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PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE 2-THIOURACIL.
Certaines substances organiques contenant du soufre et de l'azote sont employées en thérapeutique pour combattre l'hyperfonctionnement de la glande thyroideo C'est notamment le cas de l'aminothiazol et du 2-thiouracilo Ce dernier, d'activité plus grande, présente toutefois une toxicité plus forte.
La présente invention se rapporte à la préparation de dérivés du 2-thiouracil de toxicité réduite, correspondant à la formule générale
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dans laquelle R' représente un atome H ou un groupe méthyle et R un groupe para- au méta-méthylbenzyliqueo
Les dérivés méthylbenzyliques du 2-thiouracil se distinguent des dérivés connus, notamment du dérivé benzylique, par une activité supérieure et par une toxicité fortement réduite et, partant, d'un index thérapeutique plus élevéo @ En comparant l'activité antithyroidienne de quelques dérivés du 2-thiouracil connus, telle que publiée par ANDERSON, HALVERSTADT et MILLER (Jo Am.chem.Soc.
67, (1945), 2198) et MILLER, DESSERT et ANDERSON (1.c.70, (1948), 501)
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<tb> produit <SEP> activité
<tb> 2-thiouracil <SEP> 1
<tb>
<tb> 6-phényl-(2-thiouracil) <SEP> 1
<tb>
<tb>
<tb> 6-p-méthoxyphényl-(2-thiouracil) <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb>
<tb> 6-m-méthoxyphényl-(2-thiouracil) <SEP> 0,03
<tb>
<tb> 6-benzyl-(2-thiouracil) <SEP> 10
<tb>
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rien ne laisse prévoir le fait que les dérivés para-, et métaméthylbenzyli= ques puissent montrer une activité supérieure à celle du dérivé benyliqueo Cette augmentation de-1'activité est surprenante et aussi la diminution de la toxicité n'est pas prévisibleo
Le procédé de préparation des isomères du méthyl-benzyl-(2-thiou- racil) comprend deux phases,
la préparation d'un ester bêta-cétonique du ty-
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pe Rac0< CH2COOC2H5 et la condensation de cet ester avec la thiourée ou la N méthylthiouréeo Les esters bêta cétoniques peuvent s'obtenir par exemple par la
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méthode décrite par RIEGEL et LILIENFELD (Jo AmachemoSoco67, (1945), 1273-75) suivant le schéma CH2(COOC2H5)2 + Mg + C2H50H----?C2H5Mg CE (COOC2H5)2 #. RoCOoCH(COOC2H5)2 ----4 ¯¯¯acide bêtanaphtalènesu1furique RoCO.CHZCOOCHS ---'ilLÎ'3'i'h+'lt""'l"Fl'/2> R.CO .CHCOCC ou par la méthode'de CLAISEN (Liebakmo29, (1896) ,67) .
La condensation de l'ester bêta-cétonique avec la thiourée ou la N-méthylthiourée a lieu en présence d'éthylate de sodium suivant le schéma:
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Exemple 1. - Obtention du p-méthylphénylacétylacétate d'éthyle
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p-OH3. C6H4oCH2aC0eCH2C00C2H5a
Pour effectuer la synthèse de ce produit suivant la méthode de RIEGEL et LILIENFELD (1.c.), il est nécessaire de posséder du chlorure de
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p-méthylphénylacétyle p-CH3oC6H4oCH2COOlo Ce dernier a été obtenu à partir de l'acide correspondant traité par le chlorure de thionyle suivant un pro- cédé connu. Il bout à 115-118 C sous 18 mm Hg. Le rendement est de 80%.
Pour obtenir le p-méthylphénylacétylacétate d'éthyle, dissoudre 6,1 g de magnésium (0,25 M) dans 6 cm3 d'alcool absoluo Amorcer la réaction par addition de quelques gouttes de CCl4, d'un peu de malonate de diéthyle dissous dans de l'alcool et en chauffant; la réaction commence vers 60 C.
Ajouter ensuite lentement le restant du malonate de diéthyle jusqu'à con- currence de 40 go Après addition de 70 cm3 d'éther et ébullition pendant 6 heures, le magnésium a complètement disparu. Eliminer l'éther et l'alcool par distillation en présence d'une certaine quantité de benzène.
Le résidu est traité par une solution éthérée de 39 g de chlo-
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rure de p-méthylphénylacétyle et chauffé à reflux pendant 1/2 heureo Le complexe magnésien est décomposé par de l'acide sulfurique diluéo La solution éthérée est ensuite lavée à l'acide sulfurique dilué, puis à l'eau et séchée sur du sulfaté de soude.
Apres distillation de l'éther, on ajoute au résidu 6 g d'acide bêtanaphtalènesulfonique et on chauffe lentement, en agitant, jusqu'à 200 Co
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Apres refroidissement, on extrait à l'éther, lave l'extrait éthéré par une solution aqueuse de C03Na2, puis l'eau. On sèche l'extrait et on distille l'éthero Le résidu est rectifié au vide. Le produit passe à 147-150 C sous 3 mm Hg.
