La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation d'un composé de formule:
EMI1.1
dans laquelle le symbole R représente un reste alkyle, caractérisé en ce que:
A) on traite avec une base forte un sel quaternaire du phosphore de formule:
EMI1.2
dans laquelle le symbole Ri représente un radical alkyle ou aryle et X représente un atome d'halogène ou un groupe Cl04 ou BF4, et que:
Bj on fait réagir le composé résultant dudit traitement avec ur a-isopropylidène-acétoacétate d'alkyle, en présence d'un solvant organique inerte.
Les composés I sont notamment utilisés dans l'industrie des parfums ou des arômes à titre de produits intermédiaires pour la synthèse de composés possédant d'intéressantes propriétés organoleptiques et de ce fait particulièrement appréciés comme agents parfumants ou aromatisants [voir par exemple brevet suisse
NI 549951].
Le traitement du sel quaternaire du phosphore de formule:
EMI1.3
au moyen d'une base forte, première étape du procédé de l'inven tion, s'effectue selon les méthodes conventionnelles [voir par exemple H.O. Housse, Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamin Inc.. New York 1965, p. 245 et suivantes].
On a pu remarquer que la nature de la base utilisée, ainsi que les conditions de réaction choisies. n'exercent pas d'influence appréciable sur le rendement en produit final. On préfère cependant préparer le chlorure ou le bromure d'alkyl-triphénylphosphonium par réaction de triphénylphosphine avec un excès de chlorure d'alkyle à la température de reflux (45' C). Le traitement avec une base forte peut être ensuite conduit à une température comprise entre environ -20 et environ + 20 C.
Comme base forte on peut utiliser le méthyl-, le phényl- ou le n-butyl-lithium. ce dernier étant utilisé de préférence.
Comme composé 11. on utilise de préférence le chlorure ou le bromure d'alkyl-triphénylphosphonium.
Selon le procédé de la présente invention, la seconde étape consiste à faire réagir un a-isopropylidène-acétoacetate d'alkyle avec le produit résultant du traitement exposé ci-dessus, en présence d'un solvant organique inerte tel un éther comme le tétrahy drofuranne. le dioxanne ou l'éther diéthylique par exemple, ou un hydrocarbure aliphatique ou cycloaliphatique tel le pentane,
I'hexane ou le cyclohexane par exemple.
L'r-isopropylidène-acétoacétate d'alkyle utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessus, peut être obtenu au moyen de méthodes connues. décrites par exemple dans J. Chem.
Soc. 1964. 1511. Ledit composé peut être également préparé à partir d'un diacétylacétate d'alkyle et d'un halogénure de méthyle, le bromure par exemple. dans les conditions d'une réaction dite de
Grignard.
La présente invention a en outre pour objet l'utilisation du composé de formule 1. obtenu selon le procédé précédemment décrit, comme produit de départ pour la préparation de composés de formule:
EMI1.4
possédant deux doubles liaisons non conjuguées, dans les positions 1 et 4, ou deux doubles liaisons conjuguées dans les positions I et 3 ou 2 (exocyclique) et 3 et dans laquelle le symbole R représente un reste alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, caractérisée en ce qu'on traite lesdits composés de formule I au moyen d'un agent isomérisant acide ou basique.
Comme agent isomérisant basique on préfère utiliser des bases organiques fortes telles les alcoolates de métaux alcalins, comme le méthylate ou l'éthylate de sodium, potassium ou lithium par exemple.
La réaction d'isomérisation est préférablement conduite en milieu alcoolique et à une température voisine de la température de reflux du solvant choisi.
Ainsi, par traitement d'un composé de formule I au moyen d'un agent isomérisant basique tel que ceux mentionnés ci-dessus, on obtient un composé de formule:
EMI1.5
Lorsque par contre, on traite un composé de formule I au moyen d'un agent isomérisant acide, on obtient un mélange contenant, outre le produit de départ, les composés de formule:
EMI1.6
La séparation des constituants dudit mélange peut s'effectuer au moyen des techniques de séparation communément utilisées en chimie, telles la chromatographie préparative en phase gazeuse ou la distillation fractionnée par exemple.
