DE2602508A1 - Aliphatische carbonylverbindungen - Google Patents

Aliphatische carbonylverbindungen

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DE2602508A1 DE19762602508 DE2602508A DE2602508A1 DE 2602508 A1 DE2602508 A1 DE 2602508A1 DE 19762602508 DE19762602508 DE 19762602508 DE 2602508 A DE2602508 A DE 2602508A DE 2602508 A1 DE2602508 A1 DE 2602508A1
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methyl
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Ka-Kong Chan
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Patentanwälte 2 0. Jan.
Dr. Franz Ledersr
Dipl.-lng. Reiner F. Meyer
München 80
Lucile-Grahn-Str. 22, Tel. (089) 47 29 41,
RAN 4213/75
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Aliphatisch^ Qarbonylverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft aliphatische Carbony!verbindungen der allgemeinen Formel
in der R, Wasserstoff, niederes Alkoxy, Tri-niederalkyl-silyloxy oder Di-niederalkyl-amino bedeutet, η = 0 oder 1 ist, und die punktierte linie eine gegebenenfalls zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bezeichnet,
sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die vorstehend erwähnten niederen Alkylreste umfassen
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Cou/12.12.1975
unverzweigte und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind der Methyl-, Aethyl-, Propyl- und Isopropyl-rest.
Die niederen Alkoxyreste enthalten ebenfalls -bis zu 7 Kohlenstoffatome, wie z.B. der Methoxy-, Aethoxy, Propoxy- und Isopropoxy-rest.
Die weiter unten genannten Halogenatome bezeichnen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Das fernerhin mit Me bezeichnete Alkalimetall steht für Matrium, Kalium und Lithium.
Der Ausdruck "eis" bzw. das Zeichen ZS sagen aus, dass die mit der Doppelbindung verknüpften zwei grossten Reste auf der gleichen Seite der Doppelbindung stehen. Der Ausdrück "trans" bzw. das Zeichen ZS ' sagen aus, dass die mit der Doppelbindung verknüpften zwei grössten Reste auf der entgegengesetzten Seite der Doppelbindung stehen.
Das Zeichen T gibt an, dass der betreffende Substituent vor der Papierebene steht. ■
Die Verbindungen der Formel I sind Schlüsselsubstanzen für die Herstellung der durch die folgende Formel charakterisierten, optisch aktiven, C10 und C,,- Alkohole ■
n=0 oder 1
welche sich,, wie unten näher ausgeführt wird, -jeweils mit
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einer entsprechenden, optisch aktiven, Chromankomponente zu dem natürlichen, optisch aktiven, 2R, 4'R, 8'R a-Tocopherol kondensieren lassen.
Die Ausgangsprodukte für diese Alkohole, nämlich die ζ-
Carbonylverbindungen der Formel I, können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man ein, von anderen optisch aktiven Isomeren freies, reines optisch aktives Isomeres der allgemeinen Formel
in der η und die punktierte Linie die oben gegebene Bedeutung haben und einer der Reste Rp und R- Wasserstoff, und der andere die Hydroxy- oder die -0-C=CHp Gruppe [Me = Alkalimetall] bezeichnet;
OMe
wobei die 2,3-Doppelbindung, falls . R2 die Hydroxy- oder die -0-C=CHp -Gruppe bedeutet, die eis—Konfigu-
OMe
ration hat; falls R? Wasserstoff bedeutet, die transKonfiguration hat,
sofern R2 und R^, die Hydroxygruppe bezeichnet,
mit einem Orthoessigsäureester der Formel H„C-C(OR.)^ [R. =, niederes Alkyl]; einem ketalisierten N-Dialkyl-acetamid der Formel E5C-C(OR.),,; einem Alkoxy-vinyl-dialkylamin der Formel (
oder einem Alkyl-vinylather der Formel
OR4
roder,sofern R2 oder R5 die -0-C=CH2 Gruppe bedeutet, mit einem
OMe
Trialkyl-silylhalogenid der Formel XSi(R.)„ [X = Halogen] umsetzt/ -und das erhaltene Zwischenprodukt nach Claisen umlagert.
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Die Umwandlung der Ausgangsverbindungen der Formel II in die Carboxylverbindungen der Formel I verläuft über einen Vinylather, der durch die allgemeine Formel
η
η
in der η und die punktierte Linie die oben gegebene Bedeutung haben und einer der Reste R2 und R- Wasserstoff sind der andere eine H2C=C-O-, eine H2C=C-O-,
'2
eine H2C=CH-O-, oder eine HpC=C-O-G-ruppe bezeichnet,
OSi(R4)3 dargestellt werden kann. . ·
Es ist bekannt, dass bei der Claisen-Umlagerung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom induziert wird [vergl. Hill et al. J. Org. Chem. 37(1972) 3737-3740; Sucrow et al. Chem. Ber. 104(1971) 3689-3703; Sucrow/Richter Chem. Ber. 104(1971) 3679-3688]. Und zwar hängt bei der von Hill beschriebenen Claisen-Umlagerung die Induktion eines asymmetrischen Eohlenstoffatoms · davon ab, ob im Ausgangsmaterial bereits ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorhanden ist. Uebereinstimmend hiermit und gemäss der vorliegenden Erfindung muss, um durch die Induktion eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms das gewünschte Isomere der Formel I zu erhalten, bereits in der Ausgangsverbindung der Formel II sowohl die richtige optische Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, als auch die richtige geometrische Konfiguration der Doppelbindung vorhanden sein.
Setzt man nämlich ein Gemisch der optischen und/oder geometrischen Isomeren der Ausgangsverbindung der Formel II ein, so
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erhält man im Verlauf der Claisen-Umlagerung nicht die gewünschte asymmetrische Induktion des Kohlenstoffatoms, die zur Herstellung des gewünschten Isomeren der Formel I notwendig ist.
Bs ist deshalb von ausschlaggebender Bedeutung, dass das Ausgangsprodukt der Formel II in der Form eines reinen optisch aktiven eis- oder trans-Isomeren vorliegt, das nicht durch andere optisch aktive Isomeren verunreinigt ist*
Für die Durchführung der Claisen-Umlagerung können die in der Literatur angegebenen Bedingungen angewendet werden.
Wird bei der Claisen-Umlagerung des optisch aktiven Isomeren der Formel II ein Alkylvinyläthej· der Formel HpC=CH-OR. eingesetzt,so arbeitet man vorzugsweise in einem zwischen 40 und 1500C liegenden Temperaturbereich. Die Reaktion wird in G-egenwart eines der üblicherweise angewendeten sauren Katalysatoren durchgeführt,von denen anorganische Säuren,wie die Phosphorsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure;sowie Salze von Säuren wie Quecksilberacetat, bevorzugt sind. Auch organische saure Katalysatoren, wie die p-Toluolsulfonsäure und das p-Uitrophenol können verwendet werden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, von denen alle,, die oberhalb 400C sieden, in Frage kommen. Bevorzugt sind höher siedende Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Heptan; sowie ferner Dirne thoxyathan, Diäthylenglykoldimethylather und Dioxan. Das erhaltene Zwischenprodukt der Formel III, in der einer der Reste R1- und Rg Wasserstoff und der andere die H2C=CH-0-Gruppe bedeutet, kann durch einfaches Erhitzen auf 80 bis 200OiC in den gewünschten Aldehyd der Formel I, in der R1 Wasserstoff bedeutet, umgewandelt werden*
Setzt man bei der Claisen-Umlägerung des optisch aktiven Isomeren der Formel II einen Orthoessigsäureester der Formel H-C-C(OR.)~ ein, so wird unter den üblichen bei der Claisen-
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— O -
Umlagerung angewendeten Reaktionsbedingungen unmittelbar ein Zwischenprodukt der Formel III gebildet,in der einer der Reste R1- und Rg Wasserstoff und der andere eine HpC=C-O-Gruppe
darstellt.
