voisine de 0°C, l'irradiation étant assurée par une lampe ultraviolette à haute pression Hanau TQ150. Afin d'assurer un rendement pratiquement quantitatif, il est indispensable de surveiller la température et d'utiliser du méthanol bidistillé; la concentration du produit V doit également être comprise entre 10 et 40 mM/1. The irradiation is preferably carried out in a solvent such as methanol at a temperature close to 0 ° C., the irradiation being provided by a Hanau TQ150 high pressure ultraviolet lamp. In order to ensure a practically quantitative yield, it is essential to monitor the temperature and to use double-distilled methanol; the concentration of product V must also be between 10 and 40 mM / 1.

Les tropolones de formule XV sont connues ou peuvent être préparées par exemple par addition du cyclopentadiène sur le dichlorocétène [H.C. Stevens et al, «J. Amer. Chem. Soc.», 87, 5257 (1965); L. Chosez et al, «Tetrahedron Letters», 135, (1966)], ce qui conduit à un composé bicyclique de formule XVI: The tropolones of formula XV are known or can be prepared, for example, by adding cyclopentadiene to the dichloroketene [H.C. Stevens et al, "J. Bitter. Chem. Soc. ”, 87, 5257 (1965); L. Chosez et al, "Tetrahedron Letters", 135, (1966)], which leads to a bicyclic compound of formula XVI:

dans lesquelles, les différents substituants de la tropolone ont les significations données dans la formule IV et sont en particulier des groupes alkyles, des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy-méthyle ou cyano (voir les références citées précédemment), ou celles-ci sont préparées par des procédés analogues à ceux décrits pour les composés de formule XV en utilisant des composés substitués. Ces composés conduiront à des composés de formule IV substitués, par les mêmes séquences de réaction que celles décrites précédemment. in which the different substituents of the tropolone have the meanings given in formula IV and are in particular alkyl groups, halogen atoms or hydroxy-methyl or cyano radicals (see the references cited above), or these are prepared by methods analogous to those described for the compounds of formula XV using substituted compounds. These compounds will lead to compounds of formula IV substituted, by the same reaction sequences as those described above.

On peut illustrer un schéma de réaction pour la préparation de composés IV de la façon suivante: A reaction scheme for the preparation of compounds IV can be illustrated as follows:

:i = c - c : i = c - c

ci this

\ci \this

(XVI) (XVI)

Cl Cl

615 909 615,909

0 0

ou bien, en variante, à partir du composé XIII 0 or alternatively from compound XIII 0

(XIII) (XIII)

/0R2 / 0R2

COORjj il COORjj it

(XIV) (XIV)

C00R2 C00R2

OR, GOLD,

X OR, X OR,

C00R 2 C00R 2

(IV) (IV)

9 9

615 909 615,909

Dans ces formules, les substituants ont les significations données pour la formule XI; bien entendu, la séquence de réaction est la même en partant de composés XVa ou XV substitués et l'on obtient des composés XI présentant des substituants Rio, Ru, Ri 2, R4 et Rg différents de l'hydrogène. In these formulas, the substituents have the meanings given for formula XI; of course, the reaction sequence is the same starting from compounds XVa or XV substituted and compounds XI are obtained having substituents Rio, Ru, Ri 2, R4 and Rg other than hydrogen.

Les exemples ci-après sont destinés à illustrer certains modes de mise en œuvre du procédé selon la présente invention, mais n'en constituent pas une limitation. The examples below are intended to illustrate certain embodiments of the method according to the present invention, but do not constitute a limitation thereof.