Comme agent acide on peut utiliser des acides forts tel l'acide p-toluène-sulfonique, un hydracide halogéné comme l'acide iodhydrique ou chlorhydrique par exemple. La réaction est conduite de préférence en mélangeant le composé à isomériser avec le réactif choisi, en solution dans un solvant inerte tel, par exemple, le benzène, le toluène, le cyclohexane ou l'hexane, et à une température proche de la température d'ébullition du solvant choisi.
Les exemples ci-après sont destinés à illustrer la présente invention de façon plus détaillée. Dans lesdits exemples, les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple J 1:
Triméthyl-2,6,6 éthoxyearbonyl- l cyclohexadiène-2,4
Méthode A: Une solution 1,6 M de n-butyl-lithium (48 ml; 77 mM) dans l'hexane a été ajoutée goutte à goutte à une suspension de chlorure d'alkyl-triphénylphosphonium (23,7 g; 70 mM) dans 350 ml d'éther anhydre maintenue à environ 5-10-, sous atmosphère d'azote et vigoureuse agitation. L'agitation a été maintenue pendant environ I heure et une solution de x-isopropy- lidène-acétoacétate d'éthyle (9,5 g; 56 mM) dans 50 ml d'éther a été ensuite ajoutée au mélange de réaction.
Après avoir laissé ledit mélange pendant une heure à température ambiante, on y a ajouté de l'eau, et on a séparé la phase organique qui, après lavage et séchage, donne par évaporation un résidu partiellement cristallin.
Par extractions successives à l'hexane et purification à travers une colonne d'oxyde d'aluminium (50 g), le résidu a donné, après évaporation des parties volatiles, 6,55 g de l'ester désiré (rend. 60%). Eb. 93 /8 torrs.
IR: 1725, 1660 et 1600cm-1.
RMN: 1,1 (6H,s); 1,3 (3H,t,J=7 cps); 1,8 (3H,s); 2,7 (1H,s); 4,1 (2H,q,J=7 cps); 5,2-5,8 (3H,m) 6 ppm.
UV: 270 nm (=4220).
SM: m/e: 194 (17); 121(100); 105 (38).
Méthode B: Une solution 1,6 M de méthyl-lithium dans l'éther (44 ml; 70 mM) a été ajoutée goutte à goutte à une suspension de bromure d'alkyl-triphénylphosphonium (28,7 g; 75 mM) dans 400 ml d'hexane maintenue à environ 5-10 , sous atmosphère d'azote et vigoureuse agitation. Le mélange de réaction a été maintenu à température ambiante pendant 6 heures environ et on y a ensuite ajouté goutte à goutte une solution de x-isopropyli- dene-acétoacétate d'éthyle (9,5 g; 56 mM) dans 30 ml d'hexane.
Les filtrats combinés ont été par la suite lavés à l'eau, séchés et concentrés pour fournir un résidu qui a été purifié sur une colonne remplie d'oxyde d'aliminium (50 g) suivant la méthode
décrite à la section A de ce même exemple. On a ainsi obtenu
7,51 g (69%) de l'ester désiré à l'état pur. Eb. 95 /8 torrs.
L'a-isopropylidéne-acétoacétate d'éthyle utilisé comme pro
duit de départ dans le procédé décrit ci-dessus peut être préparé
ainsi:
A une solution maintenue à 5-10 de diacétylacétate d'éthyle
[qui peut être préparé suivant la méthode décrite dans Helv.
Chim. Acta, 35, 2280 (1952)] dans 400 ml d'éther anhydre on a
ajouté 110 ml (0,33 M) d'une solution 3M de bromure de méthyl
magnésium dans l'éther. Le mélange de réaction a été maintenu
sous agitation pendant 24 heures à température ambiante. Après
refroidissement 50 ml d'anhydride acétique y ont été ajoutés et le
tout, après 2 heures à température ambiante, a été ensuite versé
dans de l'eau glacée. Après séparation, la phase organique a été
lavée avec une solution aqueuse à 5% de NaOH, puis avec de
l'eau, séchée ensuite sur Na2SO4 et évaporée. La distillation du
résidu d'évaporation a fourni 16,1 g (63%) d'x-isopylidène-acé-
toacétate d'éthyle, Eb. 94-8 /8 torrs.
