CH410890A - Procédé de préparation d'un nouveau réactif utile notamment pour l'obtention de certaines lactones de composés stéroïdes - Google Patents
Procédé de préparation d'un nouveau réactif utile notamment pour l'obtention de certaines lactones de composés stéroïdesInfo
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Description
Procédé de préparation d'un nouveau réactif utile notamment pour l'obtention
de certaines lactones de composés stéroïdes
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un nouveau réactif utile notamment pour l'obtention de certaines lactones de composés stéroïdes, ce procédé étant caractérisé par le fait que l'on bloque les fonctions alcools en position 1 et 2 du trihydroxy-1, 2,4-butane de formule II, sous forme d'un cétonide, estérifie l'hydroxyle en position 4 du cétonide obtenu de formule III par action d'un dérivé fonctionnel d'un acide sulfonique en ester correspondant du cétonide du trihydroxy-1, 2,4-butane de formule IV,
que l'on fait réagir avec un halogénure alcalin et obtient finalement l'halogénure du cétonide cherché de formule I.
Le réactif obtenu par le procédé de l'invention est constitué par un composé de formule générale I :
EMI1.1
dans laquelle X représente un halogène, tel que le brome ou l'iode, et Ri et R2, égaux ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 10 atomes de carbone.
Selon les modes d'exécution préférés, le procédé de l'invention peut tre effectué de la manière suivante : -Le cétonide du trihydroxy-1, 2,4-butane de for
mule III est préparé par réaction du triol avec
une cétone aliphatique telle que : acétone, di éthylcétone, méthyléthylcétone, méthylisopropyl-
cétone, diisopropylcétone, -méthyl-pentane-2-
one, ter-butylméthylcétone, etc., en présence d'un
acide comme catalyseur, tel que l'acide perchlo
rique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique,
l'acide phosphorique, l'acide para-toluènesulfoni-
que, etc.
-L'estérification de l'hydroxyle en 4 du cétonide
du trihydroxy-1, 2,4-butane de formule III est
effectuée au moyen d'un dérivé d'un acide sul
fonique tel que le chlorure, l'acide sulfonique
étant choisi dans le groupe de l'acide méthyl-
sulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide
benzène-sulfonique, n-propyl-sulfonique, l'acide
isopropyl-sulfonique, l'acide t-butyl-sulfonique,
etc., et l'on opère en présence d'une base tertiaire
telle que la pyridine, la triéthylamine, la tri
méthylamine, la tripropylamine, la diméthyl-
aniline, la diéthyl-aniline, la collidine, la nicotine,
la N-méthyl-morpholine, la N-éthyl-morpholine,
l'a, y-lutidine, etc, et éventuellement d'un tiers
solvant inerte.
-L'halogénation de 1'ester en 4 du cétonide du
trihydroxy-1, 2,4-butane est effectuée au moyen
d'un bromure ou iodure d'un métal alcalin.
-L'halogénation est effectuée dans un solvant tel
que l'acétone, la méthyléthyl-cétone, la méthyl-
isobutyl-cétone, la diéthylcétone, etc.
Parmi les composés de formule générale I, on choisit avantageusement l'isopropylidène-dioxy-1, 2bromo-4-butane. On peut l'obtenir en partant du trihydroxy-1, 2,4-butane de formule II, dont on bloque les fonctions alcools en position 1 et 2 sous forme d'acétonide, en le faisant réagir avec l'acétone en présence de l'acide perchlorique comme catalyseur, ce qui conduit à l'isopropylidène-dioxy-1, 2 hydroxy-4-butane de formule III (avec Ri = R2 =-CHg), estérifie l'hydroxyle en position 4 de celui-ci au moyen du chlorure de mésyle en présence de pyridine, en mésylate de l'isopropylidène-dioxy- 1,
2-hydroxy-4-butane de formule IV (avec Ri = Rg
=-C : H3, R3 =-SO2CH3) que l'on fait réagir avec le bromure de lithium dans l'acétone et obtient finalement le composé cherché de formule I (avec X = Br, R1 = R2 =-CH > ).
On sait que pour l'édification d'une lactone stéroide au départ du 17-céto-stéroide correspondant, on était obligé d'après les procédés connus jusqu'ici de passer par les dérivés éthynylés, ce qui nécessitait par la suite le recours à une réduction par hydrogénation catalytique et présentait en conséquence le risque d'affecter les autres fonctions réductibles du radical stéroïde.