Exemple 2. - Obtention du m-méthylphénylacétylacétate d'éthyleo
D'une façon semblable à l'exemple 1, et en mettant en oeuvre le
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chlorure de m-méthylphénylacétyle (P oE a.15120 C/1S mm Hg), on obtient le m-méthylphénylacétylacëtate d'éthyle, P.B.147-1520C/3 mm Hg.
Exemple 3. - Obtention du 6-(p-méthylbenzyl)-(2-thiouracil).
Dissoudre 2,3 g Na (0,1 M) dans 40 cm3 d'alcool absolu. Ajouter llg (0,05 M) de p-méthylphénylacétylâcétate d'éthyle et 5,7 g (0,075 M) de thiourée. Chauffer à reflux en agitant pendant 5 heures.
Evaporer l'alcool et dissoudre le résidu dans un peu d'eau. Fil- trer et acidifier le filtrat par l'acide chlorhydrique. Le produit brut, sé- paré avec un rendement de 85 %, est recristallisé dans l'acide acétique di- lué. Son P.F. est 228-229 C.
% N anal. = 12,01 % N cale. = 12,05 % S anal. = 13,70 % S cale. = 13,80 Exemple 4.- Obtention du 6-(m-métbylbenzyl)-(2-thiouracil).
D'une façon semblable à l'exemple 3 et mettant en oeuvre le m- méthylphénylacétylacétate d'éthyle, on obtient le 6-(m-méthylbenzyl)-(2- thiouracil) de P.F.231 C. % N analo = 12,24 % N cale. = 12,05 % S anal. = 13,70 % S calco = 13,80 Exemple 5. - Obtention du N-méthyl-6-(p-méthylbenzyl)-(2-thiouracil).
D'une façon semblable à l'exemple 3, mais en utilisant la N- méthylthiourée, on obtient lé N-méthyl-6-(p-méthylbenzyl)-(2-thiouracil) de P.F.174-176 C.
% N anal. = 11,55 % N calco = 11,38 % S anal. = 13,34 % S analo = 13,00
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Exemple 6. - Obtention du N-mêthyl-6-(m-mêthylbenzyl)-(2-thiouracil)
D'une façon semblable à l'exemple 5, mais en mettant en oeuvre le m-méthylphénylacétylacétate d'éthyle, on obtient le N-méthyl-6-(m-méthylbenzyl)-(2-thiouracil) de P.F.167 C.
% N anal. = 11,60 % N cale. = 11,38 % S anal. = 13,21 % S cale. = 13,00
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Activité-biologigue des 6-(méthvlbenzvl)-2-(thiouracils)
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<tb> NOM <SEP> Dose <SEP> max. <SEP> tolérée <SEP> Activité <SEP> Index
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> per <SEP> os <SEP> ; <SEP> g/kg <SEP> souris <SEP> thérap.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
2-thiouracil <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 6-(p-méthylbenzyl)-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (2-thiouracil) <SEP> 7 <SEP> 12 <SEP> 28
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 6-(m-méthylbenzyl)-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (2-thiouracil) <SEP> 8 <SEP> 15 <SEP> 40
<tb>
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PROCESS FOR PREPARING 2-THIOURACIL DERIVATIVES.
Certain organic substances containing sulfur and nitrogen are used therapeutically to combat hyperfunctioning of the thyroid gland This is particularly the case of aminothiazol and 2-thiouracilo The latter, of greater activity, however, presents stronger toxicity.
The present invention relates to the preparation of 2-thiouracil derivatives of reduced toxicity, corresponding to the general formula
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in which R 'represents an H atom or a methyl group and R a para-meta-methylbenzylic group
The methylbenzyl derivatives of 2-thiouracil are distinguished from the known derivatives, in particular the benzyl derivative, by a higher activity and by a greatly reduced toxicity and, therefore, a higher therapeutic index o @ By comparing the antithyroid activity of some derivatives of Known 2-thiouracil, as published by ANDERSON, HALVERSTADT and MILLER (Jo Am.chem.Soc.
67, (1945), 2198) and MILLER, DESSERT and ANDERSON (1.c.70, (1948), 501)
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<tb> product <SEP> activity
<tb> 2-thiouracil <SEP> 1
<tb>
<tb> 6-phenyl- (2-thiouracil) <SEP> 1
<tb>
<tb>
<tb> 6-p-methoxyphenyl- (2-thiouracil) <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb>
<tb> 6-m-methoxyphenyl- (2-thiouracil) <SEP> 0.03
<tb>
<tb> 6-benzyl- (2-thiouracil) <SEP> 10
<tb>
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nothing suggests the fact that the para- and metamethylbenzyli = c derivatives may show an activity greater than that of the benylic derivativeo This increase in activity is surprising and also the decrease in toxicity is not foreseeable.
