CH615909A5

CH615909A5 - Process for the preparation of base compounds for the synthesis of prostaglandins

Info

Publication number: CH615909A5
Application number: CH525776A
Authority: CH
Inventors: Pierre Crabbe; Andrew Greene
Original assignee: Anvar
Priority date: 1975-05-06
Filing date: 1976-04-27
Publication date: 1980-02-29
Also published as: DK201076A; FR2310339A1; AU1368176A; IL49527A0; ES447917A1; GB1552140A; ZA762625B; NL7604851A; FR2310339B1; JPS51136652A; SE7604754L; FI761271A; CA1078860A; BE841138A; DE2620125A1; AU511756B2

Description

La présente invention concerne la préparation de nouveaux composés chimiques utiles en particulier comme intermédiaires de synthèse dans la préparation de Prostaglandines connues ou nouvelles.

Les Prostaglandines constituent une grande famille de substances remarquables par la variété de leurs actions biologiques chez les mammifères et en particulier chez l'être humain.

Bien que ces composés aient été extraits de nombreux tissus, organes ou liquides organiques des mammifères, les quantités ainsi extraites restent très faibles, si l'on excepte l'ester méthylique de la Prostaglandine A2 extraite des coraux Plexaura homomalla. Ainsi A.J. Weinheimer et al. [«Tetrahedron Letters», 5183 (1969)] ont signalé que les coraux de la famille Plexaura homomalla, trouvés dans la mer des Caraïbes, contiennent de grandes quantités de Prostaglandines de la famille PGA2 dont l'hydroxyle en C-15 présente la configuration absolue (R). W.P. Schneider et al. [«J. Amer. Chem. Soc.», 94, 2122 (1972)], et A. Prince et al. [«Prostaglandins», 3, 531 (1973)] ont signalé que certaines formes de Plexaura homomalla contiennent des Prostaglandines A2 dont la configuration absolue de l'hydroxyle en C-15 est (S), c'est-à-dire identique à celle des Prostaglandines présentes chez les mammifères.

Les recherches récentes ont donc eu pour but de parvenir à une synthèse chimique des Prostaglandines qui permettrait de produire ces composés en quantité suffisante pour être commercialisâmes dans de bonnes conditions. [Voir par exemple: «Tetra-hedron Letters», 2093 (1967); «J. Amer. Chem. Soc.», 90, 3245 (1968); 91, 5364 (1969); 91, 5675 (1969); 92,2586 (1970); 93,1489

3

(1971); 93, 5594 (1971); 94,4342,4343 (1972); 95,1676 (1973); 95, 6853 (1973); 96, 6774 (1974); 97, 857, 865 (1975).]

Toutefois, les synthèses totales proposées dans les techniques antérieures nécessitent un grand nombre d'étapes de synthèse (de l'ordre de 20 à 25 étapes). On conçoit donc que, même avec de s bons rendements partiels, le rendement global de ces synthèses reste très faible; ainsi, on obtient couramment des rendements globaux très inférieurs à 1%.

Il est donc intéressant de proposer une synthèse des Prostaglandines qui nécessite un petit nombre d'étapes (de l'ordre d'une io dizaine) car, indépendamment de l'amélioration du rendement global que l'on peut en attendre, cela conduit à un gain de temps dans la synthèse qui constitue un avantage considérable du point de vue industriel.

La présente invention propose donc des procédés de préparation is de nouveaux composés destinés notamment à servir de base à la synthèse de Prostaglandines dans le cadre d'un procédé assez rapide qui, par sa souplesse, permet en outre de préparer de nouvelles Prostaglandines dans d'excellentes conditions.

Il peut être utile de rappeler que les Prostaglandines appar- 20 tiennent à un groupe d'acide gras à 20 atomes de carbone présentant une liaison entre les carbones en position 8 et en position 12, formant ainsi un radical cyclopentanique présentant deux chaînes alipha-tiques contiguës diversement insaturées.

La numérotation des Prostaglandines dérive du squelette de 25

naturelles et discutent leurs activités principales: U.S. von Euler et R. Eliasson (édit.), «Prostaglandins», Academic Press, Londres (1967); S. Bergström, «Recent Progress in Hormone Research», 22,153 (1966); «Science», 157,382 (1967); P. Ramwell et J.E. Shaw (édit.), «Prostaglandin», «Ann. N.Y. Acad. Sci.», 180, pp. 1-568 40 (1971); P.W. Ramwell (édit.), «The Prostaglandins», Plenum Press, Londres (1973); J.C. Colbert dans «Prostaglandins, Isolation and Synthesis», Noyés Data Corp., London (1973); B. Samuelsson et R. Paoletti, «Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research», vol. 1 et 2, Raven Press, New York (1976). 45

Dans ce qui va suivre et conformément à l'usage, on indiquera par des liaisons en pointillé les substituants en a, c'est-à-dire les substituants situés derrière le plan défini par le cycle cyclopentanique et par les liaisons correspondant à des substituants en ß, c'est-à-dire des substituants situés devant le plan du cycle cyclo- so pentanique. Les liaisons en traits sinueux (—) indiquent que le substituant peut être en position a ou ß; quant aux liaisons en traits continus, elles ne présument aucunement de la position du substituant qui y est attaché. Les liaisons en tireté représentent une double liaison éventuelle. 55

La présente invention concerne plus particulièrement un procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1.

