<Desc/Clms Page number 1>
Procédé pour la préparation de pentaénes.
La constitution de la vitamine A est connue depuis 1933 (Karrer, Helvetica Chimica Acta, 16 (1933) page 557). Depuis cette époque, de nombreux essais ont été effectués en vue de la préparation synthétique de composés actifs de vitamine A. Par exemple, il a été proposé en 1942 de préparer des composés ayant
<Desc/Clms Page number 2>
la constitution de la vitamine A en partant de l'aldéhyde
EMI2.1
C14H220 (4, -(21,61,61-triméthyl-cyclo-hexène-(11)-yl)-)2- méthyl-butène-(2)-al-(1)) de la manière suivante (Heilbron, Journal of Chemical Society, Londres (1942) page 727) : ad- ditior. de l'acétylène et de la méthyl -w- alkoxy-éthyl-cétone ou de son produit de condensation, tra.nsforma.tion anionotrope, hydrogénation partielle de la liaison triplent déshydratation à un moment quelconque de la synthèse.
On ne possède actuelle- ment aucun renseignement au sujet des résultats pratiques ob- tenus par ce procédé. Des procédés analogues de préparation des éthers de vitamine A font l'objet des brevets américains Nos. 2,369,157 et 2,382,086 au nom de N. Milas. Mais, dans ces brevets, la formule de constitution attribuée à l'aldéhyde C14H220 est inexacte et, en conséquence, on n'a pas vu que les produits de condensation doivent subir une transformation ally- lique avant la séparation de l'eau ou de l'acide. On s'efforce de provoquer la déshydratation soit par chauffage en présence de l'acide p-toluol-sulfonique dans le toluol, soit par halogé- nation au moyen d'un halogénure de phosphore et séparation de l'acide par un alcali alcoolique.
La transformation allylique non prévue comme conséquence de la réaction ne s'effectue par ces deux procédés que dans une mesure limitée et, par suite, on n'obtient ainsi que des composés peu actifs de vitamine A.
Il a été actuellement établi que peuvent être obtenus des composés actifs de vitamine A en condensant le 4-(2',6',6'-
EMI2.2
triméthyl-cyclohexéne-(1')-yl)-2-méthjrl-buténe-(2)-al-(1) au moyen d'une réaction de Grignard avec un éther de 1-oxy-3- méthyl-pentène-(2)-in-(4), en hydrogénant partiellement l'éther
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
ainsi obtenu de 1.-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclo- hexényl-nonadiène-(2,7)-in-(4) dans un ordre de succession quelconque en faisant agir 1 mol. d'hydrogène sur la liaison tripla, en estérifiant par traitement avec un agent d'acylation, puis en séparant l'acide par chauffage, en opérant de préférence en présence d'un agent basique.
La synthèse s'effectue suivant les formules ci-après:
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
R = radical alkyle, aryle ou aralkyle R'= radical acyle X = radical hydroxyle ou carbalkoxy.
<Desc/Clms Page number 5>
La synthèse des éthers de vitamine A, qui contiennent tous le système de cinq liaisons doubles conjuguées entre elles, s'effectue avec succès suivant l'invention en formant avec les deux éléments partiels I et II, un produit de condensation III qui comporte trois liaisons doubles et une liaison triple, dont deux seulement sont conjuguées entre elles. On n'obtient la chaîne de pentaène avec ce produit de condensation que pendant le der- nier stade de la réaction parmise en liberté de l'acide, après hydrogénation partielle de:a liaison triple, estérification et transformation d'une liaison double.
Les produits de départ nécessaires, à savoir : le 4-tri- méthyl-cyclohexényl-2-méthyl-buténal et les éthers de 1-oxy-3- méthyl-pentène-(2)-in-(4) peuvent être préparés de la manière suivante:
EMI5.1
On obtient le 4-triméthyl-cyclohexémyl-2-méthyl-butène- (2)-al-(1) en partant du µ-ionone par synthèse de l'éther-sel de glycide, saponification de l'éther-sel de glycide formé et décarboxylation de l'acide glycidique dans le vide en présence du cuivre en poudre. Cette aldéhyde C14H22O peut être purifiée en passant par sa phénylsemicarbazone fondant à 182 C et régé- nérée avant usage par chauffage en présence de l'anhydride phta- lique.
Le l-alkoxy-3-métbyl-pentène-(2)-in-(4) est obtenu en partant du 3-oxy-3-méthyl-pentène-(1)-in-(4) ( qui est le pro- duit de condensation de la méthylvinylcétone et de l'acétylène) en faisant a.gir un acide et un alcool, en éthérifiant ainsi et transformant en même temps le groupe hydroxyle. Le l-méthoxy-3- méthyl-penténe-(2)-in-(4) se forme avec un rendement satisfaisant, par exemple en agitant pendant 4 heures le 3-oxy-3-méthyl-pentène-
<Desc/Clms Page number 6>
(l)-in-(4) avec de l'acide sulfurique méthyl-alcoolique à 30 %.
'Il bout à 73-75 C sous une pression de 100 mm. et son indice de réfraction ND23 = 1.455. On peut ainsi obtenir le 1-alkoxy- 3-méthyl-penténe-(2)-in-(4) par halogénation du 3-oxy-3-méthyl- pentène-(1)-in-(4) par des halogénures de phosphore et décompo- sition de l'halogénure primaire ainsi formé par l'alcoolat de sodium. On peut aussi préparer de cette manière les phényl-et benzyléthers ; en outre on obtient le phényléther avec un rende- ment satisfaisant en partant du bromure primaire par ébullition avec du phénol dans l'acétone en présence du carbonate de potas- sium.
Le premier stade du procédé suivant l'invention est une réaction de Grignard, suivant laquelle l'éther de 1-oxy-3-méthyl- pentène-(2)-in-(4) est décomposé d'abord par 1 mol. d'alkylhalo- génure de magnésium (par exemple d'éthylbromure de magnésium).
Puis on condense le composé de magnésium ainsi obtenu d'une ma- nière connue en soi, avec le 4-triméthyl-cyclohexényl-2-méthyl- butène-(2)-al-(1). La décomposition s'effectue dans les solvants ordinaires, tels que l'éthyléther. On hydrolyse le produit de la réaction de la manière habituelle, par exemple avec une solution d'un sel d'ammonium. L'aldéhyde non décomposée peut être séparée sous forme d'un dérivé cristallisant, par exemple à l'état de phénylsemicarbazone. Mais on purifie les produits de condensation de la formule III, de préférence par distillation. Ce sont des huiles visqueuses, jaunâtres, qui n'absorbent pas de rayons ultra- violets de longueur d'onde supérieure à 260 mu. La solution dans le trichlorure d'arsenic est de couleur violette.
