CH410890A

CH410890A - Procédé de préparation d'un nouveau réactif utile notamment pour l'obtention de certaines lactones de composés stéroïdes

Info

Publication number: CH410890A
Application number: CH458563A
Authority: CH
Inventors: Bertin Daniel; Perronnet Jacques
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1962-04-18
Filing date: 1963-04-10
Publication date: 1966-04-15
Also published as: GB1036085A; FR1359623A; US3264322A

Description


  



  Procédé de préparation d'un nouveau réactif utile notamment pour l'obtention
 de certaines lactones de composés stéroïdes
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un nouveau réactif utile notamment pour l'obtention de certaines lactones de composés stéroïdes, ce procédé étant caractérisé par le fait que l'on bloque les fonctions alcools en position 1 et 2 du trihydroxy-1, 2,4-butane de formule II, sous forme d'un   cétonide,    estérifie l'hydroxyle en position 4 du   cétonide    obtenu de formule III par action d'un dérivé fonctionnel d'un acide sulfonique en ester correspondant du   cétonide    du trihydroxy-1, 2,4-butane de formule IV,

   que l'on fait réagir avec un halogénure alcalin et obtient finalement l'halogénure du   cétonide    cherché de formule   I.   



   Le réactif obtenu par le procédé de l'invention est constitué par un composé de formule générale I :
EMI1.1     
 dans laquelle X représente un halogène, tel que le brome ou l'iode, et Ri et R2, égaux ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 10 atomes de carbone.



   Selon les modes d'exécution préférés, le procédé de l'invention peut tre effectué de la manière suivante :   -Le      cétonide    du   trihydroxy-1,    2,4-butane de for
 mule III est préparé par réaction du triol avec
 une cétone aliphatique telle que : acétone, di   éthylcétone, méthyléthylcétone, méthylisopropyl-   
 cétone,   diisopropylcétone,      -méthyl-pentane-2-   
 one,   ter-butylméthylcétone,    etc., en présence d'un
 acide comme catalyseur, tel que l'acide perchlo
 rique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique,
 l'acide phosphorique, l'acide   para-toluènesulfoni-   
 que, etc.



  -L'estérification de l'hydroxyle en 4 du   cétonide   
 du trihydroxy-1, 2,4-butane de formule III est
 effectuée au moyen d'un dérivé d'un acide sul
 fonique tel que le chlorure, l'acide sulfonique
 étant choisi dans le groupe de l'acide   méthyl-   
 sulfonique, l'acide   p-toluène-sulfonique,    l'acide
   benzène-sulfonique,    n-propyl-sulfonique, l'acide
 isopropyl-sulfonique, l'acide t-butyl-sulfonique,
 etc., et   l'on    opère en présence d'une base tertiaire
 telle que la pyridine, la   triéthylamine,    la tri
   méthylamine,    la   tripropylamine,    la   diméthyl-   
 aniline, la   diéthyl-aniline,    la collidine, la nicotine,

  
 la   N-méthyl-morpholine,    la   N-éthyl-morpholine,   
 l'a,   y-lutidine,    etc, et éventuellement   d'un    tiers
 solvant inerte.



  -L'halogénation de 1'ester en 4 du   cétonide    du
   trihydroxy-1,    2,4-butane est effectuée au moyen
 d'un bromure ou iodure d'un métal alcalin.



  -L'halogénation est effectuée dans un solvant tel
 que l'acétone, la   méthyléthyl-cétone,    la   méthyl-   
   isobutyl-cétone,    la   diéthylcétone,    etc.



   Parmi les composés de formule générale I, on choisit avantageusement   l'isopropylidène-dioxy-1,    2bromo-4-butane. On peut l'obtenir en partant du   trihydroxy-1,    2,4-butane de formule II, dont on bloque les fonctions alcools en position 1 et 2 sous forme   d'acétonide,    en le faisant réagir avec l'acétone en présence de l'acide perchlorique comme catalyseur, ce qui conduit à   l'isopropylidène-dioxy-1,    2  hydroxy-4-butane    de formule III (avec Ri =   R2      =-CHg), estérifie l'hydroxyle    en position 4 de celui-ci au moyen du chlorure de   mésyle    en présence de pyridine, en   mésylate    de   l'isopropylidène-dioxy-      1,

      2-hydroxy-4-butane de formule IV (avec Ri =   Rg   
   =-C : H3, R3 =-SO2CH3) que l'on    fait réagir avec le bromure de lithium dans l'acétone et obtient finalement le composé cherché de formule I (avec   X = Br, R1 = R2 =-CH > ).   



   On sait que pour l'édification d'une lactone stéroide au départ du 17-céto-stéroide correspondant, on était obligé d'après les procédés connus jusqu'ici de passer par les dérivés   éthynylés,    ce qui nécessitait par la suite le recours à une réduction par hydrogénation catalytique et présentait en conséquence le risque d'affecter les autres fonctions réductibles du radical stéroïde.