Dans ces formules ainsi que dans les suivantes, on entend par radical aliphatique un radical dont l'atome de carbone assurant la 60 liaison ne fait pas partie d'un cycle. Parmi ces radicaux, il faut citer tout particulièrement les radicaux aliphatiques, les radicaux alkyles, alcényles, alcynyles, les radicaux araliphatiques, en particulier les radicaux aralkyles et les radicaux (cycloaliphatique)aliphatiques, en particulier les radicaux (cycloalkyl)alkyle et (cycloalcényl)alkyle. es

Parmi les radicaux alkyles dont il a été question précédemment, il faut citer tout particulièrement les radicaux alkyles inférieurs, normaux ou ramifiés ayant moins de 10 atomes de carbone et, de

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préférence, moins de 4 atomes de carbone, comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou ter-butyle.

De même les radicaux alcényles sont de préférence des radicaux alcényles inférieurs, normaux ou ramifiés, mono- ou diinsaturés présentant de 2 à 10 atomes de carbone, mais de préférence de 2 à 4 atomes de carbone comme le radical vinyle.

Les radicaux alkyles ou alcényles peuvent également être substitués par des atomes d'halogène et sont, par exemple, des radicaux mono-, di- ou trifluorométhyle ou mono-, di- ou trichlorométhyle, ou bien ces radicaux peuvent être substitués par des fonctions diverses telles qu'hydroxy, cétone, etc.

Parmi les radicaux aryles, il faut citer tout particulièrement les radicaux monocycliques, tels que le radical phényle et les radicaux phényles substitués par des atomes d'halogène ou des groupes hydroxy ou alkyles.

Les radicaux aralkyles sont de préférence des groupes présentant dans leur portion arylée ou alkylée les caractéristiques citées précédemment pour les radicaux alkyles et aryles comme le radical benzyl.

Les radicaux cycloalkyle et cycloalkényle comportent de préférence de 3 à 6 chaînons comme les groupes cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle et sont de préférence le radical cyclopropyle ou cyclopropylidène.

Ces radicaux cycloaliphatiques peuvent être substitués par des radicaux aliphatiques ou être portés par des chaînes carbonées alkylène ou alcénylène décrites ci-dessous.

Les radicaux cycloalkylalkyles sont de préférence constitués dans leur partie cyclique, comme cela a été dit précédemment pour les radicaux cycloalkyles, et dans leur partie alkyle, comme cela a été dit pour les radicaux alkyles.

Les chaînes alcoylène ou alcénylène comportent de préférence entre 2 et 5 atomes de carbone comme les chaînes éthylène, propylène, butylène, éthénylène, propénylène ou but-2-énylène. Ces chaînes peuvent être substituées par des radicaux alkyles ou peuvent être pontées par des chaînes alkylènes ou alcénylènes non substituées ou diversement substituées.

Les radicaux terpéniques sont de préférence des radicaux menthyle, bornyle ou isobornyle fixés sur un atome de carbone quelconque du radical.

Parmi les radicaux cycliques à 5 chaînons contenant 1 ou 2 hétéroatomes, il faut citer les radicaux furannylène, tétrahydro-furannylène et pyrannylène.

Parmi les radicaux silyls, il faut citer tout particulièrement le radical triméthylsilyl. Les cations métalliques dont il est question sont plus particulièrement des cations provenant de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme le sodium, le potassium ou le calcium.

Les fonctions hydroxy peuvent être protégées par l'un quelconque des procédés connus, en particulier par estérification ou éthérification, l'estérification ayant lieu de préférence avec des acides carboxyliques tels que les acides alcanecarboxyliques.

Les halogènes qui peuvent être présents comme substituants sont le fluor, le brome, le chlore et l'iode, mais sont de préférence le chlore et le fluor.

Les composés de formule I sont préparés à partir des composés de formule II, de préférence par action de l'acide p-toluène-sulfonique dans un solvant tel que l'acétone. Pour cette réaction, on peut également utiliser une résine acide telle qu'une résine acide polystyrènesulfonique comme la résine Amberlite IR 120 de la firme Rohm & Haas.

Hydrolyse et décarboxylation du composé III sont mises en œuvre de préférence par traitement de ce composé par un cyanure alcalin tel que le cyanure de sodium dans le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique (HMPT) [P. Müller et al., «Tetrahedron Letters», 3565 (1973)].

La réaction est conduite à chaud à une température comprise entre 50 et 90° C, de préférence à 75° C, le mélange réactionnel obtenu est ensuite traité par de l'acide chlorhydrique à 10% dans l'eau et l'hexane, puis purifié pour obtenir le composé de formule II.

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4

De préférence, le procédé selon l'invention est appliqué à des composés de la formule III qui sont obtenus par réaction d'un composé de la formule IV

C°2R2

R,

OR,

0Rr dans laquelle R2 a la signification donnée précédemment pour la formule III, avec un hydrure alcalin et ensuite avec un composé de formule V :

Hal-(CH2)n-A-(CH2)m-C02R1

M HS

U CH2(CH2)5C02Alk

(XX)

(V)

dans laquelle Hai représente un atome d'halogène.

