CH623304A5 - - Google Patents

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CH623304A5
CH623304A5 CH1546575A CH1546575A CH623304A5 CH 623304 A5 CH623304 A5 CH 623304A5 CH 1546575 A CH1546575 A CH 1546575A CH 1546575 A CH1546575 A CH 1546575A CH 623304 A5 CH623304 A5 CH 623304A5
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methyl
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cyclohex
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CH1546575A
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Frank Dr Kienzle
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Hoffmann La Roche
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung Polyenverbindungen der allgemeinen Formel in der Rj eine Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt.
Die Formel I umfasst sowohl racemische als auch optisch aktive Polyenverbindungen.
Die Verbindungen der Formel I sind orangerote Farbstoffe, die sich zum Färben von Nahrungsmitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Präparaten eignen. Sie sind ferner Schlüsselverbindungen für die Herstellung von dem racemi-schen und dem natürlichen, optisch aktiven Astaxanthin, einem Rotfarbstoff, der in der Natur, insbesondere in Crusta-ceen, zwar weit verbreitet ist, aber, nicht zuletzt wegen der geringen Konzentration, nur unter erheblichem Aufwand und
45
55
mit unbefriedigender Ausbeute isoliert werden kann. Auch Totalsynthesen blieben in den Anfängen stecken. Partialsynthe-sen, wie die Oxydation von Crustaxanthin, lieferten nur wenige Anteile an Astaxanthin.
Das vorliegende, von neuen Ausgangssubstanzen ausgehende Verfahren beseitigt alle bisherigen Synthesemängel.
Das aus den Verbindungen der Formel I durch Partialhy-drierung und nötigenfalls Verseifung erhältliche Astaxanthin kann, entsprechend dem Ausgangsmaterial in der racemischen oder optisch aktiven Form, vorliegen.
Das racemische Astaxanthin kann durch die Formel
H3c ch.
ch.
ch-c=ch-ch=ch-c= ch-ch=ch-ch=c-ch=ch -ch=c-ch=ch ch,
ch-
623 304 4
das natürliche, optisch aktive, Astaxanthin [3(S),3'(S)-Astaxanthin] durch die Formel
CH.
ch,
h3c,
ch=ch-c=ch-ch=ch-c=ch-ch=ch-ch=c-ch=ch-ch=c-ch=ch-
H3C
ch,
ch.
k0H
ch.
charakterisiert werden.
Der Keil ►bedeutet, dass die mit diesem Zeichen verbundene Hydroxygruppe vor der Ebene des Moleküls liegt. Das Zeichen ^ bedeutet, dass die Hydroxygruppe sowohl vor als auch hinter der Ebene des Moleküls liegen kann.
Das Verfahren zur Herstellung der Polyenverbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel c
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
in denen R2 eine Acyloxygruppe darstellt, eines der Symbole A und B die Formylgruppe und das andere eine Triarylphos-phoniummethylgruppe der Formel -CH2-P[X]3®Ye bedeutet, worin X einen Arylrest und Y das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bezeichnet,
umsetzt. Eine im Kondensationsprodukt der Formel I gegebenenfalls vorhandene, zur Hydroxygruppe verseifbare, Acyloxygruppe kann erwünschtenfalls hydrolysiert werden.
Die im Kondensationsprodukt der Formel I vorhandene Dreifachbindung kann erwünschtenfalls zur Zweifachbindung hydriert werden.
Die Kondensationskomponenten der Formeln II und III, nämlich a) Verbindungen der allgemeinen Formel
15 in der R2 die oben gegebene Bedeutung hat, und Verbindungen der allgemeinen Formel
IIA
in der X und Y die oben gegebene Bedeutung haben; 30 sowie b) Verbindungen der allgemeinen Formel
IIB
45 in der R2, X und Y die oben gegebene Bedeutung haben, und die Verbindung der allgemeinen Formel
50
55
III A
werden nach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates wie Natriummethylat, Lithium-60 carbonat oder Natriumbicarbonat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Alkylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Äthylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol wie Isopropanol, oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff 65 wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid miteinander umgesetzt, und zwar in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich.
5
623 304
Die Acyloxygruppe Ra, R2 leitet sich von niederen wie höheren Alkan- und Alkencarbonsäuren ab. Die niederen Glieder enthalten bis zu 6, die höheren bis zu 20 Kohlenstoffatome. Beide Glieder können durch Halogen, Alkoxy oder Aryloxy substituiert sein.
Als Beispiele können genannt werden
— von den niederen Gliedern die Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy- und Capryloxy-gruppe sowie die Monochloracetoxy-, Dichloracetoxy-, Äthoxyacet-oxy- und Phenoxyacetoxygruppe
- von den höheren Gliedern die Palmitoyloxy-, Stearoyloxy-und Oleoyloxy-gruppe sowie die a-Chlor-, a-Äthoxy- und a-Phenoxy-palmitoyl-oxygruppe.
Nur die durch Halogen, Alkoxy oder Aryloxy substituierten Acyloxygruppen können im vorliegenden System zur Hydroxygruppe verseift werden, ohne dass diese bei der Verseifung teilweise in die Oxogruppe umgewandelt wird.
Die genannten Acyloxygruppen umfassen demnach sowohl in Hydroxy überführbare als auch in Hydroxy nichtüberführ-bare Acyloxygruppen.
Die spezifisch genannten durch Chlor oder Phenoxy substituierten Estergruppen nehmen von den aufgeführten Gruppen eine Vorzugsstellung ein. Die Trichlor- [oder Trifluor-]acet-oxy-gruppe z. B. hat sich, weil zu labil, als weniger geeignet erwiesen.