Préparation 1 Preparation 1

A une solution de 20 ml d'hydroxyde de sodium à 30% et 15 ml de diéthylèneglycolmonométhyléther, maintenue à 0°, on ajoute 100 ml d'éther, puis 6 g de bis(N-méthyl N-nitroso)-téréphtalamide (avec agitation magnétique). On maintient à 0° (bain de glace) et distille le diazométhane dans un récipient contenant de l'éther. La solution de diazométhane est additionnée à une solution de 50 ml d'éther contenant 1,25 g d'a-tropolone (XVa). Le mélange réactionnel est conservé 1 h à 0°, puis 2 h à température ordinaire. L'excès de diazométhane est détruit par quelques gouttes d'acide acétique. L'éther est évaporé sous vide, livrant l'éther méthy-lique de l'a-tropolone (XV). To a solution of 20 ml of 30% sodium hydroxide and 15 ml of diethylene glycol monomethyl ether, kept at 0 °, 100 ml of ether are added, then 6 g of bis (N-methyl N-nitroso) -terephthalamide (with magnetic agitation). It is kept at 0 ° (ice bath) and the diazomethane is distilled in a container containing ether. The diazomethane solution is added to a solution of 50 ml of ether containing 1.25 g of a-tropolone (XVa). The reaction mixture is kept for 1 hour at 0 °, then 2 hours at room temperature. The excess diazomethane is destroyed by a few drops of acetic acid. The ether is evaporated under vacuum, delivering the methyl ether of a-tropolone (XV).

Préparation 2 Preparation 2

Une solution contenant 0,9 g de l'éther méthylique de l'a-tropolone (XV) dans 240 ml de méthanol redistillé et anhydre est refroidie à 0° et conservée sous atmosphère d'argon. Cette solution est irradiée par une lampe ultraviolette à haute pression Hanau TQ-150 à 0° durant 6 h. Le solvant est éliminé au rotavapeur sous pression réduite. Le résidu huileux est distillé sous vide poussé (E<80°) donnant la 7-méthoxy-3,6-bicyclo-[3,2,0]-heptadiène-2-one (XIII). A solution containing 0.9 g of the methyl ether of a-tropolone (XV) in 240 ml of anhydrous redistilled methanol is cooled to 0 ° and stored under an argon atmosphere. This solution is irradiated by a Hanau TQ-150 high pressure ultraviolet lamp at 0 ° for 6 h. The solvent is removed by rotary evaporator under reduced pressure. The oily residue is distilled under high vacuum (E <80 °) giving 7-methoxy-3,6-bicyclo- [3,2,0] -heptadiene-2-one (XIII).

Préparation 3 Preparation 3

On ajoute 80 mg d'oxyde de platine à 30 ml d'acétate d'éthyle distillé. Après évacuation de l'air, on place en atmosphère d'hydrogène et réduit le catalyseur au platine. On dissout 580 mg du composé de la préparation 2 (XIII) dans 75 ml d'acétate d'éthyle distillé et ajoute le platine perhydrogéné. Le mélange est hydrogéné à pression ordinaire et température ambiante jusqu'à absorption d'hydrogène correspondant à un équivalent. Après absorption, on filtre le catalyseur, évapore le solvant au rotavapeur et distille le produit sous vide à 60°. On obtient ainsi le 7-méthoxy-3,6-bicyclo-[3,2,0]-heptène-2-one (Xlla): liquide incolore, vmax 3070,1730 et 1625 cm-1, RMN 4,75 (s, vinyl H), 3,60 ppm (s, Me). 80 mg of platinum oxide is added to 30 ml of distilled ethyl acetate. After evacuation of the air, place in a hydrogen atmosphere and reduce the platinum catalyst. 580 mg of the compound of Preparation 2 (XIII) are dissolved in 75 ml of distilled ethyl acetate and the perhydrogenated platinum is added. The mixture is hydrogenated at ordinary pressure and room temperature until absorption of hydrogen corresponding to an equivalent. After absorption, the catalyst is filtered, the solvent is evaporated in a rotary evaporator and the product is distilled under vacuum at 60 °. 7-methoxy-3,6-bicyclo- [3,2,0] -heptene-2-one (Xlla) is thus obtained: colorless liquid, vmax 3070.1730 and 1625 cm-1, NMR 4.75 (s , vinyl H), 3.60 ppm (s, Me).

