CA1078860A - Procedes de synthese de derives de prostaglandines - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation d'intermédiaires dans la synthèse des prostagla?dines. Il s'agit d'un procédé de préparation d'un composé de formule 1 : (I) par traitement d'un composé de formule II : en milieu acide, dans ces formules R10, R'10, R11, R'11, R12, et R8 représentent séparément un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical à caractère aliphatique, un radical méthyle libre ou protégé ou un radical cyano ; R'11 peut être en outre un radical aryle, cycloaliphatique ou un radical hydroxy libre out protégé ; R'10 et R'11 pris ensemble peuvent représenter une double liaison ou un radical alkylène ou alcénylène substitue ou non substitué ; R5 et R6 représentent séparément un radical à caractère aliphatique, ou pris ensemble un radical alkylène ou alcénylène non substitué ou substitué ; R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical à caractère aliphatique, un radical aryle, cycloaliphatique substitue ou non substitué, un radical terpénique, un radical silyl substitue ou un cation métallique ; R9 représente un radical hydroxy libre ou protégé ; R'9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl, ou R9 et R'9 pris ensemble représente nt un radical oxo ; et -A- représente un radical alkylène, alcénylène, cyclopropanylène halogéné ou non, cyclopropanylen-ylidène halogéné ou non, un radical cyclique à 5 chaînon contenant 1 ou 2 hétéroatomes ou représente une simple liaison ; m et n sont des nombres entiers compris entre G et 3 inclus. Ces composés sont utiles dans la synthèse des prostaglandines.

Description

11~'7~8f~0 La présente invention concerne de nouveaux composés chi-miques utiles en particuiier comme intermédiaires de synthèse dans la préparation de prostaglandines connues ou nouvelles.
Les prostaglandines constituent une grande famille de substances remarquables par la variété de leurs actions biologi-ques chez les mammifères et en particulier chez lletre humain.
Bien que ces composés aient été extraits de nombreux tis-sus, organes ou liquides organiques des mammifères, les quantités ainsi extraites restent tres faibles, si l'on excepte l'ester mé-thylique de la prostaglandine A2 extraite des coraux Plexaurahomomalla. Ainsi A.J. Weinheimer et al. (Tetrahedron Letters, 5183 (1969) ) ont signale que les coraux de la famille Plexaura homomalla, trouvés dans la mer des Caraibes, contiennent de gran-des quantités de prostaglandines de la famille PGA2 dont l'hydro-xyle en C-15 présente la configuration absolue (R). W.P. Schneider et al. (J. Amer. Chem. Soc., 94, 2122 (1972) ), et A. Prince et al.
(Prostaglandins, 3, 531 (1973) ) ont signalé que certaines formes de Plexaura homomalla contiennent des prostaglandines A2 dont la configuration absolue de l'hydroxyle en C-15 est (S), c'est-à-dire identique à celle des prostaglandines présentes chez les mammifèrPs.
Les recherches récentes ont donc eu pour but de parvenir à une synthèse chimique des prostaglandines qui permettrait de pro-duire ces composés en quantité suffisante pour atre commerciali-sables dans de bonnes conditions. (Voir par exemple: Tetrahedron ~etters, 2093 (1967); J. Amer. Chem. Soc., 90, 3245 (1968); 91, 5364 (196~; 91, 567~ (lg69); 92, 2586 (1970); 93, 1489 (1971);
93, 5594 (1971); 94, 4342, 4343 (19?2); 95, 1676 (1973); 95, 6853 (1973); 96, 6774 (1974); 97, ~57, 865 (1975) ).
~ outefois, les synthèses totales proposées dans les tech-niques antérieures ~cessitent un grand nombre d'étapes de synth~se(de l'ordre de 20 a 25 ~tapes). On con~oit donc que m~me avec de bons rendements partiels, le rendement global de ces synth~ses f C~j, 3~8788f~0 reste très faible, ainsi on obtient couramment des rendements glo-baux *r~s inférieurs a 1%.
Il est donc intéressant de proposer une synth~se des prostaglandines qui nécessite un petit nombre d'étapes (de l'or-dre d'une dizaine), car indépendamment de l~amélioration du ren-dement global que l'on peut en attendre, cela conduit ~ un gain de temps dans la synthèse qui constitue un avantage consid~rable du point de vue industriel.
La présente invention propose donc de nouveaux compos~s destinés notamment ~ servir de base a la synth~se de prostaglan-dines dans le cadre d'un procédé assez rapide, qui par sa souples-se permet en outre de préparer de nouvelles prostaglandines dans d~excellentes conditions.
La présente invention concerne également des procéd~s de préparation de ces nouveaux composés.
Enfin l'invention concerne l'application de ces compo-s~s ~ la synthèse de prostaglandines.
Il peut etre utile de rappeler que les prostaglandines appartiennent à ~n groupe d'acide gras à 20 atomes de carbone pré-sentant une liaison entre les car~ones en position ~ et en posi-tion 12 formant ainsi un radical cyclopentanique présentant deux chaines aliphatiques contigues diversement insaturées.
La numérotation des prostaglandines derive du squelette de llacide prostanique qui possède la structure suivante:
COOH

10<
~,, ~

Les revues suivantes donnent la définition des prosta-glandines naturelles et discutent leurs activités principales:

U.S. von Euler et R. Eliasson (édit.~, I'Prostaglandins'', Academic PresS, Londres (1967); S. Bergstrom, Recent Progress in Hormone 3L~78l~60 Research, 22, 153 (1966); Science, 157, 382 ~1967); P. Ramwell et J.E. Shaw (èdit.), "Prostaglandin", Ann. N.Y. Acad. Sci., 180, pp. 1-568 (1971); P.W Ramwell (édit.), "The Prostaglandins", Plenum Press, Londres (1973); J.C. Colbert dans "Prostaglandins, Isolation and Synthesis", Noyes Data Corp., London (1973); B.
Samuelsson and R. Paoletti, "Advances in Prostaglandin and Throm-~oxane Research", Vol. 1 and 2. Raven Press, New York (1976).
Dans ce qui va suivre et conform~ment a l'usagè, on in-d~quera par des liaisons en pointille les substituants en c~ , c~est-a-dire les substituants situés derrière le plan d~fini par le cycle cyclopentanique et par ~ les liaisons correspondant ~ des substituants en ~ , c'est-à-dire des substituants situes devant le plan du cycle cyclopentanique. Les liaisons en traits sinueux ) indiquent que le substituant peut atre en position oc ou ~ , quant aux liaisons en traits continus, elles ne présument aucuneme~t de la position du substituant qui y est attaché. Les liaisons en tireté xeprésentent une double liaison éventuelle.
La présente invention est particuli~rement dirigée en-~vers un procédé de préparation d'un composé de la formule I