Die hydrolytisch aus dem Endprodukt der Formel I entfernbaren Acylreste der Acyloxygruppen können in an sich bekannter Weise abgespalten werden. Wegen der Empfindlichkeit des Moleküls führt man die Hydrolyse der Estergruppen unter möglichst schonenden Bedingungen durch. Die oben genannten Reste lassen sich ohne weiteres durch Behandeln mit schwachen Alkalien in einem zwischen etwa —30 und etwa +50° C liegenden Temperaturbereich zur Hydroxygruppe verseifen. Die mono- und di-Chloracetylgruppen lassen sich bereits durch blosses Erhitzen in Wasser oder in einem wässri-gen Alkanol hydrolysieren.
Wird die bei der Verknüpfung der Kondensationskomponenten II und III angewandte, vorstehend näher beschriebene Wittig-Reaktion in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie in den Beispielen 1 und 4 exemplifiziert, durchgeführt, so wird unter den Kondensationsbedingungen eine vorhandene hydrolytisch leicht entfernbare Acylgruppe abgespalten und man erhält eine Verbindung der Formel I, in der Ri Hydroxy darstellt.
Führt man dagegen die Kondensation nach Wittig in einem aprotischen Lösungsmittel aus wie in den Beispielen 2 und 5, so bleiben auch leicht hydrolysierbare Acylgruppen erhalten.
Die Kondensationskomponenten der Formeln IIA und IIB sind neue Verbindungen. Sie können ausgehend von einer gemeinsamen, gleichfalls neuen, Schlüsselverbindung der allgemeinen Formel
15 synthetisiert werden.
Die Schlüsselverbindung der Formel X umfasst racemische und optisch aktive Verbindungen.
Setzt man das Racemat der Formel X als Schlüsselsubstanz ein, so erhält man einen racemischen Aldehyd der Formel IIA 20 und ein racemisches Phosphoniumsalz der Formel IIB und, durch Verknüpfen dieser Racemate mit den Kondensationskomponenten der Formel IIIB bzw. IIIA ein racemisches Endprodukt der Formel I, welches durch Partialhydrierung und nötigenfalls Verseifung in rac. Astaxanthin übergeführt 25 werden kann.
Geht man dagegen von der optisch aktiven 4(S)-Verbin-dung der Formel
35
XA
aus, so erhält man einen 4(S)-Aldehyd der Formel IIA, sowie ein 4(S)-Phosphoniumsalz der Formel IIB und durch Kondensation mit einer Verbindung der Formel IIIB bzw. IIIA ein optisch aktives Endprodukt der Formel I, welches durch Par-45 tialhydrierung und nötigenfalls Verseifung in das natürliche optisch aktive 3(S),3'(S)-Astaxanthin umgewandelt werden kann.
Die Synthese der Ausgangsverbindungen IIA und IIB durchläuft, ausgehend von der Schlüsselverbindung der Formel so X, die auch die Verbindung der Formel XA umfasst, folgende Zwischenstufen:
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623 304
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formeln IIA und IIB verläuft im einzelnen wie folgt:
Die Verbindung der Formel X = 5-[2,6,6-Trimethyl-l,4-dihydroxy-cyclohex-2-en-l-yl]-
3-methyl-penta-2-en-4-in-l-ol 5
wird zunächst mit Hilfe einer Allylumlagerung in die Verbindung der Formel XI =
5-[2,6,6-Trimethyl-3,4-dihydroxy-cyclohex-l-en-l-yl]-
3-methyl-penta-2-en-4-in-1 -ol umgewandelt. Die Allylumlagerung wird zweckmässig in einer io wässrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure, tunlich in Gegenwart eines Lösungsvermittlers wie Aceton oder Tetrahydrofu-ran, oder in einer organischen Säure wie Ameisen- oder Essigsäure durchgeführt. Wird eine organische Säure verwendet, so muss der intermediär entstehende Ester, z. B. mit einer wässri- 15 gen Natriumcarbonatlösung, verseift werden.
Das erhaltene Triol der Formel XI wird anschliessend zum 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-al (XII) oxydiert. Die Oxydation kann z. B. mit Hilfe von Nickelperoxyd oder 20 Mangandioxyd durchgeführt werden. Ein besonders bevorzugtes Oxydationsmittel ist das 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochi-non. Die Oxydation wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Esssigsäureäthylester, Dioxan oder Benzol durchgeführt, und zwar in einem zwischen -30° C und dem 25 Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich.
Der erhaltene Hydroxyaldehyd der Formel XII wird entweder zunächst partialhydriert und dann verestert, oder zuerst verestert und danach partialhydriert. 30
Die Reihenfolge in der die Partialhydrierung der Acetylen-bindung und die Maskierung der Hydroxygruppe erfolgt, wird bestimmt durch die Wahl des Veresterungsmittels. Verwendet man eine halogenierte Carbonsäure, deren Halogenatome den Katalysator vergiften können, wie z. B. die Mono- oder Di- _ chloressigsäure, so empfiehlt es sich, den Hydroxyaldehyd der Formel XII zunächst zu hydrieren und anschliessend zu ver-estern. Verwendet man dagegen ein nichthalogeniertes Veresterungsmittel, so kann der Hydroxyaldehyd der Formel XII zuerst verestert und danach hydriert werden.
Die Partialhydrierung der Äthinylen- zur Vinylengruppe wird in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines partiell vergifteten Palladiumkatalysators [Lindlarkatalysator] in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Essigsäureäthylester oder auch in einem Alkanol, wie Methanol oder Isopropanol durchgeführt, und zwar zweckmässig bei Normaldruck und Raumtemperatur.
Die Maskierung der Hydroxygruppe durch Veresterung mit einem niederen oder höheren, gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy oder Aryloxy substituierten Alkan- oder Alken-car-bon-säure-anhydrid oder -halogenid erfolgt gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Essigsäureäthylester in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase, wie Pyridin oder Triäthylamin, und in einem zwischen etwa -30 und +50° C liegenden Temperaturbereich.
Der aus dem Hydroxyaldehyd der Formel XII durch Hydrieren und Verestern, bzw. Verestern und Hydrieren über die Verbindungen der Formeln XIII bzw. XIV erhaltene Acyloxy-aldehyd ist die Ausgangsverbindung IIA der Verfahrensvariante a) des vorliegenden Verfahrens.