OR4
Man führt die Reaktion im allgemeinen mit einem Ueberschuss an Orthoessigsäureester in einem zwischen 140 und 2500C liegenden Temperaturbereich durch. Der Orthoessigsäureester kann bei dieser Reaktion die Funktion des Lösungsmittels übernehmen. Man kann die Reaktion aber auch in einem inerten organischen Lösungsmittel, das höher als 1400C siedet, durchführen. Bevorzugt setzt man dem Reaktionsgemisch eine niedere Alkancarbonsäure in einer molaren Menge von etwa 1-10$ pro Mol der Ausgangsverbindung der Formel II zu. Man erhält auf diese Weise einen Alkylester eines optisch aktiven Isomeren der Formel I, in der R, eine Alkoxygruppe bezeichnet.
Führt man die Claisen-Umlagerung des optisch aktiven Isomeren der Formel II mit einem Trialkylsily!halogenid der Formel XSi(R.)„ durch, so erhält man zunächst ein Zwischenprodukt der Formel III, in der einer der Reste RP und R,- Wasserstoff und der andere eine HpC=C-O Gruppe bedeutet. Die hierfür benö-
tigte Ausgangsverbindung stellt man zweckmässig in der Weise dar, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, in der einer der Reste Rp und R„ Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeuten, mit einem reaktionsfähigen Essigsäurederivat z.B. mit einer halogenierten Essigsäure oder mit Essigsäureanhydrid umsetzt, das erhaltene Acetal mit Hilfe eines Alkalimetallalkylamids, -·.·, dessen Alkylrest aus einem niederen Alkylrest und/oder einem. Cycloalkylrest mit 5-7 Kohlenstoffatomen bestehen kann, bevorzugt mit Lithium-isopropyl-cyclohexyl-amid oder Lithium-diisopropylamid^ enolisiert und mit dem erwähnten Irialkylsilylhalogenid umsetzt.
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Pur diese Umsetzung werden die bei Claissen-Umlagerungen üblichen Reaktionsbedingungen angewendet. Man führt der Reaktion vorzugsweise zu einem inerten organischen Lösungsmittel und in einem zwischen -10 und -1100C liegenden Temperaturbereich durch. Als Lösungsmittel kommen alle die in Präge, die in dem angegebenen Temperaturbereich nicht gefrieren, vorzugsweise Tetrahydrofuran und Diäthyläthe r.
Die Umwandlung der Zwischenverbindungen der Formel III in den gewünschten Silylester der Formel I, geschieht durch einfaches Erwärmen des Reaktionsgemisches auf 0-400C. Das Zwischenprodukt der Formel III braucht hierfür gemäss der vorliegenden Erfingung nicht isoliert zu werden. Man kann aber das Zwischenprodukt der Formel III auch abtrennen und durch Erwärmen in den gewünschten, optisch aktiven, isomeren Silylester der Formel I,in der R-, eine Tri-niederalkyl-silyloxy-G-ruppe darstellt, umwandeln.
Verwendet man bei der Claisen-Umlagerung des optisch aktiven Isomeren der Formel II ein ketalisiertes H-Dialkylacetamid der Formel H„C-C(0R.)2 oder ein Alkoxy-vinyl-dialkylamin
4 2
der Formel H2C=C-N(R.)2, so können ebenfalls die bei Claisen-
Umlagerungen üblichen Reaktionsbedingungen angewendet werden. Das dabei entstehende Zwischenprodukt der Formel III, in der einer der Reste R,- und Rg Wasserstoff und der andere die HpC=C-O-G-ruppe
bezeichnet, geht dabei unmittelbar in das gewünschte Amid der Formel I über. Man führt die Reaktion in einem zwischen 120 und 2500C liegenden Temperaturbereich durch, und zwar in einem inerten organischen Lösungsmittel, das oberhalb 12O0C siedet, z.B. in Xylol oder in Diathylenglykoldimethylather. Man erhält ein optisch aktives isomeres Dialkylamid der Formel I, in der R, eine D:j.-niederalkyl-aminogruppe bezeichnet.
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Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten enantiomeren Alkohole der Formel II, in der η = 0 ist [ΙΙΑ], sind z.B. ausgehend von a) Isovaleraldehyd oder b)Prenal über folgende, formelmässig skizzierten, konventionellen Reaktionsstufen zugänglich:
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Radical einer Dicarbonsaure
divalentes Phenyl oder niederes Alkyl
Rn —
OH
«JL
OCOR8XOOH-H2NR9
VI
VIIA
VIIIA
IXA
n=o
ΠΑ
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VIIB
VIIIB
IXB
Die Umwandlung von Isovaleraldehyd a) oder Prenal b) in IV geschieht durch Addition von Methyl-äthinylen-magnesiuinhalogenid unter den Bedingungen der Grignard-Reaktion.
Das erhaltene Acetylenderivat IV muss in die optischen Antipoden VIIIA und VIIIB aufgetrennt werden. Dies kann wie folgt geschehen: durch Umsetzen von IV mit einer Dicarbonsäure zu einem Halbester der Formel V, Umsetzen des Halbesters V mit einer optisch aktiven Base und Trennung des auskristallisierenden Enantiomeren von dem in der Lösung verbleibenden Enantiomeren.
Als Dicarbonsäuren, können verwendet werden: Eiederalkyldicarbonsäuren,wie Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure oder Adipinsäure; ferner aromatische Dicarbonsäuren z.B. Phenyldicarbonsäuren,wie z.B. die Phthalsäure. Die Veresterung wird unter den üblichen Bedingungen in Gegenwart einer organischen Base, z.B. in Pyridin oder in einem Alkylamin durchgeführt.
Von den optisch aktiven organischen Basen kommen in Präge, z.B. Brucin, Ephedrin oder Chinin; sowie ferner Dehydroabietylamin, a-Methylbenzylamin und α-Methyl-p-nitrp-benzylamin. Die Umsetzung wird unter den üblichen Bedingungen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,wie Diäthylather, Dioxan, Diäthylenglykoldimethylather oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Setzt man z.B. S-(-)-a-Methyl-benzylamin als Base ein, so erhält man das Salz des Halbesters der Formel VI mit der gleichen absoluten Konfiguration, welches aus der Lösung kristallisiert und abgetrennt wird. Das in der Lösung verbleibende Enantiomere kann durch Umsetzen mit dem Antipoden dieser Base d.h. mit (R)-(+)-a-Methyl-benzylamin in der gleichen Weise zum Salz des enantiomeren Halbesters umgesetzt werden, welches ebenfalls aus der Lösung kristallisiert und abgetrennt wird.
Die erhaltenen enantiomeren Salze VI werden anschliessend 609831/Λ027
durch. Ansäuern auf einen pH-Wert von 0,1 Ms 4 z.B. durch Zugabe einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, in die enantiomeren Halbester VIIA und VIIB übergeführt, welche durch Hydrolyse, zweckmässig durch Behandeln mit einer Alkalimetallbase ,in die enantiomeren Alkohole VIIIA und VIIIB umgewandelt werden.
Die dreifach ungesättigten Alkohole VIIIA und VIIIB werden durch Partialhydrierung in die zweifach ungesättigten Alkohole IXA und IXB umgewandelt. Die Aethinylengruppe des Alkohol VIIIA wird mit einem partiell vergifteten Palladium-katalysator, z.B. mit Lindlar-Katalysator, hydriert. Hierbei wird selektiv der Alkohol IXA gebildet, in dem die 2,3-Doppelbindung die cis-Konfiguration hat.