   Par contre, l'emploi des nouveaux composés préparés suivant le procédé de l'invention permet   d'évi-    ter cet inconvénient et rend possible la condensation avec la future chaîne latérale, susceptible par la suite de fournir la lactone cherchée, sans avoir besoin de tenir compte de fonctions réductibles éventuelles, comme on le verra ci-dessous et dans les brevets français   No    1334968 et   No    1380412.



   Les nouveaux composés peuvent   tre    employés dans le but d'obtenir une lactone en transformant tout d'abord un des composés de formule I obtenus selon l'invention en dérivé magnésien correspondant, condensant ce dernier par une réaction de Grignard sur le carbonyle en 17 ou 16 d'un stéroïde pour obtenir le carbinol correspondant, dont on libère les fonctions alcools bloquées sous formes de   cétonide,    puis dégradant la chaîne latérale avec cyclisation simultanée, ce qui conduit à un   hémicétal    cyclique, que l'on peut oxyder finalement en lactone correspondante.



   Bien entendu, dans le cas où le stéroïde en question posséderait d'autres groupes carbonyles sus  ceptibles    de réagir avec le composé de formule   I,    il faut les bloquer au préalable sous forme, par exem  ple,    d'énamines, afin de les protéger.



   L'exemple suivant, illustré par le schéma annexé dans lequel X, Ri et Ra ont les   significations préci-    tées et   Rg    représente le reste   d'un    acide sulfonique, fera mieux comprendre l'invention.



   Exemple
Préparation   d'isopropylidène-dioxy-1,    2-bromo-4
 butane de formule I.



  Stade A : Préparation   d'isopropylidene-dioxy-1,    2
   hydroxy-4-butane de formule 111    (avec
 Ri =   R = CHo).   



   On prépare le mélange réactionnel suivant : -Trihydroxy-1, 2,4-butane   250      g   
Acétone 31 -Acide perchlorique à   65 ouzo    25 cm3
 On abandonne le mélange à température ambiante sous azote et sous agitation pendant deux heures environ, puis ajoute 65 g de carbonate de sodium, continue l'agitation pendant une heure, filtre, ajoute au filtrat 1,5   criv    de   triéthylamine,    puis chasse l'acétone sous léger vide et rectifie sous vide de 20 mm. On recueille 252 g d'une fraction distillant sous 20   mm à 107-109  C (composé    de formule III, avec   Rt=R=CH3).    Point d'ebullition sous 760 mm :   207  C, M= 1,    439.



   Le produit est soluble dans l'alcool et l'acétone, insoluble dans   l'eau    et les alcalis dilués aqueux ; les acides dilués aqueux le décomposent.



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



  Stade B :   Preparation du mesylate d'isopropylidene-       dioxy-1, 2-hydroxy-4-butane de formule IV   
 (avec Ri   =      Rj      =-CH3,      R3      = SO./CH3).   



   On dissout 100 g de composé de formule III (avec Ri = Ra   =-CH3)    dans 125   cor de    pyridine, refroidit la solution   à-400    C et introduit lentement 54   cm3    de chlorure de   mésyle    puis laisse la   tempé-    rature remonter entre-10 et-5 C et agite   pen-    dant deux heures.

   On laisse ensuite revenir   à tempé-    rature ambiante puis ajoute de   l'eau,    extrait à l'éther, lave 1'extrait successivement avec une solution de bicarbonate de sodium, une solution normale de soude et abandonne pendant une nuit sous agitation avec une solution de bicarbonate de sodium en présence de   triéthylamine.    On lave ensuite à   l'eau    salée, sèche sur sulfate de magnésium, concentre sous azote et obtient   140 g d'un    liquide qui est le com   posé de formule IV brut (avec Ri 2=-CH"
 t3 =-S022   
 Il est soluble dans le chloroforme, insoluble dans   l'eau    et les alcalis dilués aqueux ; les acides dilués aqueux le décomposent.



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   D'autre part, on peut aussi préparer facilement, d'une façon similaire, l'acétate de   l'isopropylidène-    dioxy-1, 2-hydroxy-4-butane, en faisant réagir   l'iso-      propylidene-dioxy-1,      2-hydroxy-4-butane    de formule
III, avec l'anhydride acétique dans la pyridine. On obtient ainsi un liquide dont le point d'ébullition sous 760 mm est de   205       C,      n2D    = 1,430.



   I1 est soluble dans le chloroforme, peu soluble dans l'éther, insoluble dans 1'eau et les alcalis dilués aqueux ; les alcalis dilués aqueux le décomposent.



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



  Stade C :   Préparatioil      de l'isopropylidene-dioxy-1,    2
   bromo-4-butane    de   formule    I (avec X    = Br, R1 = Ra =-CH).   



