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Procédé pour la préparation de pentaènes. Différentes synthèses de la vitamine A ont déjà fait l'objet de publications. Les procédés divulgués érigent le squelette de la vitamine A composé de 20 atomes de carbone de la façon suivante : On condense le 5-(2',6',6'-triméthyl-cyclohexène-
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(l')-yl)-3-méthyl-pentadiène-(2,4)-al-(1) avec le 3-méthyl- butène-(2)-al-(1) (C15 + C5 = C20; Berichteder Deutschen Chemischen Gesellschaft, t. 70 (1936), p. 853).
On peut aussi faire réagir le même aldéhyde C15 ou le chlorure de l'acide correspondant et la méthylvinylcétone avec le malonate d'éthyle et éliminer les fonctions carboxyles par saponification et perte
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d'anhydride carbonique (C15 + C4 + C1 = C20; brevet américain 2.369.158). Finalement on peut condenser la 6-(2',6',6'-triméthyl-
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cyclohexène-(11)-yl)-4-métiiyl-nei<aâiène-(3,5)-yne-(lj et la à-(2',6',6'-triméthyl-cycl oùexène-(1')-yl)-5-oxy-4-inétiiyl- hexène-(4)-yne-(1) avec la rnéthylvinylcétone ou avec des éthers- sels de la l-oxy-outanone-(3) (C16 + C4 = C20; brevets américains 2.369.156; 2.369.160 - 168; 2.382.085).
Nous avons trouvé que la. vitarnine A et ses étners-sels peuvent aussi être obtenus en condensant par le moyen d'une
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réaction de Grignard la 4-(2' ,6' ,6'-triméthyl-cyclohexène-(l')- yl)-butène-(3)-one-(2) (beta-ionone) avec la 3-oxy-3-méthylhexène-(1)-yne-(5),en ajoutant une molécule d'hydrogène à la liaison triple du produit de condensation ainsi obtenu, et en faisant subir au 3,7-dioxy-3,7-diméthyl-9-(2',6',6'-triméthyl- cyclohexène-(l')-yl)-nonatriène-(1,5,8) ainsi formé une transformation allylique et une déshydratation.
La synthèse s'effectue suivant les formules ci après:
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x = groupe hydroxyle, acyloxy ou halogène R = groupe acyle ou hydrogène.
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La synthèse de la. vitamine A et de ses éthers-sels s'effectue suivant l'invention en formant avec les éléments partiels I et II, contenant respectivement 13 et 7 atomes de carbone, un produit de condensation III contenant 20 atomes de carbone. Ce produit de condensation comporte une liaison triple et trois liaisons double, dont deux seulement sont conjuguées entre elles.
On n'obtient le système délicat des cinq liaisons éthyléniques conjuguées de la vitamine A par déshydratation, que pendant le dernier stade de la réaction, après l'hydrogénation partielle de la liaison triple etla transformation de deux liaisons étnyléniques.
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Le produit de départ 3-oxy-3-m,-thyl-hexène-(1)-yne45), que l'on condense avec la beta-ionone, et qui n'était pas connu jusqu'ici, peut être préparé à partir du bromure de propargyle et de la niéthylvinylcétone de la manière suivante:
On condense 1 molécule de bromure de propargyle et 2-4 molécules de méthylvinylcétone bien sèche en solution benzenique bouillante avec 1-3 molécules de copeaux de zinc dans les conditions usuelles de la réaction d'après
Reformatsky.
On décompose le sel zincique du produit de condensation ainsi formé avec des acides et on évapore le
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solvant. On peut isoler la 3-oxy-3-méthyl-liexène-(1)-yne- (5) du résidu visqueux par distillation, avec un rende- ment satisfaisant. nD20 = 1,460; d418 = 0,916.Point d'ébullition 44-470/ 12 mm.
Le composé n'absorbe pas de rayons ultraviolets d'une longueur d'onde supérieure à 260 m .
Le premier stade du procédé suivant l'invention est une réaction de Grignard qui consiste à faire agir au préalable la 3-oxy-3-méthyl-hexène-(1)-yne-(5) sur 2 équivalents d'halogénure
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d'alcoylmagnésiula (par exemple le bromure d' éthylJ.l1agnésium) .Puis on condense le composé de magnésium, de manière usuelle, avec la beta-ionone. La réaction s'effectue dans les solvants ordi- naires, tel que l'éther éthylique par exemple. On hydrolyse soigneusement le produit de la réaction, par exemple au moyen d'une solution de sel d'ammonium à froid. Il est nécessaire
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de choisir de telles conditions de réaction qu'une déshydratation indésirable soit exclue. On élimine la 3-oxy-3-méthyl-hexène- (1)-yne-(5) non-transformée par distillation dans le vide.