-Wird dagegen die Aethinylengruppe des Alkohols VIIIB auf chemischem Wege, z.B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder mit Aluminiumhydrid reduziert, so entsteht selektiv der Alkohol IXB ,in dem die 2,3-Doppelbindung die trans-Konfiguration hat.
Die beiden enantiomeren Alkohole IXA und IXB können durch •die Formel II, in der η = 0 ist [HA], zusammengefasst werden.
Die erfindungsgemäss, wie vorstehend beschrieben, aus den enantiomeren Alkoholen der Formel HA durch Claisen-Umlagerung herstellbaren enantiomeren Carbony!verbindungen der Formel I, in der η = 0 ist [IA], können z.B. gemäss nachstehendem Formelschema in den eingangs erwähnten optisch aktiven C-, ,,-Alkohol der Formel' X, in der η = O ist [XA], umgewandelt werden:
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IAaa Rj"
Rj" = H,
r;=-or.
R'1=-O-SKR4)3
f)
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Ein erhaltener Ester oder ein erhaltenes Amid der Formel IA wird auf konventionellem Wege zur Carbonsäure c) verseift. Ein erhaltenes Aldehyd der Formel IAaa wird in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Mangandioxyd, Silberoxyd oder Chromoxyd zur Carbonsäure c) oxydiert. Die aus Ia und IAa erhaltene ungesättigte Carbonsäure c) wird, wie üblich, mit Hilfe eines Metallkatalysators, z.B. mit Palladium,Platin oder Raney-Nxckel hydriert. Die erhaltene gesättigte Carbonsäure e) wird anschliessend in an sieh bekannter Weise mit einem komplexen Aluminiumhydrid, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid zum optisch aktiven XA. reduziert.
Ein erhaltener Ester oder ein erhaltenes Amid der Formel IA wird zunächst,wie vorstehend angegeben, hydriert. Der erhaltene gesättigte Ester oder das Amid d) wird danach zur gesättigten Carbonsäure e) verseift, welches wie vorstehend beschrieben, zum optisch aktiven C-.o-Alkchol XA reduziert wird. Ein erhaltener Ester oder das Amid e) kann auch unmittelbar in einem Arbeitsgang unter Verseifung zum gewünschten optisch aktiven C1n-Alkohol XA reduziert werden.
Ein erhaltener Alkancarbonsäureester oder Aldehyd der Formel ULaa kann ,wie vorstehend angegeben, unmittelbar zu dem ungesättigten Alkohol f) reduziert und anschliessend zu dem optisch aktiver C-,Q-Alkohol XA hydriert werden.
Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten diastereomeren Alkohole der Formel II, in der η =1 ist [HB],sind z.B. ausgehend von der vorstehend beschriebenen Carbonsäure:
e) XVI
oder aus der bekannten ungesättigten Carbonsäure:
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e')
Verbindungen, welche durch die Formel
XI
zusammengefasst werden können, wie "bei der Herstellung der Ausgangssubstanzen der Formel IIÄ. beschrieben, über folgende, formelmässig skizzierten, konventionellen Reaktionsstufen zugänglich:
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7 1 = H oder Acyl
OH H
R3 H
HB 609831/1027
n=1
Die Carbonsäure XI wird zunächst 'in bekannter Weise, z.B. mit Hilfe eines komplexen Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert. Der erhaltene Alkohol Xc wird anschliessend auf konventionellem Wege, z.B. durch Behandeln mit Chromoxyd, Silbercarbonat, Chlor in Dimethylsulfoxyd,oder Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylsulfoxyd oxydiert.
Der erhaltene Aldehyd XII wird, wie vorgängig bei der Kettenverlängerung von Prenal bzw. Isovaleraldehyd·beschrieben, mit einem Methyl-äthinylen-magnesiumhalogenid umgesetzt.
Das erhaltene Acetylenderivat XIII liegt als Gemisch der zwei Diastereomeren im Verhältnis 1:1 vor, das in an sich bekannter Weise durch Chromatοgrap hie, vorzugsweise durch Kolonnenchromatographie oder Hochdruck-Gaschromatographie, aufgetrennt werden kann. Bs hat sich dabei als zweckmässig erwiesen, die Hydroxygruppe mit einer niederen Alkancarbonsäure oder einer Ary!carbonsäure, insbesondere mit einer Phenylcarbonsäure oder mit einer durch Amino, Kitro, niederes Alkyl oder Halogen substituierten Pheny!carbonsäure, z.B. mit 3,5-Dinitrobenzoesäure zu verestern.
Die erhaltenen Diastereomeren XIVA und XIVB werden, sofern sie als Ester vorliegen, durch Hydrolyse in die diastereomeren Alkohole XVA und XVB umgewandelt, von denen der Alkohol XVA, wie vorstehend bei der Partialhydrierung von VIIIA zu IXA beschrieben, mit Hilfe eines Metallkatalysators zum cis-Alkohol XVIA; der Alkohol XVB, wie vorstehend bei der Reduktion von VIIIB zu IXB beschrieben, mit Hilfe eines chemischen Mittels zum trans-Alkohol XVIB reduziert wird.
Die beiden diastereomeren Alkohole XVIA und XVIB können durch die Formel II,in der η = 1 ist [ΙΓΒ], zusammengefasst werden. -
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Die aus den diastereomeren Alkoholen der Formel HB
erfindungsgemäss, wie vorstehend beschrieben, durch Claisen-Umlagerung herstellbaren diastereomeren CarbonylverMndungen der Formel I, in der η = 1 ist [IB], können z.B. gemäss nachstehendem Formelschema in den eingangs erwähnten optisch aktiven C-. ,--Alkohol der Formel X, in der η = 1 ist [XB], umgewandelt werden:
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IBbb R1
CH3
H H
£H3 £H3
H H
CH3 CH3
H H
g)
OH
XB
0H CH3
H H
R1^-N(R4J2
CH3 CH3
H H
?3 r3
η Ih
H * H
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Bin· erhaltener Ester oder ein erhaltenes Amid der Formel IB wird auf konventionellem Wege zur Carbonsäure g) verseift. Ein erhaltener Aldehyd der Formel IB"b wird in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Mangandioxyd, Silberoxyd oder Chromoxyd zur Carbonsäure g) oxydiert. Die aus IB und ΙΒΐι erhaltene ungesättigte: Carbonsäure g) wird, wie üblich, mit Hilfe eines Metallkatalysators, z.B. mit Palladium, Platin oder Raney-Nickel hydriert. Die erhaltene gesättigte Carbonsäure i) wird anschliessend in an sich bekannnter Weise mit einem komplexen Aluminiumhydrid, z.B. mit lithiumaluminiumhydrid, zum optisch aktiven
Cn,--Alkohol XB reduziert.
15
Ein erhaltener Ester oder ein erhaltenes Amid der Formel IB wird zunächst, wie vorstehend angegeben, hydriert. Der erhaltene gesättigte Ester oder das Amid h) wird danach zur gesättigten Carbonsäure i) verseift, welche, wie vorstehend beschrieben, zum optisch aktiven C-, ^-Alkohol XB reduziert wird. Ein erhaltener Ester oder das Amid h) kann auch unmittelbar in einem Arbeitsgang unter Verseifung zum gewünschten optisch aktiven C-, [--Alkohol XB reduziert werden.