Die Ausgangsverbindung der Formel IIB der Verfahrensvariante b) ist aus dem Acyloxyaldehyd der Formel IIA z. B. wie folgt erhältlich.
Der Aldehyd der Formel IIA wird zunächst durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, z. B. mit Natriumborhydrid in Äthanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder in Di-äthylenglykoldimethyläther, oder mit Hilfe von Natrium-dihy-dro-bis[2-methoxyäthoxy]-aluminat oder Diisobutylalumini-
umhydrid in Tetrahydrofuran oder Dimethyläther reduziert. Die Reduktion der Oxogruppe zur Hydroxygruppe wird bei Temperaturen unter 0°, vornehmlich bei —30° C durchgeführt.
Der erhaltene Alkohol der Formel XV wird anschliessend durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, z. B. mit Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Phosgen in einem Äther oder in Dimethylformamid in das entsprechende Halogenid umgewandelt, das durch Umsetzen mit einem Triarylphosphin, z. B. mit Triphenylphosphin in das in der Verfahrensvariante b) eingesetzte Phosphoniumsalz der Formel IIB übergeführt wird.
Die Schlüsselverbindung für die Ausgangsverbindungen der Formeln IIA und IIB, nämlich das Triol der Formel X ist, je nachdem das Racemat oder das optisch aktive 4(S)-Diaste-reomere gewünscht wird, auf verschiedenen Wegen erhältlich:
Das Racemat der Formel X kann, z. B. ausgehend von Keto-a-isophoron, gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt werden.
35
40
50
55
XVI
XVII
623 304
8
OH
JQ?
HO
Die vorstehend skizzierten Reaktionsschritte werden beispielsweise wie folgt durchgeführt.
Keto-a-isophoron wird acetalisiert. Das erhaltene 7,9,9-Trimethyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-6-en-8-on wird in Gegenwart von Lithium in flüssigem Ammoniak unter Zusatz von Eisen(III)nitrat in Äther mit trans-l-Hydroxy-3-methyl-but-2-en-4-on zu rac. 8-(5-Hydroxy-3-methyl-pent-3-en-l-in-l-yl)-7,9,9~trimethyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-6-en-8-ol (XVI) kondensiert.
Das erhaltene Acetal der Formel XVI wird anschliessend in einem Lösungsmittel wie Aceton oder Tetrahydrofuran durch Behandeln mit einer Säure, vorzugsweise mit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, bei Raumtemperatur zum s rac.
5 -( 1 -Hydroxy-4-oxo-2,6,6-trimethyi-cyclohex-2-en-1 -yl)-3 -
methyl-penta-2-trans-en-4-in-l-ol der Formel XVII hydrolysiert.
Das erhaltene Keton der Formel XVII wird anschliessend io durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, z. B. mit Natriumborhydrid in Äthanol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder in Diäthylenglykoldimethyläther, bei Raumtemperatur zum rac.
5-[2,6,6-Trimethyl- l,4-dihydroxy-cyclohex-2-en-1 -yl]-15 3-methyl-penta-2-en-4-in-l-ol der Formel X reduziert.
Das durch die Formel XA gekennzeichnete, otpisch aktive, 4(S)-Diastereomere ist z. B. ausgehend von 4(R),6(R)-4-Hy-droxy-2,6,6-trimethyl-cyclohexanon nach folgendem Reak-20 tionsschema erhältlich:
Br
R3° y r3o
VI
îR* )3sîo
VIII
Rj= Alkanoylj Aroyl
(V3Si0 IX
0Si(R,l VII
3
= niederes Alkyl
OSI (RA « 3
9
623 304
Die vorstehend skizzierten Verfahrensschritte werden beispielsweise wie folgt durchgeführt:
In der ersten Stufe wird 4(R),6(R)-4-Hydroxy-2,2,6-trime-thyl-cyclohexanon in einer organischen Stickstoffbase, vorzugsweise in Pyridin, bei Raumtemperatur mit Essigsäureanhydrid behandelt.
Das erhaltene 4(R),6(R)-4-Acetoxy-2,2,6-trimethyl-cyclo-hexanon (IV) wird anschliessend durch Einwirken von Brom in Eisessig unter Kühlen bromiert.
Das erhaltene 4(S)-2-Brom-2,2,6-trimethyl-4-acetoxy-cyclohexanon (V) wird durch Behandeln mit Lithiumcarbonat und Lithiumbromid in Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 80° C, unter Abspaltung von Bromwasserstoff und Ausbildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung entbromiert.
Das erhaltene 4(S)-2,6,6-Trimethyl-4-acetoxy-cyclohex-
2-en-l-on (VI) wird anschliessend bei Raumtemperatur in einem wässrigen Alkanol, z. B. in Methanol, mit Hilfe eines Alkalihydroxyds oder Alkalicarbonats hydrolysiert.
Die Hydroxygruppe des erhaltenen 4(S)-2,6,6-Trimethyl-4-hydroxy-cyclohex-2-en-l-on (VII) wird anschliessend durch Behandeln mit Trimethylchlorsilan in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase, wie Triäthylamin, in Diäthyläther in der Kälte bei etwa 0° C maskiert.
Das erhaltene 4(S)-2,6,6-Trimethyl-4-[(trimethylsilyl)-oxy]-cyclohex-2-en-l-on (VIII) wird danach in einem Lösungsmittel, z. B. in Tetrahydrofuran, mit Hilfe einer Gri-gnard-Reaktion mit TrimethyI-[(trans-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-yl)-oxy]-silan zu
4(S)-5-[2,6,6-Trimethyl-l-hydroxy-4-[(trimethyl-silyl)-oxy]-cyclohex-2-en-1 -yl]-3 -methyl-1 -[(trimethylsilyl)-oxy]-penta-2-en-4-in (IX)
kondensiert.
