DE2620125A1 - Verfahren zur herstellung von prostaglandinderivaten - Google Patents
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
PafGrtfsnyaifa
Dip!. Ing. H Werkmann, Dipl. Phys. Dr. f(. Finde
Dipl. IRQ. F. Λ. vl;-ick,T,ann, üipl. Ch;,-,;. [! |iut)er
8 München 80, Möhlstraße 22
Case 8551 (6514120)
AGENCE NATIONALE DE VALORISATION DE LA RECHERCHE (ANVAR)
13, rue Madeleine Michelis
92522 Neuilly-sur-Seine / Frankreich
Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten und insbesondere neue chemische Verbindungen,
die insbesondere als Zwischenprodukte zur Herstellung von bekannten oder neuen Prostaglandinen eingesetzt werden
können.
Die Prostaglandine stellen eine große Familie von Substanzen dar, die aufgrund der Vielfalt ihrer biologischen Wirkungen
bei Säugern und insbesondere bei Menschen bemerkenswert sind.
ORIGINAL INSPECTED
609848/0971
Obwohl diese Verbindungen aus einer Vielzahl von Geweben,
Organen oder organischen Flüssigkeiten von Säugern extrahiert worden sind, sind diese extrahierten Mengen sehr gering, wenn
man einmal von dem Methylester des Prostaglandins A9 absieht,
den man aus Korallen der Gattung Plexaura homomalla extrahiert. So wurde von A. J. Weinheimer et al. (Tetrahedron Letters (1969)
5183) berichtet, daß die Korallen der Familie Plexaura homomalla, die man im Karibischen Meer findet, große Mengen der Prostaglandine
der Familie PGA9 enthalten,bei denen die in 15-Steilung gebundene
Hydroxygruppe die absolute Konfiguration (R) besitzt. W. P. Schneider et al (J. Amer. Chem. Soc. 94 (1972) 2122) und
A. Prince et al. (Prostaglandins 3 (1973) 531) haben ermittelt, daß gewisse Formen von plexaura homomalla Prostaglandine A9 enthalten,
deren absolute Konfiguration der Hydroxygruppe in der 15-Stellung der Konfiguration (S) entspricht, d. h. identisch
ist mit derjenigen der Prostaglandine, die bei Säugern vorkommen.
Neuere Forschungen haben daher zum Ziel, eine chemische Synthese von Prostaglandinen zu entwickeln, die die Herstellung dieser Verbindungen
in solchen Mengen ermöglicht, daß diese in vernünftiger Weise kommerziell verwertet werden können (vgl. beispielsweise:
Tetrahedron Letters (1967) 2093; J. Amer. Chem. Soc, 90
(1968) 3245; 91, (1969) 5364; 91, (1969) 5675; 92, (1970) 2586; 93, (1971) 1489; 93, (1971) 5594; 94, (1972) 4342, 4343; 95,
(1973) 1676; 95, (1973) 6853; 96, (1974) 6774; 97, (1975) 857, 865.
Die bislang vorgeschlagenen Totalsynthesen erfordern jedoch eine große Anzahl von Synthesestufen (im Bereich von 20 bis 25 Stufen).
Es ist somit festzuhalten, daß selbst bei guten Teilausbeuten die Gesamtausbeute dieser Synthesen sehr gering ist, wobei man
häufig Gesamtausbeuten weit unterhalb 1 % erreicht.
Es besteht daher ein erhebliches Bedürfnis für ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen, das nur eine geringe Anzahl
von Verfahrensstufen benötigt (in der Gegend von etwa 10 Stufen) , da man unabhängig von der erzielbaren Verbesserung der Ge-
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samtausbeute eine erhebliche Zeiteinsparung bei der Durchführung der Synthese erreichen kann, was vom industriellen Standpunkt
aus gesehen einen erheblichen Vorteil darstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun neue Verbindungen, die insbesondere als Ausgangsmaterialien für ein Verfahren zur Synthese
von Prostaglandinen eingesetzt werden können, das sehr schnell durchgeführt werden kann und das aufgrund seiner glatten
Durchführbarkeit die Herstellung von neuen Prostaglandinen unter ausgezeichneten Bedingungen ermöglicht.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
dieser neuen Verbindungen.
Schließlich betrifft die Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen
für die Synthese von Prostaglandinen.
Es sei daran erinnert, daß die Prostaglandine der Gruppe der Fettsäuren mit 20 Kohlenstoffatomen angehören, die eine Bindung
zwischen den Kohlenstoffatomen in der 8-Stellung und in
der 12-Stellung besitzen, so daß sie in Form eines Cyclopentanrestes
vorliegen, der zwei benachbarte, unterschiedlich ungesättigte aliphatische Ketten trägt.
Die Numerierung der Prostaglandine ist von dem Prostansäureskelett
abgeleitet, das die folgende Struktur besitzt:
COOH
Die folgenden Literaturstellen geben Definitionen für natürliche
Prostaglandine und diskutieren ihre Hauptwirkungen: U. S. von Euler und R. Eliasson (Herausgeber), "Prostaglandins",
..609848/0971
Academic Press, London (1967); S. Bergström, Recent Progress in Hormone Research, 22, (1966) 153; Science, 157 (1967) 382;
P. Ramwell und J. E. Shaw (Herausgeber), "Prostaglandin", Ann. N. Y. Acad. Sei., 180 (1971) 1-568; P. W. Ramwell (Herausgeber),
"The Prostaglandins", Plenum Press, London (1973).
Im folgenden und entsprechend der üblichen Praxis werden durch punktierte Bindungen die Substituenten in ^-Stellung bezeichnet,
d. h. Substituenten, die unter der Ebene des Cyclopentanrings liegen, und durch Jk Bindungen wiedergegeben, die den Substituenten
in der ß-Stellung entsprechen, d. h. Substituenten, die in der Ebene des Cyclopentanrings liegen. Mit geschlängelten Linien
wiedergegebene Verbindungen (^v-v»-) bedeuten, daß der Substituent
in der CX- oder in der ß-Stellung in bezug auf die durch ausgezogene Linien wiedergegebenen Bindungen stehen kann und geben keine
Definition für die Stellung, in der der Substituent gebunden ist. Die strichpunktiert wiedergegebenen Bindungen stehen für eine
gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung.
Gegenstand der Erfindung ist nun insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
9 R8
(CH2) -A-(CII0) -COOR,
c τι 2 m 1
(D
durch Behandeln einerDVerbindung der allgemeinen Formel II:
(CH0) -A-(CH0) -COOR.
(II)
0Rr
mit einem sauren Medium, wobei in^den obigen allgemeinen Formeln
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R1O' R'i0' R11 ' R'i1' R12' R4 unc^ R8 unat|hän9i? voneinander Wasserstoff
atome, Halogenatome, Gruppen mit aliphatischem Charakter, freie oder geschützte Hydroxymethylgruppen, freie oder geschützte
Methylgruppen oder Cyanogruppen;
R'.- auch eine Arylgruppe, eine cycloaliphatische Gruppe oder eine
freie oder geschützte Hydroxygruppe;
R'1O und R'-i-i auch gemeinsam eine Doppelbindung oder eine substituierte
oder unsubstituierte Alkylen- oder Alkenylengruppe;
R5 und R6 unabhängig voneinander Gruppen mit aliphatischem Charakter
oder gemeinsam eine unsubstituierte oder substituierte Alkylen- oder Alkenylengruppe;
R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe mit aliphatischem
Charakter, eine Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte cycloaliphatische Gruppe, eine Terpengruppe, eine substituierte
Silylgruppe oder ein Metallkation;
Rq eine freie oder geschützte Hydroxygruppe;
R1O ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe; oder
Rg und R' gemeinsam eine Oxogruppe; und
-A- eine Alkylengruppe, eine Alkenylengruppe, eine gegebenenfalls
halogenierte Cyclopropanylengruppe, eine gegebenenfalls halogenierte Cyclopropanylen-yliden-Gruppe, eine cyclische Gruppe mit fünf
Kettengliedern und 1 oder 2 Heteroatomen oder eine Einfachbindung;
und
m und η ganze Zahlen mit Werten von 0 bis 3 einschließlich bedeuten
.