Ein erhaltener Alkancarbonsäureester oder Aldehyd der Formel IBbb kann, wie vorstehend angegeben, unmittelbar zu dem ungesättigten Alkohol k) reduziert und anschliessend zu dem optisch aktiven Cic--Alkohol XB hydriert werden.
Die aus den erfindungsgemäss herstellbaren Carbonylverbindungen der Formel I herstellbaren optisch aktiven Alkohole der Formel X können, wie in den Beispielen 16 und 17 beschrieben, durch Kodensation mit der entsprechenden Chromankomponente zu optisch aktivem 2R, 4'R> 8'R-a-Tocopherol umgesetzt werden.
Der C-jQ-Alkohol der Formel XA wird gemäss Beispiel 16 über das Bromid in das CiQ-Magnesiumbromid umgewandelt und mit 5-[6~Ben- ; zyloxy-2 (R), 5,7,8-tetramethyl-2-chromanyl]-2 (S )"-methyl-pentyl-p-
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toluol-sulfonat zu 2R,4'R,8'R-a-Tocopherol--'benzyläther umgesetzt.
Der C,^.-Alkohol der Formel XB wird gemäss Beispiel 16 über das Bromid in das C-, ^--Iriphenylphosphoniumbromid umgewandelt und mit 6-Acetoxy-2-formy 1-2(R),5,7,8-tetramethyIchroman zu 2Ε,4'Κ,8ΊΙ-1',2'-Dehydro-a-tocopherolacetat umsetzt, welches zu 2R,4'ß,8'R-a-Tocopherolacetat hydriert wird.
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Beispiel 1
' 5,0 g 6-Methyl-2(cis)-hepten-4(E.)-ol, 290 mg Propionsäure und 44,5 g Orthoessigsäureäthylester werden in einem Inertgas unter Rückflussbedingungen leicht erhitzt. Das freiwerdende Aethanol wird abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 3 Stunden auf 1420C unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Der überschüssige Orthoessigsäureäthylester wird danach unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Der erhaltene 3(S),7-Dimethy1-4(trans)-octen-säureäthylester, ein farbloses OeI, siedet bei 66-67°C/O,9 Torr; [a]^5 = +19,15° (c = 4,882 in Chloroform).
Das in Beispiel 1 als Ausgangsverbindung eingesetzte 6-Methyl-2(cis)-hepten-4(R)-ol kann z.B. wie folgt hergestellt werden.
a) In eine aus 78,5 g Magnesium und 338 g Aethylbromid bereitete Lösung von Aethylmagnesiumbromid werden 143 g trockenes Methylacetylen eingeleitet. Das entstehende Propinylmagnesiumbromid wird bei 0° in einem Inertgas tropfenweise innerhalb 60 Minuten mit 221 g destilliertem Isovaleraldehyd versetzt. Die Innentemperatur soll dabei nicht über 50C ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt, danach unter Rühren langsam in eine Lösung von 400 g Ammoniumchlorid in 2 1 Wasser eingetragen und mit Aether extrahiert.Der Aetherextrakt wird 3mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rohe, leicht gelb gefärbte 6-Methyl-2-heptin-4(R,S)-ol wird durch Destillation gereinigt. Der reine Acetylenalkohol,ein farbloses OeI, siedet bei 6O°C/3 Torr.
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b) 220 mg 6-Methy1-2-heptin-4(R,S)-Ol, 265 g Phthalsäureanhydrid und 220 ml trockenes Pyridin werden 4 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Raumtemperatur gekühlt und mit 500 ml Aether ausgeschüttelt. Die Aetherlösung wird 3mal mit je 500 ml In HGl gewaschen, und danach 3mal mit je 500 ml In Ammoniumhydroxyd extrahiert. Der Extrakt wird -2mal mit je 500 ml Aether ausgeschüttelt, danach auf 0° gekühlt, bis zur Congo-sauren Reaktion mit konz. Salzsäure angesäuert und 3mal mit je 500 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt· wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der aus dem leicht braungefärbten Rückstand nach Zugabe von Aethanol auskristallisierende, weisse, (R,S)-6-Methyl-2-heptin-4-phthalsäure-monoester schmilzt, bei 103-1050C.
c) 202 g (R,S)-6-Methyl-2-heptin-4-phthalsäuremonoester werden in 3 1 Aether gelöst. Die Lösung wird mit 122 g S-(-)-a-Methylbenzylamin versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff 2 Stunden bei 250C gerührt. Das kristallin anfallende S-a-Methylbenzylaminsalz des S-(-)-6-Methyl-2-heptin-4-phthalsäure-monoesters wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und bis zur konstanten Drehung aus Methanol/Aether umkristallisiert. Das Salz schmilzt bei 125-13O0C; [a]^5 = -27,39° (c = 1,05 in Chloroform).
d) Eine Suspension von 102,7 g des vorstehend erhaltenen Halbesters in 500 ml In Salzsäure wird 1 Stunde bei 250C gerührt, danach mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherphase wird abgetrennt und mit In Salzsäure gewaschen. Die wässerige Phase wird erneut mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende, leicht gelb gefärbte, S-(-)-6-Methyl-2-heptin-4-phthalsäure-monoester wird aus Aethanol/Wasser umkristallisiert. Der reine, weisse Halbester
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schmilzt bei 103-1060C,- [α]^5 = -8,48° (c = 0,990 in Aethanol).
e) Die Mutterlauge des S-a-Methylbenzylaminsalzes von S-(-)-6-methyl-2-heptin-4-phthalsäure-monoester wird mit In HCl versetzt. Das gelbliche OeI wird, wie vorstehend beschrieben, mit R-a-Methylbenzylamin versetzt. Das ausfallende R-a-Methylbenzylaminsalz des R-(+)-6-Methyl-2-heptin-4-phthalsäure-monoesters schmilzt bei 128-1380C; [a]-^ = +27,06°
■(c = 1,0 in Chloroform).
f) Der durch Behandeln mit Salzsäure aus dem erhaltenen R-a-Methylbenzylaminsalz des R-(+)-6-Methyl-2-heptin-4-phthalsäure-monoesters erhältliche R-(+)-6-Methyl-2-heptin-4-phthalsäure-monoester schmilzt bei 1O5-1O9°C; [a]^5 = +7,81° (c = 0,986 in Aethanol).
g) 119 g Jl-(+)-6-Methyl-2-heptin-4-phthalsäure-monoester werden nach Zugabe von 500 ml 2n natronlauge 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt, danach auf Raumtemperatur gekühlt und 4mal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Das aus dem Chloroformextrakt isolierte (+)-6-Methyl-2-heptin-4(R)-ol siedet bei 58-59°C/l,O Torr; [a]^5 = +13,48° (c = 1 in Chloroform).
h) Das auf die gleiche Weise aus S-(-)-6-Methyl-2-heptin-4-phthalsäure-monoester erhaltene (-)-6-Methyl-2-heptin-4(S)-ol siedet bei 54-55°C/O,3 Torr; [α]ψ = -13,02° (c = 1 in Chloroform).
i) 25 g 6-Methyl-2-heptin-4(R)-ol, gelöst in 300 ml n-Hexan, · werden unter Normalbedingungen nach Zugabe von 1 ml Chinolin mit Hilfe von 2,5 g Lindlar-Katalysator [Pd-CaCO5-PbO] hydriert. Nach Aufnahme von 5,05 1 Wasserstoff innerhalb 3,5 Stunden wird die Hydrierung abgebrochen.Der Katalysator wird abfiltriert und mit η-Hexan gewaschen. Die vereinigten Hexan-lösungen werden unter vermindertem Druck eingedampft.. Das zurückbleibende 6-Methyl-
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2(cis)-hepten-4(R)-ol siedet bei 48-49°C/l Torr; [α]^ = +21,02° (c = 5,053 in Chloroform).