Les produits donnent par le procédé de détermination d.e Zéréwitinoff, des
<Desc/Clms Page number 7>
valeurs correspondant à 1 atome d'hydrogène actif.
Puis, on fait subir au produit de condensation III (éther de 1-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclohexényl- nonadiène-(2,7)-in-(4) ), de préférence après purification, l'hydrogénation partielle de la liaison triple. (Le mode de mise en oeuvre comportant un ordre de succession différent des réactions sera décrit plus loin séparément). Comme cata- lysateurs, on peut employer, par exemple, le carbonate de calcium-palladium et le sulfate de baryum-palladium. Le char- bon palladié sur lequel on adsorbe de la quinoléine avant de s'en servir convient particulièrement à l'hydrogénation sé- lective de la liaison triple. On interrompt l'arrivée de l'hy- drogène une fois absorbée la quantité calculée. Il n'est pas nécessaire d'isoler et de purifier le produit hydrogéné.
Ces produits sont des huiles visqueuses, jaunâtres, qui n'absorbent pas de rayons ultra-violets de longueur d'onde supérieure à 250 mu., et se dissolvent dans le trichlorure d'arsenic ou dans une solution d'acide trichloracétique dans le chloroforme en colorant la solution en bleu.
Les produits de condensation IV obtenus par hydrogéna- tion partielle (éther de 1-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-triméthyl- cyclohexényl-nonatriène-(2,4,7) ) sont traités par un moyen provoquant une transformation dite allylique et, de ce fait, le groupe hydroxyle en position 6 prend la position 8 avec sub- stitution éventuelle simultanée et la liaison double voisine vient dans la position 6. A cet effet, on transforme les éthers
EMI7.1
de 1-oçT-3,7-diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclohexéryl-nonatriéne- (2,4,7) d'une manière connue en soi par traitement par un agent d'acylation organique et par chauffage. On choisit;un procédé ne donnant pas lieu à des réactions secondaires indésirables (polymérisation, etc).
L'estérification par des agents
<Desc/Clms Page number 8>
d'acylation organiques s'effectue en faisant agir des anhydrides aussi bien que des chlorures acides et le déplacement de la li- aison double s'effectue soit en même temps que l'estérification, soit par un chauffage y faisant suite. La séparation de l'acide, qui doit s'effectuer au cours du stade de réaction suivant, peut s'effectuer dans les conditions de transformation et d'estérifi- cation, par exemple par ébullition avec l'anhydryde acétique et un acétate alcalin ou avec l'anhydride phtalique dans le benzol.
Pour introduire une nouvelle liaison double dans les composés V, on met de l'acide en liberté, étant donné que, de ce fait, le pentaène cherché (éther de vitamine A) est stable.
La mise en liberté de l'acide carboxylique peut s'effectuer par chauffage et en faisant agir un agent basique, éventuellement en présence d'un agent de dilution. Il est avantageux de choisir des conditions dans lesquelles l'acide mis en liberté se sépare d'une manière continue du mélange de la réaction.
Les mêmes produits peuvent être également obtenus par le mode de mise en oeuvre suivant dans lequel l'ordre de suc- cession des réactions est modifié. On fait agir sur le produit
EMI8.1
de condensation III(éther de 1-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-triméthyl- cyclohexényl-nonadiene-(2,7)-in-(4) ) un a.gent d'acylation, la transformation allylique pouvant s'effectuer en même temps que l'estérification ou par un chauffage ultérieur. On ajoute à la liaison triple de l'éther-sel ainsi obtenu 1 mol. d'hydrogène par h,ydrogénation catalytique partielle. On chauffe le produit de l'hydrogénation partielle pour mettre en liberté 1 mol. d'acide, en opérant de préférence dans un solvant inerte, en présence d'un agent basique.
Ce mode de mise en oeuvre, dans lequel l'acylation
<Desc/Clms Page number 9>
et la transformation allylique s'effectuent avant l'hydrogénation partielle, est représenté par les formule I, II, III, VII, V et VI du schéma de la page 2. L'ordre de succession des réactions peut aussi être en partie la suivante: acylation, hydrogénation partielle, transformation allylique etmise en liberté de l'acide, dans l'ordre des formules I, II, III, IV (X = radical carba.lkoxy), V et VI du schéma des formules. Les moyens d'exécution des divers étages de ce mode de mise en oeuvre sont les mêmes que ceux qui ont été décrits précédemment.
Suivant l'invention, la préparation du méthyléther de vitamine A peut s'effectuer par exemple de la manière suivante:
EMI9.1
on condense le 4-(2',6',6'-triméthyl-cyclohexène-(l')-yl)-2-méthyl- butène-(2)-al-(1) avec le 1-méthoxY-3-méthyl-pentène-(2)-in-(4) à l'aide d'l mol. d'éthyl-bromure de magnésium. On ajoute 1 mol d'hydrogène à la liaison triple du l-méthoxy-3,7-diméthyl-6-oxy- 9-triméthyl-cyclohexényl-nonadiène-(2,7)-in-(4) ainsi formé,-en employant un catalyseur de charbon palladié, sur lequel on ad- sorbe de la quinoléine avant de s'en servir. Puis on acétyle le
EMI9.2
1-méthoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-tri.m.éthyl-cy clohexényl-nonatriène- (2,4,7) ainsi formé par ébullition avec l'anhydride acétique et l'acétate de potassium.
Puis on fait bouillir le produit qui con- tient déjà de faibles quantités de méthyléther de vitamine A avec de l'amylate de potassium tertiaire dans l'alcool amylique ter- tiaire.
Une variante de ce procédé consiste à faire bouillir le
EMI9.3
1-méthoxy-3,7-dimé(hyl-6-oxy-9-triméth5Tl-cyclohéxeryl-nonatriéne- (2,4,7) obtenu par hydrogénation partielle avec de l'anhydride phtalique dans un solvant organique inerte.