Bei den obigen Formeln sowie im folgenden sind unter Gruppen mit aliphatischem Charakter Gruppen zu verstehen, dessen die Bindung
vermittelndes Kohlenstoffatom nicht Teil eines Ringes ist. Als Gruppen dieser Art sind insbesondere aliphatische Gruppen, Alkylgruppen,
Alkenylgruppen, Alkinylgruppen, araliphatische Gruppen, insbesondere Aralkylgruppen und (cycloaliphatisch)-aliphatische
Gruppen und insbesondere (Cycloalkyl)-Alkylgruppen und (Cycloalkenyl) -Alkylgruppen gemeint.
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Von den oben erwähnten Alkylgruppen sind insbesondere die geradkettigen
oder verzweigten niedrigmolekularen Alkylgruppen mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit weniger
als 4 Kohlenstoffatomen angesprochen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppen.
Von den Alkenylgruppen sind die geradkettigen oder verzweigten, einfach oder zweifach ungesättigten,niedrigmolekularen Alkenylgruppen
mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und noch bevorzugter
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Vinylgruppe, bevorzugt.
Die Alkylgruppen und die Alkenylgruppen können auch durch HaIogenatome
substituiert sein, wie es beispielsweise bei den Mono-, Di- oder Trifluormethylgruppen und den Mono-, Di- oder Trichlormethylgruppen
der Fall ist oder können durch andersartige Gruppen, wie Hydroxygruppen, Ketongruppen etc. substituiert sein.
Als Arylgruppen sind insbesondere die monocyclischen Gruppen zu nennen, wie die Phenylgruppe und die durch Halogenatome, Hydroxygruppen
oder Alkylgruppen substituierten Phenylgruppen.
Bei den Aralkylgruppen handelt es sich vorzugsweise um Gruppen,
die bezüglich des Arylteils oder des Alkylteils den Definitionen entsprechen, die für die Alkylgruppen und die Arylgruppen angegeben
sind, wobei die Benzylgruppe besonders bevorzugt ist.
Die Cycloalkylgruppen und die Cycloalkenylgruppen enthalten vorzugsweise
3 bis 6 Kettenglieder, wie die Cyclobutylgruppe , die Cyclopentylgruppe oder die Cyclohexylgruppe, wobei besonders
bevorzugt sind die Cyclopropylgruppe und die Cyclopropylidengruppe.
Die cycloaliphatischen Gruppen können durch aliphatische Gruppen substituiert sein oder können von den im folgenden erläuterten
Alkylengruppen oder Alkenylengruppen getragen sein.
Die Cycloalkyl-Alkylgruppen entsprechen vorzugsweise in bezug
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auf ihren cyclischen Rest den obigen Definitionen für die Cycloalkylgruppen
und in bezug auf ihren Alkylteil den obigen Definitionen für die Alkylgruppen.
Die Alkylen- oder Alkenylen-Gruppen oder -Ketten enthalten vorzugsweise
zwischen 2 und 5 Kohlenstoffatome, wie es bei den Äthylen-, Propylen-, Butylen-, Äthenylen-, Propenylen- oder But-2-enylen-Ketten
der Fall ist. Diese Ketten können durch Alkylgruppen substituiert oder durch gegebenenfalls substituierte Alkylenketten
oder Alkenylenketten gebunden bzw. verbrückt sein.
Bei den Terpengruppen handelt es sich vorzugsweise um Menthylgruppen
Bornylgruppen oder Isobornylgruppen, die über irgendein Kohlenstoffatom dieser Gruppen gebunden sind.
Als typische Gruppen mit 5 Kettengliedern und 1 oder 2 Heteroatomen
sind insbesondere die Furanylengruppe, die Tetrahydrofuranylengruppe und die Pyranylengruppe zu nennen.
Von den Silylgruppen ist die Trimethylsxlylgruppe besonders bevorzugt.
Die fraglichen Metallkationen sind insbesondere die von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder
Calcium(abgeleiteten Kationen.
Die Hydroxygruppen können unter Anwendung irgendeine der üblichen Verfahrensweisen geschützt werden, insbesondere durch Veresterung
oder durch Verätherung, wobei die Veresterung vorzugsweise mit Carbonsäuren, wie Alkancarbonsauren erfolgt.
Als Halogensubstxtuenten können Fluor, Brom, Chlor und Jod, vorzugsweise
jedoch Chlor und Fluor vorhanden sein.
Die Verbindungen in der allgemeinen Formel I erhält man ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II, wozu man die letztere
Verbindung vorzugsweise mit p-Toluolsulfonsäure in einem Lösungsmittel,
wie Aceton, umsetzt.
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Die Verbindung mit der allgemeinen Formel Ha
(CH2)n-A-(CH2)ffi-C00R1
Ί0
11 R
OR
(Ha)
1H ?12 /
R,
0Rr
bereitet man vorzugsweise durch Decarboxylierung einer Verbin dung der allgemeinen Formel III
°
°
(IH)
wobei die verschiedenen Substituenten die für die allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Gruppe mit aliphatischen^ Charakter, eine Arylgruppe, eine substituierte oder nicht substituierte
cycloaliphatische Gruppe, eine Terpengruppe, eine substituierte Silylgruppe oder ein Metallkation darstellt.
Die Decarboxylierung der Verbindung der allgemeinen Formel III erfolgt vorzugsweise durch Umsetzen dieser Verbindung mit einem
Alkalicyanid, wie Natriumcyanid,in Hexamethylphosphorsäuretriamxd
(HMPT) (vgl. P. Müller et al., Tetrahedron Letters (1973) 3565).
Die Umsetzung erfolgt in der Wärme bei einer Temperatur zwischen 50 und 900C, vorzugsweise bei 750C, worauf die erhaltene Reaktionsmischung
mit 10 %iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure und Hexan behandelt und zur Bildung der Verbindung der allgemeinen
Formel II gereinigt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III bereitet man beispielsweise
durch Alkylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa
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(IVa)
in der R„ die für die allgemeine Formel III angegebenen Bedeutungen
besitzt, wobei man die erhaltene Verbindung anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Hal-(CH ) -A-(CH9) -CO1R1
£* 11 £* 111 I I
umsetzt, in der Hai für ein Halogenatom steht.
(V)
Die Alkylierung der Verbindung der allgemeinen Formel IVa erfolgt vorzugsweise mit einem Alkalimetallhydrid in einem wasserfreien
Lösungsmittel, beispielsweise mit Kaliumhydrid in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (D. M. Pond et al., J. Org. Chem.
32 (1967) 4064; C. A. Brown, J. Org. Chem. 39 (1974) 3913).