Beispiel 2
In analoger Weise zu Beispiel 1 werden 9,5 g 6-Methy1-2(trans)-hepten-4(S)-ol nach Zugabe von 290 mg Propionsäure mit 44,5 g Orthoessigsäureäthylester zu 3(S),7-Dimethyl-4(trans)-octen-säureäthylester umgesetzt, der bei 33-37°C/0,2 Torr siedet; [a]jp = +18,42° (c = 5,033 in Chloroform).
a) Das in Beispiel 2 als Ausgangsverbindung eingesetzte 6-Methyl-2(trans)-hepten-4(S)-öl kann z.B. wie folgt hergestellt werden.
20 g des gemäss Beispiel lh) erhaltenen 6-Methyl-2-heptin-4(S)-ol in 25 ml trockenem Aether werden in eine aus 300 ml trockenem Ammoniak und 11,3 g Natriummetall bei -780C bereitete Natriumamidlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden in einem Trockeneis/Aceton-Bad gerührt, danach langsam bis zum Verschwinden der blauen Farbe mit zunächst 2 g Ammoniumchlorid, darauf mit 50 ml einer gesättigten, wässerigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Der Ammoniak wird allmählich abdestilliert, Die Lösung wird'mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird zunächst mit In Salzsäure, danach mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 6-Methy1-2(trans)-hepten-4(S)-öl, ein farbloses OeI, siedet bei 43-44°0/0,6 Torr.
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 werden 2,0 g 6-Methyl-2(cis)-hepten-4(R)-ol nach Zugabe von 20 ml Xylol mit 4,0 g 1-Dimethylamino-l,l-dimethoxyäthan zu 3(S) ,7-D'imethy 1-4(trans)-oeten-säuredimethylamid umgesetzt, ein schwach gelb gefärbtes OeI, das bei
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115-116°C/1,5 Torr siedet; [α]ρ5 = +19,3*6° (c = 5,087 in Chloroform).
Beispiel 4
In gleicher Weise wie in Beispiel 3 werden 2,0 g 6-Methyl-2(trans)-hepten-4(S)-ol nach Zugabe von 20 ml Xylol mit 4,0 g l~Dimethylamino-l,l-dimethoxyäthan zu 3(S) ,7-Diniethy 1-4(trans)-octen-säuredimethylamid umgesetzt, das bei 103-104°C/0,7 Torr siedet; [oc]^p = +20,64° (c = 5,033 in Chloroform).
Beispiel 5
4,67 ml n-Buty!lithium in Hexan werden . unter Argon in einem Eisbad tropfenweise mit 1,78 ml W-IsopropyIcyclohexylamin in 2,0 wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Hexan wird unter wassserfreien Bedingungen unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird auf -780C gekühlt und nach Zugabe von 3 m Hexamethylphosphorsäuretriamid tropfenweise mit 1,702 g 6-Methyl-4(B.)-acetoxy-2(eis)-hepten in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe noch 10 Minuten weitergerührt. Das klare, dickliche, gelbe Lithiumenolat des 6-Methyl-4(R)-acetoxy-2(cis)-heptens wird mit 1,65 g tert.Butyl-dimethylchlorsilan in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst 10 Minuten bei -780C gerührt, um die Bildung des R-[6-Methyl-2(cis)-hepten-4-yl]~0-dimethyltert.butyl-silyl-ketens zu vervollständigen, und anschliessend 48 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die klare, leicht gelbe Lösung wird danach in 300 ml Pentan eingetragen, 3mal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 3(S),7-Dimethyl-4(trans)-octensäure-tert.butyl-dimethyl-silylester siedet bei 4O-5O°C/O,5 Torr.
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Beispiel 6
In Analogie zu Beispiel 5 wird das aus 6-Methyl-4(S)-acetoxy-2(trans)-hepten, n-Butyllithium und tert.Butyl-dimethylchlorsilan gebildete S-[6-Methy1-2(trans)-hepten-4-yl]-0-dimethyl-tert.butyl-silyl-keten zum 3(S),7-Dimethy1-4(trans)-octensäure-tert.butyl-dimethyl-sily!ester umgelagert.
Beispiel 7
1,5 g 6-Methyl-2(cis)-hepten-4(R)-ol, 15 ml Aethyl-vinyläther werden nach Zugabe von 3»5 g Quecksilberacetat in einem Inertgas 21 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach erneuter Zugabe von 5 ml Aethylvinyläther und 40 ml Benzol weitere 4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, danach auf Raumtemperatur gekühlt, mit 1 ml Eisessig versetzt, 1 weitere Stunden gerührt und dann mit Aether verdünnt. Die Aetherlösung wird 4mal mit einer 5 G-ew.^igen, wässerigen Kaliumhydroxydlösung gewaschen,über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 6-Methyl-4(R)-vinyloxy-2(cis)-hepten [Sdp. 30-60°/40 Torr] wird in 100 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird in einem Inertgas 120 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt, Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende 3(S),7-Dimethy1-4(trans)-octenal, wird durch Adsorption an 25 g Silicagel [Elutionsmittel: Aether/Petroläther (30-60°) 1:9] gereinigt. Der reine cis-Aldehyd siedet bei 36°C/O,5 Torr; [a]^5 = +30,18° (c = 3,572 in Chloroform).
Beispiel 8
In Analogie zu Beispiel 7 wird aus 6-Methyl-2(trans)-hepten-4(S)-ol und Aethyl-vinyläther das 3(S),7-Dimethy1-4(trans)-octenal erhalten.
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Beispiel 9
1,3 g 6(R),10-Dimethyl-2(trans),9-undecadien-4(S)-ol und 7j 54 g Orthoessigsäureäthylester werden nach Zugabe von 30 mg Propionsäure unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das freiwerdende Aethanol wird abdestilliert. Das zurückbleibende Gemisch wird weitere 20 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 3(S),7(R)-Il-Trimethy1-4(trans), 10-dodecadien-säureäthylester siedet bei 65°C/O,2 Torr, [a]^5 = +6,53° (c = 0,9195 in n-0ctan).
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 6(R),10-Dimethy1-2(trans),9-undecadien-4(S)-ol kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) 150 g 3(R),7-Dimethyl-6-octen-l-al werden in 200 ml Aether gelöst. Die Lösung wird unter Rühren bei 50C in einer aus 133 g Aethylbromid, 32,9 g Magnesium und 120 g Propin in 900 ml Aether bereitete Suspension eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird danach auf Raumtemperatur erwärmt und wie in Beispiel la) angegeben aufgearbeitet. Das erhaltene 6(R),10-Dimethy l-9-undeeen-2-in-4(R,S)-öl ein farbloses OeI, siedet bei 95°C/O,3 Torr. Das Racemat wird durch Adsorption an 2 kg Silicagel [Elutionsmittel: Aether/Petroläther] aufgetrennt in:
- 6(R),10-Dimethyl-9-undecen-2-in-4(S)-öl [a]^5 = -7,83° (c = 2,441 in Chloroform) und
- 6(R), 10-Dimethyl-9-undecen-2-in-4(R)-öl M^5 = +9,07° (c = 5,038 in Chloroform).
b) 2,0 g 6(R),10-Dimethyl-9-undecen-2-in-4(S)-öl werden in 120 ml trockenem Aethe'r gelöst. Die Lösung wird mit Argon begast
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und tropfenweise mit einer Suspension von 3»02 ml Natriuml)is-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in 40 ml trockenem Aether versetzt, wobei das Reaktionsgemiscii unter Rückflussbedingungen zum leichten Sieden kommt. Das Gemisch wird anschliessend noch. 17 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt, dann auf 0° gekühlt, zunächst vorsichtig mit 20 ml wässeriger Schwefelsäure [4:1] versetzt und darauf unter Rühren mit 200 ml Wasser und 200 ml Aether verdünnt. Die beiden Phasen werden getrennt. Die wässerige Schicht wird erneut mit Aether geschüttelt. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit einer 55^-igen, wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung-gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende, farblose, ölige 6(R),10-Dimethy1-2(trans)-9-undecadien-4(S) siedet bei 58-60°C/0,2 Torr.