La réaction du composé de formule IV avec un hydrure de métal alcalin est effectuée de préférence dans un solvant anhydre, par çxemple avec l'hydrure de potassium dans le diméthylsulfoxyde anhydre [D.M. Pond et al, « J. Org. Chem.», 32,4064 (1967); C.A. Brown, «J. Org. Chem.», 39, 3913 (1974)].

Le composé de formule V est de préférence un iodure qui permet d'obtenir des rendements supérieurs au bromure et au chlorure notamment.

Les composés de formule I sont des intermédiaires particulièrement intéressants dans la synthèse des Prostaglandines. En effet, on peut substituer par des méthodes connues une chaîne aliphatique à la fonction aldéhyde des composés de formule I. C'est pourquoi la présente invention concerne également l'application des composés de formule I, notamment obtenus par le procédé selon la présente invention, à la synthèse de Prostaglandines connues ou nouvelles.

Ainsi, à partir des composés de formule I dans lesquels R'9 et R9 représentent un radical oxo, on peut préparer des Prostaglandines par le procédé suivant. On alcoyle le composé de formule I par traitement par le diméthyloxo-2-phosphonate d'heptyl dans le diméthoxyméthane en présence d'hydrure de sodium [EJ. Corey et al, «J. Amer. Chem. Soc.», 91, 5675 (1969); 92, 397 (1970); 93,1491 (1971)]. On obtient ainsi un composé de formule XX:

Ce composé peut également être obtenu par condensation aldolique régiospécifique de l'énolate de lithium cinétique engendré à partir de la méthylpentylcétone (G. Stork et al., «J. Org. Chem.», 39, 3459 (1974)). On obtient ainsi un composé de formule XX.

L'énone de formule XX est transformée en monocétal de formule XXI par traitement par l'éthylèneglycol en présence d'une trace d'acide p-toluènesulfonique.

La réduction de la fonction carbonyle en position 15 du composé XXI est réalisée soit par le borohydrure de sodium, soit par le borohydrure de zinc [P. Crabbé et al., «J. Chem. Soc.», Perkin I, 810 (1973)] et conduit à un mélange d'alcools en 15 a et 15 ß qui sont séparés par Chromatographie préparative sur gel de silice.

L'hydrolyse acide de l'alcool de formule XXII:

CH2(CH2)5C02Ark

(XXII)

-C°2R2.

+ Hai présentant la fonction alcool en position a régénère la fonction 40 cétonique en position 9, puis l'hydrolyse alcaline en position 1 conduit à un dérivé de la 11-déhydroxy PGEj.

Il apparaît clairement que le procédé selon la présente invention permet la synthèse des Prostaglandines appartenant à tous les groupes, en particulier PGE et PGF aussi bien de la série 1 que de 45 la série 2.

On peut schématiser la préparation de la 11-déhydroxy PGEi de la façon suivante:

[cH2]6«Vlk

(V)

[CH2] 6 CO2Alk

CH2]6C02Alk

-D'ini)

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H2[CH2-] C02Alk

. CiL [chJ 5C02Alk.

CH2 [CH2] 5C02Alk

-O

CH2 [0H2] 5C02Alk

(XXII)

,ch2[ch2] co2h

OH

Bien entendu, en partant d'un composé de formule IV substitué différemment ou en utilisant un autre composé de formule V, on aurait obtenu des dérivés de la Prostaglandine Ei présentant des substituants sur le cycle cyclopentanique et/ou sur la chaîne aliphatique.

Ainsi, en partant d'un composé dans lequel R'i0 et R'u représentent une double liaison, on aurait obtenu de la même manière la Prostaglandine Ai.

La Prostaglandine Ai peut être obtenue également en utilisant des composés de formule IV' dans lesquels R'i et R'2 représentent un radical alcénylène fixé par une réaction de Diels et Aider, la double liaison en position 10 étant régénérée à la fin de la réaction par une réaction rétro Diels et Aider.

En partant d'un composé dans lequel R'u est une fonction hydroxyle que l'on aurait pris soin de protéger, par exemple par estérification ou éthérification, on aurait obtenu une Prostaglandine du type Ei en libérant la fonction hydroxyle.

Lorsque l'on passe par l'intermédiaire d'un composé de formule I dans lequel le radical R'9 représente une fonction hydroxyle protégée, les séquences de réaction sont les mêmes que celles décrites précédemment pour fixer une chaîne aliphatique en position 12; toutefois, il n'est pas nécessaire de passer par l'intermédiaire d'un composé de formule XXI, car la fonction en position 9 est déjà protégée.

Bien que, dans ce schéma réactionnel, on ait commencé par fixer la chaîne en position 8, il est possible, en suivant les mêmes séquences de réaction, de commencer par fixer la chaîne en position 12 en utilisant un composé de formule I dans laquelle m=n=0 et A est une simple liaison.