The process for preparing isomers of methyl-benzyl- (2-thiouracil) comprises two phases,
the preparation of a beta-ketone ester of ty-
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pe Rac0 <CH2COOC2H5 and the condensation of this ester with thiourea or N methylthiourea o Beta ketone esters can be obtained, for example, by
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method described by RIEGEL and LILIENFELD (Jo AmachemoSoco67, (1945), 1273-75) according to the scheme CH2 (COOC2H5) 2 + Mg + C2H50H ----? C2H5Mg CE (COOC2H5) 2 #. RoCOoCH (COOC2H5) 2 ---- 4 ¯¯¯ beta-naphthalenesu1furic acid RoCO.CHZCOOCHS --- 'ilLÎ'3'i'h +' lt "" 'l "Fl' / 2> R.CO .CHCOCC or by the method 'by CLAISEN (Liebakmo29, (1896), 67).
The condensation of the beta-ketone ester with thiourea or N-methylthiourea takes place in the presence of sodium ethoxide according to the scheme:
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Example 1. - Obtaining ethyl p-methylphenylacetylacetate
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p-OH3. C6H4oCH2aC0eCH2C00C2H5a
To synthesize this product according to the method of RIEGEL and LILIENFELD (1.c.), it is necessary to have chloride of
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p-methylphenylacetyl p-CH3oC6H4oCH2COOlo The latter was obtained from the corresponding acid treated with thionyl chloride according to a known process. It boils at 115-118 C under 18 mm Hg. The yield is 80%.
To obtain ethyl p-methylphenylacetylacetate, dissolve 6.1 g of magnesium (0.25 M) in 6 cm3 of absolute alcohol o Start the reaction by adding a few drops of CCl4, a little dissolved diethyl malonate in alcohol and heating; the reaction begins around 60 C.
Then slowly add the remainder of the diethyl malonate to a concentration of 40 g. After adding 70 cm3 of ether and boiling for 6 hours, the magnesium has completely disappeared. Remove the ether and the alcohol by distillation in the presence of a certain quantity of benzene.
The residue is treated with an ethereal solution of 39 g of chlorine.
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p-methylphenylacetyl ride and heated under reflux for 1/2 hour o The magnesium complex is decomposed with dilute sulfuric acid o The ethereal solution is then washed with dilute sulfuric acid, then with water and dried over sodium sulphate welded.
After distillation of the ether, 6 g of beta-naphthalenesulfonic acid are added to the residue and the mixture is slowly heated, with stirring, to 200 Co
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After cooling, extraction is carried out with ether, the ethereal extract is washed with an aqueous solution of C03Na2, then water. The extract is dried and the ethero distilled off. The residue is rectified in vacuo. The product passes to 147-150 C at 3 mm Hg.
Example 2. - Obtaining ethyl m-methylphenylacetylacetate
In a manner similar to Example 1, and by implementing the
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m-methylphenylacetyl chloride (P oE a.15120 C / 1S mm Hg), we obtain ethyl m-methylphenylacetylacetate, P.B. 147-1520C / 3 mm Hg.
Example 3. - Obtaining 6- (p-methylbenzyl) - (2-thiouracil).
Dissolve 2.3 g Na (0.1 M) in 40 cm3 of absolute alcohol. Add 11 g (0.05 M) of ethyl p-methylphenylacetyl acetate and 5.7 g (0.075 M) of thiourea. Heat at reflux with stirring for 5 hours.
Evaporate the alcohol and dissolve the residue in a little water. Filter and acidify the filtrate with hydrochloric acid. The crude product, separated with a yield of 85%, is recrystallized from dilute acetic acid. Its P.F. is 228-229 C.
% N anal. = 12.01% N wedge. = 12.05% S anal. = 13.70% S wedge. = 13.80 Example 4. Obtaining 6- (m-metbylbenzyl) - (2-thiouracil).
In a similar manner to Example 3 and using ethyl m-methylphenylacetylacetate, 6- (m-methylbenzyl) - (2-thiouracil) of PF231 C.% N analo = 12.24 is obtained. % N stalls. = 12.05% S anal. = 13.70% S calco = 13.80 Example 5. - Obtaining N-methyl-6- (p-methylbenzyl) - (2-thiouracil).
Similar to Example 3, but using N-methylthiourea, N-methyl-6- (p-methylbenzyl) - (2-thiouracil) of P.F. 174-176 C. is obtained.
% N anal. = 11.55% N calco = 11.38% S anal. = 13.34% S analo = 13.00
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Example 6. - Obtaining N-methyl-6- (m-methylbenzyl) - (2-thiouracil)
In a similar manner to Example 5, but using ethyl m-methylphenylacetylacetate, N-methyl-6- (m-methylbenzyl) - (2-thiouracil) of P.F. 167 C.
% N anal. = 11.60% N wedge. = 11.38% S anal. = 13.21% S wedge. = 13.00
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Biological activity of 6- (methvlbenzvl) -2- (thiouracils)
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<tb> NAME <SEP> Dose <SEP> max. <SEP> tolerated <SEP> Activity <SEP> Index
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> per <SEP> os <SEP>; <SEP> g / kg <SEP> mouse <SEP> therap.
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2-thiouracil <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 1
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<tb>
<tb> 6- (p-methylbenzyl) -
<tb>
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<tb> (2-thiouracil) <SEP> 7 <SEP> 12 <SEP> 28
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<tb> 6- (m-methylbenzyl) -
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<tb> (2-thiouracil) <SEP> 8 <SEP> 15 <SEP> 40
<tb>