Préparation 4 Preparation 4

On ajoute 5,7 ml de méthanol à une solution contenant 1,62 g du composé de l'exemple 3 dans 29 ml de chlorure de méthylène. On refroidit le mélange à —77° (CO2 + acétone) et soumet la solution refroidie à un courant d'ozone sec. Après quelques minutes apparaît une légère coloration bleue. On la dissipe par passage d'un courant d'argon sec durant quelques secondes. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 2 ml d'anhydride sulfureux par distillation ( —10°). Après 5 mn à — 77°, 4 h à — 20°, 1 h à 0° et 1 h à température ordinaire, on évapore les solvants sous vide, au rotavapeur et, par extraction selon la technique usuelle, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxyméthyl)cyclopentan-2-on-l-oïque: huile incolore, vmax 1750-1730 cm-1, RMN 4,25 (d, J=5 Hz, acétal H), 3,70 (s, Me ester), 3,35 ppm (d, J= 1,5 Hz, 2 x OME), FeClä test: positif. 5.7 ml of methanol are added to a solution containing 1.62 g of the compound of Example 3 in 29 ml of methylene chloride. The mixture is cooled to -77 ° (CO2 + acetone) and the cooled solution is subjected to a stream of dry ozone. After a few minutes a slight blue color appears. It is dissipated by passing a stream of dry argon for a few seconds. To the solution thus obtained, 2 ml of sulfur dioxide are added by distillation (-10 °). After 5 min at -77 °, 4 h at -20 °, 1 h at 0 ° and 1 h at ordinary temperature, the solvents are evaporated under vacuum, with a rotary evaporator and, by extraction according to the usual technique, the ester is obtained 5- (dimethoxymethyl) cyclopentan-2-on-l-oic acid methyl acid: colorless oil, vmax 1750-1730 cm-1, NMR 4.25 (d, J = 5 Hz, acetal H), 3.70 (s, Me ester), 3.35 ppm (d, J = 1.5 Hz, 2 x OME), FeClä test: positive.

Préparation 5 Preparation 5

On opère comme dans la préparation 4 en partant du composé de la préparation 2, le 7-méthoxy-3,6-bicyclo-[3,2,0]-heptadiène-2-one, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxy-méthyl)cyclopent-3-én-2-on-l-oïque. The procedure is as in preparation 4, starting from the compound of preparation 2, 7-methoxy-3,6-bicyclo- [3,2,0] -heptadiene-2-one, the methyl ester of 5- (dimethoxy-methyl) cyclopent-3-en-2-on-l-oic acid.