<Desc/Clms Page number 10>
Suivant les modes de mise en oeuvre de l'invention -décrits ci-dessus, on obtient des pentaénes (éthers de vitamine A) qui possèdent la même activité biologique que la vitamine A et ses dérivés obtenus en partant de produits naturels. Les pro- duits obtenus suivant l'invention se caractérisent par un maximum d'absorption à 328 mu dans le spectre ultra-violet et par les réactions colorées caractéristiques de la vitamine A avec le trichlorure d'antimoine, le trichlorure d'arsenic, le silicate d'aluminium (tonsil) et l'acide trichloracétique.
Les produits suivant l'invention peuvent être purifiés par les mêmes procédés que les produits très concentrés préparés en partant de produits naturels de la vitamine A et de ses déri- vés (séparation entre des solvants, adsorption chromatographique, distilla.tion effectué avec précaution, etc..). Les produits doivent être protégés, comme la vitamine naturelle A, contre l'action nuisible de la lumière, de l'air et de la chaleur. Il convient d'ajouter des anti-oxydants, qui peuvent également exister pendant toute l'opération de la synthèse; les tocophérols sont des anti-oxydants particulièrement avantageux.
Exemple 1
A une solution d'éthylbromure de magnésium (préparée avec 1 partie en poids de magnésium, 4,6 parties en poids de bromure d'éthyle et 20 parties en volume d'éther), sont incor- porées, peu à peu pendant une heure, 4,5 parties en poids de l-méthoxy-3-méthyl-pentène-(2)-in-(4) dans 10 parties en volume d'éther en agitant. Puis on chauffe pendant 6 heures avec reflux et il se précipite une boue grise quse transforme progressive- ment en pâte ferme. Puis on laisse refroidir et on ajoute en
<Desc/Clms Page number 11>
une heure une solution de 6 parties de 4-triméthyl-cyclohexényl- 2-méthyl-butène-(2)-al-(1) dans 12 parties en volume d'éther, on agite pendant quelques heures à la température ambiante, puis on chauffe pendant 2 heures avec reflux.
On dilue ensuite la so- lution de la réaction avec de l'éther et, avec refroidissement, on ajoute une solution de chlorure d'ammonium à 20 %. On lave avec de l'eau, on sèche avec le sulfate de sodium et on évapore le solvant. On fractionne le résidu dans le vide poussé. On ob- tient ainsi 8 parties en poids de l-méthoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-
EMI11.1
9-trimétbyl-cyclohexényl-nonadiène-(2,7)-in-(4.) bouillant à 161-1630 C sous 0,05 mm sous forme d'huile visqueuse, jaunâtre.
8 parties en poids de ce produit de condensation sont hydrogénées, en solution méthylalcoolique, en présence de 0,02 partie de dl-#-tocophérol à la température ambiante, en employ- ant comme catalysateur 2 parties en poids de charbon palladié à 2 %, sur lequel on adsorbe, avant de s'en servir, une partie en poids de quinoléine.
Apres absorption d'l mol d'hydrogène, on élimine le charbon par filtrage et on concentre le filtrat. On fractionne le résidu dans le vide poussé. On obtient 7,6 parties en poids
EMI11.2
de 1-méthoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclohexényl- nonatriène-(2,4,7) sous forme d'une huile jaunâtre bouillant à 151-1530 C sous 0,05 mm Hg, à indice de réfraction nD22 = 19 1,514, d419 = 0,961.
1 partie en poids du produit de l'hydrogénation partielle est dissoute dans 10 parties en volume d'anhydride acétique et, après avoir ajouté 1 partie en poids d'acétate de potassium, on . chauffe pendant deux heures avec reflux. Puis on évapore la so- lution dans le vide et on reprend le résidu dans l'éther de
<Desc/Clms Page number 12>
pétrole. On lave la solution dans l'éther de pétrole avec du bicarbona.te de sodium et de l'eau, on sèche et on concentre.
On distille le résidu dans un appareil distillatoire molécu- laire sous vide de 10-5mm Hg, à 85-90 C. Le produit de di- stillation est une huile jaunâtre qui absorbe nettement les rayons ultra-violets de 328 mu.
La purification du méthyléther de vitamine A peut s'effectuer par les mêmes procédés que celle des éthers-sels de vitamine A obtenus en partant de produits naturels. En par- ticulier, on enrichit le méthyléther par adsorption dans la solution d'éther de pétrole dans une colonne d'oxyde d'alumi- nium, par développement du chromatogramme par l'éther/de pétrole etéluation de la zône principale à fluorescence jaune ver- dâtre dans la lumière de la lampe de quartz par addition de 20 % d'alcool à l'éther de pétrole (voir Helvetica Chimica Acta 27 (1944) p. 443). On peut aussi éliminer la zône prin- cipale de la colonne par lavage avec l'éther de pétrole et le produit d'éluation à fluorescence de forte couleur jaune con- tient le méthyléther cherché.
Le produit fortement concentré ainsi obtenu du méthyléther est une huile visqueuse, jaune, qui donne toutes les réactions colorées de la vitamine A ou de ses éthers-sels provenant des produits-naturels.
Le composé est efficace dans l'essai d'alimentation des ra,ts déficients à titre de vitamine A.
Exemple 2
10 parties en poids de 1-méthoxy-3,7-diméthyl-6-oxy- 9-triméthyl-cyclohexényl-nonatriène-(2,4,7) (préparé suivant l'exemple 1) sont dissoutes dans 50 parties en volume d'anhydride
<Desc/Clms Page number 13>
acétique, on ajoute 5 parties en poids d'acétate de sodium anhydride et on chauffe pendant 2 heures, à l'abri de la lumière, avec reflux. Puis on évapore l'excès d'anhydride acétique et l'acide acétique glacial qui s'est formé dans le vide et on reprend le résidu dans l'éther de pétrole à point d'ébullition de 30-600 C et dans l'eau. On lave avec une solution de bicar- bonate de sodium et avec de l'eau et on évapore le solvant.
Le résidu dans l'éther de pétrole, qui contient déjà de faibles quantités de méthyléther de vitamine A est dissous dans 20 parties en volume d'alcool amylique tertiaire et on ajoute cette solution en une demi-heure enagitant et en faisant arriver de l'azote à une solution bouillante de 5 parties en poids de po- tassium dans 150 parties en volume d'alcool amylique tertiaire.