Der Silyläther (IX) wird anschliessend in einem Alkanol wie Methanol durch Schütteln mit einer verdünnten wässrigen Alkalihydroxydlösung bei Raumtemperatur zum optisch aktiven
4(S)-5-[2,6,6-Trimethyl-l,4-dihydroxycyclohex-2-en-l-
yl]-trans-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-ol der Formel XA verseift und anschliessend in die trans-Verbindungen der Formeln IIA und IIB umgewandelt.
Das vorstehend als Kondensationskomponente für die Verbindung der Formel VIII verwendete Trimethyl-[(trans-
3-methyl-penta-2-en-4-in-l-yl)-oxy]-silan kann in einfacher Weise durch Einwirken von Trimethylchlorsilan bei Raumtemperatur auf trans-3-Methyl-penta-2-en-4-in in einem Äther, wie Dimethyläther, in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase, wie Triäthylamin, hergestellt werden.
Verknüpft man jedoch die Verbindung der Formel VIII
mit
Trimethyl-[ (cis-3 -methyl-penta-2-en-4-in-1 -yl)-oxy] -silan
- hergestellt aus cis-3-Methyl-penta-2-en-4-in und Trimethylchlorsilan - so erhält man über den cis-Silyläther der
15 Formel IX die entsprechende eis-Verbindung der Formel XA und hieraus die cis-Verbindungen der Formeln IIA und IIB, welche vor oder nach der Kondensation mit den C10-Bau-steinen der Formeln IIIB und IIIA in einfacher Weise, z. B. durch Behandeln mit Palladiumoxyd, isomerisiert werden 20 können.
Beispiel 1
4,4 g rac.
5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-25 1 -en-1 -yl] -3-methyl-penta-2,4-dien-1 -triphenylphos-phoniumbromid (IIB) und 0,3 g 2,7-Dimethyl-octa-2,6-dien-4-in-l,8-dial (IIIA) werden in 70 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird nach Zusatz von 3,5 ml 2n Natriummethylat 1 Stunde bei Raumtemperatur 30 gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach Eindampfen des Extraktes zurückbleibende rac. 15,15'-Didehydro-astaxanthin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol oder Pyri-din/Wasser bei 201—203° C. U. V. Maximum: 454 nm. 35 Die in Beispiel 1 eingesetzte Ausgangsverbindung der Formel HC kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
148,8 g trans-l-Hydroxy-3-methyl-but-2-en-4-in werden in eine Lösung von 25 g Lithium und 1,5 g Eisen(III)nitrat in 3000 ml flüssigem Ammoniak eingetropft. Das Gemisch wird 40 tropfenweise mit 234,5 g 7,9,9-Trimethyl-l,4-dioxaspiro[4,5] dec-6-en-8-on, gelöst in 450 ml Diäthyläther, versetzt. Der bei ansteigender Temperatur verdampfende Ammoniak wird nach und nach durch 3000 ml Diäthyläther ersetzt. Die ätherische Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 45 danach in Wasser eingetragen. Die Ätherphase wird abgetrennt und eingedampft. Das zurückbleibende rac. 8-(5-Hydroxy-3-methyl-pent-3-en-l-in-l-yl)-7,9,9-trimethyl-
l,4-dioxaspiro[4,5]dec-6-en-8-ol (XVI)
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther bei so 124-126° C.
120 g des erhaltenen Acetals der Formel XVI werden in 2000 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 200 ml 10%iger wässriger Schwefelsäure versetzt, 20 Minuten gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das 55 nach Eindampfen des Ätherextraktes zurückbleibende dickflüssige rac.
5-(l-Hydroxy-4-oxo-2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-en-l-yl)-3-
methyl-penta-2-en-4-in-1 -ol (XVII)
wird wie folgt weiterverarbeitet:
60 22 g des Ketons der Formel XVII werden in 200 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 2 g Natriumborhydrid 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Abdampfen der Methanollösung zurückbleibende Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Diäthyläther extrahiert. 65 Das nach Eindampfen des Ätherextraktes zurückbleibende Isomerengemisch von rac.
5-[2,6,6-Trimethyl-l,4-dihydroxy-cyclohex-2-en-l-yl]-3-methyl-penta-2-en-4-in-1 -ol (X)
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ann durch Absorption an Kieselgel getrennt werden. Das ,4-trans-Diol schmilzt bei 105—106° C; das entsprechende i ,4-cis-Diol schmilzt bei 115—116° C.
62 g des vorstehend erhaltenen Isomerengemisches der irmel X werden in 900 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lö-tng wird nach Zugabe von 250 ml 98%iger Ameisensäure 2 stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach in Wasser eingetragen. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in 1300 ml Methanol aufgenommen. Die Lösung wird mit 130 g Kaliumcarbonat und 650 ml Wasser versetzt, 30 Minuten gerührt, anschliessend in eine gesättigte, wässrige Natriumchloridlösung eingetragen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das nach Eindampfen des Extraktes zurückbleibende kristalline cis/trans-Gemisch von rac.
5-[2,6,6-Trimethyl-3,4-dihydroxy-cyclohex-l-en-l-yl]-
3-methyl-penta-2-en-4-in-1 -ol (XI)
liegt in zwei Isomeren vor und kann durch Adsorption an Kieselgel aufgetrennt werden. Das 3,4-trans-Diol ist ein Öl; das entsprechende 3,4-cis-Diol schmilzt bei 122—123° C.
20 g des vorstehend erhaltenen Isomerengemisches der Formel XI werden in 1800 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in eine Suspension von 700 g Mangandioxyd in 2000 ml Methylenchlorid eingetragen. Das Gemisch wird 45 Minuten gerührt und danach filtriert. Das nach Abdampfen des Filtrats zurückbleibende rac. 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-cyclohex-l-en-l-
yl]-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-al (XII)
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Hexan (1:1) bei 79-81° C.