Il n' est pas nécessaire de purifier le produit ainsi obtenu. Pour la préparation de la 3,7-dioxy-3,7-diméthyl-9-(2',6',6'-triméthyl- cyclohexène-(l')-y- nonadiène-(1,8)-yne-(5) pure, on sépare la beta-ionone qui n'a pas réagi, sous forme d'un dérivé cristallisé (par exemple la sémicarbazone) ou au moyen d'un chromatogramme continu, par exemple une colonne d'alumine inactivée. Le produit de condensation III ainsi obtenu, est une huile jaune, qui n'ab- sorbe pas ou seulement très peu les rayons ultraviolets d'une longueur d'onde supérieure à 260 m . Le dosage des atomes d'hydrogène actif d'après Zerewitinoff donne une valeur corres- pondant à deux atomes.
Puis on fait subir au produit de condensation III une hydrogénation partielle de la liaison acétylénique. Dans ce stade aussi, il est nécessaire de prendre soin qu'aucune déshydratation n'intervienne. A cet effet, on peut traiter le composé III en solution alcoolique avec de la poudre de zinc et une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium. L'hydrogénation catalytique convient particulièrement à l'addition sélective d'une molécule d'hydrogène. Le carbonate de chaux palladié, le sulfate de baryum palladié et le charbon palladié, auquel on adsorbe de la quinolé- ine avant l'emploi, sont des catalyseurs appropriés. Quand on soumet le produit de condensation brut à l'hydrogénation partielle, celle-ci s'effectue avec une quantité d'hydrogène un peu inféri- eure, correspondant à la teneur en beta-ionone.
On interrompt l'arrivée de l'hydrogène, une fois absorbée la quantité calculée.
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Le produit hydrogéné, le 3,7-dioxy-3,7-diméthyl-9-(21,6t,6t-
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triméthyl-cyclohexène-(l' )-ßl)-nonatriène-(7¯,5,8, ) , qui ne doit pas nécessairement être purifié, est une huile jaunâtre et visqueuse possédant l'indice de réfraction nD17 = 1,509. Il n'absorbe pas ou presque pas dans la portion du spectre ultra- videt supérieure à 260 :11. Le dosage d'après Zerewitinoff donne une valeur correspondant à deux atomes d'hydrogène actif.
On fait al@s subir au produit de condensation obtenu par hydrogénation partielle une déshydratation accompagnée de trans- formation, effectuée par -traitement avec aes agents provoquant la transformation dite allylique (Hückel, Theoretische Grundlagen der Organischen Chemie, 4ème édition, t. 1, p. 297 etc., Leipzig 1943) et par séparation d'eau ou d'acide. Deux transformations allyliques s'effectuent par molécule. Le groupe hydroxyle en position 3 du composé IV se déplace, le cas échéant avec sub- stitution simultanée, dans la position 1 et la liaison double voisine vient en position 2. De plus, le groupe hydroxyle en position 7 se déplace de manière correspondante dans la position 5 et la liaison double se déplace de 5 en 6.
On choisit une méthode qui ne produit que le moins possible de réactions secon- daires ( polymérisations formations, de cycles et autres); il faut surtout prendre soin d'éviter autant que possible une dés- hydratation indésirable avantla transformation allylique. Le
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3,'(-doxY-3,?-diméthyl-9-(2' ,6' ,6'-triméthyl-cyclohexène-(1')- yl)-nonatriène-(1,5,8) peut être transformé aussi pendant le stade actuel de la réaction et de manière connue en soi, par acylation au moyen d'un agent d'acylation organique ou d'un agent d'halo- génation. Les anhydrides et halogénures d'acides gras inférieurs sont appropries à cet effet.
Les transformations sans substitu- tion peuvent être exécutées par chauffage, de préférence en présence d'une petite quantité d'iode dans un solvant bouillant
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entre 80 et 120 C. Les acides organiques forts et les acides minéraux augmentant l'ampleur d'une déshydratation indésirable avant la transformation, leur présence est plutôt désavantageuse.
Le même danger intervient dans l'emploi d'agents d'halogénation (par exemple les trihalogénures du phosphore) qui peuvent selon l'emploi réduire le rendement de la réaction désirée. Les produits intermédiaires correspondent très problement à la formule V. Il n'est pas nécessaire de les isoler. Si du moins la déshydratation ne s'effectue pas dans les conditions propres à la transformation, il est préférable de ne pas conserver les halogénures, qui ne sont que très peu stables.
On peut former une nouvelle liaison double de telle manière, que le groupe hydroxyle libre ou estérifié qui a pris la position 5 se sépare avec un atome d'hydrogène de la position 4 voisine, sous forme d'eau ou d'acide.
Selon les conditions de travail, la séparation peut s' effectuer en même temps que la transformation allylique (par exemple pendant la transformation au moyen d'une petite quantité d'iode aux environ de 1000 C) ou elle peut représenter un pas particulier. Ainsi on peut arriver directement au pentaène V recherché en bouillant dans l'anhydride acétique en présence d'acétate d'alcali. Quand on exécute la transformation allylique à une température inférieure, par exemple en traitant avec des agents d'acylation organiques à moins de 100 C, on peut séparer ensuite de l'eau ou de l'acide en chauffant les produits formés représentés par la formule V. On provoque une séparation d'acides en réchauffant par exemple dans la quinoléhe à 160 - 1800 C, ou en bouillant avec de l'amylate tertiaire de potassium dans l'alco- ol amylique tertiaire.