~ (CH2)n-A-~CH~,)m-COO~

R lC~\

l t )t dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène, un radical ali-phatique, un radical aryle, cycloaliphatique substitué ou non substitué, un radical terpénique, un radical silyl substitué ou un cation m~talli~ue, R'10 peut représenter l'hydrog~ne, R'll re-pr~sente un atome d'hydrogene, dShalogene, un radical aliphatique, un radical hydroxymé$hyle libre ou protég~ ou un radical cyano, R'll pouvant etre en outre un radical aryle, cycloaliphatique ou '~

88~iV

un radical hydroxy libre ou prot~gé, et R'10 et R'll pris ensemble pouvant représenter en outre une double liaison; - A - représente un radical alkylène, alcénylène, cyclopropanylène halogéné ou non cyclopropanylidène halogén~ ou non, un radical cyclique ~ 5 chat-nons contenant 1 ou 2 hétéroatomes et m et n sont des nombres en-tiers compris entre O et 3 inclus ou une simple liaison, et m + n ~ 6 caractéris~ en ce qu'on effectue dans une seule étape l'hydrolyse et décarboxylation d'un composé de la formule III

)4~ (cH2)n-A- ~CH2 )m-C(~

R'lo/< I fOR6 ~ I - OR~
R~1 R4 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrog~ne, un radical ali-phatique, un radical aryle, cycloaliphatique substitué ou non, un radical terp~nique, un radical silyl substitué ou non ou un ca-tion métallique, R4 représente un atome d'hydrogène et R5 et R6 représentent séparément un radical aliphatique, ou pris ensemble un radical alkylène ou alcénylène non substitu~ ou substitu~, pour obtenir un composé de la formule II

O H
~ (C~l2)n-A-(GH2)m--COOR1 R ~ C ~OR6 --c~;
~ R4 qui est ensuite-traité en milieu acide pour obtenir le compos~
de la formule I.
La présente invention concerne plus particulierement la préparation de compos~s de ~ormule I:

~' 788~i~

Rg R8 (CH2)n~4~(CH2) -COOR1 ~1 0\/
R 10 ~ 12 ~ (I) par traitement en milieu acide d'un composé de ~ormule II:

Rg R g ~ V ( ~2)n-A-(c~2~m-cooR1 R 10 ~ 1 ~ OR5 ~II) . R4 dans ces formules Rlo, R'lo~ Rll, R'll~ Rl2, R4 et R8 repr~sentent s~parément un atome d'hydrogene, d'halogène, un radical a caracte-r~ aliphatique, un radical méthyle libre ou protege ou un radical cyano;
R'll peut atre en outre un radical aryle, cycloaliphatique ou un radical hydroxy libre ou protégé;
R'lO et R'll pris ensemble peuvent représenter une double liaison ou un radical alkylène ou alc~nylène substitué ou non substitu~;

R5 et R6 représentent s~parément un radical à caractere aliphati-que, ou pris ensemble un radical alkylène ou alcenyl~ne non substi-tué ou substitue, - Rl représente un atome d'hydrogène, d'halogbne, un radical à ca-ractère aliphatique, un radical aryle, cycloaliphatique substitué
ou non substitué, un radical terpénique, un radical silyl substi-tué ou un cation m~tallique;Rg représente un radical hydroxy libre ou protég~;
R'g repr~sente un atome d'hydrogene ou un radical alkyl, ou Rg et - ~7813~0 R'g pris ensemble représentent un raclical oxo; et - A - représente un radical alkylbne, alcénylène, alcynylène cyclopropanylene halo-g~né ou non, cyclopropanylen-ylidène halog~ne ou non, un radical cyclique a 5 chainons contenant 1 ou 2 hétéroatomes ou représente une simple liaison;
m et n sont des nombres entiers compris entre 0 et 3 inclus.
Dans ces formules ainsi que dans les suivantes, on en-tend par radical à caractère aliphatique un radical dont l'atome de carbone assura~t la liaison ne fait pas partie d'un cycle.
Parmi ces radicaux, il faut citer tout particulièrement les radi-caux aliphatiques, les radicaux alkyles, alcényles, alcynyles, les radicaux araliphatiques, en particulier les radicaux aralkyles et les radicaux (cycloaliphatique)-aliphatiques, en particulier les radicaux ~cycloalkyl)-alkyle et (cycloalcényl)-alkyle.
Parmi les radicaux alkyles dont il a éte question pr~c~-demment, il faut citer tout particulièrement les radicaux alkyles in~érieurs, normaux ou ramifiés ayant moins de 10 atomes de car-bone et, de préférence moins de 4 atomes de carbone, comme les radicaux m~thyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou terbutyle.
De meme les radicaux alcényles sont de préférence des radicaux alcényles inférieurs, normaux ou ramifiés, mono- ou di-insaturés présentant de 2 à 10 atomes de carbone, mais de préf~-rence de 2 à 4 atomes de carbone comme le radical vinyle.
Les radicaux alkyles ou alcényles peuvent ègalement atre substitués par des atomes d'halogène et sont, par exemple des ra-dicaux mono-, di- ou trifluorométhyle ou mono-, di- ou trichloro-méthyle, ou bien ces radicaux peuvent ~tre substitués par des fonctions diverses telles que hydroxy, cétone, etc...
~0 Parmi les radicaux aryles, il faut citer tout particu-lièrement les radicaux monocycliques, tels que le radical phényle et les radicaux phényles substitu~s par des atomes d'halogénei ou . ~

~788~

des groupes hydroxy ou alkyles Les radicaux aralkyles sont de préférence des groupes présentant dans leur portion arylée ou alkylée les caractéristi-ques citées précédemment pour les radicaux alkyles et aryles comme le radical benzyl.
Les radicaux cycloalkyle et cycloalkényle comportent de préférence de 3 a 6 chainons comme les groupes cyclobutyle, cyclo-pentyle ou cyclohexyle et sont de préférence le radical cyclopro-pyle ou cyclopropylidène.
Ces radicaux cycloaliphatiques peuvent etre substitués par des radicaux aliphatiques ou atre portes par des chaines car-bonées alkylène ou alcénylène decrites ci-dessous.
Les radicaux cycloalkyl-alkyles sont de préférence cons-titues dans leur partie cyclique comme cela a éte dit précédemment pour les radicaux cycloalkyles et dans leur partie alkyle comme cela a été dit pour les radicaux alkyles.
Les cha~nes alcoylène ou alcénylène comportent de pré-férence entre 2 et 5 atomes de carbone comme les chaines éthylene, propylène, butylène, éthénylène, propénylène ou but-2-~nylène. Ces chaines peuvent atre substituées par des radicaux alkyles ou peu-vent atre pontées par des chaines alkylènes ou alcénylènes non substituées ou diversement substituées.
Les radicaux terpéniques sont de préférence des radicaux menthyle, bornyle ou isobornyle fixés sur un atome de carbone quelconque du radical.
Parmi les radicaux cycliques à 5 cha~nons contenant 1 ou 2 hétéroatomes il faut citer les radicaux furannylène, tétra-hydrofurannylène et pyrannylène.
Parmi les radicaux silyls il faut citer tout particu-lièrement le radical triméthylsilyl. Les cations métalliques dontil est question sont plus particulièrement des cations provenant de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme le sodium, le potas-&8~
sium ou le calcium.
Les fonctions hydroxy peuvent etre proté~ées par l'unquelconque des procédés connus en particulier par est~rification ou éthérification, l~estérification ayant lieu de préi~rence avec des acides carboxyliques tels que les acides alcane carboxyliques.
- Les halogènes qui peuvent etre pr~sents comme substi-tuants sont le fluor, le brome, le chlore et l'iode, mais sont de préférence le chlore et le fluor.
Les composés de formule I sont préparés a partir des composés de formule II, de préférence par action de l'acide p-toluènesulfonique dans un solvant tel que l'acétone. Pour cette r~action on peut également utiliser une r~sine acide telle qu'une résine acide polystyrène sulfonique comme la résine Amberlite IR
120* de la firme Rohm and Haas.
Les composés de formule IIa:

H
~ (CH2)n-A-(CHz)m~~OoRl R'lo ~ ~ OR6 (IIa) sont préparés de préférence par d~carboxylation d'un composé de formule III:

~OOR2 )~ (C~2)n--A-'(CH2)m-(~OOR
Rl o \~
~1 ~ \ C ~ OR6 (III) R'l~ 4 dans laquelle les différents substituants ont les si~nifications *Marque de Commerce C,f ~(~78860 donn~es pour la formule I et dans laquelle R2 repr~s~nte un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical ~ caractbre aliphatique, un radical aryle, cycloaliphatique, substitué ou non substitué, un radical terpénique, un radical silyl substitué ou un cation m~tal-lique.
La décarboxylation du composé III est mise en oeuvre de pref~rence par traitement de ce composé par un cyanure alcalin tel que le cyanure de sodium dans le triamide de l'acide hexaméthyl-phosphorique (HMPT) (P. Muller et al., Tetrahedron Letters, 3565 (1973) ).
La réaction est conduite à chaud à une température com-prise entre 50 et 90C, de préférence ~ 75C, le mélange réaction-nel obtenu est ensuite trait~ par de l'acide chlorhydrique a 10%
dans l'eau et l'hexane, puis purifié pour obtenir le composé de formule II.
Le composé de formule III est préparé par exemple par alkylation d'un composé de formule IVa.

Il C2R2 R10 ~ '''' R 10 ~ ~ C~ OR (IVa) R'11 R4 dans laquelle R2 a la signification donnée pr~c~demment pour la ~ormule III, le composé obtenu ~tant traité ensuite par un com-posé de formule V:

Hal-(C~2)n-A-(cH2)m_co2~1 (V) dans laquelle Hal represente un atome d'halogène.
Llalkylation du composé de formule IYa est effectuée de pr~férence par un hydrure de m~tal alcalin dans un solvant anhydre, _ g _ ~3 :1078860 par exemple l'hydrure de potassium da~s le diméthylsulfoxyde an hydre (D.M. Pond et al., J. Org. Chem., 32, 4064 (1967); C.A.
Brown, J. Org. Chem., 39, 3913 (1974~ ).
Le compos~ de formule V est de pr~f~rence un iodure qui permet d'obtenir des rendements supérieurs au bromure et au chlo-rure notamment. On peut ~galement préparer un composé de formule III dans lequel A est un radical alcynylène en utilisant le com-posé de formule V correspondant; par r~duction ménagée de la tri-ple liaison on peut obtenir le dérivé alcénylé correspondant (ré-duction par le catalyseur de Lindlar par exemple), une réduction plus énergi~ue conduit au dérivé saturé.
Un composé de formule IIb:

R10 ~ (CH2)n-A-~CH2)m-COOR1 R 10 ~ ¦ \ ~ 6 (IIb) R11 1 1 ~ OR5 dans lequel les substituants ont les significations donn~es pr~c~-demment et dans lequel Rg est un radical hydroxy ~thérifi~ est ob-tenu de préférence par réaction d'un compos~ de formule VI:

(C6H5)3 P-(CH2)n_p-A-(CH2)m (VI) sur un composé de formule YII:

Rg R' ~ ~ (CH~)pCHO

R10 ~ (YII) R 10 \ ~" ~ OR6 ~ R~2 ~ ~ OR5 11 ~' 1 R4 ~78~

Dans ces formules p est un nombre entier, 0 ou l et M+ est un ca~ion m~tallique tel que le sodium ou le potassium. Le compos~
obtenu présente une double liaison et r~pond à la formule suivante:
Rg R' ~ ~ (C~2) -~H=CH-(C:H2~n_p_1-A-(CH2)m F~ 1 0 R 10 ~\ " OR6 R11 R1Z f--OR5 R 11 ~4 1~
Cet acide est estérifi~ pour pr~parer un composé de for-mule IIb et, si on le d~sire, la double liaison peut etre hydro-génee avant ou apr~s l'estérification.
La réaction du composé VI sur le compos~ VII est con-duite de préf~rence dans un solvant anhydre tel que le dimèthyl-sulfoxyde anhydre.
Le compose de formule VII peut atre un compos~ de for-mule VIIa:

R~ Rg R8 R10 ~ (VIIa) R ' l-O~R C ~ OR6 R 1' R4 ou un composé de for~ule VIIb:

R~ ~
R~ ~ ~ CH2-CH0 R10 ~ (VIIb~

R'~ ~ ~ ORS

78~t;0 Le composé de formule VIIb est pr~par~ de pr~férence par réaction d'un composé de formule VIIa avec le triphénylphosphorany-lydenephénylmercaptométhane dans un solvant tel qus le diméthyl-sulfoxyde. Ce qui conduit à un mélange de cis et de transthioéther-vinylique (N. Finch et al., J. Org. C'hem., 38~ 4412 (1973) ) de formule X:

R~g Rg ~

R10 ~ CH=CH-S (X) ~ \ OR5 qui sont trait~s par l'acétate mercurique dans un solvant tel que l'ac~tonitrile, le composé d'addition organomercurique obtenu étant ensuite réduit par l'amalgame d'aluminium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, puis hydrolyse en milieu basique, par exemple par une solution de carbonate de potassium dans le méthanol, ce qui conduit a un composé de formule VIIb.
Lorsque l'on fait r~agir ce composé de formule VIIb avec le composé de formule VI (I. Vlattas et al, Tetrahedron Lstters, 4451 (1974) ~, on obtient un acide de formule YIIIb:

R ' 9~ \ cH=cH / ( CH2 )n- ~-A- ( CH2 ) -CooH

R1 ~ ~ OR6 (VIIIb) ~ui est un précurseur des prostaglandines de la s~rie 2.
Le compos~ de formule VIIa est préparé de pr~férence par réduction de la fonction c~tone d'un compos~ de formule IV:

1~7886~

R10 )~ C2R2 (IV) R11 ~ IC~ oR6 R'.1 R4 qui conduit ~ un m~lange d'alcools, la fonction alcool est ensuite protégée sous forme d'ester ou d'ether, de préf~rence sous forme d'ether, puis le compose ainsi obtenu est réduit par un hydrure organometallique, par exemple l'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluene ~ -70C (L.I. Zakharkin et al., Tetrahedron Letters 619, ~1962) ), pour fournir le compose de formule YIIa.
On peut sch~matiser la préparation de certains composés de formule I de la façon suivante:
O OR
ZR2 ~ ~ C02R2 --OR6 ~ OR6 ~ OR5 ~ ~ OR5 (I~) /
~/
OR OR
CHO <~C~ ~ ( 3~2)4C02Et C ~OR6 ~ OR~;

~OR5 --OR5 (VIIa ) / ( YTII) OR OR
( CH2 ) 6C02~:tf ~ ( CH2 ) 6C2~ t OR~ ~ C

~ OR ~ H
(~Ib) (I) a~ - 13 -38~V

dans ces formules R5, R6 et R2 ont les significations donn~es pour la formule IV et R est un radical protecteur de la fonction hydroxy par exemple un groupe alkyle et ~t représente un radical éthyle.
On peut également synthétiser les compos~s de formule IIb de la fa,con suivante:

OR OR
~ ~ C~O ~ CH = CH - S

10\~ ~' OR6 ~ ~ OR6 ~ OX~ ~ OR5 (YIIa) /(X ) OR OR
,~CH2-CHO <~1~ CHz ~=~ C3H6CU2H

~~6 ~ OR6 tYIIb) ~/( ~rIIIb) OR
CH2 ~ C3~6C02R

(IIb) ~ OR5 Les radicaux ayant les significations données précédemment.

Les composés de formule I sont des interm~diaires par-ticulièrement intéressants dans la synthèse des prostaglandines.

~d 7~ 0 En effet, on peut substituer par des m~thodes connues une cha~ne al~phatique à la fonction aldéhyde dles composés de formule I.
C'est pourquoi, la présente invention concerne également l'appli-cation des composés de formule I, notamment obtenus par le procé-dé selon la présente invention, ~ la synthèse de prostaglandines connues ou nouvelles.
Ainsi, à partir des compos~s de formule I dans lesquels R'g et Rg repr~sentent un radical oxo, on peut préparer des pros-taglandines par le procédé suivant. On alcoyle le compos~ de formule I par traitement par le diméthyloxo-2-phosphonate d~heptyl dans le dimétho~yméthane en présence d'hydrure de sodium ~E.J.
Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675 (1969); 92; 397 (1970);
93J 1491 (1971) ). On obtient ainsi un composé de formule XX:

R10 ~ - CH2(CH2)5C2Alk ~'10 X~--I (XX) R11 ~ R1 ~ CH2 ~ C5H

Ce composé peut également etre obtenu par condensation alcoolique régiospécifique de l'énolate de lithium cinétique génér~ à partir de la méthylpentylc~tone (G. Stork et al., J. Org. Chem., 39, 3459 (1974) ). On obtient ainsi un compos~ de formule XX.
Llénone de formule XX est transformé en monocétal de formule XXI par traitement par l'éthylbne glycol en présence d'une trace d'ac~de p-tolubnesulfonique.

La réduction de la fonction carbonyle en position 15 du composé XXI est réalisée soit par le borohydrure de sodium, soit par le borohydrure de zinc (P. Crabbé et al., J. Chem._ Soc., Perkin I, 810 (1973) ) ~t conduit à un mélange d'alcools en 150~et 15 ~
qui sont séparés par chromatographie préparative sur gel de silice.

~L~7~8~

L'hydrolyse acide de l'alcool de formule XXII:

~ O
Rlo ~.~ CH2(CH2)5CC)~Alk R 11 ~ ~ 5 11 (XXII) H OH
présentant la fonction alcool en position Oc régénère la fonction cétonique en position 9, puis l'hydrolyse alcaline en position l conduit a un dérivé de la ll-déhydroxy PGEl.
Il apparait clairement que le procéd~ selon la présente invention permet la synthèse de prosta~landines appartenant a tous les groupes, en particulier PGE et PGF aussi bien de la série 1 que de la serie 2.
On peut schématiser la preparation de la ll-déhydroxy PGEl de la façon suivante:

` 1~17358f~0 )I _~CO2R 2 ~ Hal [CH2]6~2Alk (V) '~ ~OR6 OR~/

23 6 C02Alk o~ LCH2~ 6CO~Alk 6 ~ ~6 ~5 / ~ 0~5 (III) ~/ (II) O O
~c~J2 r~H21sC2Al} O ~ I 'R21 9 (I ) (}0~) O

~\O ~\O
~ ~ CH2 [CH2~ 5CO~ " CH-2 [C~21 5C2AllC

~ CH2~ C5H1 1 b CH2 ~/ 5 ~ ~
(XXI) l~) ~ (~XII) H OH

O
,. CH2 ~CH2]5C02H

CH2 ~ 5 t t OH

'.,~

1~78~

Bien entendu, en partant d'un composé de formule IV
substitué différemment ou en utilisant un autre composé de formule V, on aurait obtenu des dérivés de la prostaglandine El présentant des substituants sur le cycle cyclopentanique et/ou sur la chaine aliphatique.
Ainsi, en partant d'un compos~ dans lequel R'10 et ~'11 représentent une double liaison on aurait obtenu de la meme manière la prostaglandine Al.
- La prostaglandine Al pouvant être obtenue également en utilisant des composés de formule IVI dans lesquels R'l et R'2 représentent un radical alcénylène fixé par une réaction de Diels et Alder, la double liaison en position 10 étant régénérée à la fin de la réaction par une réaction rétro Diels et AlderO
En partant d'un composé dans lequel R'll est une fonc-tion hydroxyle que l'on aurait pris soin de protéger par exemple par estérifica~ion ou éthérification, on aurait obtenu u~e pros-taglandine du type El en libérant la fonction hydroxyle.
Lorsque l'on passe par l'intermédiaire d'un composé de formule I dans lequel le radical R'g représente une fonction hydro-xyle protégée, les s~quences de réaction sont les memes que celles décrites précédemment pour fixer une chaine aliphatique en posi-tion 12, toutefois, il n'est pas nécessaire de passer par l'inter-médiaire d'un composé de formule XXI, car la fonction en position 9 est déja protégée.
Bien que dans ce schéma réactionnel on ait commencé par fixer la chaine en position 8, il est possible en suivant les mames séquences de réaction de commencer par fixer la chaine en position 12 en utilisant un composé de formule I dans laquelle m = n = 0 et A est une simple liaison.
~un des avantages de cette synthèse, outre le fait qu'elle est rapide, est de permettre la préparation de prostaglan-dines portant des substituants variés en position 8, 10, 11 et 12 '`~