Préparation 6 Preparation 6

A une solution de lithiumdiméthylcuivre préparée à partir de 950 mg d'iodure cuivreux dans 20 ml d'éther anhydre, refroidie à —10°, on ajoute goutte à goutte une solution de méthyllithium 2 molaire, sous argon, jusqu'à décoloration. On ajoute cette solution goutte à goutte à 220 mg de la cyclopenténone obtenue à l'exemple 5 dans 15 ml d'éther anhydre, en conservant la température entre —20 et —25° durant 15 mn. On ajoute ensuite une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et agite 1 h à température ordinaire. On extrait à l'éther, lave et sèche sur sulfate de sodium anhydre. On filtre, évapore le solvant sous vide et Chromatographie sur 25 g de Florisil. On isole ainsi l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxyméthyl)-4-méthylcyclopentan-2-on-l-oïque. En utilisant comme produit de réaction le composé de la préparation 5 et l'éthyllithium, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxyméthyl)-4-éthylcyclopentan-2-on-l-oïque. En utilisant comme produit de réaction le composé de la préparation 5 et le vinyllithium, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxy-méthyl)-4-vinylcyclopentan-2-on-l-oïque. En utilisant comme produit de réaction le composé de la préparation 5 et le cyclo-propyllithium, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxy-méthyl)-4-cyclopropylcyclopentan-2-on-l-oïque. En utilisant comme produit de réaction le composé de la préparation 5 et le butyllithium, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxy-méthyl)-4-butylcyclopentan-2-on-l-oïque. En utilisant comme produit de réaction le composé de la préparation 5 et le phényl-lithium, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxy-méthyl)-4-phénylcyclopentan-2-on-l-oïque. To a solution of lithiumdimethylcopper prepared from 950 mg of copper iodide in 20 ml of anhydrous ether, cooled to -10 °, a solution of 2 molar methyllithium is added dropwise, under argon, until discoloration. This solution is added dropwise to 220 mg of the cyclopentenone obtained in Example 5 in 15 ml of anhydrous ether, keeping the temperature between -20 and -25 ° for 15 min. An aqueous solution of ammonium chloride is then added and the mixture is stirred for 1 h at ordinary temperature. Extracted with ether, washed and dried over anhydrous sodium sulfate. It is filtered, the solvent is evaporated in vacuo and chromatography on 25 g of Florisil. The methyl ester of 5- (dimethoxymethyl) -4-methylcyclopentan-2-on-1-oic acid is thus isolated. By using the compound of preparation 5 and ethyllithium as reaction product, the methyl ester of 5- (dimethoxymethyl) -4-ethylcyclopentan-2-on-1-oic acid is obtained. By using the compound of preparation 5 and vinyllithium as reaction product, the methyl ester of 5- (dimethoxy-methyl) -4-vinylcyclopentan-2-on-1-oic acid is obtained. By using the compound of preparation 5 and cyclo-propyllithium as reaction product, the methyl ester of 5- (dimethoxy-methyl) -4-cyclopropylcyclopentan-2-on-1-oic acid is obtained. By using the compound of preparation 5 and butyllithium as reaction product, the methyl ester of 5- (dimethoxy-methyl) -4-butylcyclopentan-2-on-1-oic acid is obtained. By using the compound of preparation 5 and phenyl lithium as the reaction product, the methyl ester of 5- (dimethoxy-methyl) -4-phenylcyclopentan-2-on-1-oic acid is obtained.

Préparation 7 Preparation 7

Le traitement de 10 g de tétrahydropyranne par le chlorure d'acétyle à reflux dans le benzène anhydre, en présence de chlorure de zinc, fournit l'ester méthylique de l'alcool 5-chloropentylique. La réaction de ce dérivé chloré avec le malonate d'éthyle, en présence de sodium et d'iodure de sodium, à reflux dans l'alcool éthylique, donne la lactone-ester de l'acide co-hydroxyheptanoïque. Celui-ci est converti en ester éthylique de l'acide bromo-7-heptanoïque par traitement à l'acide bromhydrique et l'acide sulfurique en solution dans l'acide acétique. L'ester éthylique de l'acide bromo-7-hepta-noïque est converti en dérivé iodo-7-heptanoïque par réaction avec l'iodure de sodium dans l'acétone anhydre, 2 h à température ordinaire. Treatment of 10 g of tetrahydropyran with acetyl chloride at reflux in anhydrous benzene, in the presence of zinc chloride, provides the methyl ester of 5-chloropentyl alcohol. The reaction of this chlorinated derivative with ethyl malonate, in the presence of sodium and sodium iodide, at reflux in ethyl alcohol, gives the lactone ester of co-hydroxyheptanoic acid. This is converted to the ethyl ester of bromo-7-heptanoic acid by treatment with hydrobromic acid and sulfuric acid in solution in acetic acid. The ethyl ester of bromo-7-hepta-noic acid is converted into the iodo-7-heptanoic derivative by reaction with sodium iodide in anhydrous acetone, 2 h at ordinary temperature.