Un échantillon pur a été
obtenu par purification dudit produit par chromatographie sur
colonne (gel de silice et benzène) suivie de chromatographie en
phase gazeuse.
IR: 1730, 1700, 1640 et 1615 cm-1.
RMN: 1,3 (3H,t,J=7,5 cps); 1,9 (3H,s); 2,0 (3H,s); 2,15
(3H,s); 4,2 (2H,q,J=7,5 cps) 8 ppm.
UV: 227 nm (E= 7900).
SM: m/e: 170(16);96(100);43(98).
Le chlorure d'allyl-triphénylphosphonium utilisé comme pro
duit de départ dans le procédé décrit ci-dessus peut être préparé
ainsi:
52,5 g de triphénylphosphine dans 300 ml de chlorure d'allyle
ont été mis à reflux pendant 96 heures. Un produit solide cristal
linga été obtenu, F.=221-7 .
IR: 2450, 2320, 1635, 1585, 985 et 930 cm-l.
RMN (CDC13): 4,9 (2H,d de d,J= 15 cps et 5 cps); 5,2-5,9
(3H); 7,7-8,2(15) E ppm.
Le bromure correspondant peut être préparé suivant la
méthode décrite par H.O. House et al., J. Org. Chem. 30, 1061
(1965).
Exemple 2:
Triméthyl-2,6,6 éthoxycarbonyl-l cyclohexadiéne- 1,4
1,0 g de triméthyl-2,6,6 éthoxycarbonyl- 1 cyclohexadiène-2,4 a
été ajouté à une solution 0,5 M, maintenue sous atmosphère
d'azote et avec forte agitation, d'éthoxyde de sodium dans l'étha
nol. Le mélange de réaction a été chauffé à reflux pendant 60 minutes, puis quelques gouttes d'acide acétique y ont été ajoutées.
Après évaporation des parties volatiles, le mélange a été extrait au pentane et les extraits organiques combinés ont subi les traitements usuels de lavage, séchage (Na2SO4) et évaporation. La distillation du résidu ainsi obtenu, a fourni 0,92 g d'un mélange 55/45 des isomères triméthyl-2,6,6 éthoxycarbonyl-l cyclohexadiène-2,4 et -1,4.
Eb. 92 /8 torrs.
Un échantillon analytique a pu être obtenu par chromatographie en phase gazeuse préparative.
IR: 1705 et 1640cl¯1 RMN: 1,1 (6H,s); 1,3 (3H,t,J = 7 cps); 1,7 (3H,s); 2,6 (2H,s); 4,2 (2H,q,J=7 cps); 5,4 (2H,m) 8 ppm.
UV: 232 nm (E= 1320).
SM: m/e: 194(100); 107 (100);91(32).
Exemple 3:
Triméthyl-2,6,6 éthoxyearbonyl- I cyclohexadiène-1,3
et méthyléne-2 diméthyl-6,6 éthoxycarbonyl-l cyclohexène-3
Un mélange de 2,0 g de triméthyl-2,6,6 éthoxycarbonyl-l cyclohexadiène-2,4 [préparé suivant le procédé indiqué à l'exemple 1], 100 mg d'acide p-toluènesulfonique et 25 ml de benzène anhydre a été mis à reflux sous atmosphère d'azote pendant 4 heures. La solution obtenue a été diluée avec du pentane, lavée avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium, ensuite avec de l'eau, puis séchée sur Na2SO4 et évaporée.
Le résidu obtenu a été distillé pour fournir un produit à Eb.
96 /8 torrs, 1,87 g (93%). Par chromatographie en phase gazeuse préparative (colonne Carbowax) on a obtenu trois esters isomères dans un rapport pondéral de 20:22:58 respectivement et représentés par les formules:
EMI2.1
Lesdits esters présentent les caractères analytiques suivants:
Triméthyl-2,6,6éthoxyearbonyl-l cyclohexadiène-2,4 décrit à l'exemple 1.
Triméthyl-2,6,6 éthoxyearbonyl-l cyclohexadiène- 1,3
nD20 = 1,4809; d420=0,9665.
IR: 1720, 1635, 1585, 728cm-1.