14,2 g des vorstehend erhaltenen Ketoaldehyds der Formel XII werden in 500 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit Hilfe von 4 g eines partiell vergifteten Palladiumkatalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1,1 Moläquivalenten Wasserstoff abgebrochen. Die vom Katalysator abgetrennte Lösung wird eingedampft. Das zurückbleibende rac. 5-[2,6,6~Trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-cyclohex-l-en-l-
yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al (XIII)
wird durch Adsorption an Silicagel gereinigt und wie folgt weiterverarbeitet :
10 g des vorstehend erhaltenen Hydroxyketoaldehyds der Formel XIII werden in 200 ml Äther gelöst. In die Lösung werden nach Zugabe von 20 ml Pyridin bei 0° C 9,0 g Phen-oxyessigsäurechlorid eingetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, danach in Eis/Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende ölige rac. 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-
1 -en-1 -yI]-3 -methyl-penta-2,4-dien-1 -al (IIA) [IR v = 1760 cm-1] kann anschliessend verfahrensgemäss mit 2,7-Dimethyl-octa-2,6-dien-4-in-l,8-di-triphenylphospho-niumbromid zu rac. 15,15'-Didehydroastaxanthin kondensiert werden.
Wie im folgenden beschrieben wird, kann der Aldehyd der Formel IIA ebenfalls ausgehend von dem Ketoaldehyd der Formel XII, erhalten werden. Dabei wird der Ketoaldehyd zunächst zum dreifach ungesättigten Ketoaldehyd der Formel XIV verestert und danach zu dem Ausgangsaldehyd der Formel IIA reduziert:
9,3 g rac.
5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-cyclohex-l-en-l-
yl]-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-al (XII)
werden in 120 ml Diäthyläther gelöst. In die Lösung werden nach Zugabe von 4 ml Pyridin bei 0° 7,7 g Phenoxyessigsäu-rechlorid eingetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, danach in Eis/Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende, ölige rac. 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-
l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-al (XIV)
wird wie folgt weiterverarbeitet:
16 g des erhaltenen dreifach ungesättigten Aldehyds der Formel XIV werden in 200 ml Toluol gelöst und mit Hilfe von 4 g eines partiell vergifteten Palladiumkatalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1,1 Moläquivalenten Wasserstoff abgebrochen. Die vom Katalysator getrennte Lösung wird eingedampft. Das zurückbleibende Ausgangsprodukt für Beispiel 2, nämlich das rac.
5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-
1 -en-1 -yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-1 -al (IIA)
wird wie folgt in das in Beispiel 1 eingesetzte Phosphoniumsalz der Formel IIB übergeführt:
6,0 g des erhaltenen Aldehyds der Formel IIA werden in 70 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird bei -30° C mit 150 mg Natriumborhydrid versetzt, 1 Stunde gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das nach Abdampfen des Ätherextraktes zurückbleibende ölige rac. 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-
l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol (XV)
wird wie folgt weiterverarbeitet:
4,5 g des vorstehend erhaltenen Alkohols der Formel XV werden in 100 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 2 ml Pyridin bei 0° tropfenweise mit 1,2 g Phos-phortribromid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft. Das zurückbleibende Bromid wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und mit 2,9 g Triphenylphosphin versetzt. Das im Verlauf von 24 Stunden auskristallisierende rac.
2(E),4(E)-5-[2,6,6-Trimethyl-4-phenoxyacetyl-3-oxo-cyclo-hex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenyl-phospho-niumbromid (IIB) schmilzt bei 158-161 °C.
Beispiel 2
0,01 Mol Butyllithium in 300 ml Diäthyläther/Hexan [3:1] werden bei —30° C unter starkem Rühren mit 0,005 Mol 2,7-Dimethyl-octa-2,6-dien-4-in-1,8-bis-triphenylphospho-niumbromid (IIIB)
versetzt. Nach 10 Minuten werden tropfenweise 0,008 Mol 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-
l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al (IIA)
in 100 ml Diäthyläther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden gerührt und anschliessend eingedampft. Das zurückbleibende 3(S),3'(S)-15,15'-Didehydro-astaxanthin-di-phenoxyacetat [U. V. Max = 453 nm in Chloroform nach Reinigung durch Adsorption an Kieselgel] wird in Methanol aufgenommen und unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das beim Abkühlen ausfallende 3(S),3'(S)-15,15'-Di-dehydro-astaxanthin schmilzt bei 204-206° C.
Das gemäss Beispiel 2 erhaltene 3(S),3'(S)-15,15'-Didehy-droastaxanthin kann wie folgt in 3(S),3'(S)-Astaxanthin umgewandelt werden:
3,2 g 3(S),3'(S)-15,15'-Didehydro-astaxanthin werden in 500 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 1 g partiell inaktiviertem Palladiumkatalysator [Lindlar-Katalysator] und 0,1 ml Chinolin bei Raumtemperatur und Normaldruck in einer Wasserstoffatmosphäre solange geschüttelt, bis die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen ist. Der Katalysator wird abfiltriert. Das nach Eindampfen des Filtrats bei 50° C/12 Torr zurückbleibende 3(S),3'(S)-Astaxanthin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan bei 216-218° C. U. V. Maximum: 489 nm (in Chloroform).
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Die in Beispiel 2 eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel IIA kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
9,36 g 4(R),6(R)-4-Hydroxy-2,6,6-trimethyl-cyclohexanon werden in 56 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird mit 37 ml hssigsäureanhydrid versetzt, nach einer Verweilzeit von 18 Stunden bei Raumtemperatur in Eis/Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das aus dem Ätherextrakt isolierte 4(R),6(R)-4-Acetoxy-2,2,6-trimethyl-cyclohexanon (IV), ein farbloses öl, wird ohne weitere Reinigung wie folgt weiterverarbeitet:
11,8 g des erhaltenen Acetoxycyclohexanons der Formel IV werden in 22 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird bei 5° C unter Kühlen tropfenweise mit 10 g Brom in 22 ml Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt, nach langsamer Zugabe von 110 ml Wasser unter Kühlen in 1000 ml Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das aus dem Ätherextrakt isolierte 4(S)-2-Brom-2,2,6-trime-thyl-4-acetoxy-cyclohexanon (V) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Pentan bei 39—41° C.