Exemple 1 Example 1

On ajoute rapidement sous argon 328 mg du cétoester obtenu à la préparation 4, en solution dans 3 ml de diméthylsulfoxyde anhydre (distillé sur hydrure de calcium), à une dispersion huileuse de 75 mg d'hydrure de potassium (330 mg de mélange à 22,5%; 1,8 mmole). Après agitation à température ordinaire durant 15 mn (cessation de l'évolution d'hydrogène), on ajoute 900 mg du composé obtenu pur à la préparation 7 et le mélange réactionnel est agité durant 27 h à température ordinaire. On verse ensuite dans un mélange eau/hexane, extrait à l'hexane, sèche sur sulfate de sodium anhydre, filtre et obtient, après Chromatographie, le diester de formule III dans lequel Rs, Rg et R2 représentent le radical méthyl et Alk le radical éthyl: huile, vmax 1745-1730 cm-1, RMN environ 4,12,4,16 (acétal H), 3,95 (q, J=7 Hz, CH2Me), 3,55 (s, Me ester), 3,25 (s; OMe), 1,20 ppm (t, J = 7 Hz, CH2Mê); m/e 340 (M+—MeOH). 328 mg of the ketoester obtained in Preparation 4, dissolved in 3 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide (distilled over calcium hydride), are quickly added under argon to an oily dispersion of 75 mg of potassium hydride (330 mg of mixture at 22 , 5%; 1.8 mmol). After stirring at ordinary temperature for 15 min (cessation of the evolution of hydrogen), 900 mg of the pure compound obtained is added to preparation 7 and the reaction mixture is stirred for 27 h at ordinary temperature. Then poured into a water / hexane mixture, extracted with hexane, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and obtained, after chromatography, the diester of formula III in which Rs, Rg and R2 represent the methyl radical and Alk the radical ethyl: oil, vmax 1745-1730 cm-1, NMR approximately 4.12, 4.46 (acetal H), 3.95 (q, J = 7 Hz, CH2Me), 3.55 (s, Me ester), 3.25 (s; OMe), 1.20 ppm (t, J = 7 Hz, CH2Mê); m / e 340 (M + —MeOH).

Exemple 2 Example 2

On ajoute sous atmosphère d'argon un mélange contenant 37 mg (0,1 mmole) de diester de l'exemple 1,10 mg de cyanure de sodium (0,2 mmole) et 1 ml d'hexaméthylphosphotriamide (redistillée sur sodium) à 75° durant 1 % h, puis une nuit à température ordinaire. On ajoute ensuite, sous hotte, le mélange réactionnel à un mélange d'acide chlorhydrique à 10% dans l'eau et d'hexane. A mixture containing 37 mg (0.1 mmol) of diester of Example 1.10 mg of sodium cyanide (0.2 mmol) and 1 ml of hexamethylphosphotriamide (redistilled over sodium) is added under an argon atmosphere. 75 ° for 1% h, then overnight at ordinary temperature. The reaction mixture is then added, under a hood, to a mixture of 10% hydrochloric acid in water and hexane.

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

615 909 615,909

Ensuite, on extrait et sèche sur sulfate de sodium et carbonate de potassium. Après filtration et évaporation des solvants sous vide, on obtient le monoester de formule II dans lequel R5 et Rô représentent le radical méthyl et Alk le radical éthyl: liquide, vmax 1730 cm -1 ; RMN environ 4,12,4,16 (acétal H), 4,05 (q, 7 Hz, CT2Me), 3,35 s (s, 2 x OMe); 1,2 ppm (t, J=7 Hz, CH,Me). Then extracted and dried over sodium sulfate and potassium carbonate. After filtration and evaporation of the solvents under vacuum, the monoester of formula II is obtained in which R5 and R6 represent the methyl radical and Alk the ethyl radical: liquid, vmax 1730 cm -1; NMR about 4.12, 4.46 (acetal H), 4.05 (q, 7 Hz, CT2Me), 3.35 s (s, 2 x OMe); 1.2 ppm (t, J = 7 Hz, CH, Me).