Beispiel 10
In Analogie zu Beispiel 9 wird aus 6(R),10-Dimethyl-2(eis),9-undecadien-4(R)-ol und Orthoessigsäureäthylester der 3(S),7(R),ll-Trimethyl-4(trans),10-dodecadien-säureäthylester erhalt en.
Das in Beispiel 10 als Ausgangsverbindung eingesetzte 6(R),lO-Dimethyl-2(eis),9-undecadien-4(R)-ol kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) 1,5 g des gemäss Beispiel 9a) erhaltenen 6 (R), 10-Dimethyl-9-undecen-2-in-4(R)-ol werden in 70 ml η-Hexan gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 0,6 ml Chinolin unter ITormalbedingungen mit Hilfe von 150 mg Lindlar-Eatalysator [Pd-CaCO^-PbO] hydriert. Das erhaltene 6(R),10-Dimethyl-2(cis)-9-undecadien-4(R)-Ol siedet bei 48-60°C/0,7 Torr.
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Beispiel 11
850 mg 6(R),10-Dimethyl-2(cis)-undecen~4(R)-ol und 2,0 g l-Dine thy lamino-l,l-dimetho:xy-ä than werden nach. Zugabe von 20 ml Xylol 20 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das Xylol wird danach, "bei 55°C/lO Torr abdestilliert. Das zurückbleibende 3"(S) ,7(R), 11-Trimethy 1-4(trans)-dodecen-säuredimethylamid, ein leicht gelbliches OeI, siedet bei 68-71°C/O,15 Torr.
a) Das in ,Beispiel 11 als Ausgangsverbindung eingesetzte 6(R),10-Dimethyl-2(cis)-undecen-4(R)-ol kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Eine aus 77 g Aethylbromid, 10,8 g Magnesium und 100 ml Methylacetylen in 400 ml abs. Aether bereitete Lösung von Propinylmagnesiumbromid wird tropfenweise bei 0-50C mit einer Lösung von 26,4 g 3(R),7-Dimethyl-octan-l-al [R-(+)-Dihydrocitronellal] in 500 ml Aether versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 300C erwärmt, 1 Stunde gerührt und danach in einem Bisbad langsam mit einer Lösung von 100 g Ammoniumchlorid in 600 ml Wasser versetzt. Die sich abtrennende wässerige Phase wird 3mal mit je 250 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherlösungen werden filtriert, 3mal mit je 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 6(R),lO-Dimethyl-undecan-2-in 4(R,S)-Ol, ein helles, bernsteinfarbiges OeI, wird anschliessend an 3»36 kg. Silicagel adsorbiert und durch Elution mit Aether/ Petroläther (30-6O0C) 10:90 aufgetrennt in:
- 6(R),10-Dimethyl-undecan-2-in-4(S)-ol und
- 6(R),10-Dimethyl-undecan-2-in-4(R)-öl.
b) 8,25 g p-Toluolsulfonylchlorid in 15 ml Pyridin werden portionenweise unter Rühren in eine Lösung 4»58 g 3,5-Dinitro-
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. benzoesäure in 25 ml Pyridin eingetragen. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und nach und nach mit 4,22 g 6(R),10-Dimethyl-undecan-2-in-4(R)-ol in 15 ml Pyridin versetzt. Die Innentemperatur soll dabei nicht über 60C ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 50C gerührt, danach in Eis/ Wasser gegossen und 4mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden nacheinander 3mal mit je 200 ml 2n Salzsäure, 2mal mit je 200 ml einer gesättigten, wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und lmal mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 6(R),10-Dimethyl-4(R)-dinitrobenzoyloxy-undecan-2-in schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 90-910C.
c) 6,65 g 6(R) ,10-Dimethyl-4(R)-dinitrobenzoyloxy-undecan-2-in werden nach Zugabe von 55 ml 6n Natronlauge in 300 ml Methanol 90 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird mit 750 ml Wasser verdünnt. Die sich abtrennende wässerige Phase wird 4mal mit je 300 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherlösungen werden nacheinander 3mal mit je 300 ml Wasser und lmal mit 300 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 6(R),lO-Dimethyl-undecan-2—in-4(R)-ol ist ein farbloses OeI.
d) 3,2 g 6(R),10-Dimethyl-undecan-2-in-4(R)-ol werden in 120 ml η-Hexan nach Zugabe von 0,6 ml Chinolin mit Hilfe von 320 mg Lindlar-Katalysator [Pd-CaCO^-PbO] hydriert. Fach Aufnahme von 395 ml Wasserstoff innerhalb 1 Stunde wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und mit 100 ml η-Hexan gewaschen. Die vereinigten Hexanlösungen werden nacheinander 3mal mit je 30 ml In Schwefelsäure, 3mal mit je 30 ml einer wässerigen, gesättigten Eatriumhydrogencarbonatlösung und 3mal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
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getrocknet-und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 6(R),10-Dimethyl-2(cis)-undecen-4(R)-ol, ein farbloses Öel siedet bei 102°0/0,2 Torr.
Beispiel 12
2,9 g 6(R),10-Dimethyl-2(cis)-undecen-4(E.)-ol und 16,5 g Orthoessigsäureäthylester werden nach Zugabe von 57 mg Propionsäure 2 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Der überschüssige Orthoessigsäureäthylester wird danach bei ca. 1 Torr abdestilliert. Der zurückbleibende 3(S),7(R),11-IrimethyΙ Α (trans)-dodecen-säureäthylestei; ein farbloses OeI, siedet bei 95-101°G/0,1 Torr.
Beispiel 13 -
In Analogie zu Beispiel 12 werden 1,44 g 6(R),10-Dimethyl-2(trans)-undecen-4(S)-ol und 9,05 Orthoessigsäureäthylester nach Zugabe von 34 mg Propionsäure 105 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt und aufgearbeitet. Der erhaltene 3(S),7(R), ll-Trimethyl-4(cis)-dodecen-säureäthylester siedet bei 96-1050C/ 0,25 Torr.
Das in Beispiel 13 als Ausgangsverbindung eingesetzte 6(R),10-Diniethyl-2(trans)-undecen-4(S)-ol kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) 4,0 g des gemäss Beispiel lla) erhaltenen 6(R) ,10-Dimethylundecan-2-in-4(S)-ol werden, wie in Beispiel lib) beschrieben, mit 4,33 g 3,5-Dinitrobenzoesäure in Gegenwart von 7,75 g p-Toluolsulfonylchlorid in 15 ml Pyridin zu 6(R),lO-Dimethyl-4(S)-dinitrobenzoyloxy-undecan-2-in umgesetzt, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol· bei 88-90,50O schmilzt.
b) 5,4 g 6(R),10-Dimethyl-4(S)-dinitrobenzoyloxy-undecan-2-in
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"werden, wie in Beispiel lic) beschrieben,durch Behandeln mit 54 ml 6n Natronlauge in 250 ml Methanol in 6(R),10-DimethyI-undecan~2-in-4(S)-ol übergeführt, ein farbloses OeI, das bei 87°C/0,175 Torr siedet.
c) 1,9 g 6(E),10-Dimethyl-undecan-2-in-4(S)-ol werden in 75 ml trockenem Aether gelöst. Die Lösung wird tropfenweise mit einer Suspension von 3,02 ml Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in 60 ml trockenem Aether versetzt und wie in Beispiel 9b) beschrieben aufgearbeitet. Das erhaltene 6(E),10-Dimethyl-2(trans)-undecen-4(S)-ol, ein farbloses OeI, siedet bis 85°C/1,1 Torr.