Ein Gemisch bestehend aus 12,7 g des Bromids der Formel V, 115 ml trockenem Dimethylformamid, 6,4 g Lithiumbromid und 9,2 g Lithiumcarbonat wird 1 Stunde auf 80° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend gekühlt, in Eis/Wasser eingetragen und mit Dimethyläther extrahiert. Das aus dem Ätherextrakt isolierte 4(S)-2,6,6-Trimethyl-4-acetoxy-cy-clohex-2-en-l-on (VI), ein farbloses Öl, [a]D: ^7,5° (c = 1 in Dimethylsulfoxyd) wird wie folgt weiterverarbeitet:
2,0 g des vorstehend erhaltenen Acetoxycyclohexanons der Formel VI werden nach Zugabe von 20 ml Methanol, 10 ml Wasser und 2,0 g Kaliumcarbonat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das aus dem Ätherextrakt isolierte 4(S)-2,6,6-Trimethyl-4-hydroxy-cyclohex-l-en-l-on (VII), ein farbloses Öl, [a]D: -49,0° (c = 1 in Äthanol) wird wie folgt weiterverarbeitet:
10 g des vorstehend erhaltenen Hydroxycyclohexanons der Formel VII werden in 65 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 8,7 ml Trimethylamin tropfenweise bei 0° mit 8,25 ml Trimethylchlorsilan versetzt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das aus dem Ätherextrakt isolierte, farblose, ölige 4(S)-2,6,6-Trimethyl-4-[(trimethylsilyl)oxy]-cyclohex-2-en-l-on (VIII) siedet bei 67-70° C. [a]D: -59° (c = 1 in Äthanol).
37,8 g Trimethyl-[(trans-3-methyl-penta-2-en-4-in-4-yl)oxy-]-silan werden in eine aus 5,45 g Magnesiumspänen und 25,6 g Äthylbromid bereitete Grignard-Lösung eingetropft. Das Gemisch wird zunächst 1 Stunde und nach Zugabe von 12,6 g der vorstehend erhaltenen Silyloxyverbindung der Formel VIII in 70 ml Tetrahydrofuran weitere 16 Stunden gerührt, danach in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das aus dem Ätherextrakt isolierte 5-[2,6,6-Trimethyl-l-hydroxy-4(S)-[(trimethylsiIyl)-oxy]-cyclohex-l-en-l-yI]-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-ol (IX)
ist ein Gemisch von zwei Isomeren im Verhältnis 1:4, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe zu dem entsprechenden Triol verseift werden kann.
Das vorstehend als Kondensationskomponente eingesetzte Trimethyl-[(trans-3-methyI-penta-2-en-4-in-l-yl)-oxy]-silan kann wie folgt hergestellt werden:
72 g trans-3-Methyl-penta-2-en-4-in werden in 250 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 180 ml Trimethylamin bei 0° tropfenweise mit 81 g Trimethylchlorsilan versetzt, nach 3 Stunden in eine 5 %ige wässrige Na-triumhydrogencarbonatlösung eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das aus dem Ätherextrakt isolierte Trimethyl-
[(trans-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-yl)-oxy]-silan siedet bei 70-75° C/l 5 Torr.
Die entsprechende cis-Verbindung, die über den cis-Silyl-äther der Formel IX und nachfolgende Zwischenstufen den Zugang zu cis-Verbindungen der Formel I erschliesst, kann in analoger Weise wie vorstehend beschrieben durch Umsetzen von cis-3-Methyl-penta-2-en-4-in mit Trimethylchlorsilan hergestellt werden. Das erhaltene Trimethyl-[(cis-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-yl)-oxy]-silan siedet bei 59-60° C/16 Torr.
59 g des vorstehend erhaltenen trans-Disilyläthers der Formel IX werden in 1000 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 230 ml 5%iger wässriger Kalilauge 5 Minuten gerührt, danach in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das nach Eindampfen des Ätherextraktes zurückbleibende
5 -[2,6,6-Trimethyl-1,4-dihydroxy-cyclohex-2-en-1 -yl] -
trans-3-methyl-penta-2-en-4-in-l-ol (X)
ist ein Gemisch von zwei Isomeren im Verhältnis 4:1, das wie folgt charakterisiert werden kann:
- Die als Hauptanteil vorliegende l(R),4(S)-Dihydroxyver-bindung ist ein Öl; [ct]D = +178,0° (c = 1 in Äthanol);
- die entsprechende l(S),4(S)-Dihydroxyverbindung ist kristallin; Fp: 116—117° C; [a]D = —144,5° (c = 1 in Äthanol).
47,8 g des Gemisches der erhaltenen beiden isomeren Triole der Formel X werden in 720 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 200 ml Ameisensäure 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Methanol aufgenommen, mit 100 g Kaliumcarbonat in 250 ml Wasser versetzt, 1 Stunde gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das aus dem Extrakt isolierte
5-[2,6,6-Trimethyl-3,4-dihydroxy-cyclohex-l-en-l-yl]-
3-methyl-penta-2-en-4-in-1 -ol (XI)
liegt in zwei Isomeren vor und kann durch Adsorption an Kieselgel aufgetrennt und charakterisiert werden:
- Die als Hauptanteil vorliegende 3(S),4(R)-Dihydroxyver-bindung ist kristallin; Fp: 115-117° C; [a]D = -101,7°
(c = 1 in Äthanol);
- die entsprechende 3(S),4(S)-Dihydroxyverbindung ist ein Öl.