La séparation d'eau est provoquée de manière appropriée par traitement avec une petite quantité d'iode ou avec
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un composé qui libère facilement l'iode. On sépare facilement l'halogène secondaire des composés halogénés (formule V) sous les formes respectives d'acide ou d'hydrohalogène ; tandis que le remplacement de l'halogène en position 1 par un groupe oxy ou acyloxy s'effectue de manière usuelle, par exemple à l'aide de l'acétate de potassium dans l'acide acétique glacial.
Les résultats de ces transformations et séparations sont des pentaènes qui possèdent en position 1, selon les agents de transformation ou de séparation, un groupe oxy libre ou estéri- fié.
Selon l'invention on peut préparer des pentaènes présentant l'activité vitaminique A par exemple de la manière suivante!
On condense la. beta-ionone en solution éthérique avec la 3-oxy-3-méthyl-hexène-(1)-yne-(5) à l'aide de deux molécules de bromure d'éthylmagnésiu. Après hydrolyse avec une solution de sel d'ammonium, on ajoute à la liaison triple du produit de condensation obtenu une molécule d'hydrogène, en utilisant comme catalyseur le carbonate de calcium palladié. On bouillit le 3,7-
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dioxy-3,7-diniéthyl-g-(21,61,61-t,:ciejétliyl-cyclohexène-(11)-yl)- nonatriène-(1,5,8) ainsi obtenu dans l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium anhydre.
Une modification du procédé consiste en ce qu'on effectue la transformation allylique et la déshydratation par traitement avec le chlorure d'acétyle et la pyridine ou par ébullition avec l'iode dans un solvant bouillant entre 80 et 120 C.
Suivant le procédé décrit plus haut, on obtient des penta- ènes qui correspondent dans leurs propriétés chimiques et biolo- giques à la vitamine A étages éthers-sels extraits de produits naturel. Les produits obtenus suivant l'invention sont caracté- risés par deux maxima d'absorbtion vers 310 et 325 m dansle
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spectre ultraviolet et par les maxima d'absorbation vers 580 et 620 m observés dans la réaction de Carr-Price. Les éthers- sels obtenus peuvent être saponifiés de manière usuelle.
Les pentaènes peuvent être purifiés par les mêmes méthodes que les résidus très concentrés de vitamine A et de ses éthers- sels extraits de produits naturel (séparation entre solvants, précipitation fractionnée dans la solution alcoolique, distilla- tion soigneuse, adsorbtion chromatographique et cristallisation de l'alcool libre ou de dérivés appropriés). Il s'avère nécessaire d'éviter l'action destructive de la lumière, de l'air et de la chaleur, tout comme pour les préparations de vitamine A naturelle.
Il est préférable aussi d'ajouter des anti-oxydants, qui peuvent être présents pendant tout le cours de la synthèse ; tocophérols sont particulièrement appropriés.
Exemple 1
On incorpore dans une atmosphère d'azote 22 parties en poids de 3-oxy-3-méthyl-hexène-(1)-yne-(5) dans 100 parties en volume d'éther, pendant une demi-heure, à 0 et en agitant, à une solution de bromure d'éthylmagnésium, préparée au préalable avec 9,7 parties en poids de copeaux de magnésium et 56 parties en poids de bromure d'éthyle dais 140 parties en volume d'éther.
Puis on chauffe pendant 4 heures avec reflux. Il se forme deux couches, dont l'inférieure contient le composé di-organomagnésien de l'oxy-3-méthyl-hexènyne. En agitant et en refroidissant à 0 C on ajoute pendant une heure une solution de 36,4 parties en poids de beta-inone dans 100 parties en volume d'éther et on complète la condensation en agitant pendant deux heures à la température ambiante. On décompose le sel de magnésium avec un mélange de 200 parties en poids de glace et de 40 parties en poids de chlorure d'ammonium.
Après lavage de la solution éthérique avec de l'acide acétique dilué, du bicarbonate de sodium aqueux et de @
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l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium et on évapore le sol-
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van et un reste de 3-oxy-3-réthßl-hexènne-(5), en réchauffant vers la fin à 60 C dans le vide d'une pompe hydraulique. Le ré- sidu contient la 3,7-dioxy-3,7-diméthyl-9-(2',6',6'-triméthyl- cyclohexène-(11)-yl)-nonadibne-(1,8)-yne-(5) et quelques traces de beta-ionone non transformée. Rendement: 52,4 parties en poids ou 91,5% de la théorie.