   On introduit 280 g de bromure de lithium dans 1.400   cm3 d'acétone,    puis ajoute 140 g de   mésy-    late   d'isopropylidène-dioxy-1,    2-hydroxy-4-butane et 7,5   cm3    de   triéthylamine    de formule IV (avec Ri = R   ; =-CHg, Rg =-SOjCHg).    On porte au reflux le mélange réactionnel sous agitation pendant 5 heures environ puis ajoute 1.500 cm3 d'eau, sépare la phase organique, puis extrait la phase   hydro-acéto-    nique à l'éther, sèche 1'extrait éthéré et concentre sous azote. On joint ensuite le résidu de 1'extrait éthéré à la phase organique et abandonne la solution sur carbonate de potassium en présence de   triéthyl-    amine.

   On filtre ensuite, puis rectifie sous vide et obtient 55 g de composé de formule I (avec X   =    Br,   Rt =-CH). Point d'ébullition    (sous 18-19 mm
Hg) =   89-90"C, n    = 1,462.



   Le produit est soluble dans l'acétone et le chloroforme, insoluble dans   l'eau    et les alcalis dilues aqueux ; les acides dilués aqueux le décomposent.



     Analyse : C7Ht302Br =    209,09
 Calculé   : C40, 20 /o H6, 26 /o Br    38,220/o
 Trouvé   : C40, 3  /o H6, 1  /o    Br 37,9 O/o
 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   Le composé de formule I (avec X = Br et R,   = R. =-CH3) peut tre    facilement hydrolyse, le cas échéant, par action d'un acide tel que l'acide chlorhydrique. On obtient ainsi le   dihydroxy-1,    2bromo-4-butane,   7t= 1.    475, soluble dans le chloroforme, l'alcool et l'eau.



   Ce composé   n'est    pas décrit dans la littérature.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation des composés de formule générale 1 : EMI3.1 dans laquelle X représente un halogène et Rt et R2, égaux ou différents, représentent un radical d'alcoyle inférieur ayant d'un à dix atomes de carbone, carac térisé en ce que l'on bloque les fonctions alcools en position 1 et 2 du trihydroxy-1, ?, 4-butane de formule II, sous forme d'un cétonide, estérifie l'hy- droxyle en position 4 du cétonide obtenu de formule III par action d'un dérivé fonctionnel d'un acide sulfonique en ester correspondant du cétonide du trihydroxy-1, 2,

4-butane de formule IV, que l'on fait réagir avec un halogénure alcalin et obtient finalement l'halogénure du cétonide cherché de formule I.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le cétonide du trihydroxy-1, 2,4-butane de formule III est préparé par réaction du triol avec une cétone aliphatique telle que acétone, diéthyl- cétone, méthylethylcétone, méthylisopropylcétone, di isopropylcétone, (3-méthyl-pentane-2-one, tert-butyl méthylcétone, etc., en présence d'un acide comme catalyseur, tel que l'acide perchlorique, l'acide chlor- hydrique, l'acide sulfurique, 1'acide phosphorique, l'acide para-toluene-sulfonique, etc.

2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'estérification de l'hydroxyle en 4 du cétonide du trihydroxy-1, 2,4-butane de formule III est effectuée au moyen d'un dérivé d'un acide sulfonique, tel que le chlorure, l'acide sulfonique étant choisi dans le groupe de l'acide méthylsulfonique, I'acide p-toluenesulfonique, l'acide benzènesulfonique, n-propyl-sulfonique, l'acide isopropylsulfonique, I'acide t-butyl-sulfonique, etc., et l'on opère en présence d'une base tertiaire telle que la pyridine, la triéthylarmine, la triméthylamine, la tripropylamine, la diméthylaniline, la diéthylaniline, la collidine, la nicotine,

la N-méthyl-morpholine, la N-éthyl-morpho- line, la a, y-lutidine, etc., et éventuellement, d'un tiers solvant inerte.

3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'halogénation de 1'ester en 4 du cétonide du trihydroxy-1, 2,4-butane est effectuée au moyen d'un bromure ou iodure du lithium, du sodium ou du potassium.

4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue l'halogénation au moyen d'un solvant tel que l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone ou la diéthylcétone.

5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie comme produit de départ le tri hydroxy-1, 2,4-butane, on le fait réagir avec l'acétone en présence d'acide perchlorique comme catalyseur, ce qui conduit à l'isopropylidène-dioxy-1, 2hydroxy-4-butane, estérifie l'hydroxyle en position 4 de celui-ci au moyen du chlorure de mésyle en présence de pyridine en mésylate de l'isopropylidène- dioxy-1, 2-hydroxy-4-butane, que l'on fait réagir avec le bromure de lithium dans l'acétone et obtient finalement l'isopropylidène-dioxy-1, 2-bromo-4-butane cherché.