Als Verbindung der allgemeinen Formel V setzt man vorzugsweise ein Jodid ein, mit dem man im Vergleich zu dem Bromid und insbesondere
zu dem Chlorid überlegene Ausbeuten erzielt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Hb,
(CH2)n-A-(CH2)ra-C0QR1
11
R1
11
in der die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und Rg für eine verätherte Hydroxygruppe steht, erhält
man vorzugsweise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
P-(CHn) -A-(CH0) -COOM
λ n-p £ m
(VI)
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R9
(VII)
wobei in diesen allgemeinen Formeln ρ für eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1 und M für ein Metallkation, wie das Natriumkation
oder das Kaliumkation, stehen.
Die erhaltene Verbindung besitzt eine Doppelbindung und entspricht
der folgenden allgemeinen Formel VIII
(GH2) -CH=GH-(CH2) 1-A-(CH2)m-C00H
/0R6
(VIII)
12 I
Diese Säure wird zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Hb verestert, wobei man gewünschtenfalls die Doppelbindung
vor oder nach der Veresterung hydrieren kann.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit der Verbindung
der allgemeinen Formel VII erfolgt vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie wasserfreiem Dimethylsulfoxid.
Die Verbindung der allgemeinen Formel VII kann eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIa
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CHO
(Vila)
oder einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIb
CH0-CHO
(VIIb)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIIb bereitet man vorzugsweise
durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIa mit Triphenylphosphoranylidenphenylmercaptomethan in einem Lösungsmittel,
wie Dimethylsulfoxid. Dies führt zu einer Mischung aus eis- und trans-Vinylthioäthern (N. Finch et al., J. Org. Chem.
38 (1973) 4412) der allgemeinen Formel X,
CH=CH-S
(X)
^0R6
Y*OR5
A.
die mit Quecksilber(II)-acetat in einem Lösungsmittel, wie
Acetonitril.umgesetzt wird, worauf die erhaltene quecksilberorganische
Additionsverbindung mit Aluminiumamalgam in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, reduziert.und anschließend
in basischem Medium, beispielsweise mit einer Lösung von Kaliumcarbonat in Methanol, hydrolysiert wird, so daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel VIIb erhält.
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Wenn man diese Verbindung der allgemeinen Formel VIIb mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI (I. Vlattas et al., Tetrahedron
Letters (1974) 4451) umsetzt, so erhält man eine Säure der allgemeinen Formel VIIIb,
CH=CIT
-A-(CH2)m-C00K
(VIIIb)
die einen Vorläufer der Prostaglandine der Reihe 2 darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa bereitet man vorzugsweise
durch Reduktion der Ketogruppe einer Verbindung der
allgemeinen Formel IV,
allgemeinen Formel IV,
(IV)
11
was zu einer Mischung von Alkoholen führt, worauf man die Alkoholgruppe
in Form des Esters oder des Äthers, vorzugsweise des Äthers, schützt und die in dieser Weise erhaltene Verbindung
mit einem metallorganischen Hydrid, beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -700C (L. I. Zakharkin et al.,
Tetrahedron Letters (1962) 619) reduziert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Vila erhält.
mit einem metallorganischen Hydrid, beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -700C (L. I. Zakharkin et al.,
Tetrahedron Letters (1962) 619) reduziert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Vila erhält.
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Man kann die Herstellung von gewissen Verbindungen der allgemeinen
Formel I durch das folgende Schema verdeutlichen:
(IV)
CKO
(.VIIa )
C02R2
| l< | OR |
H
1 |
\ | |
| 0R6 | ||||
| OR.. | ||||
CYIII).
0Rr
(HD)
• (I)
wobei in diesen obigen allgemeinen Formeln R5, Rß und R3 die in
der allgemeinen Formel IV angegebenen Bedeutungen besitzen, R ei ne Schutzgruppe für die Hydroxygruppe, beispielsweise eine Alkyl
gruppe darstellt und Et die Äthylgruppe bedeutet.
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Man kann weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel Hb wie folgt synthetisieren:
CHO
"OR,
OR,- 0
-O
OR
CH = CH - S;
OR,
ORr
(YIIa)
.(VIIb)
CH,
OR,
ORr
.(VIIIb)
C3H6CO2R1
C5H6CO2H
wobei die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen Zwischenprodukte
dar, die besonders interessant sind für die Synthese der Prostaglandine. So kann man unter Anwendung an sich bekannter
Verfahrensweisen die Aldehydgruppe der Verbindungen der allgemeinen
Formel I durch eine aliphatische Kette ersetzen. Daher betrifft die Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I, und insbesondere die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen, für die Synthese von bekannten
oder neuen Prostaglandinen.
So kann man, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppen R'„ und Rq gemeinsam eine Oxogruppe darstellen,
nach der folgenden Verfahrensweise Prostaglandine herstellen: Man alkyliert die Verbindung der allgemeinen Formel I durch
Umsetzen mit 2-Dimethyloxo-phosphonsäureheptylester in Dimethoxymethan
in Gegenwart von Natriumhydrid (E. J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 91 (1969) 5675; 92 (1970) 397; 93 (1971) 1491).
Man erhält in dieser Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel XX.
0 R8 ·
" · CHj, (CH2 )r CO2AIk
(XX)
Diese Verbindung kann man auch durch regiospezifische Aldol-Kondensation
des kinetischen Lithiumenolats, das man ausgehend von Methylpentylketon bildet, herstellen (G. Stork et al., J.
Org. Chem. 39 (1974) 3459). Man erhält in dieser Weise ebenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel XX.
Das Enon der allgemeinen Formel XX wird durch Umsetzen mit Äthylenglykol in Gegenwart einer Spur p-Toluolsulfonsäure in
das Monoketal der allgemeinen Formel XXI umgewandelt.
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Die Reduktion der Carbonylgruppe in der 15-Stellung der Verbindung
der allgemeinen Formel XXI erfolgt entweder mit Natriumborhydrid oder mit Zinkborhydrid (P. Crabbe et al., J. Chem.
Soc., Perkin I (1973) 810) und führt zu einer Mischung aus den 15 Oi- und 15 ß-Alkoholen, die man durch präparative Chromatographie
über Kieselgel trennt.
Die saure Hydrolyse des Alkohols der allgemeinen Formel XXII,
Rc
'.. CH2(CII2)5CO2Alk
(XXII)
dessen Alkoholgruppe in der ^'-Stellung steht, bildet die Ketogruppe
in der 9-Stellung zurück, worauf man durch eine alkalische Hydrolyse in der 1-Stellung zu einem Derivat von 11-Dehydroxyprostaglandin
E1 gelangt.
Man kann die Herstellung des 11-Dehydroxy-prostaglandins
folgt schematisch wiedergeben:
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- 17 -
■ + Hal OR,-
Civ)
O CO0P
CO2AIk
Pg]6Ci
OR,
ORr
OIL
(III)
V(II) 0
CH2 [CH9"] 5CO2Alk
-O
. CH2 [C
(I)
[OH2] CO2AIk
CH,
CH,
il
(XXII)
H OH
CH,
OH
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ORIGINAL INSPECTED
-is- 2520125
Es versteht sich, daß man ausgehend von einer Verbindung der
allgemeinen Formel IV, die in anderer Weise substituiert ist, oder unter Verwendung einer anderen Verbindung der allgemeinen
Formel V Derivate des Prostaglandins E1 herstellen kann, die
am Cyclopentanring und/oder an der aliphatischen Kette Substituenten aufweisen.
So erhält man ausgehend von einer Verbindung, in der R' - und R1^
eine Doppelbindung darstellen, in gleicher Weise das Prostaglandin A1 .