Par contre, l'emploi des nouveaux composés préparés suivant le procédé de l'invention permet d'évi- ter cet inconvénient et rend possible la condensation avec la future chaîne latérale, susceptible par la suite de fournir la lactone cherchée, sans avoir besoin de tenir compte de fonctions réductibles éventuelles, comme on le verra ci-dessous et dans les brevets français No 1334968 et No 1380412.
Les nouveaux composés peuvent tre employés dans le but d'obtenir une lactone en transformant tout d'abord un des composés de formule I obtenus selon l'invention en dérivé magnésien correspondant, condensant ce dernier par une réaction de Grignard sur le carbonyle en 17 ou 16 d'un stéroïde pour obtenir le carbinol correspondant, dont on libère les fonctions alcools bloquées sous formes de cétonide, puis dégradant la chaîne latérale avec cyclisation simultanée, ce qui conduit à un hémicétal cyclique, que l'on peut oxyder finalement en lactone correspondante.
Bien entendu, dans le cas où le stéroïde en question posséderait d'autres groupes carbonyles sus ceptibles de réagir avec le composé de formule I, il faut les bloquer au préalable sous forme, par exem ple, d'énamines, afin de les protéger.
L'exemple suivant, illustré par le schéma annexé dans lequel X, Ri et Ra ont les significations préci- tées et Rg représente le reste d'un acide sulfonique, fera mieux comprendre l'invention.
Exemple
Préparation d'isopropylidène-dioxy-1, 2-bromo-4
butane de formule I.
Stade A : Préparation d'isopropylidene-dioxy-1, 2
hydroxy-4-butane de formule 111 (avec
Ri = R = CHo).
On prépare le mélange réactionnel suivant : -Trihydroxy-1, 2,4-butane 250 g
Acétone 31 -Acide perchlorique à 65 ouzo 25 cm3
On abandonne le mélange à température ambiante sous azote et sous agitation pendant deux heures environ, puis ajoute 65 g de carbonate de sodium, continue l'agitation pendant une heure, filtre, ajoute au filtrat 1,5 criv de triéthylamine, puis chasse l'acétone sous léger vide et rectifie sous vide de 20 mm. On recueille 252 g d'une fraction distillant sous 20 mm à 107-109 C (composé de formule III, avec Rt=R=CH3). Point d'ebullition sous 760 mm : 207 C, M= 1, 439.
Le produit est soluble dans l'alcool et l'acétone, insoluble dans l'eau et les alcalis dilués aqueux ; les acides dilués aqueux le décomposent.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade B : Preparation du mesylate d'isopropylidene- dioxy-1, 2-hydroxy-4-butane de formule IV
(avec Ri = Rj =-CH3, R3 = SO./CH3).
On dissout 100 g de composé de formule III (avec Ri = Ra =-CH3) dans 125 cor de pyridine, refroidit la solution à-400 C et introduit lentement 54 cm3 de chlorure de mésyle puis laisse la tempé- rature remonter entre-10 et-5 C et agite pen- dant deux heures.
On laisse ensuite revenir à tempé- rature ambiante puis ajoute de l'eau, extrait à l'éther, lave 1'extrait successivement avec une solution de bicarbonate de sodium, une solution normale de soude et abandonne pendant une nuit sous agitation avec une solution de bicarbonate de sodium en présence de triéthylamine. On lave ensuite à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium, concentre sous azote et obtient 140 g d'un liquide qui est le com posé de formule IV brut (avec Ri 2=-CH"
t3 =-S022
Il est soluble dans le chloroforme, insoluble dans l'eau et les alcalis dilués aqueux ; les acides dilués aqueux le décomposent.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
D'autre part, on peut aussi préparer facilement, d'une façon similaire, l'acétate de l'isopropylidène- dioxy-1, 2-hydroxy-4-butane, en faisant réagir l'iso- propylidene-dioxy-1, 2-hydroxy-4-butane de formule
III, avec l'anhydride acétique dans la pyridine. On obtient ainsi un liquide dont le point d'ébullition sous 760 mm est de 205 C, n2D = 1,430.
I1 est soluble dans le chloroforme, peu soluble dans l'éther, insoluble dans 1'eau et les alcalis dilués aqueux ; les alcalis dilués aqueux le décomposent.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade C : Préparatioil de l'isopropylidene-dioxy-1, 2
bromo-4-butane de formule I (avec X = Br, R1 = Ra =-CH).