Exemple 3 Example 3

On agite une solution contenant 50 mg de l'acétal du monoester obtenu à l'exemple 2 dans 4 ml d'acétone et 4 mg d'acide 10 p-toluènesulfonique monohydrate, durant 62 h à température ambiante, sous argon. On jette dans l'eau, extrait à l'éther, lave à l'aide d'une solution de bicarbonate, sèche sur sulfate de sodium, filtre, et évapore sous vide. On isole ainsi l'aldéhyde de formule I sous forme pure. A solution containing 50 mg of the acetal of the monoester obtained in Example 2 in 4 ml of acetone and 4 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate is stirred for 62 h at room temperature under argon. Thrown into water, extracted with ether, washed with a bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, filtered, and evaporated in vacuo. The aldehyde of formula I is thus isolated in pure form.

Préparation 8 Preparation 8

On agite, sous argon sec, 368 mg de diméthyloxo-2-phosphonate d'heptyle(l,65mmole)dans 10 ml de diméthoxyéthane (redistillé sur 2o hydrure double de lithium et aluminium), auxquels on ajoute 68 mg d'hydrure de sodium (solution huileuse à 55-60% ; 1,65 mmole) dans 11 ml de diméthoxyéthane. Après 1 h à température ambiante, on refroidit le mélange à —15° et ajoute rapidement 400 mg de l'aldéhyde de formule I obtenu à l'exemple 5 dans 6 ml de diméthoxy- 25 éthane. Après l'A h entre —10 et 0°, le mélange est conservé une nuit à température ordinaire. On ajoute environ 0,1 ml d'acide acétique pour dissoudre les solides. Ensuite, on évapore à sec au rotavapeur, puis on Chromatographie sur une colonne de 60 g de gel de silice, en éluant au chlorure de méthylène et acétate d'éthyle. On 30 recueille une huile légèrement colorée purifiée par Chromatographie préparative sur gel de silice. On obtient ainsi l'énone de formule XX sous forme pure. Stirred, under dry argon, 368 mg of heptyl dimethyloxo-2-phosphonate (1.65 mmol) in 10 ml of dimethoxyethane (redistilled on 2o double hydride of lithium and aluminum), to which 68 mg of sodium hydride are added. (55-60% oily solution; 1.65 mmol) in 11 ml of dimethoxyethane. After 1 h at room temperature, the mixture is cooled to -15 ° and quickly added 400 mg of the aldehyde of formula I obtained in Example 5 in 6 ml of dimethoxyethane. After A h between -10 and 0 °, the mixture is stored overnight at room temperature. About 0.1 ml of acetic acid is added to dissolve the solids. Then evaporated to dryness with a rotary evaporator, then chromatographed on a column of 60 g of silica gel, eluting with methylene chloride and ethyl acetate. A purified lightly colored oil is collected by preparative chromatography on silica gel. The enone of formula XX is thus obtained in pure form.

Préparation 9 35 Preparation 9 35

On chauffe une solution contenant 200 mg de l'énone de formule XX obtenue à préparation 8 dans 100 ml de benzène anhydre, 25 ml d'éthylèneglycol et 10 mg d'acide p-toluènesulfonique. On élimine l'eau par distillation azéotropique. On suit la réaction par chromatoplaque et poursuit le chauffage jusqu'à diminution de 40 l'intensité (coefficient d'extinction moléculaire) de l'énone en ultraviolet. On refroidit, jette dans l'eau, lave au bicarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium et distille les solvants sous vide poussé. On purifie le monocétal de formule XXI par Chromatographie préparative sur plaques de silice. 45 A solution containing 200 mg of the enone of formula XX obtained in Preparation 8 is heated in 100 ml of anhydrous benzene, 25 ml of ethylene glycol and 10 mg of p-toluenesulfonic acid. The water is removed by azeotropic distillation. The reaction is followed by chromatography and the heating is continued until the intensity (molecular extinction coefficient) of the enone in ultraviolet is reduced by 40. Cooled, thrown into water, washed with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. It is dried over sodium sulfate and the solvents are distilled under high vacuum. The monocetal of formula XXI is purified by preparative chromatography on silica plates. 45