40 L'un des avantages de cette synthèse, outre le fait qu'elle est rapide, est de permettre la préparation dé Prostaglandines portant des substituants variés en position 8,10,11 et 12 en partant d'un composé de formule I approprié et, en outre, il est possible de fixer en position 8 des chaînes de structures variées, en particulier 45 des chaînes comportant plusieurs insaturations ou des chaînes contenant des radicaux 1,2 cyclopropylène ou cyclopropyl-1-ylidène-2 ou par exemple des radicaux de type furanne, tétra-hydrofuranne, pyranne diversement substitués.

Les composés de formule IV peuvent être préparés par un so procédé de synthèse connu.

Les composés de formule IV peuvent être préparés par ozono-lyse des composés de formule XII:

R

1

R"

1

OR,

(XII)

R,

12

R'

11

65 dans laquelle Rio, R'io, Ru, R'u, R12, R4, R2 et R8 ont la signification donnée pour la formule IV.

Cette ozonolyse est conduite de préférence en présence d'ozone à basse température dans un solvant pour préparer l'ozonide, puis

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réduction de l'ozonide dans un solvant en présence d'anhydride sulfureux [voir par exemple: R. De Master, «Diss. Abst. Int. B.», 31, 5871 (1971)].

Le solvant utilisé dans l'étape de préparation de l'ozonide est de préférence un mélange chlorure de méthylène/méthanol et la réaction est conduite à —ITC (par exemple dans un mélange de glace carbonique/acétone); on peut également utiliser comme solvant un mélange pyridine/méthanol. La réduction de l'ozonide est effectuée en ajoutant de l'anhydride sulfureux liquide et un solvant polaire à la solution obtenue précédemment. Ce solvant polaire peut être notamment un alcool ou un mélange d'alcools tels que le méthanol, l'éthanol ou le glycol. L'utilisation de l'anhydride sulfureux, dont le point d'ébullition est de —10° C, oblige à opérer à une basse température de l'ordre de — 20° C. L'anhydride sulfureux utilisé de préférence est de l'anhydride sulfureux bidistillé. L'anhydride sulfureux joue le rôle de réducteur de l'ozonide et catalyse la formation de l'acétal.

Le composé de formule XII est de préférence préparé par l'un des procédés suivants:

a) A partir d'un composé de formule XIII:

0

- y 0R 2 (XIII)

HO '

dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule IV', le radical hydroxy pouvant être protégé par l'un quelconque des procédés connus, tels que l'estérification. L'époxydation est conduite de préférence en présence d'eau oxygénée en milieu alcalin, dans un solvant comme le méthanol, à froid à une température de l'ordre de —15 à — 20° C, la réduction de l'époxyde est réalisée sélectivement, par exemple en utilisant l'amalgame d'aluminium dans un solvant aprotique polaire, tel que le diméthylformamide, sous atmosphère inerte, par exemple sous argon. La fonction hydroxy ainsi obtenue est fixée en position a pour des raisons stériques.

c) A partir du composé de formule XIII, par action d'un composé diénique conjugué pour former un composé de formule XIIc

(XIIc)

dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule IV, par réduction sélective de la double liaison en position 3 de la 3,6-bicyclo-[3,2,0]-heptadién-2-one, en particulier à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur sélectif, tel que le platine; on obtient ainsi un composé de formule Ha dans lequel R'io et R'u représentent un atome d'hydrogène:

0

(Xlla)

et dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule IV.

b) A partir d'un composé de formule III donné précédemment par époxydation de la double liaison en position 3 [voir A. Guzman et al, «Prostaglandins», 8, 85 (1974)], suivie d'une réduction de la liaison époxyde pour obtenir un composé Xllb de formule:

0

(Xllb)

dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule IV'. En effet, la double liaison en position 3 du composé III est activée par la présence du groupe cétonique en a et constitue ainsi un composé diénophile sur lequel on peut effectuer des cycloadditions 1,4 de type Diels et Aider; ces réactions sont bien connues, elles peuvent être conduites dans un solvant alcoolique en conditions douces. En particulier, on peut faire réagir comme composé diénique le diméthylfulvène; le composé ainsi obtenu est particulièrement intéressant, car il protège la double liaison en posi-25 tion 3 de la cyclopentanone, laquelle pourra être reconstituée à la fin de la synthèse par une réaction de type rétro Diels et Aider par traitement dans le diglyme, le benzène, le toluène ou le tétra-hydrofuranne vers 150 à 190° C [voir A. Ichihara et al, «Tetra-hedron Letters», 4231 (1974)].

30 d) A partir du composé de formule XIII, par des réactions d'addition sur la double liaison du type addition 1,4 de Michael, par exemple pour fixer des radicaux alcoyles sur la double liaison par action d'alkyllithium, des additions dipolaires 1,3 ou des additions photochimiques, telle que celle décrite par B. Graser-Reid et al, 35 [«Tetrahedron Letters», 297 (1975)], qui permettent d'introduire des substituants de part et d'autre de la double liaison et conduisent à des Prostaglandines substituées en 10 et 11.

e) A partir du composé de formule XIII, par alcoylation ou halogénation des positions situées de part et d'autre de la fonction cétonique par des procédés connus.