29,7 g des vorstehend erhaltenen Isomerisierungsproduktes der Formel XI werden in 3000 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 1000 g Mangandioxyd 45 Minuten gerührt und danach filtriert. Das nach Abdampfen des Filtrats zurückbleibende
5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-hydroxy-cyclohex-l-en-
1 -yl]-3 -methyl-penta-2-en-4-in-1 -al (XII)
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Hexan bei 91-93° C.
13,5 g des vorstehend erhaltenen Ketoaldehyds der Formel XII werden in 100 ml Pyridin gelöst. In die Lösung werden bei 0° C 10 g Phenoxyessigsäurechlorid eingetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0° gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zunächst mit 5 %iger wässriger Schwefelsäure und danach mit Wasser gewaschen. Das aus dem Extrakt isolierte 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-
1 -en-1 -yl]-3-methyl-penta-2-en-4-in-1 -al (XIV)
wird wie folgt weiterverarbeitet:
3,8 g des vorstehend erhaltenen dreifach ungesättigten Aldehyds der Formel XIV werden in 70 ml Toluol gelöst und mit Hilfe von 1,9 g eines partiell vergifteten Palladiumkatalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1,1 Moläquivalenten
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Wasserstoff abgebrochen. Die vom Katalysator abgetrennte Lösung wird eingedampft. Das zurückbleibende 5-[2,6,6-TrimethyI-3-oxo-4(S)-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-
1 -en- l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-1 -al ist die in Beispiel 2 eingesetzte Ausgangsverbindung der Formel IIA.
Beispiel 3
0,01 Mol Butyllithium in 300 ml Äther/Hexan [3:1] werden bei -30° C unter starkem Rühren mit 0,005 Mol 2,7-Dimethyl-octa-2,6-dien-4-in-l,8-di-triphenylphospho-nium-bromid (IIIB)
versetzt. Das Gemisch wird nach 10 Minuten tropfenweise mit 0,008 Mol
5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-acetoxy-cyclohex-l-en-l-
yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al in 100 ml Äther versetzt, 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach eingedampft. Das zurückbleibende 15,15'-Didehydro-astaxanthin-diacetat zeigt ein U. V. Maximum von 453 nm (in Chloroform).
Das als Kondensationskomponente eingesetzte 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-acetoxy-cyclohex-l-en-l-
yl] -3 -methyl-penta-2,4-dien-1 -al kann wie folgt hergestellt werden:
12 g des gemäss Beispiel 1 herstellbaren 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-cyclohex-l-en-l-
yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al (XIII)
werden in 300 ml Äther gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 25 ml Pyridin bei 0° tropfenweise mit 5,0 g Essigsäurechlorid versetzt. Das Gemisch wird nach 1 Stunde in Eis/ Wasser eingetragen und mit Äther extrahiert. Das nach Eindampfen des Ätherextrakts zurückbleibende ölige 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-acetoxy-cyclohex-l-en-l-
yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al (IIA),
wird ohne Reinigung, wie vorstehend angegeben, mit dem Phosphoniumsalz IIIB kondensiert.
Beispiel 4
13 g
5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-1 -en-1 -yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-1 -triphenylphos-phoniumbromid (IIB)
und 0,6 g 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-trien-l,8-dial (IIIA) werden in 200 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 7,5 ml 2n Natriummethylat 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach Eindampfen des Extraktes zurückbleibende 3(S),3'(S)-15,15'-Didehydro-astaxanthin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Methanol oder Pyridin/Wasser bei 204—206° C.
Beispiel 5
5,26 g
5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphos-phoniumbromid (IIB)
und 440 mg
2,7-Dimethyl-octa-2,6-dien-4~in-l,8-dial (IIIA)
werden in 50 ml Methylenchlorid und 20 ml Butylenoxyd gelöst. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen. Das nach Abdampfen der organischen Phase zurückbleibende 3(S),3'(S)-15,15'-Didehydro-astaxanthin-di-phenoxyacetat kann durch Adsorption an Kieselgel [Elutionsmittel: Äther/Methylenchlorid 1:50] gereinigt werden. U.V. Maximum: 453 nm (in Chloroform).
Die in den Beispielen 4 und 5 eingesetzte Ausgangsverbindung der Formel IIB kann z. B. ausgehend von 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-hydroxy-cycIohex-l-en-
l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al (XII), dessen Synthese in Beispiel 2 beschrieben ist, hergestellt werden:
20 g des vorstehend genannten Ketoaldehyds der Formel
XII werden in 250 ml Toluol gelöst und mit Hilfe von 5 g eines partiell vergifteten Palladiumkatalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff abgebrochen. Die vom Katalysator abgetrennte Lösung wird eingedampft. Das zurückbleibende
5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-hydroxy-cyclohex-l-en-
1 -yl] -3-methyl-penta-2,4-dien-1 -al ist ein Öl (XIII).
14 g des vorstehend erhaltenen Hydroxyketoaldehyds der Formel XIII werden in 200 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 20 ml Pyridin bei 0° tropfenweise mit 12 g Phenoxyessigsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0° gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das aus dem Ätherextrakt isolierte
5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-
1-en-1 -yl]-3 -methyl-penta-2,4-dien-1 -al (IIA)
wird wie folgt weiterverarbeitet:
2,1 g des vorstehend erhaltenen, für die Umsetzung mit einem Phosphoniumsalz der Formel IIIB geeigneten Ausgangsverbindung der Formel IIA werden in 40 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird bei —30° C mit 60 mg Natriumborhydrid versetzt, 1 Stunde gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das nach Abdampfen des Ätherextraktes zurückbleibende, ölige 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-(phenoxy-acetoxy)-cyclohex-
1 -en- l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-1 - ol (XV)
wird wie folgt weiterverarbeitet:
17 g des vorstehend erhaltenen Ketoalkohols der Formel XV werden in 300 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 1 ml Pyridin bei 0° tropfenweise mit 7 ml Phosphortribromid versetzt. Das Gemisch wird nach 30 Minuten in eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft. Das zurückbleibende Bromid - die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan bei 90-91° C — wird in 300 ml Diäthyläther aufgenommen und mit 15 g Triphenylphosphin versetzt. Das im Verlauf von 24 Stunden ausfallende 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphos-phoniumbromid (IIB)
schmilzt bei 149—151° C.