RMN: 1,08 (6H,s); 1,3 (3H,t,J= 7 cps); 1,78 (3H,s); 4,15 (2H); 5,78 (2H,s) 8 ppm.
SM: M+=194(30);m/e: 179 (4); 165 (2); 149 (36); 135 (7); 121(100); 106(98); 91(35); 77 (15); 65 (5); 53 (4); 41(9); 29 (58).
Méthylène-2 diméthyl-6.6 éthoxyearbonyl-l
cyclohexène-3 nid20= = 1,4809; d420=0,9585.
IR: 3080, 1720, 1630 et 888 cm-l RMN: 0,89 (3H,s); 0,98 (3H,s); 1,2 (3H,t,J= 7,5 cps); 2,88 (1H,s); 4,87 (2H,m); 5,66,2 (2H) 8 ppm.
SM: M+=194(13); m/e: 179 (1); 165 (1); 149 (2); 129 (8); 121(100); 105 (37); 91(19); 77 (13); 65 (4); 55 (5); 41(13); 29 (26).
The present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula:
EMI1.1
in which the symbol R represents an alkyl residue, characterized in that:
A) a quaternary salt of phosphorus of formula is treated with a strong base:
EMI1.2
in which the symbol R 1 represents an alkyl or aryl radical and X represents a halogen atom or a ClO4 or BF4 group, and that:
Bj the compound resulting from said treatment is reacted with alkyl α-isopropylidene-acetoacetate, in the presence of an inert organic solvent.
Compounds I are used in particular in the perfume or flavoring industry as intermediate products for the synthesis of compounds possessing interesting organoleptic properties and therefore particularly appreciated as perfuming or flavoring agents [see for example Swiss patent
NI 549951].
The treatment of the quaternary salt of phosphorus of formula:
EMI1.3
by means of a strong base, the first step of the process of the invention, is carried out according to conventional methods [see for example H.O. Couverture, Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamin Inc .. New York 1965, p. 245 and following].
It has been observed that the nature of the base used, as well as the reaction conditions chosen. do not exert any appreciable influence on the yield of final product. However, it is preferred to prepare the alkyltriphenylphosphonium chloride or bromide by reacting triphenylphosphine with an excess of alkyl chloride at reflux temperature (45 ° C). The treatment with a strong base can then be carried out at a temperature of between about -20 and about + 20 C.
As a strong base, methyl-, phenyl- or n-butyllithium can be used. the latter being preferably used.
As compound 11, alkyltriphenylphosphonium chloride or bromide is preferably used.
According to the process of the present invention, the second step consists in reacting an alkyl α-isopropylidene-acetoacetate with the product resulting from the treatment described above, in the presence of an inert organic solvent such as an ether such as tetrahydrofuran. . dioxane or diethyl ether for example, or an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon such as pentane,
Hexane or cyclohexane, for example.
The alkyl r-isopropylidene acetoacetate used as a starting material in the above process can be obtained by means of known methods. described for example in J. Chem.
Soc. 1964. 1511. Said compound can also be prepared from an alkyl diacetylacetate and from a methyl halide, for example bromide. under the conditions of a reaction called
Grignard.
A subject of the present invention is also the use of the compound of formula 1. obtained according to the process described above, as starting material for the preparation of compounds of formula:
EMI1.4
having two unconjugated double bonds, in positions 1 and 4, or two conjugated double bonds in positions I and 3 or 2 (exocyclic) and 3 and in which the symbol R represents an alkyl residue, linear or branched, containing 1 with 6 carbon atoms, characterized in that said compounds of formula I are treated by means of an acidic or basic isomerizing agent.
As basic isomerizing agent, it is preferred to use strong organic bases such as alkali metal alcoholates, such as sodium, potassium or lithium methylate or ethoxide, for example.
The isomerization reaction is preferably carried out in an alcoholic medium and at a temperature close to the reflux temperature of the chosen solvent.
Thus, by treating a compound of formula I using a basic isomerizing agent such as those mentioned above, a compound of formula is obtained:
EMI1.5
When, on the other hand, a compound of formula I is treated by means of an acid isomerizing agent, a mixture is obtained containing, in addition to the starting product, the compounds of formula:
EMI1.6
The separation of the constituents of said mixture can be carried out by means of separation techniques commonly used in chemistry, such as preparative gas chromatography or fractional distillation, for example.