" 1(~7~0 en partant d'un composé de formule I approprié et, en outre il est possible de fixer en position 8 des chaines de structures va-ri~es, en particulier des chaines comportant plusieurs insatura-tions ou des chaines contenant des radicaux 1,~ cyclopropyl~ne ou cyclopropyl-l-ylid~ne-2 ou par exemple des radicaux de type furan-ne, tétrahydrofuranne, pyranne diverE;ement substitués.
Les composés de formule IV ou de formule I~a notamment peuvent atre préparés par un proc~dé de synth~se décrit dans la demande de brevet déposée le meme jour par la demanderesse et ayant pour titre "Nouvelles cyclopentanones et leur application dans la synthèse des prostaglandines".
Les composés de formule IV peuvent atre préparés par ozonolyse des composés de formule XII:

~B OR2 R10 ,~
10 ~ ~ (XII) Rl~ ~ ~12 R4 R' dans laquelle Rlo, R'lo~ Rll~ R 11~ R12~ 4' 2 8 gnification donnée pour la formule IV.
Cette ozonolyse est conduite de pr~f~renc~ en présence d'ozone à basse température dans un solvant pour préparer l'ozo-nide, puis réduction de l'ozonide dans un solvant en présence d'anhydride sulfureu~ (voir par exemple: R. De Master, Diss.
- Abst. Int. B., 31, 5871 (1971) ).
Le solvant utilis~ dans l'etape de préparation de l'ozonide est de preférence un melange de chlorure de méthylène m~thanol et la réaction est conduite à -77C (par exemple dans un mélange de glace carbonique/acetone); on peut également utili-ser comme solvant un mélange pyridine/méthanol. La réduction de i ~'' ~7i~8~

l'ozonide est effectuée en ajoutant ale l'anhydride sulfureux liquide et un solvant polaire à la solution obtenue précedemment.
Ce solvant polaire peut etre notamment un alcool ou un mélange d'alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou le glycol. L'utili-sation de l'anhydride sulfureux dont le point d'ébullition est de -10C, oblige~à opérer a basse température de l'ordre de -20C.
L'anhydride sulfureux utilisé de préférence est de l'anhydride sulfureux bidistillé. Llanhydride sulfureux joue le r~le de ré-ducteur de l'ozonide et catalyse la formation de l'acétal.
Le compos~ de formule XII est de préférence préparé par l'un des procédés suivants:
a) A partir d'un composé de formule XIII:
O

~ / OR2 (X III) dans laquelle R2 à la signification donnée pour la formule IY, par r~duction sélective de la double liaison en position 3 de la 3,6-bicyclo ~3,2,0~ heptadièn-2-one, en particulier a l'aide d'hydro-gène en présence d'un catalyseur sélectif, tel que le platine~ on obtient ainsi un composé de formule IIa dans lequel R'10 et R' représen*ent un atome d'hydrogène:

(XIIa) H ~
et dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule IV.
b) A partir d'un composé de formule III donné pr~cédem-ment par époxydation de la double liaison en position 3 (voir A.
Guzman et al., Prosta~landins, 8, 85 (1974) ~, suivie d'une r~duc-tion de la liaison époxyde pour obtenir un composé XIIb de for-mule:

~ ~ ~ 8 ~ 6 0 J~ OR2 H ~ ~ (XIIb) ~0 ' dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule IV', le radical hydroxy pouvant ~tre protégé par l'un quelconque des pro-cédés connus, tel que l~est~rification. L'~poxydation est conduite de préférence en présence d'eau oxygénée en milieu alcalin, dans un solvant comme le méthanol, ~ froid ~ une température de l'ordre de -1~ à -20C, la réduction de l'époxyde est réalisée sélective-ment par exemple en utilisant l'amalgame d'aluminium dans un sol-vant aproti~ue polaire, tel que le dim~thylformamide, sous atmos-ph~re inerte, par exemple sous ~rgon. La fonction hydroxy ainsi obtenue est fixée en position oc pour des raisons stériques.
c~ A partir du composé de formule XIII, par action d'un composé diénique conjugué pour former un composé de formule XIIc:

~ OR 2 ~ ~ ~X IIc) ~ .

dans laquelle R2 a la signi~ication donn~e pour la formule IVI.
En effet, la double liaison-en position 3 du composé III est ac-tivée par la présence du groupe cétonique en oc et constitue ainsi un composé diénophile sur lequel on peut effectuer des c~cloaddi-tions 1,4 de type Diels et Alder; ces réactions sont bien connues, elles peuvent etre conduites dans un solvant alcoolique en condi-tions douces. En particulier, on peut faire r~agir comme compos~

diénique le dim~thylfulvène, le composé ainsi obtenu est particu-rl~
~f - 21 -1~788~

lierement intéressant, car il protege la double liaison en posi-tion 3 de la cyclopentanone, laquelle pourra etre reconstitu~e a la fin de la synthèse par une reaction de type r~tro Diels et Alder par traitement dans le diglyme J le benzène, le toluène ou le tétrahydrofuranne vers 150 à l90nC (voir A. Ichihara et al., Tetrahedron Letters, 4231 (1974) ).
d) A partir du composé de formule XIII, par des r~ac-tions d'addition sur la double liaison du type addition 1,4 de ~ichael, par exemple pour fixer des radicaux alcoyles sur la dou-ble liaison par action d'alkyl lithium, des additions dipolaires 1,3 ou des additions photochimiques, telle que celle décrite par B. Graser-Reid et al., (Tetrahedron Letters, 297 (1975) ), qui permettent d'introduire des substituants de part et d'autre de la double liaison et conduisent à des prostaglandines substituees en 10 et 11.
e) A partir du composé de formule XIII, par alcoylation ou halogénation des positions situ~es de part et d'autre de la fonction cétonique par des proc~des connus.
Les composes de formule IV ou IVa peuvent etre également préparés a partir de composes de formule XIV:

o ~X IY ) C '' OR6 ~ OR5 dans laquelle R5, R6 et R2 ont les signi~ications donn~es pour la ~~ formule IV', par traitement de ces compos~s de la meme manière ~ue cela a ~t~
décrit pour les composés de formule XIII.
Ainsi la double liaison de ces composés -peut être hydrogénee, -peut faire l'objet d'additions de type Michael, d'additions di-OE~

iO78~0 polaires 1,3 ou photochimiques ou, -peut etre époxyd~e et réduite pour y fixer un groupe hydroxyle.
Le compose XIV est comme le composé XIII un diénophile sur lequel on peut pratiquer des cycloadditions 1,4 de type Diels et Alder.
Les mames séquences de réaction peuvent etr~ mises en oeuvre sur des composés de formule XIII~ ou XIV~ présentant déj~
des substitutions:

R

~ 8 OR2 R10 ~ ~ ~ (XIII') ,1~, COOR2 R10 --~ OR6 (XXY' ) ~1 R 2 f - OR5 2Q ~4 Rlo' Rll' R12~ R2- R4~ R5, R6 et R ont les si gnifications données dans la formule I.
Ces compos~s XIII, XIIII, XIV~ XIY' peuvent etre prépa-rés par des procédés qui seront décrits ci-après.
Certains d~es compos~s de formule XIII et XIII~ sont déj~
connus et ont déjà été préparés (voir par exemple: W.G. Dauben e~ al., J. Amer. Chem. Soc., B5, 2616 (1963); K.F. Koch, Adv.
Alicycl. Chem., 257 (1967) ~. -On les pr~pare de préférence par traitement d~un dériv~30 ~Oc -tropolone de formule XV: -~788~0 ~ / ORz (XV) par irradiation.
L'irradiation est effectuée de pr~f~rence dans un sol-vant tel que le m~thanol à une température voisine de 0C, l'ir-radiation étant assurée par une lampe ultra-violette à haute pres-sion Hanau TQ 150*. Afin d'assurer un rendement pratiquementquantitatif, i~l est indispensable de surveiller la température et d'utiliser du méthanol bidistilléJ la concentration du produit doit également etre compris entre 10 et 40 m~/l.
Les tropolones de formule XV sont connues ou peuvent etre prépar~es par exemple par addition du cyclopentadiène sur le dichlo-rocetène (H.C. Stevens et al., J. Amer. Chem. Soc., 87, 5257 (1965);
L. Ghosez et al., Tetrah_dron Letters, 135, (1966) ), ce qui con-duit ~ un compose bicyclique de formule X~I;

O
ao ~ Cl (XYI) Cl Ce compos~ est transformé en oc -tropolone par la m~thode de Stevens (voir réf~rence précédente~.
Puis l'cc -tropolone obtenu de formule XVa:

~ OH
j~ (XV~) est éthérifié ou estérifi~ par des méthodes classiques. Par exem-ple, 1' oc -tropolone peut etre m~thylé par action du diazométhane dans l'~ther méthylique. (J.W. Cook et al., J. Chem. Soc~, 503

- 2~ -} J *Marque de Commerce ~7~38~;~

(1951); W.E. Doering et al., J. Amer. Chem. Soc., 73, 82~ (1951) ).
Les éthers terpéniques de lloc -tropolone présentent l~avantage de conduire à des produits résolus dès le début de la synthèseJ c'est ainsi le cas des éthers de menthyle, de bornéol, d'isobornéol J par exemple. Quant aux éthers dans lesquels R2 re-présente un radical halogénométhyl ou trim~thylsilyl, ceux-ci pré-sentent l'avantage qu'ils sont plus labiles et conduiront a des composés I avantageux pour la synthèse des prostaglandines.
On connait également des tropolones substituées de ~or-mule XVI:

R10 ll OR2 ~ (XV') R ~ ~ ~ R8 R~2 R4 dans lesquels, les di~férents substituants de la tropolone ont les significations données dans la formule IV et sont en particu-lier des groupes alkyles, des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxyméthyle ou cyano (voir les r~férences citées précédemment~
ou celles-ci sont préparées par des procédés analogues a ceux dé-crits pour les compos~s de formule XV en u*ilisant des composés substitu~s. Ces compos~s conduiron$ ~ des composés de formule IV
substitués, par les m~mes séquences de reaction que celles de-crites précédemment.
On peut illustrer un schéma de réaction pour la prépa-ration de composés IV de la façon suivante:

~07~

Cl = C = C/ ~ ~ C~

o OH l l OR2 ~ (XVa) ~ v) O O
~/ ~ 1~p~ OR 2 ( XIII) R'`11 (xIl) o c OOR ~

10 ~ ~ OR6 11 ~ OR5 ~IY) ~L~371~
ou bien en variante à partir du compos~ XIII:

(X~lI) // (X1:Y~ ~ OX5 ~COOR 2 ~ OR 6 R' 11 ~ OR5 dans ces formules, les substituants ont le~ signi~ications données pour la formule XI, bien entendu, la s~quence de réaction est la mame en partant de composés XVa ou XV substitu~s et l'on obtien~
des composés XI presentant des substituants RloJ Rll, Rl2, R~ et RS différents de l'hydrogène.
Les exemples ci-apres sont destinés à illustrer certains modes de mise en oeuvre du proc~dé selon la présente invention, mais n'en constituent pas une limitation.
Exemple 1 A une solution de 20 ml d'hydroxyde de sodium ~ 30% et 15 ml de diéthylène glycol monom~thyl ~ther, maintenue à 0, on ajoute lOO ml d'éther, puis 6 g de bis(N-m~thyl- N-nitroso) téré-phtalamide (avec agitation magnétique). On maintient a 0 (bain de glace) et distille le diazométhane dans un r~cipient contenant de l'éther. La solution de' diazom~thane est additionnee ~ une solution de 50 ml d~ther contenant 1,25 g d~oc -tropolone (XYa).

L'e mélange réactionnel est conservé une heure à 0, puis 2 heures ~ .

107~8~0 à tempèrature ordinaire. L'excès de diazométhane est d~truit par quelques goùttes d'acide acétique. L'éther est ~vapor~ sous Yide, livrant l'éther méthylique de l'oc -tropolone (XV).
Exemple 2 - Une solution contenant 0,9 g. de l'éther méthylique de 1'cc -tropolone (XV) dans 240 ml de méthanol redistillé et anhydre est refroidie à 0 et conservée sous atmosphère d'argon. Cette solution est irradiée par une lampe ultraviolette à haute pres-sion Hanau TQ-150* ~ 0 durant 6 heures. La solvant est ~liminé
au rotavapeur sous pression réduite. Le résidu huileux est dis-till~ sous vide poussé E ~ 80 donnant la 7-méthoxy-3,6-bicyclo ~3,2,0] heptadiène-2-one (XIII).
Exemple 3 On ajoute 80 mg d'oxyde de platine a 30 ml d'acétate d'éthyle distillé. Après évacuation de l'air, on place en atmos-phère d'hydrogbne et réduit le catalyseur au platine. On dissout 580 mg du composé de l'exemple 2(XIII) dans 75 ml d'ac~tate d'~thy-le distillé et ajoute le platine perhydrogéné. Le m~lange est hydrogéné à pression ordinaire et température ambiante jusqu'à
ab50rption d'hydrogbne correspondant à un ~quivalent. Après ab-sorption, on filtre le catalyseur, évapore le solvant au rotava-peur et distille le produit sous vide à 60. On obtient ainsi le 7-méthoxy-6-bicyclo C3,2,~ heptène-2-one(XIIa): liquide incolore V max 3070. 1730 et 1625 cm , R.M.N. 4,75 (s, vinyl H), 3,60 p.p.m. (s, Ne).
Exemple 4 On ajoute ~,7 ml de méthanol à une solution contenant l,62 g du composé de l'exemple 3 dans 29 ml de chlorure ds méthy-lène. On refroidit le mélange à -77 (C02 + ac~tone) et soumet 3U la solution refroidie a un courant d'ozone sec. Apres quelques minutes apparait une légere coloration bleue. On la dissipe par passage d'un courant d'argon sec durant quelques secondes. A la *Marque de Commerce '7~