Au bout d'l heure, on refroidit la solution de la réaction,' on la dilue avec de l'éther de pétrole bouillant à 30-60 C et on la lave avec de l'alcool méthylique à 95 % et de l'eau. On sèche et on évapore le solvant. Le résidu dans l'éther de pé- trole qui est une huile jaune, épaisse, contient environ 20 % de méthyléther de vitamine A.
Par purification chromatographique, on peut obtenir avec ce produit brut, d'après les indications de l'exemple 1, le méthyléther pur de vitamine A possédant le spectre d'absorption caractéristique de la vitamine A et un point d'ébullition de 90-95 C sous 10-5 mm.
Exemple 3.
1 partie en poids de 1-méthoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9- triméthyl-cyclohexényl-nonadiène-(2,7)-in-(4) (préparé suivant l'exemple 1) est dissoute dans 10 parties en volume d'anhydride
<Desc/Clms Page number 14>
acétique et après avoir ajouté 1 partie en poids d'acétate de potassium, on chauffe pendant 2 heures avec reflux. Puis on évapore la solution dans le vide, on reprend le résidu dans l'éther de pétrole, on le lave avec du bicarbonate de sodium et de l'eau, on le sèche et on le concentre. On distille le résidu dans le vide poussé. On obtient environ 1 partie en poids du composé acétylé, sous forme d'une huile jaunâtre, bouillant à 150-152 C sous 0,08 mm.
11 parties en poids du composé acétylé sont hydrogénés en solution méthlrlalcoolique, en présence de 0,04 parties en poids de dl-#-tocophérol à la température ambiante, à l'aide d'l partie en poids d'un catalyseur de charbon palladié à 4 sur lequel on adsorbe, avant de s'en servir, 0,5 partie en poids de quinoléine. Apres absorption d'l mol d'hydrogène, on élimine le catalyseur par filtrage et on concentre le filtrat.
On fractionne le résidu dans le vide poussé. On obtient 10 parties en poids d'une huile jaunâtre bouillant à 146-148 C sous 0,07 mm Hg.
10 parties en poids du composé partiellement hydrogéné sont dissoutes dans 20 parties en volume d'alcool amylique ter- tiaire et on ajoute en une demi-heure, en agitant et en faisant arriver de l'azote, la solution à une solution bouillante de 5 parties en poids de potassium dans 150 parties en volume d'alcool amylique tertiaire. La solution de la réaction est traitée comme dans l'exemple 2. Le résidu dans l'éther de pé- trole constitué par 5 à 6 parties en poids d'une huile jaune épaisse, contient de 10 à 15 % du méthyléther de vitamine A.
On fait subir au composé hydroxylé soluble dans l'alcool méthy- lique, une nouvelle acétylation et élimination de l'acide.
<Desc/Clms Page number 15>
Exemple 4
10 parties en poids de l-méthoxy-3,7-diméthyl-6-oxy- 9-triméthyl-cyclohexényl-nonadiène-(2,7)-in-(4) (préparé suivant l'exemple 1) sont chauffées dans 30 parties en volume de chloroforme et 70 parties en volume de pyridine à 50 C et, en agitant, on ajoute en une demi-heure une solution de 5 par- ties en poids de chlorure de benzoyle dans 50 parties en vo- lume de chloroforme. On agite pendant 2 heures à 50 C, on laisse refroidir, on dilue la solution de la réaction avec de l'éther de pétrole bouillant à 30-60 C, on lave avec une so- lution de bicarbonate, de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau et on évapore le solvant. On chauffe le résidu.pendant 1 heure à 2000 C, puis on le distille dans le vide poussé.
Après séparation d'une faible quantité de produit léger, la masse principale distille à 160-180 C sous 0,08 mm Hg sous forme d'huile jaune épaisse.
10 parties en poids du composé benzoylé sont hydrogénées, en solution méthylalcoolique, en présence de 0,05 partie en poids de dl-#-tocophérol à la température ambiante, au moyen d'l partie en poids de charbon palladié, sur lequel on adsorbe, avant de s'en servir, 0,5 partie en poids de quinoléine.
Après absorption d'l mol d'hydrogène, on élimine le charbon par filtration et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans 20 parties en volume d!alcool amylique tertiaire et, sui- vant les indications de l'exemple 3, on effectue la séparation de l'acide au moyen de potassium dans l'alcool amylique ter- tiaire. Le méthyléther de vitamine A ainsi formé peut être pu- rifié de la manière habituelle.
<Desc/Clms Page number 16>
Exemple 5 Dans la solution d'l partie en poids de l-méthoxy-
EMI16.1
3 ,7-àiniéthyl-6-oxy-triméthj;1-csrclohexényl-none,triéne-(2,4,7) (préparé suivant l'exemple 1) dans 25 parties en poids de xylol, on fait passer du phosgène sec en agitant et chauffant avec reflux pendant 2 heures. Puis la, solution dans le xylol est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau et est évaporée dans le vide.
La purification du méthyl- éther de vitamine A ainsi formé s'effectue d'après les indi- cations de l'exemple 1.
Exemple 6
5 parties en poids de l-méthoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-
EMI16.2
triméthyl-cyclohexényl-nonatriéne-(2,4,7) (préparé suivant l'exemple 1) sont dissoutes dans 25 parties en volume de ben- zène anhydre et on y ajoute 1 partie en poids d'anhydride phtalique pulvérisé, ainsi que 0,1 partie en poids de #-toco- phérol à titre de stabilisateur. On chauffe le mélange pendant 4 heures à 1000 C (température du bain) à l'abri de l'humidité et en faisant arriver de l'azote. Après refroidissement, on élimine par filtration l'acide pthalique cristallisé et l'excès d'anhydride phtalique, on évapore le filtrat dans le vide et on répartit le résidu entre l'éther de pétrole bouillant à 30 - 60 C et l'alcool méthylique à 95 %.
La matière première non transformée se dissout dans l'alcool méthylique et peut être de nouveau traitée par l'anhydride phtalique. Le méthyl- éther de la vitamine A se trouve dans l'éther de pétrole qu'on lave avec de l'eau, qu'on sèche avec le sulfate de sodium et qu'on évapore. On obtient 4 parties en poids d'un produit brut
<Desc/Clms Page number 17>
qui contient 15 % de méthyléther de vitamine A.