Les composés de formule IV peuvent être également préparés à partir de composés de formule XTV:

C0082 (XIV)

G

OR,

0Rr dans laquelle Rs, Rß et R2 ont les significations données pour la ss formule IV', par traitement de ces composés de la même manière que cela a été décrit pour les composés de formule XIII.

Ainsi, la double liaison de ces composés peut:

- être hydrogénée,

6Q - faire l'objet d'additions de type Michael, d'additions dipolaires 1,3 ou photochimiques, ou -

- être époxydée et réduite pour y fixer un groupe hydroxyle.

Le composé XIV est, comme le composé XIII, un diénophile sur lequel on peut pratiquer des cycloadditions 1,4 de type Diels et 65 Aider.

Les mêmes séquences de réaction peuvent être mises en œuvre sur des composés de formule XIII' ou XIV' présentant déjà des substitutions:

7

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(XIII')

(XVI)

Cl

(XIV')

Ce composé est transformé en a-tropolone par la méthode de Stevens (voir référence précédente).

Puis l'a-tropolone obtenue de formule XVa:

0

y oh

(XVa)

20

formules dans lesquelles Rio, Ru, Ri2, R2, R4, Rs, Rô et R8 ont les significations données dans la formule I.

Ces composés XIII, XIII', XIV, XIV' peuvent être préparés par des procédés qui seront décrits ci-après.

Certains des composés de formule XIII et XIII' sont déjà 3° connus et ont déjà été préparés [voir par exemple: W.G. Dauben et al, «J. Amer. Chem. Soc.», 85, 2616 (1963); K.F. Koch, «Adv. Alicycl. Chem.», 257 (1967)].

On les prépare de préférence par traitement d'un dérivé d'a-tropolone de formule XV : 35

0 il

(XV)

est éthérifiée ou estérifiée par des méthodes classiques. Par exemple, l'a-tropolone peut être méthylée par action du diazométhane dans l'éther méthylique [J.W. Cook et al, «J. Chem. Soc.», 503 (1951); W.E. Doering et al, «J. Amer. Chem. Soc.», 73, 828 (1951)].

Les éthers terpéniques de l'a-tropolone présentent l'avantage de conduire à des produits résolus dès le début de la synthèse; c'est ainsi le cas des éthers de menthyle, de bornéol, d'isobornéol, par exemple. Quant aux éthers dans lesquels R2 représente un radical halogénométhyl ou triméthylsilyl, ils présentent l'avantage qu'ils sont plus labiles et conduiront à des composés I avantageux pour la synthèse des Prostaglandines.

On connaît également des tropolones substituées de formule XV':

(XV')

par irradiation.

L'irradiation est effectuée de préférence dans un solvant tel que le méthanol à une température voisine de 0°C, l'irradiation étant assurée par une lampe ultraviolette à haute pression Hanau TQ150. Afin d'assurer un rendement pratiquement quantitatif, il est indispensable de surveiller la température et d'utiliser du méthanol bidistillé; la concentration du produit V doit également être comprise entre 10 et 40 mM/1.

Les tropolones de formule XV sont connues ou peuvent être préparées par exemple par addition du cyclopentadiène sur le dichlorocétène [H.C. Stevens et al, «J. Amer. Chem. Soc.», 87, 5257 (1965); L. Chosez et al, «Tetrahedron Letters», 135, (1966)], ce qui conduit à un composé bicyclique de formule XVI:

dans lesquelles, les différents substituants de la tropolone ont les significations données dans la formule IV et sont en particulier des groupes alkyles, des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy-méthyle ou cyano (voir les références citées précédemment), ou celles-ci sont préparées par des procédés analogues à ceux décrits pour les composés de formule XV en utilisant des composés substitués. Ces composés conduiront à des composés de formule IV substitués, par les mêmes séquences de réaction que celles décrites précédemment.

On peut illustrer un schéma de réaction pour la préparation de composés IV de la façon suivante:

:i = c - c

ci

\ci

(XVI)

Cl

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0

ou bien, en variante, à partir du composé XIII 0

(XIII)

/0R2

COORjj il

(XIV)

C00R2

OR,

X OR,

C00R 2

(IV)

9

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Dans ces formules, les substituants ont les significations données pour la formule XI; bien entendu, la séquence de réaction est la même en partant de composés XVa ou XV substitués et l'on obtient des composés XI présentant des substituants Rio, Ru, Ri 2, R4 et Rg différents de l'hydrogène.

Les exemples ci-après sont destinés à illustrer certains modes de mise en œuvre du procédé selon la présente invention, mais n'en constituent pas une limitation.

Préparation 1

A une solution de 20 ml d'hydroxyde de sodium à 30% et 15 ml de diéthylèneglycolmonométhyléther, maintenue à 0°, on ajoute 100 ml d'éther, puis 6 g de bis(N-méthyl N-nitroso)-téréphtalamide (avec agitation magnétique). On maintient à 0° (bain de glace) et distille le diazométhane dans un récipient contenant de l'éther. La solution de diazométhane est additionnée à une solution de 50 ml d'éther contenant 1,25 g d'a-tropolone (XVa). Le mélange réactionnel est conservé 1 h à 0°, puis 2 h à température ordinaire. L'excès de diazométhane est détruit par quelques gouttes d'acide acétique. L'éther est évaporé sous vide, livrant l'éther méthy-lique de l'a-tropolone (XV).