solution ainsi obtenue, on ajoute 2 ml d'anhydride sulfureux par distillation (-10). Apr~s 5 minutes a -77, 4 heures à -20, une heure a 0 et une heure a température ordinaire, on évapore les solvants sous vide, au rotavapeur et par extraction selon la technique usuelle, on obtient l'ester m~thylique de l'acide 5-(dim~thoxy méthyl)-cyclopentan-2-on-]L-oique: huile incolore, ~max 1750-1730 cm 1, R.M.N. 4,25 ~d~ J = 5 H~, acétal H), 3,70 (s, ~e ester), 3,35 p.p.m. (d~ J = 1~5 Hz, 2 X OME), FeC13 test:
positif.
E~emple 5 On opère comme dans l'exemple 4 en partant du compos~
de l~exemple 2, le 7-méthoxy-3,6-bicyclo C3,2,~ heptadiène-2-one, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(dim~thoxyméthyl)-cyclo-pent-3-en-2-on-1-oique.
Exemple 6 A une solution de lithium diméthyl cuivre préparée a partir de 950 mg d'iodure cuivreux dans 20 ml d'éther anhydre, re~roidia à -10~, on ajoute goutte a goutte une solution de m~thyl-lithium 2 molaire, sous argon, jusqu'à décoloration. On ajoute cette solution goutte à goutte à 220 mg de la cyclopenténone ob-tenue à l'exemple 5 dans 15 ml d'éther anhydre, en conservant la température entre -20 et -25 durant 15 minutes. On ajoute en-suite une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et ajoute une heure à température ordinaire. On extrait à l'éther, lave et sèche sur sulfate de sodium anhydre. On filtre, évapore le sol-vant sous vide et chromatographie sur 25 g de Florisil*. On isole ainsi l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxy méthyl)-4-méthyl cyclopentan-2-on-1-oique. En utilisant comme produit de réaction le composé de l'exemple 5 et l'éthyl lithium on obtient l'ester méthylique de l~acide 5-(diméthoxy méthyl)-4-éthyl cyclopentan-2-on-l-oique. En utilisant comme produit de réaction le composé de 11 exemple 5 et le vinyl lithium on obtient l'ester méthylique de _ ~9 _ ~ , *~arque de Commerce ~C~788~
l'acide 5-(diméthoxy méthyl)-4-vinyl cyclopentan-2-on-1-oique.
En utilisant comme produit de réaction le composé de l'exemple 5 et le cyclopropylithium on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxy méthyl)-4-cyclopropyl c:yclopentan-2-on-1-oique. ~n utilisant comme produit de réaction le composé de l'exemple 5 et le butyllithium on obtient l~ester méthylique de l'acide 5-(dimé-thoxy méthyl)-4-butyl cyclopentan-2-on-1-oique. En utilisant comme produit de réaction le composé de l'exemple 5 et le phényl-lithium on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxy mé-thyl)-4-phényl cyclopentan-2-on-1-oique.
Exemple 7 Le traitement de 10 g de tétrahydropyranne par le chlo-rure d~acétyle à reflux dans le benzène anhydre, en présence de chlorure de zinc fournit l'ester méthylique de l'alcool 5-chloro-pentylique. La réaction de ce dérivé chloré avec le malonate d'éthyle, en présence de sodium et d'iodure de sodium, à re~lux dans l'alcool éthylique, donne la lactone ester de l'acide ~-hydro-xy-heptanoique. Celui-ci est converti en ester éthylique de l~aci-de bromo-7-heptanoique par traitement à l'acide bromhydrique et l~acide sulfurique en solution dans l~acide acétique. L'ester éthylique de l'acide bromo-7-heptanoique est converti en dérivé
iodo-7-heptanoique par réaction avec l'iodure de sodium dans l'acé-tone anhydre, 2 h à température ordinaire.
Exemple 8 On ajoute rapidement sous argon, 328 mg du céto-ester obtenu à l~exemple 4, en solution dans 3 ml de diméthylsulfoxyde anhydre (distillé sur hydrure de calcium) ~ une dispersion hui-leuse de 75 mg d'hydrure de potassium (330 mg de mélange à 22,5%;
1,8 mml). Après agitation à température ordinaire durant 15 mi-nutes (cessation de l~évolution d'hydrogène), on ajoute 900 mgdu composé obtenu pur à l'exemple 7 et le mélange réactionnel est agité durant 27 h à température ordinaire. On verse ensuite dans ~'~;7 10'7~

un mélange eau-hexane, extrait à l'hexane, sèche sur sulfate de sodium anhydre, filtre et obtient après chromatographie le diester de formule III dans le~uel R5, R6 et R2 représentent le radical méthyl et Alk le radical éthyl: huile, ~max 1745 - 1730 cm R.M.N. ca. 4,12, 4,16 (acétal H), 3,95 (q, J = 7 Hz, CH2Me), 3,55 (s, Me ester), 3,25 (s; OMe), 1,20 p.p.m. (t, J = 7 Hz, CH ~ ~;
m/e 340 (M -MeOH).
Exemple 9 On ajoute sous atmosphère d'argon un m~lange contenant 37 mg (0,1 mml) de diester de l'exemple 8, 10 mg de cyanure de sodium (0,2 mml) et 1 ml d'hexaméthyl phosphotriamide (redistillée sur sodium) à 75 durant 1 heure 1/4, puis une nuit à temp~rature ordinaire. On ajoute ensuite, sous hotte, le mélange réactionnel à un mélange d'acide chlorhydrique à 10% dans l'eau et d'hexane.
Ensuite on extrait et s~che sur sulfate de sodium et carbonate de potassium. Après filtration et évaporation des solvants sous vide, on obtient le mono-ester de formule II dans lequel R5 et R6 repre-sente~t le radical méthyl et Alk le radical éthyl: liquide, ~max 1730 cm ; R.~.N. ca. 4~12J 4~16 (acétal H)J 4~05 (q, 7 Hz, CH2Me),