Man kann das Prostaglandin A- auch dadurch herstellen, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel IV einsetzt, in denen R1..
und R'„ eine Alkenylengruppe darstellen, die durch eine Diels-Alder-Reaktion
geschützt ist, wobei die Doppelbindung in der 10-Stellung nach Durchführung der Reaktion durch eine umgekehrte
Diels-Alder-Reaktion wieder zurückgebildet wird.
Ausgehend von einer Verbindung, in der R^1 eine Hydroxygruppe
darstellt, die man beispielsweise durch Veresterung oder durch Verätherung geschützt hat, erhält man durch Freisetzen der Hydroxygruppe
ein Prostaglandin des Typs E1.
Wenn man unter Anwendung eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel I arbeitet, in der die Gruppe R'„ eine geschützte Hydroxygruppe
darstellt, wobei der Reaktionsablauf der gleiche ist, wie er zur Bindung einer aliphatischen Kette in der 12-Stellung beschrieben
wurde, ist es nicht notwendig, die Umsetzung über ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXI zu führen, da die
Gruppe in der 9-Stellung bereits geschützt ist.
Obwohl die in dem Schema dargestellte Reaktionsfolge mit der
Bindung der Kette in der 8-Stellung beginnt, ist es unter Anwendung
der gleichen Reaktionsfolge möglich, die Reaktion dadurch zu beginnen, daß man die Kette in der 12-Stellung einführt,
wozu man eine Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet, in der m und η die Bedeutung von 0 haben und A für eine Einfachbindung
steht.
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Einer der Vorteile dieser Synthese, abgesehen von ihrer Geschwindigkeit/
ist die Tatsache, daß man ausgehend von einer geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel I Prostaglandine herstellen
kann, die unterschiedliche Substituenten in den Stellungen 8, 10, 11 und 12 aufweisen, und daß es weiterhin möglich ist,
in der 8-Stellung Ketten unterschiedlicher Struktur zu binden, insbesondere Ketten, die mehrere ungesättigte Bindungen enthalten
oder Ketten, die 1,2-Cyclopropylengruppen oder 1-Cyclopropyl-2-ylidengruppen
oder verschiedenartig substituierte Furangruppen, Tetrahydrofurangruppen oder Pyrangruppen enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder der allgemeinen Formel IVa können insbesondere mit Hilfe eines Syntheseverfahrens
hergestellt werden, das in der deutschen Patentanmeldung
(Cyclopentanone und deren Verwendung für die
Synthese von Prostaglandinen, Case 8555 (7514119) der gleichen
Anmelderin vom gleichen Tag beschrieben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch eine Ozonolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel XII
(XII)
bereitet werden, in der R1n, R'in, R11, R'11( R10, R., Rn und RQ
die oben für die allgemeinen Formel IV angegebenen Bedeutungen besitzen.
Diese Ozonolyse wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man die Verbindung in Gegenwart von Ozon bei niedriger Temperatur
in einem Lösungsmittel zu dem Ozonid umsetzt und dann das Ozonid in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Schwefeldioxid
reduziert (vgl. beispielsweise R. De Master, Diss. Abst. Int. B., 31 (1971) 5871).
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Als Lösungsmittel verwendet man in der Stufe der Herstellung des Ozonids vorzugsweise eine Mischung aus Methylenchlorid und Methanol,
wobei man die Reaktion bei einer Temperatur von -770C durchführt
(beispielsweise in einer Mischung aus festem Kohlendioxid und Aceton). Die Reduktion des Ozonids erfolgt in der Weise, daß
man flüssiges Schwefeldioxid und ein polares Lösungsmittel zu der erhaltenen Lösung zusetzt. Als polares Lösungsmittel dieser Art
kann man insbesondere einen Alkohol oder eine Mischung von Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Glykol einsetzen. Die Anwendung
von Schwefeldioxid, dessen Siedepunkt bei -100C liegt, macht das
Arbeiten bei niedriger Temperatur im Bereich von -2O0C erforderlich.
Als Schwefeldioxid verwendet man vorzugsweise zweifach destilliertes Schwefeldioxid. Das Schwefeldioxid stellt einerseits
das Reduktionsmittel für das Ozonid dar und katalysiert andererseits die Bildung des Acetals.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII bereitet man vorzugsweise
mit Hilfe eines der folgenden Verfahren:
a) Man geht von einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII
0
U OR2 ■
U OR2 ■
(XIII)
aus, in der R^ die oben in bezug auf die allgemeinen Formej
IV angegebenen Bedeutungen besitzt, und führt eine selektive Reduktion der Doppelbindung in der 3-Stellung des 3,6-Bicyclo-/3,2,07heptadien-2-ons
durch, was man vorzugsweise mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines selektiven Katalysators,
wie Platin, durchführt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha, in der R'1Q und R1*.. Wasserstoffatome
darstellen und eine Verbindung der folgenden Formel XIIa 0
. OR2
(XIIa)
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erhält, in der R die für die allgemeine Formel IV angegebenen
Bedeutungen besitzt.
b) Man geht von einer Verbindung der allgemeinen Formel III aus
und epoxydiert die Doppelbindung in der 3-Stellung (siehe A. Guzman et al., Prostaglandins 8 (1974) 85, führt dann
eine Reduktion der Epoxidbindung durch, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIIb
0 .
(XIIb)
HO
erhält, in der R„ die für die allgemeine Formel IV angegebenen
Bedeutungen besitzt, wobei man die Hydroxygruppe mit Hilfe irgendeines der bekannten Verfahren, beispielsweise durch Verestern,
schützen kann. Die Epoxidierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoffperoxid in alkalischem Medium und
in einem Lösungsmittel, wie Methanol, bei einer Temperatur im Bereich von -15 bis -200C. Die Reduktion des Epoxids führt
man selektiv .durch, beispielsweise durch Verwendung von Aluminiumamalgam
in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, unter inerter Atmosphäre, beispielsweise unter
Argon. Die in dieser Weise erhaltene Hydroxygruppe ist aus sterischen Gründen in der Oi-Konfiguration gebunden.
c) Man geht von einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII aus und bildet durch Umsetzen mit einer konjugierten Dienverbindung
eine Verbindung der allgemeinen Formel XIIc
■ . "· 0
(X.lic)
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in der R„ die Bedeutungen besitzt, die für die allgemeine Formel
IV angegeben sind. In der Tat wird die Doppelbindung in der 3-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel XIII durch
die Anwesenheit der Ketogruppe in der (X-Stellung aktiviert,
so daß diese Verbindung eine dienophile Verbindung darstellt, die für das Eingehen einer Diels-Alder-1,4-Cycloaddition geeignet
ist. Diese Reaktionen sind gut bekannt und können unter milden Bedingungen in einem Alkohol als Lösungsmittel durchgeführt
werden. Insbesondere kann man als Dienverbindung Dimethylfulven einsetzen, wobei die in dieser Weise erhaltene Verbindung besonders
interessant ist, da die Doppelbindung der 3-Stellung des Cyclopentanons geschützt ist, und nach Durchführung der Synthese
durch eine umgekehrte Diels-Alder-Reaktion durch Erhitzen in Diglyme,Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran auf 150 bis 1900C
wieder zurückgebildet werden kann (siehe A. Ichihara et al., Tetrahedron Letters (1974) 4231).
d) Man geht von einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII aus und führt an der Doppelbindung Additionsreaktionen vom Typ der
1,4-Michaeladdition durch, um beispielsweise durch Umsetzen
mit Lithiumalkyl Alkylgruppen an der Doppelbindung zu binden oder führt 1,3-dipolare Additionsreaktionen oder photochemische
Additionsreaktionen durch, wie die von B. Graser-Reid et al., (Tetrahedron Letters (1975) 297) beschriebenen durch, die es
ermöglichen, Substituenten an beiden Seiten der Doppelbindung einzuführen, was zu Prostaglandinen führt, die in den 10- und
11-Stellungen substituiert sind.
e) Man geht von einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII aus und alkyliert oder halogeniert die Stellungen zu beiden Seiten
der Ketogruppe unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder IVa können auch ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel XIV,
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COOK,
- 23 -
(XIV)
in der Rn., Rfi und R~ die für die allgemeinen Formel IV angegebenen
Bedeutungen besitzen, hergestellt werden, indem man diese Verbindungen in gleicher Weise behandelt, wie es für die
Verbindungen der allgemeinen Formel XIII beschrieben wurde.