Préparation 2

Une solution contenant 0,9 g de l'éther méthylique de l'a-tropolone (XV) dans 240 ml de méthanol redistillé et anhydre est refroidie à 0° et conservée sous atmosphère d'argon. Cette solution est irradiée par une lampe ultraviolette à haute pression Hanau TQ-150 à 0° durant 6 h. Le solvant est éliminé au rotavapeur sous pression réduite. Le résidu huileux est distillé sous vide poussé (E<80°) donnant la 7-méthoxy-3,6-bicyclo-[3,2,0]-heptadiène-2-one (XIII).

Préparation 3

On ajoute 80 mg d'oxyde de platine à 30 ml d'acétate d'éthyle distillé. Après évacuation de l'air, on place en atmosphère d'hydrogène et réduit le catalyseur au platine. On dissout 580 mg du composé de la préparation 2 (XIII) dans 75 ml d'acétate d'éthyle distillé et ajoute le platine perhydrogéné. Le mélange est hydrogéné à pression ordinaire et température ambiante jusqu'à absorption d'hydrogène correspondant à un équivalent. Après absorption, on filtre le catalyseur, évapore le solvant au rotavapeur et distille le produit sous vide à 60°. On obtient ainsi le 7-méthoxy-3,6-bicyclo-[3,2,0]-heptène-2-one (Xlla): liquide incolore, vmax 3070,1730 et 1625 cm-1, RMN 4,75 (s, vinyl H), 3,60 ppm (s, Me).

Préparation 4

On ajoute 5,7 ml de méthanol à une solution contenant 1,62 g du composé de l'exemple 3 dans 29 ml de chlorure de méthylène. On refroidit le mélange à —77° (CO2 + acétone) et soumet la solution refroidie à un courant d'ozone sec. Après quelques minutes apparaît une légère coloration bleue. On la dissipe par passage d'un courant d'argon sec durant quelques secondes. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 2 ml d'anhydride sulfureux par distillation ( —10°). Après 5 mn à — 77°, 4 h à — 20°, 1 h à 0° et 1 h à température ordinaire, on évapore les solvants sous vide, au rotavapeur et, par extraction selon la technique usuelle, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxyméthyl)cyclopentan-2-on-l-oïque: huile incolore, vmax 1750-1730 cm-1, RMN 4,25 (d, J=5 Hz, acétal H), 3,70 (s, Me ester), 3,35 ppm (d, J= 1,5 Hz, 2 x OME), FeClä test: positif.

Préparation 5

On opère comme dans la préparation 4 en partant du composé de la préparation 2, le 7-méthoxy-3,6-bicyclo-[3,2,0]-heptadiène-2-one, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxy-méthyl)cyclopent-3-én-2-on-l-oïque.

Préparation 6

A une solution de lithiumdiméthylcuivre préparée à partir de 950 mg d'iodure cuivreux dans 20 ml d'éther anhydre, refroidie à —10°, on ajoute goutte à goutte une solution de méthyllithium 2 molaire, sous argon, jusqu'à décoloration. On ajoute cette solution goutte à goutte à 220 mg de la cyclopenténone obtenue à l'exemple 5 dans 15 ml d'éther anhydre, en conservant la température entre —20 et —25° durant 15 mn. On ajoute ensuite une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et agite 1 h à température ordinaire. On extrait à l'éther, lave et sèche sur sulfate de sodium anhydre. On filtre, évapore le solvant sous vide et Chromatographie sur 25 g de Florisil. On isole ainsi l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxyméthyl)-4-méthylcyclopentan-2-on-l-oïque. En utilisant comme produit de réaction le composé de la préparation 5 et l'éthyllithium, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxyméthyl)-4-éthylcyclopentan-2-on-l-oïque. En utilisant comme produit de réaction le composé de la préparation 5 et le vinyllithium, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxy-méthyl)-4-vinylcyclopentan-2-on-l-oïque. En utilisant comme produit de réaction le composé de la préparation 5 et le cyclo-propyllithium, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxy-méthyl)-4-cyclopropylcyclopentan-2-on-l-oïque. En utilisant comme produit de réaction le composé de la préparation 5 et le butyllithium, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxy-méthyl)-4-butylcyclopentan-2-on-l-oïque. En utilisant comme produit de réaction le composé de la préparation 5 et le phényl-lithium, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxy-méthyl)-4-phénylcyclopentan-2-on-l-oïque.