As acidic agent, it is possible to use strong acids such as p-toluenesulphonic acid, a halogenated hydracid such as hydroiodic or hydrochloric acid, for example. The reaction is preferably carried out by mixing the compound to be isomerized with the reagent chosen, in solution in an inert solvent such as, for example, benzene, toluene, cyclohexane or hexane, and at a temperature close to the temperature of boiling of the chosen solvent.
The following examples are intended to illustrate the present invention in more detail. In said examples, temperatures are indicated in degrees centigrade.
Example J 1:
2,6,6-trimethyl-ethoxyearbonyl- 2,4-cyclohexadiene
Method A: A 1.6 M solution of n-butyllithium (48 ml; 77 mM) in hexane was added dropwise to a suspension of alkyl-triphenylphosphonium chloride (23.7 g; 70 mM ) in 350 ml of anhydrous ether maintained at about 5-10-, under a nitrogen atmosphere and vigorous stirring. Stirring was continued for about 1 hour and a solution of ethyl x-isopropylidene-acetoacetate (9.5 g; 56 mM) in 50 ml of ether was then added to the reaction mixture.
After leaving said mixture for one hour at room temperature, water was added thereto, and the organic phase was separated which, after washing and drying, gives by evaporation a partially crystalline residue.
By successive extractions with hexane and purification through an aluminum oxide column (50 g), the residue gave, after evaporation of the volatile parts, 6.55 g of the desired ester (yield 60%). . Eb. 93/8 torr.
IR: 1725, 1660 and 1600cm-1.
NMR: 1.1 (6H, s); 1.3 (3H, t, J = 7 cps); 1.8 (3H, s); 2.7 (1H, s); 4.1 (2H, q, J = 7 cps); 5.2-5.8 (3H, m) 6 ppm.
UV: 270 nm (= 4220).
MS: m / e: 194 (17); 121 (100); 105 (38).
Method B: A 1.6 M solution of methyl lithium in ether (44 ml; 70 mM) was added dropwise to a suspension of alkyl triphenylphosphonium bromide (28.7 g; 75 mM) in 400 ml of hexane maintained at about 5-10, under a nitrogen atmosphere and vigorous stirring. The reaction mixture was kept at room temperature for about 6 hours and then a solution of ethyl x-isopropylidene-acetoacetate (9.5 g; 56 mM) in 30 ml of ethyl was added dropwise thereto. hexane.
The combined filtrates were subsequently washed with water, dried and concentrated to provide a residue which was purified on a column packed with aluminum oxide (50 g) according to the method.
described in section A of this same example. We thus obtained
7.51 g (69%) of the desired ester in the pure state. Eb. 95/8 torr.
Ethyl a-isopropylidene acetoacetate used as a pro
starting line in the process described above can be prepared
so:
Has a solution maintained at 5-10 of ethyl diacetylacetate
[which can be prepared according to the method described in Helv.
Chim. Acta, 35, 2280 (1952)] in 400 ml of anhydrous ether one has
added 110 ml (0.33 M) of a 3M solution of methyl bromide
magnesium in ether. The reaction mixture was maintained
with stirring for 24 hours at room temperature. After
cooling 50 ml of acetic anhydride were added thereto and the
everything, after 2 hours at room temperature, was then poured
in ice water. After separation, the organic phase was
washed with 5% aqueous NaOH solution, then with
water, then dried over Na2SO4 and evaporated. The distillation of
evaporation residue provided 16.1 g (63%) of α-isopylidene-ac-
ethyl toacetate, Eb. 94-8 / 8 torr.
A pure sample was
obtained by purification of said product by chromatography on
column (silica gel and benzene) followed by chromatography in
gas phase.
IR: 1730, 1700, 1640 and 1615 cm-1.
NMR: 1.3 (3H, t, J = 7.5 cps); 1.9 (3H, s); 2.0 (3H, s); 2.15
(3H, s); 4.2 (2H, q, J = 7.5 cps) 8 ppm.
UV: 227 nm (E = 7900).
MS: m / e: 170 (16); 96 (100); 43 (98).