La purification du méthyléther de vitamine A qui possède le spectre d'absorption spécifique de la vitamine A, s'effectue d'après les indications de l'exemple 1.
Exemple 7
6,2 parties en poids de l-butoxy-3-méthyl-pentène (2) -in-(4) (point d'ébullition 71-74 C, sous 10 mm et indice de réfraction nD19 = 1,4540) dans 10 parties en volume d'éther sont ajoutées goutte à goutte, en une demi-heure, dans une atmosphère d'azote, en agitant, dans une solution d'éthylbro- mure de magnésium préparée avec 1 partie en poids de magné- sium', 4,6 parties en poids de bromure d'éthyle et 20 parties en volume d'éther. Par condensation de ce composé avec 6 par-
EMI17.1
ties en poids de 4-triméthyl-cyclohexényl-2-méthyl-butène-(2)- al-(l) en opérant par le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient le 1-butoxy-3,7-àiméthyl-6-oxy-9-triméthyl-c5Tclohexé- nyl-nonadiène-(2,7)-in-(4), qui est une huile jaunâtre, bouil- lant à 180-184 C dans le vide poussé à 0,04 mm; nD20 = 1,512; rendement: 80 %.
Le composé subit, comme dans l'exemple 1, une hydro- génation partielle dans l'alcool méthylique au moyen de char- bon palladié désactivé. Le 1-butoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-
EMI17.2
triméthyl-cyclohexényl-nonatriène-(2p4,7) ainsi obtenu, qui est une huile jaunâtre, bout à 168-170 C sous 0,09 mm; nD20,5 = 1,5087; rendement: 90 %.
On fait bouillir 10 parties en poids de ce composé d'après les indications de l'exemple 6 dans 50 parties en vo- lume de benzène en agitant, avec 2 parties en poids d'anhydride phtalique pulvérisé. On purifie le butyléther ainsi formé de
<Desc/Clms Page number 18>
vitamine A dans le chromatogramme continu au moyen d'éther de pétrole bouillant à 60-80 C dans une colonne contenant une quantité 500 fois plus grande d'oxyde d'aluminium faiblement activé. Le butyléther circule lentement dans la colonne et sa position peut être aisément déterminée par l'intense fluores- cence jaune-verdâtre dans la lumière ultra-violette.
La meilleure fraction du chromatogramn,e continu est caractérisée par la meil- leure stabilité de la réaction colorée de Carr-Price (620 m# # 580 m#) et par le spectre d'absorption caractéristique de la lu- mière ultra-violette de la vitamine A, dont le maximum correspond à 328 m#. (nD20 =1,576). Les sous-produits absorbants aux lon- gueurs d'onde plus faibles sont moins adsorbés et s'enrichissent dans les produits légers. Le l-butoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-tri-
EMI18.1
méthyl-cyclobexénàTl-nonatriéne-(2,4,7) non transformé reste dans la partie supérieure de la colonne d'oxyde d'aluminium.
On le re- prend par l'alcool méthylique et, après évaporation du solvant, on le déshydrate encore une fois de la même manière avec l'anhy- dride phtalique, puis on recueille, dans le chromatogramme continu, une nouvelle quantité de butyléther de vitamine A.
Revendications.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
Process for the preparation of pentaenes.
The constitution of vitamin A has been known since 1933 (Karrer, Helvetica Chimica Acta, 16 (1933) page 557). Since that time, many attempts have been made for the synthetic preparation of active compounds of vitamin A. For example, it was proposed in 1942 to prepare compounds having
<Desc / Clms Page number 2>
the constitution of vitamin A starting from aldehyde
EMI2.1
C14H220 (4, - (21,61,61-trimethyl-cyclo-hexene- (11) -yl) -) 2-methyl-butene- (2) -al- (1)) as follows (Heilbron, Journal of Chemical Society, London (1942) page 727): ad- ditior. acetylene and methyl -w-alkoxy-ethyl-ketone or its condensation product, anionotropic tra.nsforma.tion, partial hydrogenation of the bond triples dehydration at any time during the synthesis.
No information is currently available on the practical results obtained by this process. Analogous processes for preparing vitamin A ethers are the subject of US Patents Nos. 2,369,157 and 2,382,086 in the name of N. Milas. However, in these patents the constitutional formula attributed to the aldehyde C14H220 is incorrect and, therefore, it has not been seen that the condensation products must undergo an allylic transformation before the separation of water or acid. Attempts are made to induce dehydration either by heating in the presence of p-toluol-sulfonic acid in toluol or by halogenation with a phosphorus halide and separation of the acid with an alcoholic alkali.
The allylic transformation not foreseen as a consequence of the reaction takes place by these two methods only to a limited extent and, consequently, only weakly active vitamin A compounds are obtained.
It has now been established that active vitamin A compounds can be obtained by condensing the 4- (2 ', 6', 6'-
EMI2.2
trimethyl-cyclohexene- (1 ') - yl) -2-methjrl-butene- (2) -al- (1) by means of a Grignard reaction with an ether of 1-oxy-3- methyl-pentene- ( 2) -in- (4), partially hydrogenating the ether
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
thus obtained from 1.-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -in- (4) in any order of succession by reacting 1 mol . hydrogen on the tripla bond, esterifying by treatment with an acylating agent, then separating the acid by heating, preferably operating in the presence of a basic agent.
The synthesis is carried out according to the formulas below:
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
R = alkyl, aryl or aralkyl radical R '= acyl radical X = hydroxyl or carbalkoxy radical.
<Desc / Clms Page number 5>
The synthesis of the ethers of vitamin A, which all contain the system of five double bonds conjugated together, is carried out successfully according to the invention by forming with the two partial elements I and II, a condensation product III which has three bonds. doubles and a triple bond, only two of which are conjugated with each other. The pentaene chain is only obtained with this condensation product during the last stage of the acid free reaction, after partial hydrogenation of the triple bond, esterification and transformation of a double bond.
The necessary starting materials, namely: 4-tri-methyl-cyclohexenyl-2-methyl-butenal and 1-oxy-3- methyl-pentene- (2) -in- (4) ethers can be prepared from the following way:
EMI5.1
4-Trimethyl-cyclohexemyl-2-methyl-butene- (2) -al- (1) is obtained starting from µ-ionone by synthesis of the ether-glycide salt, saponification of the ether-glycide salt formed and decarboxylation of glycidic acid in vacuum in the presence of powdered copper. This C14H22O aldehyde can be purified by passing through its phenylsemicarbazone, melting at 182 ° C. and regenerated before use by heating in the presence of phthalic anhydride.