Beispiel 14
Die gemäss den Beispielen 1-8 erhaltenen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z.B. wie folgt, in den eingangs erwähnten, optisch aktiven C10-Alkohol der Formel XA, einer Seitenkettenkomponente des a-Tocopherol, umgewandelt werden:
a) 500 mg des nach Beispiel 7 erhaltenen 3(S),7-Dimethy1-4(trans)-octenal werden in 10 ml Aethanol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 1,1 g Silbernitrat in 20 ml Wasser tropfenweise mit 2,17 ml 6ά Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei 230C gerührt. Der ausfallende, dunkel gefärbte, Bodensatz wird abfiltriert und nacheinander mit 15 ml 0,1 η Natronlauge, 15 ml Wasser und 15 ml Aether gewaschen. Die wässerigen Phasen werden vereinigt, noch 2mal mit Aether gewaschen, dann auf 0° gekühlt, durch Zugabe von konz. Salzsäure Congo-sauer gestellt und anschliessend mit •Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende, leicht gelbgefärbte 3(S),7-Dimethyl-4(trans)-octen-säure siedet bei 56°C/O,5 Torr; [α]-ρ5 = +27,20° (c = 5,1835 in Chloroform).
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b) 335 mg 3(S),7-Dimethyl-4(trans)-octen-säure werden mit Hilfe von 30 mg Palladium/Koiile [5?° Pd] in 10 ml Essigsäureäthylester unter BOrmalbedingungen hydriert. Die erhaltene (R)-(+)-Dihydrocitronellinsäure [3(R),7-Dimethyl-octan-l-säure] siedet bei 56°C/O,5 Torr.
c) 564 mg (R)-(+)-Dihydrocitronellinsäure werden in 2 ml abs. Aether gelöst. Die Lösung wird mit 4,59 ml latrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in 5 ml Aether versetzt und 17 Stunden bei 250C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach in einem Eisbad zunächst tropfenweise mit 1 ml konz. Schwefelsäre, versetzt. Die organische Phase wird mit 2mal mit je 50 ml Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird 3mal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende R-(+)-Dihydrocitronellol [3(R),7-Dimethyl-octan-l-ol] ist ein farbloses OeI. [a]^5 = +4,10° (c = 4,003 in Chloroform).
Beispiel 15
Die gemäss den Beispielen 9-13 erhaltenen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z.B. wie folgt, in den eingangs erwähnten optisch aktiven, O, ^--Alkohol der Formel XB, einer Seitenkettenkomponente des α-Tocopherols, umgewandelt werden.
a) 1,13 g des nach Beispiel 10 erhaltenen 3(S),7(R),11-Trimethyl-4(trans),10-dodecadien-säureäthylester werden mit Hilfe von 113 mg Palladium/Kohle [5f° Pd] in 80 ml Essigsäureäthylester unter Formalbedingungen hydriert. Der erhaltene 3(R),7(R),11-Trimethyldodecan-säureäthylester hat einen Drehwert [a]D = +1,05°
(c = 0,951 in n-Octan).
b) 445 mg 3(R),7(R),11-Trimethyl-dodecan-säureäthylester werden nach Zugabe von 500 mg Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml abs. Aether 150 Minuten unter Rückflussbedingungen zum Sieden
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erhitzt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird danach durch tropfenweise Zugabe von 0,5 ml ¥asser zerstört. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml 3n Schwefelsäure versetzt und 3mal mit je 50 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden 3mal mit je 20 ml einer 5 G-ew.^-igen wässerigen Katriumhydrogencarbonatlösung und anschliessend 3mal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 3(E-),7(B-), 11-Irimethyl-dodecanol zeigt nach der Reinigung durch Adsorption an 20 g Silicagel [Elutionsmittel: Aether/Petrolätlier (30-60°) 1:9] den Drehwert M^ = +2,55; (c = 4,436 in n-0ctan).
Beispiel 16
Der gemäss Beispiel 14 erhaltene optisch aktive C, ,.-Alkohol der !Formel XA kann, nach Umwandlung in das entsprechende Magnesiumbromid, wie folgt, in Gegenwart von Di-Iithium-tetrachlorkuprat mit 5-[2(R),6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-chromanyl]-2(S)-methy1-pentyl-p-toluol-sulfonat zu (2R,4'R,8' R)-ct-Tocopherol-benzy läther kondensiert werden, welcher durch Hydrieren in (2R^1R9S1R)-(X-ToCO-pherol übergeht.
Eine Lösung von 10 mMol 3(R) ,7-Dimethyl-octyl-magnesiumbromid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 7,7 mMol 5-[2(R), 6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-chromanyl] -2(S) -methyl-pentyl-p-toluolsulfonat in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird auf -780C gekühlt und nach Zugabe von 0,4 ml einer 0,1 molaren Lösung von Di-lithium-tetrachlorkuprat [Li2CuCl.] in Tetrahydrofuran zunächst 10 Minuten bei -780C, danach 2,5 Stunden bei 0-50C und anschliessend 17 Stunden bei 230C gerührt. Das Gemisch wird" danach mit In wässeriger Schwefelsäure geschüttelt und mit Aether extrahiert. Der aus dem Aetherextrakt isolierte (2R,4'R,8'R)-a-Tocopherol-benzyläther ist ein viskoses OeI.
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5 mMol (2R,4'R,8'R)-Q;-Tocoph.erol-TDenzyläther werden in 50 ml Essigsäureäthylester unter Hormalbedingungen mit Hilfe von 1,0 g Palladium/Kohle [5:95] hydriert. Der Katalysator wird nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme abgetrennt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende (2R,4'E-,8lE.)-a-Tocopherol ist ein farbloses, viskoses OeI.
Das in Beispiel 16 eingesetzte 5-[2(R) ,6-Benzyloxy-2,5,7;· 8-tetramethyl-2-chromanyl]-2(S)-methyl-pentyl-p-toluol-sulfonat kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) 1,0 g 2(S)-[2'(S)-Hydroxy-3(Z)-pentenyl]-2,5,7,8-tetramethyl-6-benzyloxy-chroman werden zusammen mit 2,2 g Dimethylformamid in 10 ml Xylol 66 Stunden unter Rückflussbedingungen auf 130-1350C erhitzt. Das freiwerdende Methanol wird kontinuierlich abdestilliert. Die Reaktionslösung wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende braune 5-[2(S),6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-chromanyl]-2(S)-methyl-N,N-dimethyl-3(B)-pentenamid wird durch Adsorption an 40 g SiIicagel [Eluationsmittel: Aether/Petrolather 9:1] gereinigt.