Allyl-triphenylphosphonium chloride used as pro
starting line in the process described above can be prepared
so:
52.5 g of triphenylphosphine in 300 ml of allyl chloride
were refluxed for 96 hours. A solid crystal product
ling was obtained, F. = 221-7.
IR: 2450, 2320, 1635, 1585, 985 and 930 cm-1.
NMR (CDCl3): 4.9 (2H, d of d, J = 15 cps and 5 cps); 5.2-5.9
(3H); 7.7-8.2 (15) E ppm.
The corresponding bromide can be prepared according to the
method described by H.O. House et al., J. Org. Chem. 30, 1061
(1965).
Example 2:
2,6,6-trimethyl-ethoxycarbonyl-1,4-cyclohexadiene
1.0 g of 2,6,6-trimethyl-1-ethoxycarbonyl-2,4-cyclohexadiene a
was added to a 0.5 M solution, maintained under an atmosphere
of nitrogen and with vigorous stirring, sodium ethoxide in etha
nol. The reaction mixture was heated under reflux for 60 minutes, then a few drops of acetic acid was added thereto.
After evaporation of the volatile parts, the mixture was extracted with pentane and the combined organic extracts underwent the usual treatments of washing, drying (Na2SO4) and evaporation. Distillation of the residue thus obtained gave 0.92 g of a 55/45 mixture of trimethyl-2,6,6-ethoxycarbonyl-1-cyclohexadiene-2,4 and -1,4 isomers.
Eb. 92/8 torr.
An analytical sample could be obtained by preparative gas chromatography.
IR: 1705 and 1640cl1 NMR: 1.1 (6H, s); 1.3 (3H, t, J = 7 cps); 1.7 (3H, s); 2.6 (2H, s); 4.2 (2H, q, J = 7 cps); 5.4 (2H, m) 8 ppm.
UV: 232 nm (E = 1320).
MS: m / e: 194 (100); 107 (100); 91 (32).
Example 3:
2,6,6-trimethyl ethoxyearbonyl-I cyclohexadiene-1,3
and 2-methylene-6,6-dimethyl-ethoxycarbonyl-1-cyclohexene-3
A mixture of 2.0 g of 2,6,6-trimethyl ethoxycarbonyl-2,4-cyclohexadiene [prepared according to the process indicated in Example 1], 100 mg of p-toluenesulfonic acid and 25 ml of anhydrous benzene was refluxed under a nitrogen atmosphere for 4 hours. The resulting solution was diluted with pentane, washed with 5% sodium bicarbonate solution, then with water, then dried over Na2SO4 and evaporated.
The residue obtained was distilled to provide a product at Eb.
96/8 torr, 1.87 g (93%). By preparative gas chromatography (Carbowax column) three isomeric esters were obtained in a weight ratio of 20:22:58 respectively and represented by the formulas:
EMI2.1
Said esters have the following analytical characteristics:
2,6,6-trimethylethoxyearbonyl-1-cyclohexadiene-2,4 described in Example 1.
2,6,6-trimethyl-l-ethoxyearbonyl cyclohexadiene-1,3
nD20 = 1.4809; d420 = 0.9665.
IR: 1720, 1635, 1585, 728cm-1.
NMR: 1.08 (6H, s); 1.3 (3H, t, J = 7 cps); 1.78 (3H, s); 4.15 (2H); 5.78 (2H, s) 8 ppm.
MS: M + = 194 (30); m / e: 179 (4); 165 (2); 149 (36); 135 (7); 121 (100); 106 (98); 91 (35); 77 (15); 65 (5); 53 (4); 41 (9); 29 (58).
2-methylene-6.6-dimethyl-ethoxyearbonyl-1
3-cyclohexene nid20 = = 1.4809; d420 = 0.9585.
IR: 3080, 1720, 1630 and 888 cm-1 NMR: 0.89 (3H, s); 0.98 (3H, s); 1.2 (3H, t, J = 7.5 cps); 2.88 (1H, s); 4.87 (2H, m); 5.66.2 (2H) 8 ppm.
MS: M + = 194 (13); m / e: 179 (1); 165 (1); 149 (2); 129 (8); 121 (100); 105 (37); 91 (19); 77 (13); 65 (4); 55 (5); 41 (13); 29 (26).