Préparation 7

Le traitement de 10 g de tétrahydropyranne par le chlorure d'acétyle à reflux dans le benzène anhydre, en présence de chlorure de zinc, fournit l'ester méthylique de l'alcool 5-chloropentylique. La réaction de ce dérivé chloré avec le malonate d'éthyle, en présence de sodium et d'iodure de sodium, à reflux dans l'alcool éthylique, donne la lactone-ester de l'acide co-hydroxyheptanoïque. Celui-ci est converti en ester éthylique de l'acide bromo-7-heptanoïque par traitement à l'acide bromhydrique et l'acide sulfurique en solution dans l'acide acétique. L'ester éthylique de l'acide bromo-7-hepta-noïque est converti en dérivé iodo-7-heptanoïque par réaction avec l'iodure de sodium dans l'acétone anhydre, 2 h à température ordinaire.

Exemple 1

On ajoute rapidement sous argon 328 mg du cétoester obtenu à la préparation 4, en solution dans 3 ml de diméthylsulfoxyde anhydre (distillé sur hydrure de calcium), à une dispersion huileuse de 75 mg d'hydrure de potassium (330 mg de mélange à 22,5%; 1,8 mmole). Après agitation à température ordinaire durant 15 mn (cessation de l'évolution d'hydrogène), on ajoute 900 mg du composé obtenu pur à la préparation 7 et le mélange réactionnel est agité durant 27 h à température ordinaire. On verse ensuite dans un mélange eau/hexane, extrait à l'hexane, sèche sur sulfate de sodium anhydre, filtre et obtient, après Chromatographie, le diester de formule III dans lequel Rs, Rg et R2 représentent le radical méthyl et Alk le radical éthyl: huile, vmax 1745-1730 cm-1, RMN environ 4,12,4,16 (acétal H), 3,95 (q, J=7 Hz, CH2Me), 3,55 (s, Me ester), 3,25 (s; OMe), 1,20 ppm (t, J = 7 Hz, CH2Mê); m/e 340 (M+—MeOH).

Exemple 2

On ajoute sous atmosphère d'argon un mélange contenant 37 mg (0,1 mmole) de diester de l'exemple 1,10 mg de cyanure de sodium (0,2 mmole) et 1 ml d'hexaméthylphosphotriamide (redistillée sur sodium) à 75° durant 1 % h, puis une nuit à température ordinaire. On ajoute ensuite, sous hotte, le mélange réactionnel à un mélange d'acide chlorhydrique à 10% dans l'eau et d'hexane.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

615 909

Ensuite, on extrait et sèche sur sulfate de sodium et carbonate de potassium. Après filtration et évaporation des solvants sous vide, on obtient le monoester de formule II dans lequel R5 et Rô représentent le radical méthyl et Alk le radical éthyl: liquide, vmax 1730 cm -1 ; RMN environ 4,12,4,16 (acétal H), 4,05 (q, 7 Hz, CT2Me), 3,35 s (s, 2 x OMe); 1,2 ppm (t, J=7 Hz, CH,Me).

Exemple 3

On agite une solution contenant 50 mg de l'acétal du monoester obtenu à l'exemple 2 dans 4 ml d'acétone et 4 mg d'acide 10 p-toluènesulfonique monohydrate, durant 62 h à température ambiante, sous argon. On jette dans l'eau, extrait à l'éther, lave à l'aide d'une solution de bicarbonate, sèche sur sulfate de sodium, filtre, et évapore sous vide. On isole ainsi l'aldéhyde de formule I sous forme pure.

Préparation 8

On agite, sous argon sec, 368 mg de diméthyloxo-2-phosphonate d'heptyle(l,65mmole)dans 10 ml de diméthoxyéthane (redistillé sur 2o hydrure double de lithium et aluminium), auxquels on ajoute 68 mg d'hydrure de sodium (solution huileuse à 55-60% ; 1,65 mmole) dans 11 ml de diméthoxyéthane. Après 1 h à température ambiante, on refroidit le mélange à —15° et ajoute rapidement 400 mg de l'aldéhyde de formule I obtenu à l'exemple 5 dans 6 ml de diméthoxy- 25 éthane. Après l'A h entre —10 et 0°, le mélange est conservé une nuit à température ordinaire. On ajoute environ 0,1 ml d'acide acétique pour dissoudre les solides. Ensuite, on évapore à sec au rotavapeur, puis on Chromatographie sur une colonne de 60 g de gel de silice, en éluant au chlorure de méthylène et acétate d'éthyle. On 30 recueille une huile légèrement colorée purifiée par Chromatographie préparative sur gel de silice. On obtient ainsi l'énone de formule XX sous forme pure.

Préparation 9 35

On chauffe une solution contenant 200 mg de l'énone de formule XX obtenue à préparation 8 dans 100 ml de benzène anhydre, 25 ml d'éthylèneglycol et 10 mg d'acide p-toluènesulfonique. On élimine l'eau par distillation azéotropique. On suit la réaction par chromatoplaque et poursuit le chauffage jusqu'à diminution de 40 l'intensité (coefficient d'extinction moléculaire) de l'énone en ultraviolet. On refroidit, jette dans l'eau, lave au bicarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium et distille les solvants sous vide poussé. On purifie le monocétal de formule XXI par Chromatographie préparative sur plaques de silice. 45

Préparation 10

On dissout 120 mg du monocétal de formule XXI obtenu dans la préparation 9 dans 20 ml de diméthoxyméthane distillé. On ajoute une solution de borohydrure de zinc dans le diméthoxyéthane, préparée par réaction entre le borohydrure de sodium et le chlorure de zinc. On laisse réagir 2 h à température ordinaire. On verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave et sèche sur sulfate de sodium anhydre. On filtre et évapore les solvants sous vide.