On introduit 280 g de bromure de lithium dans 1.400 cm3 d'acétone, puis ajoute 140 g de mésy- late d'isopropylidène-dioxy-1, 2-hydroxy-4-butane et 7,5 cm3 de triéthylamine de formule IV (avec Ri = R ; =-CHg, Rg =-SOjCHg). On porte au reflux le mélange réactionnel sous agitation pendant 5 heures environ puis ajoute 1.500 cm3 d'eau, sépare la phase organique, puis extrait la phase hydro-acéto- nique à l'éther, sèche 1'extrait éthéré et concentre sous azote. On joint ensuite le résidu de 1'extrait éthéré à la phase organique et abandonne la solution sur carbonate de potassium en présence de triéthyl- amine.
On filtre ensuite, puis rectifie sous vide et obtient 55 g de composé de formule I (avec X = Br, Rt =-CH). Point d'ébullition (sous 18-19 mm
Hg) = 89-90"C, n = 1,462.
Le produit est soluble dans l'acétone et le chloroforme, insoluble dans l'eau et les alcalis dilues aqueux ; les acides dilués aqueux le décomposent.
Analyse : C7Ht302Br = 209,09
Calculé : C40, 20 /o H6, 26 /o Br 38,220/o
Trouvé : C40, 3 /o H6, 1 /o Br 37,9 O/o
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Le composé de formule I (avec X = Br et R, = R. =-CH3) peut tre facilement hydrolyse, le cas échéant, par action d'un acide tel que l'acide chlorhydrique. On obtient ainsi le dihydroxy-1, 2bromo-4-butane, 7t= 1. 475, soluble dans le chloroforme, l'alcool et l'eau.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation des composés de formule générale 1 : EMI3.1 dans laquelle X représente un halogène et Rt et R2, égaux ou différents, représentent un radical d'alcoyle inférieur ayant d'un à dix atomes de carbone, carac térisé en ce que l'on bloque les fonctions alcools en position 1 et 2 du trihydroxy-1, ?, 4-butane de formule II, sous forme d'un cétonide, estérifie l'hy- droxyle en position 4 du cétonide obtenu de formule III par action d'un dérivé fonctionnel d'un acide sulfonique en ester correspondant du cétonide du trihydroxy-1, 2,4-butane de formule IV, que l'on fait réagir avec un halogénure alcalin et obtient finalement l'halogénure du cétonide cherché de formule I.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le cétonide du trihydroxy-1, 2,4-butane de formule III est préparé par réaction du triol avec une cétone aliphatique telle que acétone, diéthyl- cétone, méthylethylcétone, méthylisopropylcétone, di isopropylcétone, (3-méthyl-pentane-2-one, tert-butyl méthylcétone, etc., en présence d'un acide comme catalyseur, tel que l'acide perchlorique, l'acide chlor- hydrique, l'acide sulfurique, 1'acide phosphorique, l'acide para-toluene-sulfonique, etc.2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'estérification de l'hydroxyle en 4 du cétonide du trihydroxy-1, 2,4-butane de formule III est effectuée au moyen d'un dérivé d'un acide sulfonique, tel que le chlorure, l'acide sulfonique étant choisi dans le groupe de l'acide méthylsulfonique, I'acide p-toluenesulfonique, l'acide benzènesulfonique, n-propyl-sulfonique, l'acide isopropylsulfonique, I'acide t-butyl-sulfonique, etc., et l'on opère en présence d'une base tertiaire telle que la pyridine, la triéthylarmine, la triméthylamine, la tripropylamine, la diméthylaniline, la diéthylaniline, la collidine, la nicotine,la N-méthyl-morpholine, la N-éthyl-morpho- line, la a, y-lutidine, etc., et éventuellement, d'un tiers solvant inerte.3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'halogénation de 1'ester en 4 du cétonide du trihydroxy-1, 2,4-butane est effectuée au moyen d'un bromure ou iodure du lithium, du sodium ou du potassium.4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue l'halogénation au moyen d'un solvant tel que l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone ou la diéthylcétone.5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie comme produit de départ le tri hydroxy-1, 2,4-butane, on le fait réagir avec l'acétone en présence d'acide perchlorique comme catalyseur, ce qui conduit à l'isopropylidène-dioxy-1, 2hydroxy-4-butane, estérifie l'hydroxyle en position 4 de celui-ci au moyen du chlorure de mésyle en présence de pyridine en mésylate de l'isopropylidène- dioxy-1, 2-hydroxy-4-butane, que l'on fait réagir avec le bromure de lithium dans l'acétone et obtient finalement l'isopropylidène-dioxy-1, 2-bromo-4-butane cherché.
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