Herstellung von Ausgangsmaterialien:
Ausgehend von dem in Beispiel 3 bei der Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel IIB beschriebenen 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-hydroxy-cyclohex-l-en-l-
yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al (XIII)
können folgende weitere Ausgangsverbindungen der Formel IIA und IIB hergestellt werden:
13,6 g des vorstehend genannten Ketoaldehyds der Formel
XIII werden in 200 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 20 ml Pyridin bei 0° tropfenweise mit 12 g Chloressigsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das aus dem Ätherextrakt isolierte 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-(chloracetoxy)-cyclohex-
l-en-l-y]]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al,
eine Ausgangsverbindung der Formel IIA, kann wie folgt weiterverarbeitet werden:
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6,0 g des vorstehend erhaltenen Aldehyds der Formel IIA werden in 150 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird bei -30° C portionenweise mit 180 mg Natriumborhydrid versetzt, 15 Minuten gerührt, danach in Eis/Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Das nach Abdampfen des Ätherextraktes zurückbleibende
5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-(chloracetoxy)-cycIohex-
1 -en-1 -yl] -3 -methyl-penta-2,4-dien-1 -ol (XV)
wird wie folgt weiterverarbeitet:
20 g des vorstehend erhaltenen Ketoalkohols der Formel XV werden in 300 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird bei 0° tropfenweise mit 11,05 g Phosphortribromid versetzt. Das Gemisch wird nach 30 Minuten in Wasser eingetragen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft. Das zurückbleibende Bromid wird in 300 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und mit 16 g Triphenylphosphin versetzt. Das im Verlauf von 24 Stunden ausfallende 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4(S)-(chloracetoxy)-cyclohex-
1 -en-1 -yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-1 -triphenylphos-phoniumbromid (IIB)
ist ein klebriges öl, das nach Digerieren mit Essigsäureäthyl-ester teilweise kristallisiert.
s Herstellung eines für die Färbung von Lebensmitteln geeigneten Färbepräparates:
1,0 g 15,15'-Didehydro-astaxanthin, 0,1 g d,l-a-Tocophe-rol, 0,4 g Arachisöl und 1,0 g Ascorbylpalmitat werden in 50 ml heissem Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 4,1 g io Gelatine, 1,7 g Zucker, 1,7 g Gelbdextrin und 0,2 g Natrium-carbonat - gelöst in 50 ml Wasser - homogenisiert. Das Homogenat wird auf ein Blech gegossen, im Vakuum chloroformfrei getrocknet und zerkleinert.
200 mg dieses Färbepräparates werden in 20 ml warmem 15 Wasser gelöst. Die Lösung wird den für 1 Liter Speiseeis notwendigen Rohstoffen, wie Rahm, Milch, Zucker und Gelatine zugegeben. Man erhält ein himbeerrotes Speiseeis, das gegebenenfalls mit Himbeeraroma aromatisiert werden kann.
s

Claims (5)

  1. 623 304
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    II
    30 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    III
    in denen R2 eine Acyloxygruppe darstellt, eines der Symbole A und B die Formylgruppe und das andere eine Triarylphos-40 phoniummethylgruppe der Formel —CH2—P[X]3 ® Ye bedeutet, worin X einen Arylrest und Y das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bezeichnet,
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Rj eine Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt, umsetzt, dass man eine gegebenenfalls vorhandene, zur Hy-droxygruppe verseifbare, Acyloxygruppe hydrolysiert, und dass man die Dreifachbindung zu einer Zweifachbindung hydriert.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    II
    III
    in denen R2 eine Acyloxygruppe darstellt, eines der Symbole io A und B die Formylgruppe und das andere eine Triarylphos-phoniummethylgruppe der Formel —CH2—P[X]3 ®Y® bedeutet, worin X einen Arylrest und Y das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bezeichnet,
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ri eine Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe darstellt, umsetzt.
  3. 3
    623 304
    5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(dichloracetoxy)-cyclohex-l-
    en-1 -yl]-3 -methyl-penta-2,4-dien-1 -al oder 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(dichloracetoxy)-cyclohex-l-en-1 -yl]-3 -methyl-penta-2,4-dien-1 -triphenylphos-phoniumbromid als Kondensationskomponente der Formel II einsetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man
    5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-l-
    en-1 -yl] -3 -methyl-penta-2,4-dien-1 -al oder 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(phenoxyacetoxy)-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphospho-niumbromid als Kondensationskomponente der Formel II einsetzt.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II in der R2 eine im vorliegenden System zur Hydroxygruppe unverseifbare Acyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man
    5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(acetoxy)-cyclohex-l-en-
    l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al oder 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(acetoxy)-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphospho-5 niumbromid als Kondensationskomponente der Formel II einsetzt.
    9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man
    5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(palmitoyloxy)-cyclohex-l-10 en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al oder
    5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(palmitoyloxy)-cyclohex-l-
    en-1 -yl] -3 -methyl-penta-2,4-dien-1 -triphenylphospho-niumbromid als Kondensationskomponente der Formel II einsetzt. 15 10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der R2 eine im v erliegenden System zur Hydroxygruppe leicht verseifbare Acyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, 60 dass man
    5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(monochloracetoxy)-cyclohex-
    l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al oder 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(monochloracetoxy)-cyclohex-l-en-l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphos-65 phoniumbromid als Kondensationskomponente der Formel II einsetzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man
  5. 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(oleoyloxy)-cyclohex-l-en-
    l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al oder 5-[2,6,6-Trimethyl-3-oxo-4-(oleoyloxy)-cyclohex-l-en-20 l-yl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphospho-niumbromid als Kondensationskomponente der Formel II einsetzt.
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