So kann man die Doppelbindung dieser Verbindungen: hydrieren;
Additionen vom Typ der Michael-Addition, der 1,3-dipolaren Addition
oder photochemischen Additionen unterwerfen; oder
epoxidieren und reduzieren, um eine Hydroxygruppe einzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV stellen, ebenso wie die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, dienophile
Verbindungen dar, die für 1,4-Cycloadditionen des Diels-Alder-Typs
geeignet sind.
Die gleichen Reaktionsfolgen können auf die Verbindungen der allgemeinen Formeln XIII1 und XlV angewandt werden, die bereits
Substituenten aufweisen:
(XIII1)
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10
24 -
OR,
OR,
62012
(XIV)
wobei die in den obigen allgemeinen Formeln angegebenen Grup
i ι '
Ri 2' R
R4' Rci' Rfi un(^ RR
Bedeutungen besitzen,
wie sie für die allgemeinen Formel I angegeben sind.
Diese Verbindungen der allgemeinen Formeln XIII, XIII1, XIV und
XIV können unter Anwendung der im folgenden erläuterten Verfahrensweisen hergestellt werden.
Gewisse Verbindungen der allgemeinen Formeln XIII und XIII1 sind
bereits bekannt und bereits hergestellt worden (vgl. beispielsweise: W. G. Dauben et al., J. Amer. Chem. Soc. 85 (1963) 2616;
und K. F. Koch, Adv. Alicycl. Chem. (1967) 257).
Man bereitet sie vorzugsweise durch Bestrahlen eines 0. -Tropolonderivats
der folgenden allgemeinen Formel XV.
OR,
(XV)
Die Bestrahlung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, bei einer Temperatur von etwa 00C mit Hilfe einer
Hochdruck-Ultraviolettlichtlampe (Hanau TQ 150). Um eine praktisch
quantitative Ausbeute sicherzustellen, ist es notwendig, die Temperatur genau einzuhalten und zweifach destilliertes
Methanol zu verwenden, wobei die Konzentration des Produkts der allgemeinen Formel V ebenfalls zwischen 10 und 40 iiiMol/1
liegen muß.
Die Tropolone der allgemeinen Formel XV sind bekannt oder können beispielsweise durch Addition von Cyclpentadien an Dichlorketen
hergestellt werden (H. C. Stevens et al., J. Amer. Chem. Soc.
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(1965) 5257; und L. Ghosez et al., Tetrahedron Letters (1966) 135), was zu einer bicyclischen Verbindung der folgenden Formel
XVI
(XVI)
führt, die nach dem Verfahren von Stevens (siehe die oben angegebene
Literaturstelle) in CV-Tropolon umgewandelt wird.
Anschließend wird das erhaltene
0
Il OH
Il OH
-Tropolon der Formel XVa
(XVa)
unter Anwendung klassischer Verfahrensweisen veräthert oder verestert. Beispielsweise kann man ^-Tropolon durch Umsetzen
mit Diazomethan zu dem Methyläther methylieren (J· W. Cook et al., J. Chem. Soc. (1951) 503; und W. E. Doering et al., J. Amer.
Chem. Soc. 73 (1951) 828).
Die Terpenäther des Uf-Tropolons besitzen den Vorteil, daß sie
zu Produkten führen, die vom Beginn der Synthese an als getrennte optische Isomere vorliegen, was beispielsweise auf die Menthyl-,
Borneol- und Isoborneol-Äther zutrifft. Die Äther, in denen die
Gruppe R„ für eine Halogenmethylgruppe oder eine Trimethylsilylgruppe
steht, besitzen den Vorteil, daß sie labiler sind und zu Verbindungen der allgemeinen Formel I führen, die für die Synthese
der Prostaglandine von Vorteil sind.
Es sind ferner substituierte Tropolone der allgemeinen Formel XV
609848/0971
(XV)
Ί2 R4 bekannt,
worin die verschiedenen Substituenten des Tropolons die Bedeutungen besitzen, die für die allgemeine Formel IV angegeben
sind und insbesondere Alkylgruppen, Halogenatome, Hydroxymethylgruppen
oder Cyanogruppen bedeuten (siehe die oben angegebenen Literaturstellen), wobei man diese Verbindungen auch
durch Verfahrensweisen herstellen kann, die analog sind zu den für die Verbindungen der allgemeinen Formel XV beschriebenen
unter Anwendung von substituierten Verbindungen. Diese Verbindungen führen unter Anwendung der gleichen Reaktionsfolgen, wie
den bereits beschriebenen, zu substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel IV.
Man kann die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch das folgende Reaktionsschema verdeutlichen:
609848/0971
+ Cl s G « C
- 27 /Cl
OH
(XVa) (XYl)
Il
(XV)
LL
OR2
(XIII)
R' 11
OR2
(XlI)
COOR-
R'
11
(IV)
6 0.9848/0.971
OFUGlNAL INSPECTED
oder durch eine Variante dieses Herstellungsverfahrens, das von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII ausgeht:
COOR2
wobei in den obigen Formeln die Substituenten die Bedeutungen besitzen, wie sie für die allgemeine Formel IV angegeben sind,
wobei die Reaktionsfolge bei der Verwendung von substituierten
Verbindungen der allgemeinen Formeln XVa oder XV die gleiche ist und zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV führt, die
Substituenten
„,
R12' R4 Und
aufweisen, die von Was-
serstoff verschieden sind.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
609848/0 9 71
Zu einer Lösung von 20 ml 30 'iicjcn Ncitriumhydroxid und 15 ml
Diethylenylykolnionomethyläther, die bei 0°C gehalten wird, gibt
man 100 ml Äther und dann (unter mechanischem Rühren) 6 g Bis (N-methyl-N-nitroso)terephthalsäureamid.
Man hält bei einer Temperatur von 00C (unter Verwendung eines Eisbades) und destilliert
das Diazomethan in eine Äther enthaltende Vorlage. Die Diazomethanlösung wird dann zu einer Lösung von 1,25 g (X-Tropolon
(XVa) in 50 ml Äther zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei 00C und dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen.
Das überschüssige Diazomethan wird durch Zugabe einiger Tropfen Essigsäure zerstört. Der Äther wird im Vakuum verdampft, wobei der
CY-Tropolon-methylather (XV) zurückbleibt.
Man kühlt eine Lösung, die 0,9 g ft-Tropolon-methyläther (XV) in
240 ml redestilliertem wasserfreiem Methanol enthält, auf 00C ab
und bewahrt sie unter einer Argonatmosphäre auf. Diese Lösung wird dann während 6 Stunden bei 00C mit Hilfe einer Hochdruck-Ultraviolettlicht-Lampe
(Hanau TQ-150) bestrahlt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer entfernt.
Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum bei einer Temperatur von unterhalb 800C destilliert und ergibt 7-Methoxy-3,6-bicyclo/3,2,QJ-heptadien-2-on
(XIII).
Zu 30 ml destilliertem Äthylacetat gibt man 80 mg Platinoxid. Man ■
ersetzt die Luft durch eine Wasserstoffatmosphäre und reduziert den Platinkatalysator. Man löst 580 mg der Verbindung des Beispiels
2 (XIII) in 75 ml destilliertem Äthylacetat und gibt das perhydrierte Platin zu. Die Mischung wird dann bei Normaldruck
und bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der einem Äquivalent entsprechenden Wasserstoffmenge hydriert. Anschließend filtriert man
den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel im Rotationsver-
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dumpfer und destilliert das Produkt im Vakkum bei 600C. Man erhält
in dieser Weise 7-Methoxy-6-bicyclo/3 . 2 . O/hepten-2-on
(XIIa) in Form einer farblosen Flüssigkeit.
IR-Spektrum: V . = 3070, 1730 und 1625 cm"1, NMR-Spektrum: 4,75
in ei λ
(s, Vinyl H),-3,60 ppm (S, CII3).
Beispiel 4
Beispiel 4
Man gibt 5,7 ml Methanol zu einer Lösung, die 1,62 g der Verbindung
des Beispiels 3 in 2 9 ml Methylenchlorid enthält. Man kühlt die Mischung auf -77°C ab (CO2 + Aceton) und leitet einen
trockenen Ozonstrom in die abgekühlte Lösung ein. Nach einigen Minuten tritt eine schwachblaue Färbung auf. Man vertreibt sie
durch Einleiten eines trockenes Argonstroms während einigen Sekunden. Zu der in dieser Weise erhaltenen Lösung gibt man durch
Destillation (-100C) 2 ml Schwefeldioxid. Nach 5 Minuten bei
-77°C, 4 Stunden bei -200C, 1 Stunde bei 00C und 1 Stunde bei
Raumtemperatur verdampft man die Lösungsmittel im Rotationsverdampfer unter Vakuum und erhält durch eine in üblicher Weise
durchgeführte Extraktion den Methylester der 5-(Dimethoxymethyl)-cyclopentan-2-on-i-carbonsäure
in Form eines farblosen Öls. IR-Spektrum: V = 1750-1730 cm"1, NMR-Spektrum: 4,25 (d, J =
5 Hz, Acetal H), 3,70 (s, Methylester), 3,35 ppm (d, J= 1,5 Hz,
2 χ OCII3) , FeCl3-TeSt: positiv.
Man verfährt nach der Verfahrensweise des Beispiels 4, geht jedoch
von der Verbindung des Beispiels 2, nämlich 7-Methoxy-
3 , ö-bicyclo,/^ . 2 . 0_/heptadien-2-on aus und erhält den Methylester
der 5-(Dimethoxymethyl)-cyclopent-3-en-2-on-1-carbonsäure.
Zu einer auf -100C abgekühlten Lösung von Lithiumdimethylkupfer,
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~ j I —
das man ausgehend von 950 mg Kupfer(1)-jodid hergestellt hat,
in 20 ml wasserfreiem Äther gibt man tropfenweise unter Argon bis zur Entfärbung eine zweimolare Methyllithiurnlösung. Man gibt
die erhaltene Lösung tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen -200C und -25°C zu einer Lösung von
220 mg des nach Beispiel 5 erhaltenen Cyclopentenons in 15 ml wasserfreiem Äther. Anschließend gibt man eine wäßrige Lösung
von Ammoniumchlorid zu und beläßt während einer Stunde bei Raumtemperatur.
Man extrahiert mit Äther, wäscht und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man filtriert ab, verdampft das Lösungsmittel
im Vakuum und chromatographiert den Rückstand über 25 g Magnesiumsilikatgel (Florisil). In dieser Weise isoliert man
den Methylester der 5- (Dimethoxymethyl) --l-methyl-cyclopentan^-on-1
-carbonsäure.
Unter Einsatz der Verbindung des Beispiels 5 und Äthyllithium erhält
man den Methylester der 5-(Dimethoxymethyl)-4-äthyl-cyclopentan-2-on-1-carbonsäure.
Verwendet man die Verbindung des Beispiels 5 und Vinyllithium, so erhält man den Methylester der 5-(Dimethoxymethyl)-4-vinylcyclopentan-2-on-1-carbonsäure.
Bei der Umsetzung der Verbindung von Beispiel 5 mit Cyclopropyllithium
erhält man den Methylester der 5-(Dimethoxymethyl)-4-cyclopropyl-cyclopentan-2-on-i-carbonsäure.
Durch Umsetzen der Verbindung von Beispiel 5 mit Butyllithium erhält
man den Methylester der 5-(Dimethoxymethyl)-4-butyl-cyclopentan-2-on-1-carbonsäure.
Bei der Umsetzung der Verbindung des Beispiels 5 mit Phenyllithium
erhält man den Methylester der 5-(Dimethoxymethyl)-4-phenyl-cyclopentan-2-on-1-carbonsäure.
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Durch Umsetzen von 10g Tetrahydropyran mit Acetylchlorid am
Rückfluß in wasserfreiem Benzol und in Gegenwart von Zinkchlorid erhält man den Methylester von 5-Chlorpentylalkohol. Die Reaktion
dieses Chlorderivats mit Malonsäureäthy!ester in Gegenwart von
Natrium und Natriumjodid am Rückfluß in Äthylalkohol ergibt den Lac tones ter der Co'-Hydroxy-heptansäure. Dieser wird
durch Umsetzen mit Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure in essigsaurer
Lösung in den Äthylester der 7-Brom-heptansäure umgewandelt. Den Äthylester der 7-Brom-heptansäure setzt man durch Reaktion mit
Natriumjodid in wasserfreiem Aceton während 2 Stunden bei Raumtemperatur zu dem 7-Jod-heptansäurederivat um.
Unter Argon gibt man schnell eine Lösung von 328 mg des nach Beispiel
4 erhaltenen Ketoesters in 3 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid (das über Calciumhydrid destilliert worden ist) zu einer Dispersion
von 75 mg Kaliumhydrid (330 mg einer 22,5 %igen Mischung; 1,8 mMol)
in öl. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 15 Minuten (und
nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung) setzt man 900 mg der nach Beispiel 7 erhaltenen Verbindung zu und rührt die Reaktionsmischung während 27 Stunden bei Raumtemperatur.'Man gießt die Mischung
dann in eine Wasser/Hexan-Mischung, extrahiert mit Hexan, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und erhält
nach der Chromatographie den Diester der allgemeinen Formel III, in der R5, Rg und R„ Methylgruppen und Alk eine Äthylgruppe bedeuten.
Das Material fällt in Form eines Öles an. IR-Spektrum: U 1745-1730 cm"1, NMR-Spektrum: ca. 4,12, 4,16
(Acetal H), 3,95 (q, J = 7 Hz, CH2CH3), 3,55 (s, Methylester),
3,25 (s; OCH ), 1,20 ppm (t, J = 7 Hz, CH2CH3); m/e 340 (M+-CH3OH).