On obtient un produit de condensation pur pour l'analyse par adsorbtion chromatographique sur 20 fois la quantité d'alumine désactivée avec 12% d'eau. Dans ce procédé le produit de con- densation recherché reste adsorbé à l'alumine, tandis que la beta-ionone et les impuretés, formées éventuellement par déshydra- tation sont éluées par l'éther de pétrole et le benzène. Le pro- duit purifié de cette manière est une huile jaunâtre et visqueuse, qui n'absorbe pas les rayons ultraviolets de longueur d'onde supérieure à 270 m .
On dissout 10 parties en poids de 3,'-dioxy-3,'-diméthyl- 9-(2' ,6' ,6'-triméthyl-cyclohexène-(1')-yl)-nonaaiène-(1,8)-yne- (5) pure dans 150 parties en volume d'alcool méthylique et, après avoir ajouté 0,05 parties en poids de tocophérol et 0,1 parties en poids de pyridine, on soumet la solution à l'hydrogénation en présence de 0,2 parties en poids de carbonate de calcium palladié à 4%. Après l'addition de 850 parties en volume d'hydrogène (740 mm Hg,20 C) on interrompt l'hydrogénation, on élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat dans le vide.
On obtient ainsi avec un rendement de 95% de la théorie le 3,7-
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dioxy-3,'!-diméthyl-9-(2' ,6' ,6'- rriméthßl-cyclobexène-(l' )-yl)- nonatriène-(1,5,8) pur à l'éta.t d'une huile jaunâtre, qui n'ab- sorbe pas les rayons ultraviolets de longueur d'onde supérieure à 270 m .
On dissout 10 parties en poids du produit de l'hydrogénation partielle dans 50 parties en volume d'anhydride acétique, on ajoute 5 parties en poids d'acétate de sodium anhydre et on
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chauffe pendant deux heures avec reflux dans l'obscurité. Puis on acétique évapore dans le vide le reste de l'anhydride et l'acide acétique formé et on reprend le résidu dans l'éther de pétrole (bouillant entre 30 et 60 C) et dans l'eau. On lave la solution dans l' éther de pétrole avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium et on concentre. L'huile brune résiduelle est soumise à une distillation fractionnée dans un appareil à distillation moléculaire.
On obtient ainsi, après avoir rejeté les premières fractions, 6-8 parties en poids d'une huile jaune bouillant à 80-900 C (10-5 mm Hg), absorbant très nettement vers 325-328 m et étant très efficace dans l'essai de croissance des rats en carence de vitamine A.
L'analyse élémentaire de l'acétate de vitamine A obtenue de cette manière donne des valeurs correspondait à la formule C22 H32 O2. Le composé contient toutefois des isomères qui possèdent un maximum d'absorbtion vers 310 m . On sépare ces isomères de la vitamine A obtenue par saponification ou de ses dérivés, par les méthodes de chromatographie usuelles et par cristallisation ou précipitation fractionnées.
Exemple 2
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10 parties en poids de 3,7-dioxy-3,7-diméthyl-9-(2',6t,6'- triméthyl-cyclohexène-(11)-yl)-nonadiène-(1,8)-yne-(5) non pu- rifiée sont dissoutes dans 100 parties en poids de méthanol et soumises à l'hydrogénation à la température ambiante en présence de 0,2 parties en poids sulfate de baryum palladié à 4%. Après l'addition de 800 parties en volume d'hydrogène (740 mm Hg, 20 C), on interrompt l'hydrogénation et on traite la solution comme dans l'exemple 1. Le rendement se monte à 90 - 95%.
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Le 5. 7-diox-5,'7-âimé.-tiz,yl--(2' , C' , 6 '-triméthyl-cyclo- i#;xène-(1)-j-1)-nonatriène-(1,5,ü) est travaillé d'après les indi- cations de l'exemple 1. La distillation fractionnée Fournit 3-4 parties en poids d'une fraction préliminaire (bouillant à 50 - 70 C, 10-5mm Hg), et 4-6 parties en poids de l'acétate pur bouillant entre 80 et 90 C (10-5 mm Hg), qui correspond au pro- duit de 1'exemple 1.
Exemple 3
On sèche 100 pa.rties en volume de toluène et 0,05 parties en poids d'iode par distillation d'une fractbn préliminaire sous pression réduite dans une atmosphère d'azote à la température de 90 C. On ajoute lentement, sans interrompre la distillation du toluène, une solution de 2,5 parties en poids de 3,7-dioxy-3,7-
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àiméthyl-9-(2',6',6'-triméthyl-ciiclohexène-(1')-yl)-nonatriène- (1,5,8) (décrit dans l'exemple 1) dans 20 parties en. volume de toluène. Pour éviter une décomposition, il est bon d'additionner une petite quantité de tocophérol. Finalement, on distille encore 20 parties en volume de toluène, toujours à la température de 90 C et on dilue la solution avec de l'éther. On lave avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et avec de l'eau, on sèche et on évapore le solvant.