3,35 (s, 2 X OMe); 1,2 p.p.m. (t, J = 7 Hz, CH2~e).
Exemple 10 On agite une solution contenant 50 mg de l'acétal du monoester obtenu ~ l'exemple 9 dans 4 ml d'acétone et 4 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, durant 62 h à température ambiante sous argon. On jette dans l'eau, extrait à lléther, lave à l'aide d'une solution de bicargonàt~, sèche sur sulfate de sodium, fil-tre, et évapore sous vide. - On isole ainsi l'ald~hyde de formule I
sous forme pure.
Exemple 11 On agite, sous argon sec, 368 mg de diméthyl oxo 2-phos-phonate d'heptyle (1,65 mml) dans 10 ml de diméthoxy~thane (redis-tillé sur hydrure double de lithium et aluminium) " auxquels on .,~
~ , ., 788~

ajoute 68 mg d'hydrure de sodium (solution huileuse à 55-60%;
1,65 mml) dans 11 ml de dim~thoxy~thane. Après une heure a tem-pérature ambiante, on refroidit le mélange a -15 et ajoute ra-pidement 4~0 mg de l~aldéhyde de formule I obtenu a l~exemple 10, dans 6 ml de diméthoxyéthane. Apr~s 2 heures ~ entre -10 et 0, le mélange est conservé une nuit à tlempérature ordinaire. On ajoute environ 0,1 ml dlacide acetique pour dissoudre les solides.
Ensuite, on ~vapore à sec au rotavapeur, puis on chromatographie sur une colonne de 60 g de gel de silice, en ~luant au chlorure de méthylene et acétate d'éthyle. On recueille une huile l~gere-ment colorée purifi~e par chromatographiepréparative sur gel de silice. On obtient ainsi l'énone de formule XX sous ~orme pure.
Exemple 12 On chauffe une solution contenant Z00 mg de l~énone de formule XX obtenue à l~exemple 11 dans 100 ml de benzène anhydre, 25 ml d'éthylène glycol et 10 mg d'acide p-toluène-sulfonique. On elimine l'eau par distillation az~otropique. On suit la réaction par chromatoplaque et poursuit le chauffage jusqu'à diminution de l'lntensité (coefficient d'extinction moléculaire) de l'énone en ultra-violet. On refroidit, jette dans l'eau, lave au bicarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On sbche sur sulfate de sodium et distille les solvants sous vide poussé. On purifie le mono-cétal de formule XXI par chromatographie préparative sur plaques de silice. - -Exemple 13 On dissout 120 mg du mono-cétal de formule XXI obtenu dans l'exemple 12 dans 20 ml de diméthoxyméthane distillé. On ajoute une solution de borohydrure de zlnc dans le diméthoxyéthane, préparée par réaction entre le borohydrure de sodium et le chlo-rure de zinc. On laisse réagir 2 hres à température ordinaire.On verse dans l'eau, extrait a l'ac~tate d'éthyle, lave et s~che sur sul~ate de sodium anhydre. On ~iltre et ~vapore les solvants sous vide.

, 1(~7886C~

Le mélange d'alcools de formule XXII est séparé par chromatographie préparative sur couche mince sur gel de silice.
On isole ainsi les isomères (R) et ('3) sous forme pure.
Exemple 14 On traite 75 mg de l'alcool en ~ obtenu à l'exemple 13 par une solution contenant 5 mg d'acide p~toluènesulfonique dans 5 ml d'acétone une nuit à temp~rature ambiante. Ensuite, on a~oute un excès d'une solution de bicarbonate de sodium et éva-pore les 4/~ du volume. On aioute ensuite 10 ml d'une solution méthanolique contenant 200 mg de oarbonate de potassium et conser-ve une nuit à température ordinaire pour hydrolyser l'ester en C-l. On suit le cours de la réaction par chromatographie sur couche mince, et on isole la ll-déshydroxy-PGEl.
Les références données entre parenthèses sont destinées à illustrer certains procédés analogiques.
Les activités et les applications pharmacologiques de certains composés connus obtenus selon la présente invention sont décrit~s dans les brevets U.S, No. 3,432,541 et 3,707,548.

`~

Claims (10)

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation d'un composé de la formule I
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical ali-phatique, un radical aryle, cycloaliphatique substitué ou non sub-stitué, un radical terpénique, un radical silyl substitué ou un cation métallique, R'10 peut représenter l'hydrogéne, R'11 repré-sente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical aliphatique, un radical hydroxyméthyle libre ou protégé ou un radical cyano, R'11 pouvant être en outre un radical aryle, cycloaliphatique ou un radical hydroxy libre ou protégé, et R'10 et R'11 pris ensemble pouvant représenter en outre une double liaison; - A - représente un radical alkylène, alcénylène, cyclopropanylène halogéné ou non, cyclopropanylidène halogéné ou non, un radical cyclique à 5 chai-nons contenant 1 ou 2 hétéroatomes et m et n sont des nombres en-tiers compris entre 0 et 3 inclus ou une simple liaison, et m + n = 6 caractérisé en ce qu'on effectue dans une seule étape l'hydrolyse et décarboxylation d'un compose de la formule III

dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, un radical ali-phatique, un radical aryle, cycloaliphatique substitué ou non, un radical terpénique, un radical silyl substitué ou non ou un ca-tion métallique, R4 représente un atome d'hydrogène et R5 et R6 représentent séparément un radical aliphatique, ou pris ensemble un radical alkylène ou alcénylène non substitué ou substitué, pour obtenir un composé de la formule II

qui est ensuite traité en milieu acide pour obtenir le composé
de la formule I.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse et décarboxylation est conduite en présence d'un cyanure alcalin dans le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le cyanure utilisé est le cyanure de sodium.

4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, carac-térisé en ce que l'hydrolyse et décarboxylation est conduite à
chaud à une température comprise entre 50 et 90°C.

5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, carac-térisé en ce que l'hydrolyse et décarboxylation est conduite à
chaud à une température d'environ 70°C.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise pour le traitement en milieu acide l'acide p-toluène sulfonique.

7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, carac-térisé en ce que le milieu acide contient en outre de l'acétone.

8. Procédé selon la revendication 1, dans lequel les composés de la formule III sont obtenus par réaction d'un com-posé de la formule IV

avec un hydrure alcalin et ensuite avec un composé de la formule V

Hal - (CH2)n - A - (CH2)m - COOR1 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction avec l'hydrure alcalin est réalisé dans le dimé-thylsulfoxyde.

10. Procédé selon l'une des revendications 8 ou 9, carac-térisé en ce que le composé de formule V est un iodure.