b) Das erhaltene 5-[2(S),6-Benzyloxy-2,5,7,8~tetramethyl-2-chromanyl]-2(S)-methyl-N,E-dimethyl-3(E)-pent enamid wird mit Hilfe von Palladium/Kohle [5:95] hydriert. Das erhaltene 5-[2(R)-6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-chromanyl]-2(S)-methyl-E",N-dimethyl-pentanamid wird anschliessend 17 Stunden in G-egenwart von Ealiumhydroxyd in Aethylenglykol unter Rlickflussbedingungen erhitzt und zur 5-[2(R),6-Benzyloxy-2,5>7,8-tetramethyl-2-chromanyl]-2(S)-methyl-pentansäure verseift.
c) Die erhaltene 5-[2(R),6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-chromanyl] -2(S)-methyl-pentansäure wird in die Kälte [Eisbad] durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Pyridin zum 5-[2(R)-,6-Benzyloxy-2-,5,7,8-tetramethyl-2-chromanyl];
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2(S)-methyl-pentanol reduziert. Der erhaltene Alkohol (0,07 Mol) wird in 30 ml trockenem Pyridin gelöst. Die Lösung wird in der Kälte [Eisbad] mit 0,02 Mol p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch, wird 20 Stunden "bei 0° gerührt, danach in Eiswasser eingetragen und mit Aether extrahiert. Das aus dem Aetherextrakt isolierte 5-[2(B.), 6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-chromanyl]-2(S)-methyl-pentyl-p-toluolsulfonat ist ein gelbes OeI.
Beispiel 17
Der gemäss Beispiel 15 erhaltene, optisch aktive C-, p--Alkohol der Formel XB kann, nach Umwandlung in das entsprechende Phosphoniumsalz, wie folgt, mit 6-Acetoxy-2-formyl-2(R), 5,7,8-tetramethyl-chroman zu (2R,4'R,8lR)-a-Tocopherylacetat kondensiert werden.
6»15 g 3(R),7(R),ll-Trimethyl-dodecyl-l-triphenylphosphoniumbromid werden in abs. Dimethoxyäthan unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise mit 12,1 ml einer ätherischen Lithiumphenyl-lösung [77 mg/ml] versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 1,40 g 6-Acetoxy-2-formy1-2(R),5,7,8-tetramethyl-chroman in 15 ml als Dimethoxyäthan versetzt, 3 Stunden auf 600C erhitzt, anschliessend in einem Eisbad abgekühlt und nach Zugabe von 50 ml ln-Schwefelsäure mit Aether extrahiert.
Das aus dem Aetherextrakt isolierte Dehydro-a-tocopherylacetat (1,19 g) wird anschliessend in 40 ml Eisessig mit Hilfe von 120 mg vorhydriertem Platinoxyd unter Uormalbedingungen hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff abgebrochen. Der Katalysator wird abgetrennt. Das Eiltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende (2R,4'R,8!R)-a-Tocopherylacetat ist ein schwach gelb gefärbtes viskoses OeI.
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Claims (20)

Patentansprüche
1. · Verfahren zur Herstellung von aliphatischen Carbonylver-Mndungen der allgemeinen Formel
in der R., Wasserstoff, niederes Alkoxy, Tri-niederalkyl-silyloxy oder Di-hiederalkyl-amino bedeutet, η = O oder 1 ist, und die punktierte Linie eine gegebenenfalls zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bezeichnet,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein, von anderen optisch aktiven Isomeren freies, reines optisch aktives Isomeres der allgemeinen ■ Formel
Il
in der η und die punktierte Linie die oben gegebene Bedeutung haben, und einer der Reste Rp und R- Wasserstoff und der andere die Hydroxy oder die -0-C=CHp Gruppe
OMe [Me = Alkalimetall] bezeichnet; wobei die 2,3-Doppelbindung,
falls Rp die Hydroxy oder die -0-C=CHp G-ruppe bedeutet,
OMe
die cis-Konfiguration hat; falls Rp Wasserstoff bedeutet, die trans-Konfiguration hat,
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sofern R2 oder R? die Hydroxygruppe bezeichnet, mit einem Orthoessigsäureester der Formel H^C-C(OR.)- [R. = niederes Alkyl]; einem ketalisierten F-Dialkyl-acetamid der Formel H-C-C(OR.)?; einem Alkoxy-vinyl-dialkylamin der Formel
oder einem Alkyl-viny lather der Formel H2C=CH-OR4; oder,
OR4
sofern R2 oder R^ die -0-C=CHp G-ruppe bedeutet, mit einem Tri-
OMe
alkyl-sily!halogenid der Formel XSi(R.),, [X = Halogen] umsetzt, und den erhaltenen Vinylather nach Claisen umlagert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Umsetzung Orthoessigsäureäthylester verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Umsetzung 1-Dimethylamino-l,l-dimethoxyäthan verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Umsetzung Aethylvinylather verwendet.
5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Umsetzung tert.-Butyl-dimethyl-silylchlorid verwendet.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Methyl-2(cis)-hepten-4(R)-ol oder 6-Methyl-2(trans)-heptan-4(S)-ol zu 3(S),7-Dimethy1-4(trans)~octen-lsäureäthylester umsetzt.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Methyl-2(cis)-hepten-4(R)-ol oder 6-Methyl-2(trans)-hepten-4(S)-ol zu 3(S),7-Dimethyl-4(trans)-octen-1-säuredimethylamid umsetzt.
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8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 4, dadurch, gekennzeichnet, dass man 6-Methyl-2(cis)-hepten-4(R)-ol oder 6-Methyl-2(trans)-hepten-4(S)-ol zu 3(S),7-Dimethyl-4(trans)-octen-l-al umsetzt.
9« Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lithium-enolat von 6-Methyl-2(cis)-hepten-4(R)-ol-acetat oder das Lithium-enolat von 6-Methyl-2(trans)-hepten-4(S)-ol-acetat zu 3(S),7-Dimethy1-4(trans)-octen-l-säuretert.-butyl-dimethylsilylester umsetzt.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 6(R),10-Dimethyl-2(cis),9-undecadien-4(R)-ol oder 6(R),10-Dimethyl-2(trans),9-undecadien-4(S)-ol zu 3(S),7(R), 11-Trimethy1-4(trans),10-dodecadien-l-säureäthylester umsetzt.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 6(R),10-Dimethyl-2(cis)-undecen-4(R)-ol oder 6(R),lO-Dimethyl-2(trans)-undecen-4(S)-ol zu 3(S),7(R),11-Trimethyl-4(trans)-dodecen-l-säureäthylester umsetzt.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3> dadurch gekennzeichnet, dass man 6(R),10-Dimethyl-2(cis)-undecen-4(R)-ol oder 6(R),10-Dimethyl-2(trans)-undecen-4(S)-ol zu 3(S),7(R),11-Trimethy1-4(trans)-dodecen-l-säurediäthylamid umsetzt.
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13 . CarlDonylverbindungen der allgemeinen Formel
in der R, Wasserstoff, niederes Alkoxy, Tri-niederalkyl-silyloxy oder Di-niederalkyl-amino.bedeutet, η = 0 oder 1 ist und die punktierte Linie eine gegebenenfalls zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bezeichnet.
14 . 3(S),7-Dimethyl-4(trans)-octen-l-säureäthylester.
15 · 3(S),7-Dimethy1-4(trans)-octen-l-säuredimethylamid.
16 . 3(S),7-Dimethy1-4(trans)-octen-l-al.
17 · 3(S),7-Dimethyl-4(trans)-octen-1-säure.
18 . 3(S) ,7(R.) ,ll-Trimethyl-4(trans) ,10-dodecadien-l-ßäureäthylester.
19 \. 3 (R) 17-Dime thy l-o c tan-1-säuredime thy lamid.
20 '■'.. 3 (R), 7 (R), 11-Trimethyl-dodecan-l-säur edime thy lamid.
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