En continuant le traitement d' après l'exemple 1, on obtient une huile jaunâtre bouillant à 80-900 C (10-5mm Hg), qui absorbe les rayons ultraviolets vers 310 et 325 m et qui montre, dans la réaction de Carr Price, les maxima d'absorbtion caractéristiques pour la vitamine A, vers 620 et 580 m . Cette huile agit positivement sur la croissance des ra.ts en carence vitaminique A et guérit la xéro- phtalmie. Le produit distillé donne des résultats d'analyse correspondantà la formule C20 H30 0. Comme dans l'exemple 1, ici aussi la vitamine A n'est paslibre d'isomères.
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On peut traiter le produit d'hydrogénation, à la place de l'iode, avec un composé qui libère facilement ce dernier, par exemple le iodure d'hydrogène, le di-iodure de phosphore et le nitrate d'iodopyridine etc.
Pour diluer, on emploie avantageusement des solvants inertes bouillant entre 80 et 120 C. L'éther de pétrole bouillant entre 80 et 120 C est particulièrement approprié.
Exemple 4
On dissout 1 partie en poids de 3,7-dioxy-3,7-diméthyl-
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9-(2',6',6'- trimétnyl-cyclohexène-(l')-yl)-nonatriène-(1,5,8), préparé selon l'exemple 1, dans 4 parties en poids de pyridine, 2 parties en poids de chlorure d'acétyle et 15 parties en volume de dichloréthane et on conserve le tout pendant 60 heures à 25 C.
On reprend dans l'éther, on lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, avec de l'acide sulfurique dilué et avec de l'eau, on sèche avec du bicarbonate de sodium, on concentre la solution et on isole le produit comme dans l'exemple 1. Le pro- duit du procédé possède des maximà d'absorbtion dans l'ultra- violet vers 310 et 325 m et montre dans la réaction de Carr-Price les maxima caractéristiques pour l'acétate de vitamine A, vers 620 et 580 m .
La transformation allylique et la déshydratation sont effectuées de même manière en chauffant avec le chlorure d'acétyle et l'acide acétique et en employant l'éther ou le benzène pour diluer.
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Process for the preparation of pentaenes. Various syntheses of vitamin A have already been published. The disclosed methods erect the skeleton of vitamin A composed of 20 carbon atoms in the following manner: Condensed 5- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene-
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(l ') - yl) -3-methyl-pentadiene- (2,4) -al- (1) with 3-methyl-butene- (2) -al- (1) (C15 + C5 = C20; Berichteder Deutschen Chemischen Gesellschaft, t. 70 (1936), p. 853).
It is also possible to react the same C15 aldehyde or the chloride of the corresponding acid and methyl vinyl ketone with ethyl malonate and eliminate the carboxyl functions by saponification and loss.
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carbon dioxide (C15 + C4 + C1 = C20; US patent 2,369,158). Finally, the 6- (2 ', 6', 6'-trimethyl-
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cyclohexene- (11) -yl) -4-methyl-nei <alien- (3,5) -yne- (lj and la at- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cycl orexene- (1 ') -yl) -5-oxy-4-inethylhexene- (4) -yne- (1) with methylvinyl ketone or with ethers-salts of 1-oxyutanone- (3) (C16 + C4 = C20; US patents 2,369,156; 2,369,160 - 168; 2,382,085).
We found that the. Vitamin A and its etners-salts can also be obtained by condensing by means of a
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Grignard reaction 4- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (l ') - yl) -butene- (3) -one- (2) (beta-ionone) with 3-oxy- 3-methylhexene- (1) -yne- (5), by adding one molecule of hydrogen to the triple bond of the condensation product thus obtained, and subjecting the 3,7-dioxy-3,7-dimethyl-9 to - (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (1 ') - yl) -nonatriene- (1,5,8) thus formed allylic transformation and dehydration.
The synthesis is carried out according to the formulas below:
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x = hydroxyl, acyloxy or halogen group R = acyl or hydrogen group.
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The synthesis of the. vitamin A and its ethers-salts is carried out according to the invention by forming with the partial elements I and II, containing 13 and 7 carbon atoms respectively, a condensation product III containing 20 carbon atoms. This condensation product has one triple bond and three double bonds, only two of which are conjugated with each other.
The delicate system of the five conjugated ethylenic bonds of vitamin A is obtained by dehydration only during the last stage of the reaction, after the partial hydrogenation of the triple bond and the transformation of two ethylenic bonds.
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The starting material 3-oxy-3-m, -thyl-hexene- (1) -yne45), which is condensed with beta-ionone, and which was not previously known, can be prepared at from propargyl bromide and niethyl vinyl ketone as follows:
1 molecule of propargyl bromide and 2-4 molecules of well-dry methyl vinyl ketone are condensed in boiling benzene solution with 1-3 molecules of zinc chips under the usual reaction conditions according to
Reformatsky.
The zinc salt of the condensation product thus formed is decomposed with acids and the mixture is evaporated.