Le mélange d'alcools de formule XXII est séparé par Chromatographie préparative sur couche mince sur gel de silice. On isole ainsi les isomères (R) et (S) sous forme pure.

Préparation 11

On traite 75 mg de l'alcool en ß obtenu à la préparation 10 par une solution contenant 5 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 5 ml d'acétone une nuit à température ambiante. Ensuite, on ajoute un excès d'une solution de bicarbonate de sodium et évapore les */5 du volume. On ajoute ensuite 10 ml d'une solution méthano-lique contenant 200 mg de carbonate de potassium et conserve une nuit à température ordinaire pour hydrolyser l'ester en C-l. On suit le cours de la réaction par Chromatographie sur couche mince, et on isole la 11-déshydroxy-PGEi.

Préparation 12

A une solution de 0,068 g (0,50 mmole) de 7-méthoxy-3,6-bicyclo-[3,2,0]-heptadiène-2-one dans 5 ml de méthanol, on ajoute 0,042 g d'acétone cyanohydrine (Aldrich) et deux gouttes d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10%. Après agitation à 50° pendant 2 h, l'éthanol est chassé et on ajoute de l'éther, et la solution est lavée à l'eau distillée et séchée sur sulfate de sodium pour donner 0,05 g de 4-cyano-7-méthoxy-3,6-bicyclo-[3,2,0]-heptadiène-2-one sous la forme d'une huile jaune après Chromatographie sur colonne (Si02 Merck/n-hexane 60/40 benzène).

Préparation 13

Les produits de la préparation 6 peuvent être obtenus en partant du composé de la préparation 2 sur lequel on fait réagir le dérivé lithium-cuivre correspondant, ce qui conduit à la 7-méthoxy-6-bicyclo-[3,2,0]-heptène-2-one-4-substituée correspondante que l'on ozonolyse par le procédé de la préparation 4.

Les références données entre parenthèses sont destinées à illustrer certains procédés analogiques.

Les activités et les applications pharmacologiques de certains composés connus obtenus selon la présente invention sont décrites dans les brevets US Nos 3432541 et 3707548.

10

R

Claims

615 909

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de la formule I

0

(CH2)n-A-(CH2)m-COOR1

O

dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un radical aliphatique, un radical aryle, cycloaliphatique substitué ou non substitué, un radical terpénique, un radical silyl substitué ou un cation métallique, Rio, Ru, R'u, et Ri2 représentent séparément 20 un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical aliphatique, un radical hydroxyméthyle libre ou protégé ou un radical cyano, R'u pouvant être en outre un radical aryle, cycloaliphatique ou un radical hydroxy libre ou protégé, et R'i0 et R'u pris ensemble pouvant représenter en outre une double liaison ou un radical 25 alkylène ou alcénylène substitué ou non substitué,

—A— représente un radical alkylène, alcénylène, cyclo-propanylène halogéné ou non, cyclopropanylidène halogéné ou non, un radical cyclique à 5 chaînons contenant 1 ou 2 hétéroatomes ou une simple liaison, et m et n sont des nombres entiers compris entre 30 0 et 3 inclus,

caractérisé en ce qu'on effectue dans une seule étape l'hydrolyse et décarboxylation d'un composé de la formule III

0 CO OU 2 35

,(GH2)n-A~(CH2)in-C00R1

dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, un radical aliphatique, un radical aryle, cycloaliphatique substitué ou non, un radical terpénique, un radical silyl substitué ou non ou un cation métallique,

R4 représente un atome d'hydrogène, et Rs et R6 représentent séparément un radical aliphatique ou, pris ensemble, un radical alkylène ou alcénylène non substitué ou substitué, pour obtenir un composé de la formule II
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse et la décarboxylation sont conduites en présence d'un cyanure alcalin dans le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le cyanure utilisé est le cyanure de sodium.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'hydrolyse et la décarboxylation sont conduites à chaud à une température comprise entre 50 et 90° C, de préférence à 70° C.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise pour le traitement en milieu acide l'acide p-toluènesulfonique.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 5, caractérisé en ce que le milieu acide contient en outre de l'acétone.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente une simple liaison et m=n=0.
8. Application du procédé selon la revendication 1 à des composés de la formule III, qui sont obtenus par réaction d'un composé de la formule IV

CQ^R £ c

C

R,

0R6

or5

avec un hydrure alcalin et ensuite avec un composé de la formule V Hai - (CH2)„ - A - (CH2)m—COORi dans laquelle Hai représente un atome d'halogène.
9. Application selon la revendication 8, caractérisée en ce que la réaction avec l'hydrure alcalin est réalisée dans le diméthylsulfoxyde.
10. Application selon l'une des revendications 8 ou 9, caractérisée en ce que le composé de formule V est un iodure.

50

,(CH2)n-A-(CH2)m-C0°Ri qui est ensuite traité en milieu acide pour obtenir le composé de la formule I.