Préparation 10 Preparation 10

On dissout 120 mg du monocétal de formule XXI obtenu dans la préparation 9 dans 20 ml de diméthoxyméthane distillé. On ajoute une solution de borohydrure de zinc dans le diméthoxyéthane, préparée par réaction entre le borohydrure de sodium et le chlorure de zinc. On laisse réagir 2 h à température ordinaire. On verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave et sèche sur sulfate de sodium anhydre. On filtre et évapore les solvants sous vide. 120 mg of the monocetal of formula XXI obtained in preparation 9 are dissolved in 20 ml of distilled dimethoxymethane. A solution of zinc borohydride in dimethoxyethane is added, prepared by reaction between sodium borohydride and zinc chloride. It is left to react for 2 h at ordinary temperature. Poured into water, extracted with ethyl acetate, washed and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvents are filtered and evaporated under vacuum.

Le mélange d'alcools de formule XXII est séparé par Chromatographie préparative sur couche mince sur gel de silice. On isole ainsi les isomères (R) et (S) sous forme pure. The alcohol mixture of formula XXII is separated by preparative thin layer chromatography on silica gel. The (R) and (S) isomers are thus isolated in pure form.

Préparation 11 Preparation 11

On traite 75 mg de l'alcool en ß obtenu à la préparation 10 par une solution contenant 5 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 5 ml d'acétone une nuit à température ambiante. Ensuite, on ajoute un excès d'une solution de bicarbonate de sodium et évapore les */5 du volume. On ajoute ensuite 10 ml d'une solution méthano-lique contenant 200 mg de carbonate de potassium et conserve une nuit à température ordinaire pour hydrolyser l'ester en C-l. On suit le cours de la réaction par Chromatographie sur couche mince, et on isole la 11-déshydroxy-PGEi. 75 mg of the β alcohol obtained in preparation 10 are treated with a solution containing 5 mg of p-toluenesulfonic acid in 5 ml of acetone overnight at room temperature. Then, add an excess of sodium bicarbonate solution and evaporate the * / 5 of the volume. 10 ml of a methanolic solution containing 200 mg of potassium carbonate are then added and stored overnight at ordinary temperature to hydrolyze the ester to C-1. The course of the reaction is followed by thin layer chromatography, and the 11-dehydroxy-PGEi is isolated.

Préparation 12 Preparation 12

A une solution de 0,068 g (0,50 mmole) de 7-méthoxy-3,6-bicyclo-[3,2,0]-heptadiène-2-one dans 5 ml de méthanol, on ajoute 0,042 g d'acétone cyanohydrine (Aldrich) et deux gouttes d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10%. Après agitation à 50° pendant 2 h, l'éthanol est chassé et on ajoute de l'éther, et la solution est lavée à l'eau distillée et séchée sur sulfate de sodium pour donner 0,05 g de 4-cyano-7-méthoxy-3,6-bicyclo-[3,2,0]-heptadiène-2-one sous la forme d'une huile jaune après Chromatographie sur colonne (Si02 Merck/n-hexane 60/40 benzène). To a solution of 0.068 g (0.50 mmol) of 7-methoxy-3,6-bicyclo- [3,2,0] -heptadiene-2-one in 5 ml of methanol, 0.042 g of acetone cyanohydrin is added (Aldrich) and two drops of a 10% aqueous potassium carbonate solution. After stirring at 50 ° for 2 h, the ethanol is removed and ether is added, and the solution is washed with distilled water and dried over sodium sulfate to give 0.05 g of 4-cyano-7 -methoxy-3,6-bicyclo- [3,2,0] -heptadiene-2-one as a yellow oil after column chromatography (Si02 Merck / n-hexane 60/40 benzene).