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solvent. The 3-oxy-3-methyl-liexene- (1) -yne- (5) can be isolated from the viscous residue by distillation with a satisfactory yield. nD20 = 1.460; d418 = 0.916 Boiling point 44-470 / 12 mm.
The compound does not absorb ultraviolet rays with a wavelength greater than 260 m.
The first stage of the process according to the invention is a Grignard reaction which consists in making 3-oxy-3-methyl-hexene- (1) -yne- (5) act beforehand on 2 halide equivalents
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of alkylmagnesium (for example ethylJ.l1agnesium bromide). Then the magnesium compound is condensed in the usual manner with beta-ionone. The reaction is carried out in ordinary solvents, such as ethyl ether, for example. The reaction product is hydrolyzed carefully, for example with a cold ammonium salt solution. It is necessary
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to choose such reaction conditions that undesirable dehydration is excluded. Unconverted 3-oxy-3-methyl-hexene- (1) -yne- (5) was removed by vacuum distillation.
It is not necessary to purify the product thus obtained. For the preparation of 3,7-dioxy-3,7-dimethyl-9- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (l ') - y- nonadiene- (1,8) -yne- (5) pure, the unreacted beta-ionone is separated off in the form of a crystalline derivative (for example semicarbazone) or by means of a continuous chromatogram, for example an inactivated alumina column. condensation product III thus obtained is a yellow oil which does not or only very little absorbs ultraviolet rays with a wavelength greater than 260 m. The determination of the active hydrogen atoms according to Zerewitinoff gives a value corresponding to two atoms.
The condensation product III is then subjected to partial hydrogenation of the acetylenic bond. In this stage too, it is necessary to take care that no dehydration occurs. For this purpose, the compound III can be treated in alcoholic solution with zinc powder and an aqueous solution of potassium hydroxide. Catalytic hydrogenation is particularly suitable for the selective addition of a hydrogen molecule. Palladium on lime carbonate, palladium on barium sulphate and palladium on charcoal, to which quinoline is adsorbed before use, are suitable catalysts. When the crude condensation product is subjected to partial hydrogenation, this is carried out with a somewhat lower quantity of hydrogen, corresponding to the content of beta-ionone.
The arrival of hydrogen is interrupted, once the calculated quantity has been absorbed.
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The hydrogenated product, 3,7-dioxy-3,7-dimethyl-9- (21.6t, 6t-
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trimethyl-cyclohexene- (1 ') -β1) -nonatriene- (7¯, 5.8,), which does not necessarily have to be purified, is a yellowish, viscous oil with the refractive index nD17 = 1.509. It absorbs little or no absorption in the portion of the ultra-clear spectrum above 260: 11. The determination according to Zerewitinoff gives a value corresponding to two atoms of active hydrogen.
The condensation product obtained by partial hydrogenation is then subjected to dehydration accompanied by transformation, carried out by -treatment with aes agents causing the so-called allylic transformation (Hückel, Theoretische Grundlagen der Organischen Chemie, 4th edition, t. 1, p. 297 etc., Leipzig 1943) and by separation of water or acid. Two allylic transformations take place per molecule. The hydroxyl group at position 3 of compound IV moves, optionally with simultaneous substitution, to position 1 and the neighboring double bond comes to position 2. In addition, the hydroxyl group at position 7 moves correspondingly in position. position 5 and the double bond moves from 5 to 6.
A method is chosen which produces as few side reactions as possible (polymerizations, formations, cycles and others); special care should be taken to avoid as much as possible undesirable dehydration prior to the allylic transformation. The
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3, '(- doxY-3,? - dimethyl-9- (2', 6 ', 6'-trimethyl-cyclohexene- (1') - yl) -nonatriene- (1,5,8) can be transformed too during the present stage of the reaction and in a manner known per se, by acylation by means of an organic acylating agent or a halogenating agent. The anhydrides and halides of lower fatty acids are suitable for this purpose. effect.
Transformations without substitution can be carried out by heating, preferably in the presence of a small amount of iodine in a boiling solvent.
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between 80 and 120 C. Since strong organic acids and mineral acids increase the extent of undesirable dehydration before processing, their presence is rather disadvantageous.
The same danger arises in the use of halogenating agents (eg phosphorus trihalides) which may depending on the use reduce the yield of the desired reaction. Intermediate products very much correspond to formula V. It is not necessary to isolate them. If at least the dehydration is not carried out under the conditions specific to the transformation, it is preferable not to keep the halides, which are only very unstable.
A new double bond can be formed in such a way that the free or esterified hydroxyl group which has taken the 5 position separates with a hydrogen atom in the neighboring 4 position, in the form of water or acid.
Depending on the working conditions, the separation can take place at the same time as the allylic transformation (for example during the transformation by means of a small quantity of iodine at about 1000 C) or it can represent a particular step. Thus, the desired pentaene V can be obtained directly by boiling in acetic anhydride in the presence of alkali acetate. When the allylic conversion is carried out at a lower temperature, for example by treating with organic acylating agents at less than 100 ° C., then water or acid can be separated by heating the formed products represented by the formula V. Separation of acids is caused by heating, for example, in quinoline to 160-1800 C, or by boiling with tertiary potassium amylate in tertiary alcohol amyl.