Man hält eine Mischung, die 37 mg (0,1 mMol) des Diesters von Beispiel
8, 10 mg Natriumcyanid (0,2 mMol) und 1 ml Hexamethylphosphor·
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säuretriamid (das frisch über Natrium destilliert worden ist)
enthält, während 1 1/4 Stunden bei 75°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man unter dem Abzug die Reaktionsmischung zu einer Mischung aus 10 %iger Chlorwasserstoffsäure in Wasser und Hexan. Anschließend extrahiert man und trocknet über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat. Nach dem Filtrieren und dem Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man den Monoester der allgemeinen Formel II, in der R,- und Rß Methylgruppen und Alk eine Äthylgruppe bedeutet. Das Produkt fällt in Form einer Flüssig-
enthält, während 1 1/4 Stunden bei 75°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man unter dem Abzug die Reaktionsmischung zu einer Mischung aus 10 %iger Chlorwasserstoffsäure in Wasser und Hexan. Anschließend extrahiert man und trocknet über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat. Nach dem Filtrieren und dem Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man den Monoester der allgemeinen Formel II, in der R,- und Rß Methylgruppen und Alk eine Äthylgruppe bedeutet. Das Produkt fällt in Form einer Flüssig-
— 1
keit an. IR-Spektrum: V 1730 cm ; NMR-Spektrum: ca. 4,12,
max
4,16 (Acetal H), 4,05 (q, 7 Hz, CH2CH3), 3,35 (s, 2 χ OCH3);
1,2 ppm (t, J = 7 Hz, CH2CH3).
1,2 ppm (t, J = 7 Hz, CH2CH3).
Man rührt eine Lösung, die 50 mg des nach Beispiel 9 erhaltenen Acetals des Monoesters in 4 ml Aceton und 4 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
enthält, während 62 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Dann gießt man in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht mit
einer Bicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man isoliert in dieser Weise den
Aldehyd der allgemeinen Formel I in reiner Form.
Man rührt unter trockenem Argon 368 mg Dimethyl-2-oxo-phosphonsäureheptylester
(1,65 mMol) in 10 ml Dimethoxyäthan (das man über Lithiumaluminiumhydrid frisch destilliert hat) und versetzt mit
68 mg Natriumhydrid (in Form einer 55 bis 60 %igen öligen Lösung; 1,65 mMol) in 11 ml Dimethoxyäthan. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur
kühlt man die Mischung auf -15°C ab und gibt schnell 400 mg des in Beispiel 10 erhaltenen Aldehyds der allgemeinen
Formel I in 6 ml Dimethoxyäthan zu.Nach 2 1/2 Stunden der Umsetzung bei -100C bis 00C wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt. Man gibt dann etwa 0,1 ml Essigsäure zu, um die Feststoffe zu lösen. Anschließend verdampft man im Rotations-
Formel I in 6 ml Dimethoxyäthan zu.Nach 2 1/2 Stunden der Umsetzung bei -100C bis 00C wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt. Man gibt dann etwa 0,1 ml Essigsäure zu, um die Feststoffe zu lösen. Anschließend verdampft man im Rotations-
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verdampfer zur Trockne und chromatocjraphiert über eine mit 60 g
KiesGlcjel beschickte Säule, indem man mit Methylenchlorid und Äthylacetat
eluiert. Man gewinnt ein schwach gefärbtes öl, das durch präparative Chromatographie über Kieselgel gereinigt wird. Man erhä]
l; in dieser Weise das Enon der allgemeinen Formel XX in reiner
Form.
Man erhitzt eine Lösung, die 200 mg des nach Beispiel 11 erhaltenen
Enoiis der allgemeinen Formel XX in 100 ml wasserfreiem Benzol, 25 ml
Äthylenglykol und 10 mg p-Toluolsulfonsäure enthält. Man entfernt
das Wasser durch azeotrope Destillation. Man verfolgt die Reaktion dünnschichtchromatographisch und setzt das Erhitzen fort, bis die
Intensität des Enons im Ultraviolettspektrum (molekularer Extinktionskoeffizient)
sich vermindert. Man kühlt ab, gießt in Wasser, wäscht mit Natriumbicarbonat und extrahiert mit Äthylacetat. Man
trocknet über Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel im Hochvakuum ab. Man reinigt das Monoketal der allgemeinen
Formel XXI durch präparative Chromatographie über mit Siliciumdioxid beschichteten Platten.
Man löst 120 mg des nach Beispiel 12 erhaltenen Monoketals der allgemeinen
Formel XXI in 20 ml destilliertem Dimethoxyäthan. Dann gibt man eine Lösung von Zinkborhydrid in Dimethoxyäthan zu, das
man durch Umsetzen von Natriumborhydrid mit Zinkchlorid hergestellt hat. Man läßt die Reaktion während 2 Stunden bei Raumtemperatur ablaufen.
Dann gießt man in Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man filtriert und
verdampft die Lösungsmittel im Vakuum.
Die erhaltene Mischung der Alkohole der allgemeinen Formel XXII wird durch präparative Dünnschxchtchromatographie über Kieselgel
getrennt. Man isoliert in dieser Weise die Isomeren (R) und (S) in reiner Form.
209848/0971
Beispiel 14
Man behandelt 75 mg des nach Beispiel 13 erhaltenen ß-Alkohols
mit einer Lösung, die 5 mg p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Aceton
enthält, über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man einen Überschuß einer Natriumbicarbonatlösung zu und verdampft
4/5 des Volumens. Dann gibt man 10 ml einer methanolischen Lösung
zu, die 200 mg Kaliumcarbonat enthält, und bewahrt über Nacht bei Raumtemperatur auf, um den Ester in der 1-Stellung
zu hydrolysieren. Man verfolgt den Ablauf der Reaktion durch Dünnschichtchroinatographie und isoliert dann das 11-Deshydroxyprostaglandin
E..
Die in Klammern angegebenen Literaturstellen dienen dazu, gewisse analoge Verfahren zu erläutern.
609848/09 71
Claims (34)
- Patentansprüchedurch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel IIRV'9 RΊΟ ■ t• 1011(CH2)n-A-(CH2)m-C00R1•CRrR1mit einem sauren Medium, wobei in den obigen allgemeinen FormelnR10' R'i0' R11' R'i1' R12' R4 und R8 unabhänqiq voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Gruppen mit aliphatischem Charakter, freie oder geschützte Hydroxymethylgruppen oder Cyanogruppen;R111 auch eine Arylgruppe, eine cycloaliphatische Gruppe oder eine freie oder geschützte Hydroxygruppe;^1 auch gemeinsam eine Doppelbindung oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylen- oder Alkenylengruppe;R' n undR5 und R, unabhängig voneinander Gruppen mit aliphatischem Charakter oder gemeinsam eine unsubstituierte oder substituierte Alkylen- oder Alkenylengruppe·609848/0971R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe mit
aliphatischem Charakter, eine Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte cycloaliphatische Gruppe, eine Terpengruppe, eine substituierte Silylgruppe oder ein Metallkation;Rg eine freie oder geschützte Hydroxygruppe;R'q ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe; oderRq und R'q gemeinsam eine Oxogruppe; und-A- eine Alkylengruppe, eine Alkenylengruppe, eine gegebenenfalls halogenierte Cyclopropanylengruppe, eine gegebenenfalls halogenierte Cyclopropanylen-ylidengruppe, eine cyclische Gruppe mit 5 Kettengliedern und 1 oder 2 Heteroatomen oder eine Einfachbindung; undm und η ganze Zahlen mit Werten von 0 bis 3 einschließlich
bedeuten. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Medium verwendet, das p-Toluolsulfonsäure enthält. - 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Medium zusätzlich Aceton enthält.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß -A- für eine Einfachbindung und m und η die
Bedeutung 0 haben. - 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel HaPm, λ12 1111 1^n' (Ha) .Oil, '609848/0971durch Decarboxylieren einer Verbindung der allgemeinen FormelGOOIL(CH2)n-A-(CH2)ra-COOR1(III)0RI υΐί5herstellt, worin R10' 10'11''5' *VA, η und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen undR„ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe mit aliphatischen! Charakter, eine Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte cycloaliphatische Gruppe, eine Terpengruppe, eine substituierte Silylgruppe oder ein Metallkation darstellt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Decarboxylierung in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids in Hexamethylphosphorsäuretriamid durchgeführt wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cyanid Natriumcyanid einsetzt.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Decarboxylierung in der Wärme bei einer Temperatur zwischen 50 und 9O0C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 700C bewirkt.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel III durch Alkylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa609848/0971OR6OR,-bund Umsetzen des erhaltenen Produkts mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VHal- (CH2) n-A-(V)herstellt, wobei in den obigen allgemeinen Formeln Hai für einQ, R'1Q/Halogenatom steht und R1, A, η und m die in gegebenen Bedeutungen besitzen.-|-jfR-| 2' R4' R5', A, η und m die in Anspruch 1 und R die in Anspruch 5 an
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel IVa mit einem ALkalimetallhydrid in Dimethylsulfoxid durchgeführt wird.