1-Alkoxy-3-metbyl-pentene- (2) -in- (4) is obtained starting from 3-oxy-3-methyl-pentene- (1) -in- (4) (which is the pro- condensation product of methyl vinyl ketone and acetylene) by causing an acid and an alcohol to burn, thereby etherifying and at the same time transforming the hydroxyl group. 1-Methoxy-3-methyl-pentene- (2) -in- (4) is formed in satisfactory yield, for example by stirring 3-oxy-3-methyl-pentene- for 4 hours.
<Desc / Clms Page number 6>
(1) -in- (4) with 30% methyl alcoholic sulfuric acid.
'It boils at 73-75 C under a pressure of 100 mm. and its refractive index ND23 = 1.455. It is thus possible to obtain 1-alkoxy-3-methyl-pentene- (2) -in- (4) by halogenation of 3-oxy-3-methyl-pentene- (1) -in- (4) with halides of phosphorus and decomposition of the primary halide thus formed by the sodium alcoholate. The phenyl and benzyl ethers can also be prepared in this way; furthermore, the phenyl ether is obtained in satisfactory yield starting from the primary bromide by boiling with phenol in acetone in the presence of potassium carbonate.
The first stage of the process according to the invention is a Grignard reaction, according to which the ether of 1-oxy-3-methyl-pentene- (2) -in- (4) is first decomposed by 1 mol. magnesium alkyl halide (eg, magnesium ethylbromide).
The magnesium compound thus obtained is then condensed in a manner known per se, with 4-trimethyl-cyclohexenyl-2-methyl-butene- (2) -al- (1). Decomposition takes place in ordinary solvents, such as ethyl ether. The reaction product is hydrolyzed in the usual manner, for example with a solution of an ammonium salt. The undecomposed aldehyde can be separated in the form of a crystallizing derivative, for example in the form of phenylsemicarbazone. However, the condensation products of formula III are purified, preferably by distillation. These are viscous, yellowish oils which do not absorb ultraviolet rays with a wavelength greater than 260 mu. The solution in arsenic trichloride is purple in color.
The products give by the determination method of Zéréwitinoff,
<Desc / Clms Page number 7>
values corresponding to 1 active hydrogen atom.
Then, the condensation product III (ether of 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -in- (4)) is subjected to. after purification, partial hydrogenation of the triple bond. (The mode of implementation comprising a different order of succession of the reactions will be described separately below). As catalysts, for example, calcium palladium carbonate and barium palladium sulfate can be employed. Palladium on charcoal onto which quinoline is adsorbed prior to use is particularly suitable for the selective hydrogenation of the triple bond. The arrival of hydrogen is stopped once the calculated quantity has been absorbed. It is not necessary to isolate and purify the hydrogenated product.
These products are viscous, yellowish oils, which do not absorb ultra-violet rays with a wavelength greater than 250 mu., And dissolve in arsenic trichloride or in a solution of trichloroacetic acid in chloroform. staining the solution blue.
The products of condensation IV obtained by partial hydrogenation (ether of 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7)) are treated by a means causing a so-called allylic transformation and, therefore, the hydroxyl group in position 6 takes position 8 with possible simultaneous substitution and the neighboring double bond comes in position 6. For this purpose, the ethers are transformed
EMI7.1
of 1-α-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexeryl-nonatriene- (2,4,7) in a manner known per se by treatment with an organic acylating agent and by heating. A process is chosen which does not give rise to undesirable side reactions (polymerization, etc.).
Esterification by agents
<Desc / Clms Page number 8>
Organic acylation is effected by the action of anhydrides as well as acid chlorides and the displacement of the double bond takes place either concurrently with esterification or by subsequent heating. The separation of the acid, which is to take place in the next reaction stage, can be carried out under the conditions of transformation and esterification, for example by boiling with acetic anhydryde and an alkali acetate or with phthalic anhydride in benzol.
In order to introduce a new double bond in the V compounds, the acid is set free, since, therefore, the desired pentaene (vitamin A ether) is stable.
The release of the carboxylic acid can be effected by heating and by causing a basic agent to act, optionally in the presence of a diluting agent. It is advantageous to choose conditions under which the released acid continuously separates from the reaction mixture.
The same products can also be obtained by the following embodiment in which the order of succession of the reactions is modified. We act on the product
EMI8.1
of condensation III (1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -in- (4) ether) an acylating agent, the transformation allylic which can be carried out simultaneously with esterification or by subsequent heating. 1 mol of the ether-salt thus obtained is added to the triple bond. of hydrogen by h, partial catalytic hydrogenation. The product of the partial hydrogenation is heated to release 1 mol. acid, preferably in an inert solvent, in the presence of a basic agent.
This mode of implementation, in which the acylation
<Desc / Clms Page number 9>
and the allylic transformation takes place before the partial hydrogenation, is represented by formulas I, II, III, VII, V and VI of the diagram on page 2. The order of succession of the reactions can also be partly as follows : acylation, partial hydrogenation, allylic transformation and release of the acid, in the order of formulas I, II, III, IV (X = carba.lkoxy radical), V and VI of the diagram of formulas. The means of execution of the various stages of this embodiment are the same as those which have been described previously.
According to the invention, the preparation of the methyl ether of vitamin A can be carried out, for example, as follows:
EMI9.1
4- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (l ') - yl) -2-methyl-butene- (2) -al- (1) is condensed with 1-methoxY-3- methyl-pentene- (2) -in- (4) using 1 mol. of ethyl magnesium bromide. 1 mol of hydrogen is added to the triple bond of the 1-methoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -in- (4) thus formed, -en employing a palladium-carbon catalyst, onto which quinoline is adsorbed before use. Then we acetylate the
EMI9.2
1-methoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-tri.m.ethyl-cy clohexenyl-nonatriene- (2,4,7) thus formed by boiling with acetic anhydride and potassium acetate.
The product which already contains small amounts of vitamin A methyl ether is then boiled with tertiary potassium amoxide in tertiary amyl alcohol.
A variation of this process is to boil the
EMI9.3
1-methoxy-3,7-dimé (hyl-6-oxy-9-trimeth5Tl-cyclohexeryl-nonatriene- (2,4,7) obtained by partial hydrogenation with phthalic anhydride in an inert organic solvent.