Water separation is suitably brought about by treatment with a small amount of iodine or with
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a compound that easily releases iodine. The secondary halogen is easily separated from the halogenated compounds (formula V) in the respective acid or hydrohalogen forms; while the replacement of the halogen in position 1 by an oxy or acyloxy group is carried out in the usual manner, for example with the aid of potassium acetate in glacial acetic acid.
The results of these transformations and separations are pentaenes which have in position 1, depending on the transformation or separation agents, a free or esterified oxy group.
According to the invention one can prepare pentaenes exhibiting vitamin A activity, for example in the following manner!
We condense it. beta-ionone in ethereal solution with 3-oxy-3-methyl-hexene- (1) -yne- (5) using two molecules of ethylmagnesium bromide. After hydrolysis with an ammonium salt solution, a hydrogen molecule is added to the triple bond of the condensation product obtained, using palladium calcium carbonate as a catalyst. We boil the 3,7-
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dioxy-3,7-diniethyl-g- (21,61,61-t,: ciejethyl-cyclohexene- (11) -yl) - nonatriene- (1,5,8) thus obtained in acetic anhydride in the presence of anhydrous sodium acetate.
A modification of the process is that the allylic conversion and dehydration is carried out by treatment with acetyl chloride and pyridine or by boiling with iodine in a solvent boiling between 80 and 120 C.
According to the process described above, pentaenes are obtained which correspond in their chemical and biological properties to the vitamin A ether-salt stages extracted from natural products. The products obtained according to the invention are characterized by two absorption maxima around 310 and 325 m in the
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ultraviolet spectrum and by the absorption maxima around 580 and 620 m observed in the Carr-Price reaction. The ethers-salts obtained can be saponified in the usual manner.
Pentaenes can be purified by the same methods as the highly concentrated residues of vitamin A and its ethers- salts extracted from natural products (separation between solvents, fractional precipitation in alcoholic solution, careful distillation, chromatographic adsorption and crystallization of l. free alcohol or appropriate derivatives). It is necessary to avoid the destructive action of light, air and heat, just as with natural vitamin A preparations.
It is also preferable to add anti-oxidants, which can be present throughout the course of the synthesis; tocopherols are particularly suitable.
Example 1
22 parts by weight of 3-oxy-3-methyl-hexene- (1) -yne- (5) in 100 parts by volume of ether are incorporated in an atmosphere of nitrogen for half an hour at 0 and while stirring, to a solution of ethylmagnesium bromide, prepared beforehand with 9.7 parts by weight of magnesium chips and 56 parts by weight of ethyl bromide but 140 parts by volume of ether.
Then heated for 4 hours with reflux. Two layers are formed, the lower of which contains the di-organomagnesium compound of 3-oxy-methyl-hexene. While stirring and cooling to 0 ° C., a solution of 36.4 parts by weight of beta-inone in 100 parts by volume of ether is added over one hour and the condensation is completed by stirring for two hours at room temperature. The magnesium salt is decomposed with a mixture of 200 parts by weight of ice and 40 parts by weight of ammonium chloride.
After washing the etheric solution with dilute acetic acid, aqueous sodium bicarbonate and @
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water, dry with sodium sulfate and evaporate the sol-
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van and a residue of 3-oxy-3-rethβl-hexene- (5), warming towards the end to 60 ° C. in the vacuum of a hydraulic pump. The residue contains 3,7-dioxy-3,7-dimethyl-9- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (11) -yl) -nonadibne- (1,8) -yne - (5) and some traces of unprocessed beta-ionone. Yield: 52.4 parts by weight or 91.5% of theory.
A pure condensation product is obtained for analysis by chromatographic adsorption on 20 times the amount of deactivated alumina with 12% water. In this process, the desired condensation product remains adsorbed on alumina, while the beta-ionone and the impurities, optionally formed by dehydration, are eluted with petroleum ether and benzene. The product purified in this way is a yellowish, viscous oil which does not absorb ultraviolet rays with a wavelength greater than 270 m.
10 parts by weight of 3, '- dioxy-3,' - dimethyl- 9- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (1 ') - yl) -nonaaiene- (1,8) are dissolved -yne- (5) pure in 150 parts by volume of methyl alcohol and, after adding 0.05 parts by weight of tocopherol and 0.1 parts by weight of pyridine, the solution is subjected to hydrogenation in the presence of 0.2 parts by weight of 4% palladium on calcium carbonate. After the addition of 850 parts by volume of hydrogen (740 mm Hg, 20 ° C) the hydrogenation is stopped, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo.