Préparation 13 Preparation 13

Les produits de la préparation 6 peuvent être obtenus en partant du composé de la préparation 2 sur lequel on fait réagir le dérivé lithium-cuivre correspondant, ce qui conduit à la 7-méthoxy-6-bicyclo-[3,2,0]-heptène-2-one-4-substituée correspondante que l'on ozonolyse par le procédé de la préparation 4. The products of preparation 6 can be obtained starting from the compound of preparation 2 on which the corresponding lithium-copper derivative is reacted, which leads to 7-methoxy-6-bicyclo- [3,2,0] - corresponding heptene-2-one-4-substituted which is ozonolysed by the process of preparation 4.

Les références données entre parenthèses sont destinées à illustrer certains procédés analogiques. The references given in parentheses are intended to illustrate certain analog processes.

Les activités et les applications pharmacologiques de certains composés connus obtenus selon la présente invention sont décrites dans les brevets US Nos 3432541 et 3707548. The pharmacological activities and applications of certain known compounds obtained according to the present invention are described in US patents Nos. 3432541 and 3707548.

10 10

R R

Claims

615,909

2

CLAIMS 1. Process for the preparation of a compound of formula I

0

(CH2) n-A- (CH2) m-COOR1

O

in which Ri represents a hydrogen atom, an aliphatic radical, a substituted or unsubstituted aryl, cycloaliphatic radical, a terpene radical, a substituted silyl radical or a metal cation, Rio, Ru, R'u, and Ri2 represent separately a hydrogen or halogen atom, an aliphatic radical, a free or protected hydroxymethyl radical or a cyano radical, R'u possibly being an aryl, cycloaliphatic radical or a free or protected hydroxy radical, and R'i0 and R'u taken together may also represent a double bond or a substituted or unsubstituted alkylene or alkenylene radical,

—A— represents an alkylene, alkenylene, cyclo-propanylene radical, halogenated or not, cyclopropanylidene halogenated or not, a 5-membered cyclic radical containing 1 or 2 heteroatoms or a single bond, and m and n are whole numbers between 30 0 and 3 included,

characterized in that the hydrolysis and decarboxylation of a compound of formula III is carried out in a single step

0 CO OR 2 35

, (GH2) n-A ~ (CH2) in-C00R1

in which R2 represents a hydrogen atom, an aliphatic radical, an aryl or cycloaliphatic radical, substituted or unsubstituted, a terpene radical, a silyl radical substituted or not or a metal cation,

R4 represents a hydrogen atom, and Rs and R6 represent separately an aliphatic radical or, taken together, an unsubstituted or substituted alkylene or alkenylene radical, to obtain a compound of formula II

2. Method according to claim 1, characterized in that the hydrolysis and decarboxylation are carried out in the presence of an alkali cyanide in the triamide of hexamethylphosphoric acid.

3. Method according to claim 2, characterized in that the cyanide used is sodium cyanide.

4. Method according to one of claims 1 to 3, characterized in that the hydrolysis and decarboxylation are carried out hot at a temperature between 50 and 90 ° C, preferably at 70 ° C.

5. Method according to claim 1, characterized in that p-toluenesulfonic acid is used for the treatment in an acid medium.

6. Method according to one of claims 1 or 5, characterized in that the acid medium also contains acetone.

7. Method according to claim 1, characterized in that A represents a single bond and m = n = 0.

8. Application of the method according to claim 1 to compounds of formula III, which are obtained by reaction of a compound of formula IV

CQ ^ R £ c

VS

R,

0R6

or5

with an alkaline hydride and then with a compound of the formula V Hai - (CH2) „- A - (CH2) m — COORi in which Hai represents a halogen atom.

9. Application according to claim 8, characterized in that the reaction with the alkali hydride is carried out in dimethyl sulfoxide.

10. Application according to one of claims 8 or 9, characterized in that the compound of formula V is an iodide.

50

, (CH2) n-A- (CH2) m-C0 ° Ri which is then treated in an acid medium to obtain the compound of formula I.