<Desc / Clms Page number 10>
According to the embodiments of the invention -described above, pentaenes (ethers of vitamin A) are obtained which have the same biological activity as vitamin A and its derivatives obtained starting from natural products. The products obtained according to the invention are characterized by an absorption maximum at 328 mu in the ultraviolet spectrum and by the characteristic color reactions of vitamin A with antimony trichloride, arsenic trichloride, aluminum silicate (tonsil) and trichloroacetic acid.
The products according to the invention can be purified by the same processes as the highly concentrated products prepared starting from natural products of vitamin A and its derivatives (separation between solvents, chromatographic adsorption, distillation carried out with precaution, etc.). Products must be protected, like natural vitamin A, against the harmful action of light, air and heat. Antioxidants should be added, which can also exist during the entire operation of the synthesis; tocopherols are particularly advantageous antioxidants.
Example 1
Into a solution of magnesium ethylbromide (prepared with 1 part by weight of magnesium, 4.6 parts by weight of ethyl bromide and 20 parts by volume of ether), are incorporated, little by little over an hour 4.5 parts by weight of 1-methoxy-3-methyl-pentene- (2) -in- (4) in 10 parts by volume of ether with stirring. Then the mixture is heated for 6 hours with reflux and a gray sludge precipitates which gradually transforms into a firm paste. Then let cool and add in
<Desc / Clms Page number 11>
for one hour a solution of 6 parts of 4-trimethyl-cyclohexenyl-2-methyl-butene- (2) -al- (1) in 12 parts by volume of ether, stirred for a few hours at room temperature, then heated for 2 hours with reflux.
The reaction solution is then diluted with ether and, with cooling, a 20% solution of ammonium chloride is added. Washed with water, dried with sodium sulphate and the solvent evaporated. The residue is fractionated in a high vacuum. In this way 8 parts by weight of 1-methoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-
EMI11.1
9-trimetbyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -in- (4.) Boiling at 161-1630 C under 0.05 mm as a viscous, yellowish oil.
8 parts by weight of this condensation product are hydrogenated, in methylalcoholic solution, in the presence of 0.02 part of dl - # - tocopherol at room temperature, using as catalyst 2 parts by weight of 2% palladium on carbon , on which is adsorbed, before using, a part by weight of quinoline.
After absorption of 1 mol of hydrogen, the carbon is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is fractionated in a high vacuum. 7.6 parts by weight are obtained
EMI11.2
1-methoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7) in the form of a yellowish oil boiling at 151-1530 C under 0.05 mm Hg, with refractive index nD22 = 19 1.514, d419 = 0.961.
1 part by weight of the product of the partial hydrogenation is dissolved in 10 parts by volume of acetic anhydride and, after adding 1 part by weight of potassium acetate, one. heat for two hours with reflux. The solution is then evaporated in vacuo and the residue taken up in sodium ether.
<Desc / Clms Page number 12>
oil. The petroleum ether solution is washed with sodium bicarbonate and water, dried and concentrated.
The residue is distilled in a 10-5mm Hg vacuum molecular distillation apparatus at 85-90 ° C. The distillation product is a yellowish oil which clearly absorbs 328 μm ultraviolet rays.
The purification of the methyl ether of vitamin A can be carried out by the same methods as that of the ethers-salts of vitamin A obtained starting from natural products. In particular, the methyl ether is enriched by adsorption in the petroleum ether solution in a column of aluminum oxide, by development of the chromatogram with petroleum / ether and elution of the main fluorescent yellow zone. greenish in the light of the quartz lamp by adding 20% alcohol to petroleum ether (see Helvetica Chimica Acta 27 (1944) p. 443). The main area of the column can also be removed by washing with petroleum ether and the strong yellow fluorescent eluate contains the desired methyl ether.
The highly concentrated product of methyl ether thus obtained is a viscous, yellow oil which gives all the color reactions of vitamin A or its ethers-salts from natural products.
The compound is effective in testing the feeding of vitamin A deficient ra, ts.
Example 2
10 parts by weight of 1-methoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7) (prepared according to Example 1) are dissolved in 50 parts by volume of 'anhydride
<Desc / Clms Page number 13>
acetic, 5 parts by weight of anhydrous sodium acetate are added and the mixture is heated for 2 hours, protected from light, with reflux. Then the excess acetic anhydride and the glacial acetic acid which has formed in a vacuum are evaporated off and the residue is taken up in petroleum ether at a boiling point of 30-600 C and in water. . It is washed with sodium bicarbonate solution and with water and the solvent is evaporated off.
The residue in petroleum ether, which already contains small amounts of vitamin A methyl ether, is dissolved in 20 parts by volume of tertiary amyl alcohol and this solution is added over half an hour with stirring and flowing in. nitrogen to a boiling solution of 5 parts by weight of potassium in 150 parts by volume of tertiary amyl alcohol.
After 1 hour, the reaction solution is cooled, diluted with petroleum ether boiling at 30-60 C and washed with 95% methyl alcohol and water. . It is dried and the solvent is evaporated off. The residue in petroleum ether, which is a thick, yellow oil, contains about 20% of vitamin A methyl ether.
By chromatographic purification, it is possible to obtain with this crude product, according to the indications of Example 1, the pure methyl ether of vitamin A having the absorption spectrum characteristic of vitamin A and a boiling point of 90-95 C under 10-5 mm.
Example 3.
1 part by weight of 1-methoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -in- (4) (prepared according to Example 1) is dissolved in 10 parts by volume of anhydride
<Desc / Clms Page number 14>
acetic and after adding 1 part by weight of potassium acetate, the mixture is heated for 2 hours with reflux. The solution is then evaporated in vacuo, the residue is taken up in petroleum ether, washed with sodium bicarbonate and water, dried and concentrated. The residue is distilled in a high vacuum. About 1 part by weight of the acetylated compound is obtained in the form of a yellowish oil, boiling at 150-152 ° C. under 0.08 mm.
11 parts by weight of the acetylated compound are hydrogenated in a methlrlalcoholic solution, in the presence of 0.04 parts by weight of dl - # - tocopherol at room temperature, using 1 part by weight of a palladium-on-carbon catalyst to 4 on which is adsorbed, before use, 0.5 part by weight of quinoline. After absorption of 1 mol of hydrogen, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated.