In this way, with a yield of 95% of theory, the 3,7-
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Dioxy-3, '! - Dimethyl-9- (2', 6 ', 6'- rrimethßl-cyclobexene- (1') -yl) - nonatriene- (1,5,8) pure at state t d 'a yellowish oil, which does not absorb ultraviolet rays with a wavelength greater than 270 m.
10 parts by weight of the product of the partial hydrogenation are dissolved in 50 parts by volume of acetic anhydride, 5 parts by weight of anhydrous sodium acetate are added and the mixture is added.
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heat for two hours with reflux in the dark. The remainder of the anhydride and the acetic acid formed are then evaporated off in vacuo and the residue is taken up in petroleum ether (boiling between 30 and 60 ° C.) and in water. The petroleum ether solution was washed with aqueous sodium bicarbonate and water, dried with sodium sulfate and concentrated. The residual brown oil is subjected to fractional distillation in a molecular distillation apparatus.
In this way, after having discarded the first fractions, 6-8 parts by weight of a yellow oil boiling at 80-900 C (10-5 mm Hg), absorbing very clearly at around 325-328 m and being very effective in growth test in vitamin A deficient rats.
Elemental analysis of vitamin A acetate obtained in this way gives values corresponded to the formula C22 H32 O2. However, the compound contains isomers which have an absorption maximum at around 310 m. These isomers are separated from vitamin A obtained by saponification or its derivatives, by the usual chromatography methods and by fractional crystallization or precipitation.
Example 2
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10 parts by weight 3,7-dioxy-3,7-dimethyl-9- (2 ', 6t, 6'-trimethyl-cyclohexene- (11) -yl) -nonadiene- (1,8) -yne- ( 5) unpurified are dissolved in 100 parts by weight of methanol and subjected to hydrogenation at room temperature in the presence of 0.2 parts by weight 4% palladium on barium sulfate. After the addition of 800 parts by volume of hydrogen (740 mm Hg, 20 ° C), the hydrogenation is stopped and the solution is treated as in Example 1. The yield is 90-95%.
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5.7-diox-5, '7-Aime.-tiz, yl - (2', C ', 6' -trimethyl-cyclo- i #; xene- (1) -j-1) -nonatriene- (1.5, ü) is worked according to the indications of Example 1. Fractional distillation provides 3-4 parts by weight of a preliminary fraction (boiling at 50 - 70 C, 10-5mm Hg) , and 4-6 parts by weight of the pure acetate boiling between 80 and 90 C (10-5 mm Hg), which corresponds to the product of Example 1.
Example 3
100 parts by volume of toluene and 0.05 parts by weight of iodine are dried by distillation of a preliminary fraction under reduced pressure in a nitrogen atmosphere at a temperature of 90 C. The mixture is added slowly, without interrupting the process. distillation of toluene, a solution of 2.5 parts by weight of 3,7-dioxy-3,7-
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àimethyl-9- (2 ', 6', 6'-trimethyl-ciiclohexene- (1 ') - yl) -nonatriene- (1,5,8) (described in example 1) in 20 parts in. volume of toluene. To avoid decomposition, it is good to add a small amount of tocopherol. Finally, another 20 parts by volume of toluene are distilled off, still at a temperature of 90 ° C., and the solution is diluted with ether. It is washed with an aqueous solution of sodium thiosulfate and with water, dried and the solvent evaporated.
By continuing the treatment according to Example 1, a yellowish oil is obtained boiling at 80-900 C (10-5mm Hg), which absorbs ultraviolet rays at around 310 and 325 m and which shows, in the Carr Price reaction , the characteristic absorption maxima for vitamin A, around 620 and 580 m. This oil acts positively on the growth of vitamin A deficiency ra.ts and cures xerophthalmia. The distilled product gives analytical results corresponding to the formula C20 H30 0. As in Example 1, here too vitamin A is not free of isomers.
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The hydrogenation product can be treated, instead of iodine, with a compound which readily releases the latter, for example hydrogen iodide, phosphorus di-iodide and iodopyridine nitrate etc.
For dilution, inert solvents boiling between 80 and 120 ° C. are advantageously employed. Petroleum ether boiling between 80 and 120 ° C. is particularly suitable.
Example 4
1 part by weight of 3,7-dioxy-3,7-dimethyl-
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9- (2 ', 6', 6'- trimethyl-cyclohexene- (l ') - yl) -nonatriene- (1,5,8), prepared according to Example 1, in 4 parts by weight of pyridine, 2 parts by weight of acetyl chloride and 15 parts by volume of dichloroethane and stored for 60 hours at 25 C.
The residue is taken up in ether, washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate, with dilute sulfuric acid and with water, dried with sodium bicarbonate, the solution is concentrated and the product is isolated as in Example 1. The product of the process has absorption maxima in the ultraviolet at around 310 and 325 m and shows in the Carr-Price reaction the characteristic maxima for vitamin A acetate, around 620 and 580 m.
The allylic transformation and dehydration is carried out in the same manner by heating with acetyl chloride and acetic acid and using ether or benzene to dilute.