- 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel V ein Jodid einsetzt.
- 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel Hbf609848/0971- 40 -(CH2)n-A-(CH2)m-C00R1(lib)in der R eine verätherte Hydroxygruppe darstellt und RR/R9,' R12'' R 6' R1' A' n und mdie in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VIP-(CH2)n_p-A-(CH2)m-COOM+ (VI)mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIR'R10 " R11011R1(CH2)p-CHOR,(VII)worin ρ für 0 oder 1 und M für ein Metallkation stehen und die übrigen Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, herstellt, gewünschtenfalls die aliphatische Doppelbindung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII=CH-(CK2)n.p.rA-(CH2)m-C00H(VIII)609848/0971hydriert, wobei die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und die Säure der allgemeinen Formel VIII verestert.
- 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel VI in wasserfreiem Dimethylsulfoxid durchführt.
- 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIaCHO(VIIa)zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VillaCH=CH-(CH2) _1-A-(CH2)in-C00H(Villa)umsetzt, dessen aliphatische Doppelbindung man hydriert und dessen Säuregruppe man verestert, wobei die Substituenten die in Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen besitzen.
- 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel VIIb609848/0971CH2-GFlO(VIIb)umsetzt und die erhaltene Säure der allgemeinen Formel VIIIbRI9 R9 R8(VIIIb)verestert, wobei die Substituenten die in Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen besitzen.
- 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel VIIb durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIa,CHO(VIIa).11in der die Substituenten die in Anspruch 12 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Triphenylphosphoranilidenphenylmercaptomethan, durch Umsetzen des erhaltenen Reaktionsprodukts mit Quecksilber (II)-acetat, Reduktion der Additionsverbindung und Hydrolyse des erhaltenen Produkts herstellt.
- 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Triphenylphosphoranylidenphenylmercapto-609848/0971methan in Dimethylsulfoxid, die Umsetzung mit Quecksilber(II) acetat in Acetonitril, die Reduktion mit Aluminiumamalgam in Tetrahydrofuran und die Hydrolyse in basischem Medium durchführt .
- 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Methanol durchführt.
- 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 und 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel VIIa durch Reduktion der Ketofunktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,(IV)in der die Substituenten die in den Ansprüchen 9 und 12 angegebenen Bedeutungen besitzen, gefolgt von dem Schützen der Alkoholgruppe der erhaltenen Verbindung und durch Reduktion der erhaltenen Verbindung mit einem metallorganischen Hydrid herstellt.
- 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als metallorganisches Hydrid Diisobutylaluminiumhydrid einsetzt.
- 21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit dem metallorganischen Hydrid bei -700C und in Toluol durchführt.
- 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 4, 9 bis 11 und 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel IV609848/0971ι η10COR(IV)11R'11R.durch Ozonolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XII 0 RnOR,10(XII)R,ORherstellt, wobei die Substituenten der obigen allgemeinen Formeln die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
- 23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ozonolyse in Gegenwart von Ozon in einem Lösungsmittel durchführt und anschließend das erhaltene Ozonid in Gegenwart von Schwefeldioxid reduziert.
- 24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel eine Mischung aus Methylenchlorid und Methanol einsetzt und die Reduktion des Ozonids in Gegenwart eines Alkohols bewirkt.
- 25.'Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel XII ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII1609848/0971(XIII1)in der R10/ Ri ι ' Ri9' R4' R2 un(^ R8 d^e ^n AnsPrucn 22 an~ gegebenen Bedeutungen besitzen, durcha) selektive Reduktion,b) Epoxidation der Doppelbindung in der 3-Stellung gefolgt von einer Reduktion der Epoxidbindung,c) durch Umsetzen mit einer konjugierten Dienverbindung,d) durch Michael-1,4-Addition, durch 1,3-dipolare Addition oder durch photochemische Addition, und/odere) durch Alkylieren oder Halogenieren der der Ketogruppe benachbarten Stellungen herstellt.
- 26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die selektive Reduktion der Doppelbindung in der 3-Stellung mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart von Platin durchgeführt wird.
- 27. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man die Epoxidierung in Gegenwart von Wasserstoffperoxid in alkalischem Medium durchführt und die Reduktion des Epoxids mit Aluminiumamalgam bewerkstelligt.
- 28. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Umsetzung mit der konjugierten Dienverbindung Dimethylfulven einsetzt.
- 29. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man die Michael-1,4-Addition durch Umsetzen mit einem Alkyllithium, einem Phenyllithium oder einem Cycloalkyllithium durchführt.609848/0971
- 30. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel XIII1 durch Bestrahlen eines Tropolons der allgemeinen Formel XV 0herstellt, in der R1n, R11/ R„ n / Rw Rn und R0 die in An-IU Il I J. 4 ί οSpruch 22 angegebenen Bedeutungen besitzen.
- 31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bestrahlung mit einer Hochdruck-Ultraviolettlichtlampe (Hanau TQ-150) durchführt.
- 32. Verfahren nach einem der Ansprüche 30 und 31, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel XVOR2(XV)durch Umsetzen von Cyclopentadien mit Dichlorketen, der Umwandlung der erhaltenen Verbindung in das CX-Tropolon unter Anwendung des Verfahrens von Stevens und Veräthern der erhaltenen Verbindung herstellt.
- 33. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 4, 9 bis 11 und 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel IV dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV609848/0971COOR,(XIV)in der R1 Q, R11, R13, R4, R5, Rg, R3 und Rg die in Anspruch für die Verbindung der allgemeinen Formel IV angegebenen Bedeutungen besitzen,a) durch Hydrieren der Doppelbindung,b) durch Epoxidieren der Doppelbindung gefolgt von einer Reduktion der Epoxidbindung,c) durch Umsetzen der Doppelbindung mit einer konjugierten Dienverbindung,d) durch Michael-1,4-Addition, durch 1,3-dipolare Addition oder durch photochemische Addition, und/odere) durch Alkylieren oder Halogenieren der Stellungen neben der Ketogruppe herstellt.
- 34. Verwendung der Verbindungen, die durch die Anwendung der Verfahren der Ansprüche 1 bis 33 erhältlich sind, für die Synthese von Prostaglandinen.609848/0971ORIGINAL INSPECTED
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