The residue is fractionated in a high vacuum. 10 parts by weight of a yellowish oil are obtained which boil at 146-148 C under 0.07 mm Hg.
10 parts by weight of the partially hydrogenated compound are dissolved in 20 parts by volume of tertiary amyl alcohol and the solution is added over half an hour, with stirring and with nitrogen coming in, to a boiling solution of 5. parts by weight of potassium in 150 parts by volume of tertiary amyl alcohol. The reaction solution is treated as in Example 2. The residue in petroleum ether, consisting of 5 to 6 parts by weight of a thick yellow oil, contains 10 to 15% of the methyl ether of vitamin A. .
The hydroxy compound soluble in methyl alcohol is subjected to further acetylation and elimination of the acid.
<Desc / Clms Page number 15>
Example 4
10 parts by weight of 1-methoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -in- (4) (prepared according to Example 1) are heated in 30 parts by volume of chloroform and 70 parts by volume of pyridine at 50 ° C. and, with stirring, a solution of 5 parts by weight of benzoyl chloride in 50 parts by volume of chloroform is added over half an hour. The mixture is stirred for 2 hours at 50 ° C., the mixture is allowed to cool, the reaction solution is diluted with petroleum ether boiling at 30-60 C, washed with a bicarbonate solution, dilute hydrochloric acid. and water and the solvent evaporated. The residue is heated for 1 hour at 2000 C, then distilled in a high vacuum.
After separation of a small amount of light product, the main mass distils at 160-180 C under 0.08 mm Hg in the form of a thick yellow oil.
10 parts by weight of the benzoyl compound are hydrogenated, in methylalcoholic solution, in the presence of 0.05 part by weight of dl - # - tocopherol at room temperature, by means of 1 part by weight of palladium on which is adsorbed , before using it, 0.5 part by weight of quinoline.
After absorption of 1 mol of hydrogen, the carbon is removed by filtration and the filtrate is concentrated. The residue is dissolved in 20 parts by volume of tertiary amyl alcohol and, as described in Example 3, the acid is separated by means of potassium in tertiary amyl alcohol. The vitamin A methyl ether thus formed can be purified in the usual manner.
<Desc / Clms Page number 16>
Example 5 In the solution of 1 part by weight of 1-methoxy-
EMI16.1
3, 7-ainiethyl-6-oxy-trimethj; 1-csrclohexenyl-none, triene- (2,4,7) (prepared according to Example 1) in 25 parts by weight of xylol, dry phosgene is passed through stirring and heating with reflux for 2 hours. Then the xylol solution is washed with sodium bicarbonate solution and water and evaporated in vacuo.
The purification of the vitamin A methyl ether thus formed is carried out according to the indications of Example 1.
Example 6
5 parts by weight of 1-methoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-
EMI16.2
trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7) (prepared according to Example 1) are dissolved in 25 parts by volume of anhydrous benzene and 1 part by weight of powdered phthalic anhydride is added thereto, as well as 0 , 1 part by weight of # -tocopherol as stabilizer. The mixture is heated for 4 hours at 1000 C (bath temperature) away from humidity and with nitrogen coming in. After cooling, the crystallized pthalic acid and the excess phthalic anhydride are removed by filtration, the filtrate is evaporated in vacuo and the residue is distributed between petroleum ether boiling at 30-60 C and methyl alcohol. at 95%.
The unprocessed raw material dissolves in methyl alcohol and can be further processed with phthalic anhydride. Vitamin A methyl ether is found in petroleum ether which is washed with water, dried with sodium sulphate and evaporated. We obtain 4 parts by weight of a crude product
<Desc / Clms Page number 17>
which contains 15% of vitamin A methyl ether.
The purification of the methyl ether of vitamin A, which has the specific absorption spectrum of vitamin A, is carried out according to the indications of Example 1.
Example 7
6.2 parts by weight of 1-butoxy-3-methyl-pentene (2) -in- (4) (boiling point 71-74 C, under 10 mm and refractive index nD19 = 1.4540) in 10 parts by volume of ether are added dropwise, over half an hour, in a nitrogen atmosphere, with stirring, to a solution of magnesium ethylbromide prepared with 1 part by weight of magnesium ', 4.6 parts by weight of ethyl bromide and 20 parts by volume of ether. By condensation of this compound with 6 par-
EMI17.1
parts by weight of 4-trimethyl-cyclohexenyl-2-methyl-butene- (2) - al- (1) by operating by the process described in Example 1, 1-butoxy-3,7-imethyl- 6-oxy-9-trimethyl-c5Tclohexenyl-nonadiene- (2,7) -in- (4), which is a yellowish oil, boiling at 180-184 C in high vacuum at 0.04 mm; nD20 = 1.512; yield: 80%.
The compound undergoes, as in Example 1, partial hydrogenation in methyl alcohol by means of deactivated palladium charcoal. 1-Butoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-
EMI17.2
trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2p4.7) thus obtained, which is a yellowish oil, boils at 168-170 C under 0.09 mm; nD20.5 = 1.5087; yield: 90%.
10 parts by weight of this compound according to the instructions of Example 6 in 50 parts by volume of benzene are boiled with stirring with 2 parts by weight of powdered phthalic anhydride. The butyl ether thus formed is purified from
<Desc / Clms Page number 18>
vitamin A in the continuous chromatogram using petroleum ether boiling at 60-80 C in a column containing a 500 times greater quantity of weakly activated aluminum oxide. The butyl ether circulates slowly through the column and its position can easily be determined by the intense yellow-green fluorescence in ultra-violet light.
The best fraction of the continuous chromatogram is characterized by the better stability of the color Carr-Price reaction (620 m # # 580 m #) and by the absorption spectrum characteristic of the ultra-violet light of vitamin A, the maximum of which corresponds to 328 m #. (nD20 = 1.576). Absorbent by-products with shorter wavelengths are less adsorbed and enriched in light products. 1-Butoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-tri-
EMI18.1
Unconverted methyl-cyclobexenα-nonatriene- (2,4,7) remains in the upper part of the aluminum oxide column.
It is taken up in methyl alcohol and, after evaporation of the solvent, it is again dehydrated in the same manner with phthalic anhydride, then a further quantity of butyl ether of 5% is collected in the continuous chromatogram. vitamin A.
Claims.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.